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Regulación del peso corporal y el apetito
En los seres humanos el peso corporal es regulado por un sistema
homeostático que, a través de distintos mecanismos fisiológicos, ayuda a mantener la
igualdad entre la ingesta y el gasto energético durante un determinado tiempo, que
cuando falla se lo que conocemos como sobrepeso y obesidad; esta ultima consiste en
un estado de aumento del peso corporal representado por el tejido adiposo que
conlleva al desarrollo de distintas enfermedades.
Tanto el peso corporal como el almacenado de grasa están determinados por
diversos factores tanto ambientales como hereditarios, y no hace mucho se realizo un
estudio que descubrió las características de los genes implicados, entre ellos el gen Ob,
que codifica para la leptina, como a su receptor. Estos avances ayudaron a comprender
los componentes moleculares del sistema fisiológico del balance energético lo que
pudo abordar aun más en la fisiopatología de la obesidad.
La obesidad se produce por la expresión de genes activados por ciertos
alimentos y sedentarismo. En 1962 el genetista Neel propuso la teoría de los genes
ahorrativos (thrifty genotypes), la cual establece que el ser humano ha evolucionado
con mecanismos que conducen a un almacenamiento eficiente del exceso de energía
en forma de grasa, con el fin de sobrevivir ante las épocas de hambrunas.
El sistema homeostático que regula la relación de la ingesta de comida y el
gasto energético esta constituido por dos factores:
De corto plazo: esta relacionado con el control del apetito y responde a
sustancias gastrointestinales o de saciedad, se acumulan durante la alimentación y
ayudan a realizar una eficiente ingesta de la comida. Estas sustancias no regulan de
forma directa al peso corporal, ya que según estudios la Colecistoquinina no afecta el
paso corporal aun cuando se ingieren raciones pequeñas de alimentos con mayor
frecuencia.
De largo plazo: también llamando “factores de adiposidad” que se liberan
dependiendo de los depósitos energéticos, entre estos tenemos la Leptina y la Insulina
que regulan de forma directa el paso corporal.
Balance Energético:
En el organismo la energía ingresa como comida y sale en forma de calor y
trabajo reflejado, desde el punto de vista metabólico, en las reacciones que consumen
ATP. La obesidad es el desbalance energético en el largo plazo, que puede
desarrollarse cuando el consumo energético es mayor que el gasto, que va a depender
básicamente del metabolismo basal, actividad física y termogénesis adaptativa.
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El metabolismo basal es la cantidad de energía gastada cuando un individuo
esta despierto pero en reposo, no ingiere comida de forma activa bajo un
temperatura ambiente.
La termogénesis adaptativa es la producción de calor en respuesta a la
temperatura o a la dieta.
En la actividad física el gasto depende de la contracción muscular voluntaria e
involuntaria. Cuando las personas deciden bajar de peso requiere a este
mecanismo.
Regulación central del balance energético
A mediados del s. XX, Gordon Kennedy fue el primero en proponer un modelo
homeostático para controlar el balance energético y el peso corporal. El explico la
existencia de señales generadas por los depósitos de grase para regular el consumo de
alimentos y el gasto energético de forma coordinada y así mantener un adecuado peso
corporal. Una serie de experimentos demostraron el papel que tiene el hipotálamo en
dicha regulación, donde la región lateral se encarga de la alimentación y el núcleo
paraventricular de la saciedad.
Otros estudios señalan que las hormonas, como la leptina e insulina, así como
los nutrientes pueden comunicarse directamente como el hipotálamo y así controlar
homeostasis energética.
Después del estudio del hipotálamo se llevo a cabo una investigación que se
centró en el núcleo arcuado (ARC) del hipotálamo mediobasal, donde se estudiaron
dos poblaciones neuronales opuestas funcionalmente: por un lado, las que expresan
(POMC/CART), que promueven la anorexia (disminución de la ingesta de alimentos),
mientras que las neuronas que expresan el péptido relacionado con AgRP/NPY son
orexigénicas (aumento de la ingesta de alimentos).
Los efectos opuestos de ambas neuronas se median en parte a través de las
mismas neuronas efectoras, mediante la producción de acciones contrarias sobre el
mismo mecanismo de señalización, conocido como la vía central de las
melanocortinas.
POMC es la proteína precursora las hormonas estimulantes de los melanocitos
α y β (α y β-MSH), que actúan sobre los receptores de melanocortina (MC3R y MC4R)
para activar una respuesta anorexígena. Por el contrario, AgRP es un antagonista por lo
que reduce la señalización a través de MSH, con lo que promueve el consumo de
alimentos. Tanto las neuronas POMC como las AgRP expresan receptores para leptina
e insulina, los cuales, son activados por las respectivas hormonas para incrementar la
expresión del ARNm de POMC, y disminuir los niveles de ARNm de NPY y AgRP.
Señales de Adiposidad
1. La leptina:
Es una hormona derivada de los adipocitos y secretada de forma proporcional a
los almacenes de grasa, por ello si aumenta el tejido adiposo y por lo tanto la grasa
corporal hay un aumento en la secreción de leptina, mientras que el ayuno y la pérdida
de peso inhibe su secreción, y si hay ausencia de la hormona o su receptor esto podría
conllevar a un aumento de peso y por lo tanto a la obesidad.
Se ha considerado la administración de la hormona en pacientes diabéticos con
deficiencia de esta pero la mayoría presenta una resistencia a la leptina, que podría
incluir un defecto en el transportador a través de la barrera hematoencefalica,
mutaciones en el receptor y, según estudios, una atenuación de la cascada de
señalización producida por una proteína llamada SOCS-3 (supressor of cytokine
signaling) que regula negativamente la acción de receptores de citoquinas como la
leptina.
