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Ruta de las pentosas fosfato
La ruta predominante del catabolismo de la glucosa es la glucólisis para dar
piruvato, seguida por la oxidación a CO2 en el ciclo del ácido cítrico. Un
proceso alternativo, la vía de las pentosas fosfato (PPP), actúa en diversos
grados en las diferentes células y tejidos. La función de esta ruta es
fundamentalmente anabólica, pero comporta la oxidación de la glucosa y en
ciertos casos puede actuar para oxidarla por completo a CO2 y agua
(catabolismo). La ruta actúa exclusivamente en el citosol.
La vía tiene dos funciones principales:
1- Proporcionar NADPH para la síntesis de ácidos grasos.
2- Proporcionar ribosa-5-fosfato para la síntesis de nucleótidos y ácidos
nucleícos.
Además, la ruta actúa para metabolizar las pentosas del alimento (digestión de
ácidos nucleícos).
Dado que el NADPH se utiliza en la biosíntesis de ácidos grasos, algunos
tejidos, como el tejido adiposo y las glándulas mamarias, tienen un alto
contenido de las enzimas de esta vía.
Se puede dividir en dos fases: oxidativa y no oxidativa.
Fase oxidativa: generación de NADPH (poder reductor necesario para la
biosíntesis).
Glucosa-6-fosfato → ribulosa-5-fosfato + 2NADPH + CO2 + 2H+
La ribulosa-5-fosfato producida se convierte en ribosa-5-fosfato.
Fase no oxidativa: en esta fase, parte de la ribulosa-5-fosfato producida en la
fase oxidativa se convierte en ribosa-5-fosfato y parte se usa para regenerar la
glucosa-6-fosfato (G6P).
3 ribosa -5-fosfato (de 5 carbonos) → 2 azúcares de 6 carbonos (G6P) +
gliceraldehido-3-fosfato (3 carbonos).
Ajuste de la vía a las necesidades específicas
El destino de las moléculas de azúcar fosfato depende de las necesidades de
la célula:
1- Necesidad de nucleótidos y ácidos nucleícos → Fase oxidativa sin
reordenamientos (sin fase no oxidativa).
2- Necesidad de NADPH (poder reductor para la biosíntesis): → Fase
oxidativa y fase no oxidativa que regenera la G6P que vuelve a entrar al
ciclo (oxidación total a CO2 y agua)
3- Necesidad de energía → fructosa 6 fosfato y gliceraldehído van a la
glucólisis.
Biosíntesis de ácidos grasos.
La síntesis de ácidos grasos se realiza a través de intermediarios similares a
los de la oxidación, pero con diferencia en cuanto a los transportadores
electrónicos, la activación del grupo carboxilo, la estereoquímica y la
localización celular.
El mecanismo de síntesis de ácidos grasos es una ruta enteramente diferente a
la oxidación, y tiene una necesidad absoluta de bicarbonato (H3CO-). Sin
embargo el carbono del bicarbonato no se incorpora al ácido graso.
En la síntesis de los ácidos grasos hay tres sistemas enziméticos diferentes:
1- Biosíntesis del palmitato (ác. graso saturado de 16 carbonos) a partir de
Acetil-CoA en el citosol.
2- Elongación de la cadena en la mitocondria o el retículo endoplásmico.
3- Desaturación (formación de dobles enlaces) en el retículo endoplásmico.
1) Biosíntesis del palmitato a partir de Acetil-CoA.
El proceso de síntesis comprende la adición escalonada de unidades de 2
carbonos, de tal manera que cada paso tiene lugar mediante 4 reacciones (una
condensación, una una reducción, una deshidratación y una nueva reducción).
Las principales diferencias con la β-oxidación son la necesidad de un
intermediario activado en cada paso de adición de 2 carbonos (malonil-CoA), la
naturaleza del transportador de acil-CoA y el empleo de encimas que requieren
NADPH en las reacciones de reducción.
Se necesitan 3 cosas para comenzar la síntesis:
a) Síntesis de malonil-CoA
b) Activación del malonil-CoA
c) Activación del Acetil-CoA.
Síntesis del malonil-CoA
El primer intermediario en la síntesis es el malonil-CoA a partir de Acetil-CoA y
bicarbonato catalizado por la enzima Acetil-CoA Carboxilasa (enzima fibrosa):
Es una reacción prácticamente irreversible y consume ATP. La acetil-CoA
carboxilasa de eucariotas es una sola proteína que contiene dos cadenas
polipeptídicas idénticas. La proteína dimérica es inactiva, pero en presencia de
citrato sufre un polimerización para adoptar una forma filamentosa. El principal
punto de control es la formación de la estructura fibrosa, los ácidos grasos de
cadena larga fomentan la despolimerización (inhiben la síntesis).
Activación de malonil-CoA y de Acetil-CoA (proteína transportadora de acilos).
Todos los intermediarios de la oxidación se activan al unirse a la coenzima A
(CoA) pero en la síntesis se utiliza otro activador similar. Se trata de una
proteína pequeña denominada proteína transportadora de acilo (ACP). La ACP
interviene en la síntesis de ácidos grasos a través de la activación de malonilCoA y Acetil-Co-A para que puedan ser incorporados por la enzima ácido graso
sintasa.
De malonil-CoA a palmitato
La cadena de ácido graso se constituye mediante las adiciones sucesivas de
unidades de 2 carbonos. Cada ciclo de adición consiste en 7 reacciones que se
inician con la formación de malonil-CoA por la enzima acetil-CoA carboxilasa.
La ruta de reacción es idéntica en todos los organismos conocidos, pero la
química es muy variable. En animales las reacciones son catalizadas por un
complejo multienzimático muy estructurado denominado ácido graso sintasa.
7 reacciones:
1 Acetil-CoA → Malonil-CoA (enzima: acetil-CoA carboxilasa)
2 Malonil-CoA → Malonil-APC
3 Acetil-CoA → Acetil-APC
4-7 Reacciones del ciclo que se repiten hasta formar palmitato (16 Carbonos)
El ciclo de síntesis transcurre mediante condensación, reducción, dehidratación
y una nueva reducción. Cada reducción requiere electrones que provienen del
NADPH.
Balance energético.
Al igual que en la mayor parte de las rutas de biosíntesis, ésta requiere tanto
energía (en forma de ATP) como equivalentes reductores (en forma de
NADPH).
Proceso global de síntesis del palmitato:
8 Acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 13H+ → palmitato + 8CoA + 6 H2O + 7ADP + 7Pi
Transporte de las unidades de acetilo y los equivalentes reductores al
citosol
Dado que la acetil- CoA se genera en la matriz mitocondrial, debe transportarse
al citosol para su uso en la síntesis de ácidos grasos. Al igual que los acil-CoA
de cadena más larga, la Acetil-CoA no puede atravesar la membrana
mitocondrial interna (mmi). Se utiliza un sistema de lanzaderas que proporciona
un mecanismo de control y genera gran parte del NADPH que es necesario
para el proceso. En esta lanzadera interviene el citrato, que se forma en las
mitocondrias a partir de Acetil-CoA y oxalacetato (primer paso del ciclo del
ácido cítrico). Cuando se genera citrato en exceso respecto a la cantidad que
se necesita para la oxidación, se transporta a través de la mmi hasta el citosol.
Allí sufre la reacción catalizada por la citrato liasa que regenera la Acetil-CoA y
el oxalacetato con el gasto de ATP.
Citrato + ATP + CoA → Acetil-CoA + ADP + Pi + oxalacetato
El oxalacetato no puede regresar directamente a la matriz mitocondrial puesto
que la mmi carece de transportador para este compuesto. Primero se reduce a
malato (enzima malato dehidrogenasa citosólica) y parte de él se descarboxila
oxidativamente (enzima málica). Sin embargo parte del malato formado vualve
a la mitocondria y se intercambia por más citrato.
2) Elongación de la cadena de los ácidos grasos
Dado que la acción de la ácido graso sintasa da lugar fundamentalmente a
palmitato, debemos considerar los procesos que conducen del palmitato a las
variaciones en largo y grado de insaturación observados en los diferentes
ácidos grasos. En las células eucariotas, la elongación se produce tanto en las
mitocondrias como en el retículo endoplásmico. Este último , denominado
sistema microsómico, tiene una actividad mucho mayor. Es similar a la
secuencia de reacciones de la ácido graso sintasa pero mediado por enzimas
separadas. La primera reacción de elongación es una condensación entre
malonil-CoA y acil-Coa de cadena larga.
Acil-CoA + Malonil-CoA → β-cetoacil-CoA
El β-cetoacil-CoA experimenta una reducción dependiente de NADPH, una
deshidratación y otra reducción dependiente de NADPH, para dar como
resultado un acil-CoA dos carbonos más largo.
3) Desaturación de los ácidos grasos
Los ácidos grasos monoinsaturados más frecuentes en los lípidos de los
animales son el ácido oleíco (18:1Δ9) y el ácido palmitoleíco (16:1Δ9). Estos
compuestos se sintetizan a partir de estearato y palmitato, mediante un sistema
microsómico denominado acil-CoA desaturasa. Las células de los mamíferos
contienen desaturasas Δ9, Δ5 y Δ6. Las actividades de estas enzimas están
sujetas a control hormonal complejo. Las 3 actividades son potenciadas por la
insulina. Los mamíferos no son capaces de introducir dobles enlaces más allá
de Δ9 en la cadena de ácido graso. Por esto los ácidos grasos esenciales
deben suministrarse en la dieta.
Control de la síntesis de ácidos grasos.
La biosíntesis de los ácidos grasos se controla en gran medida mediante
mecanismos hormonales. Gran parte de la síntesis de ácidos grasos de los
animales tiene lugar en el tejido adiposo, en donde se almacena la grasa.
La insulina actúa de diversas formas para estimular la síntesis de ác. grasos.
Uno de sus efectos consiste en estimular la entrada de glucosa a las células.
Este efecto aumenta el flujo a través de la glucólisis y la reacción de la piruvato
deshidrogenasa (PDH), que proporciona acetil-CoA para la síntesis de ác.
grasos. La insulina actúa también activando el complejo PDH, mediante la
estimulación de su desfosforilación a la forma activa.
Otros lugares de regulación son la transferencia de unidades acetilo desde la
matriz mitocondrial al citosol y la disponibilidad de NADPH.