Los receptores de leptina (ObRb) pertenecen a los receptores de citoquinas y
funcionan a través de las vías de señalización de JAK/STAT, PI3K y MAPK. La leptina
aumenta la expresión de POMC y disminuye la de AgRP, con lo que disminuye la
ingesta de alimentos.
2. La Insulina:
Es una hormona secretada por las células beta de los islotes pancreáticos y que,
según estudios, al ser introducida al cerebro puede disminuir la ingesta de alimentos y
el peso corporal; también se ha demostrado que la resistencia a la insulina en el
cerebro causa obesidad pero es más leve que la causada por la resistencia a la leptina.
La unión de la insulina a su receptor de membrana tipo tirosina quinasa
produce la autofosforilación del receptor y por consiguiente la fosforilación de los
sustratos del receptor de insulina (IRS), esta ultima, por medio de la activación de
varias proteínas quinasas, produce la fosforilación del factor de transcripción FOXO, el
cual se viaja desde el núcleo al citoplasma La regulación de la actividad de FOXO por la
insulina, afecta la transcripción de neurotransmisores, favoreciendo la expresión de
POMC y por lo tanto disminuye la ingesta de nutrientes.
Señales de Saciedad
La saciedad o el apetito es un proceso que promueve la terminación de la
ingesta de alimentos y determina su tamaño, al cual debe ser regulada para alcanzar la
homeostasis energética. La saciedad se produce por la acción de señales neurales y
humorales que nacen en las vías digestivas que depender de las propiedades de los
alimentos.
Las señales de saciedad se procesan en el núcleo del tracto solitario, un área
del tallo encefálico caudal que integra la información sensorial proveniente del tracto
gastrointestinal y vísceras abdominales.
Las señales de adiposidad modifican la sensibilidad de las neuronas del tracto
solitario para favorecer o disminuir la acción de las señales de saciedad en la
terminación de una comida, por ello cuando existe deficiencia de leptina, existe un
descontrol en la saciedad de la persona.
Entre las hormonas que intervienen en la saciedad tenemos la Colecistoquinina,
Ghrelina, GLP-1 (glucagon-like peptide-1), péptido YY (PYY), oxintomodulina y
obestatina, como los más destacados.
La ghrelina es un péptido gastrointestinal secretado por células que se ubican
en todo el tracto digestivo, en especial el en fundus del estomago, que aumenta el
apetito y su administración crónica causa obesidad. En el ayuno los niveles de ghrelina
se encuentran aumentados en plasma y disminuye después de una hora posterior al
consumo de alimentos. Este péptido se suprime en pacientes obesos que se someten a
bypass gástrico, hecho que provoca excelentes resultados terapéuticos.
El hipotálamo censa las concentraciones de nutrientes
El cerebro también responde a señales inducidas por los nutrientes (ácidos
grasos, glucosa y aminoácidos) la cuales informan al sistema nervioso central sobre el
estado energético con el propósito de aumentar o disminuir la ingesta de alimentos.
Por esto se le atribuye a los nutrientes como señales de saciedad.
Se han identificado dos proteínas quinasas que intervienen en la captación de
estos nutrientes y regulan el peso y la ingesta de alimentos en el hipotálamo.
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AMP Quinasa (proteína quinasa dependiente de AMP): se activa cuando hay
una disminución de ATP y bajas concentraciones de nutrientes lo que
conlleva al aumento del apetito para modular repuestas periféricas y
restaurar la homeostasis energética.
Proteína quinasa serina-treonina mTOR: al contrario de la AMPK esta es
activada cuando existe un aumento de los nutrientes y de ATP, y tiene un
papel importante en el crecimiento celular, ya que regula la síntesis
proteica. La actividad de la mTOR esta regulada por la leucina y por la
AMPK; esta ultima inhibe a mTOR.
Las dos proteínas se expresan en neuronas POMC y AgRP, donde responden a
insulina, leptina y niveles de nutrientes; la leptina inhibe a AMPK y activa a mTOR.
Mecanismos hedónicos en el consumo de alimentos
Además del sistema homeostático en la regulación del peso corporal y el
apetito existe un circuito de recompensa, grupo de neuronas dopaminérgicas
estimuladas por agua y comida que facilita la búsqueda del alimento por parte del
individuo.
La leptina y la insulina actúan sobre los receptores de estas neuronas. La leptina
reduce la frecuencia de disparo de las neuronas dopaminérgicas, mientras que la
insulina favorece la expresión del transportador para la recaptura de dopamina en las
sinapsis de tales neuronas. Así, al disminuir las concentraciones de dopamina, ambas
hormonas disminuyen la actividad del circuito de recompensa.
Un sistema capaz de modular los mecanismos homeostáticos y hedónicos de
control del peso corporal y del apetito es el de los endocanabinoides. La
administración exógena de endocanabinoides en las neuronas dopaminergicas causa
un aumento agudo en el consumo de alimentos.
El reciente progreso en el conocimiento de los componentes moleculares que
regulan el peso corporal y el apetito, tiene importantes implicaciones para el
tratamiento de la obesidad. A pesar de que la dieta y el ejercicio siguen siendo los
pilares en el manejo de la obesidad, una creciente cantidad de pacientes requerirán el
apoyo farmacológico para lograr o mantener una reducción en el peso corporal. La
intervención sobre ciertos pasos del sistema de homeostasis energética podría ser
necesaria para tal objetivo.