Download Divulgación

4/23/2015
Regulación del Apetito y la Ingesta de Alimentos:
El Rol de Mediadores Centrales y Periféricos
Myriam Z. Allende Vigo, MD MBA FACP FACE
Catedrática de Medicina & Directora Sección Endocrinología Escuela de Medicina
Universidad de Puerto Rico
Divulgación:
2
No existen Conflictos de Interés Relevantes
1
4/23/2015
Objetivos:
3
Al concluir la charla, los participantes podrán:
Comprender
la complejidad de la regulación del apetito y la
ingesta de alimentos.
Describir
la interacción entre neurotransmisores, hormonas,
enzimos y factores que intervienen en este circuito.
Reconocer
los factores reguladores del hambre y la saciedad
que actuan en el sistema nervioso central.
Reconocer
los factores periféricos que impactan en la
regulación del hambre y la saciedad.
Reguladores del Hambre y la Ingesta de Alimentos:

A corto plazo se regula el inicio y final de las comidas.

A largo plazo se regula el peso corporal y la reserva de grasa.

Un sistema neuroendocrino regula el hambre y la saciedad.

Este sistema tiene unos controles estrictos y redundantes.
4
2
4/23/2015
5
Sistemas Conectados Regulación Hambre/Ingesta de Alimentos:
Regulación Hambre/Ingesta de Alimentos
6
 Se regula para mantener una reserva de energía.
 Hambre es la motivación para buscar y consumir alimento.
 Es señal episódica.
 Una disminución de 12% en niveles de glucosa sanguinea dispara señal del hambre.
 Señales provenientes de receptores periferales en intestino y centrales en sistema nervioso central regulan el hambre.
3
4/23/2015
Regulación Hambre y la Ingesta de Alimentos:
7
 Saciedad es la percepción de no necesitar ingesta inmediata de alimento .
 En parte depende de reservas de energía en tejido adiposo.
 Es modulado por ambiente y estado anímico.
 Señales provenientes de receptores periferales en intestino y centrales en sistema nervioso central regulan el hambre y la ingesta de alimento.
Mediadores de Señales Hambre y la Ingesta de Alimentos
8
 Neuropéptidos: Se liberan en forma regulada y actúan en receptores en las neuronas.  Neurotrasmisores se liberan y actúan en sinapsis neuronales. Ej. Serotonina (anoréxico) y noradrenalina (anabólico)
4
4/23/2015
Factores Impactan en el Hambre y la Ingesta de Alimentos
Ingesta de
energía
Gasto de
energía
Ambiente
Componente
hedónico
Sabores y placer
experimentados
Páncreas
Tejido adiposo
Intestino
Genética
Medicamentos
Woods et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26 Suppl 4:S8‐S10; Badman & Flier. Science. 2005;307:1909‐14.
Disecando las vías del control del Apetito
Cerebro de ratón
Información
del nervio
vago, activa
el núcleo
parabraquial
que inhibe el
comer

Núcleo
parabraquial
Núcleo
del
tracto
solitario
Amígdala
Núcleo
Paraventricular
Estado nutricional
corporal
“Muchas personas creen que comer mucho resulta de una fuerza de voluntad débil. Pero la conducta alimentaria está bajo un intenso control biológico.”
Núcleo
Arcuato
Información vagal
sensorial
Nature 508, S57 (17 April 2014)
Bijal P. Trivedi is a freelance science writer based in Washington DC.
5
4/23/2015
El Rol del Nervio Vago en Regulación Hambre y la Ingesta de Alimentos





11
Transmite señales gustatorias al nucleo tracto solitario en tallo cerebral.
Lleva señal de distención del estómago.
Señales integran apetito y motilidad gástrica.
Orexinas estimulan al vago para estimular hambre.
Colecistocinina tiene receptores nervio vago para señal de parar de comer.
Rev Med Univ Navarra vol.50, No. 1, 2006
Corteza cerebral
Conciencia voluntaria
Núcleo Arcuato
MSH
CART
NPY
AgRP
Núcleo Paraventricular
Oxitocina
CRH
Hipotálamo Lateral
Orexina
Estímulo
Apetito
Estómago
GHrelina
MCH
Inhibición de Apetito
Intestino
CCK
OXM
GLP-1
PYY
Grasa
Leptina
Páncreas
Amilina
Insulina
PP
Ingestión
Alimentos Tallo cerebral
Gasto
Energía
NTS/Vago
Vías selectas para regulación del Apetito y el Peso
Sumithran P. Clinical Science (2013) 124, 231–241
6
4/23/2015
El Hipotálamo es el Centro Regulador del Apetito
Vías orexigénicas
CENTRO HAMBRE
Estimula la ingesta de alimentoo
CENTRO DE
SACIEDAD
Inhibe el comer
HIPOTÁLAMO
REGION LATERAL


El centro del apetito
Aumenta actividad del sistema nervioso simpático
14
REGION VENTROMEDIAL
 Es centro de la saciedad
 Donde se integran señales de estado energético y cantidad de tejido adiposo
7
4/23/2015
Regulación Hipotalámica del Hambre/Apetito
Aumenta Hambre
Reduce Hambre
Farooqi S. Cell Metab 2006;4:260-262
Hipotálamo: centro de Regulación del Hambre (lateral)
y la Saciedad (nucleo ventromedial)
16
Skolnik NS The Journal of Family Practice 2014;63:S7
8
4/23/2015
Núcleo Arcuado



NPY
AGRP
GABA


17
POMC
CART
Se conecta por medio de neuropéptidos y
neurotrasmisores con otras áreas del hipotálamo
y cerebro para regular el apetito.
¿Por qué sentimos hambre?



18
Factores neurosensoriales activan visión, olfato y
gusto activando o inhibiendo la ingesta de
alimentos.
Señales moleculares periféricas tales como ghrelina,
hormona tiroidea y glucocorticoides estimulan el
apetito.
Neurotrasmisores centrales como serotonina,
noradrenalina y endocanabinoides inducen el
hambre.
Investigacion en Salud 2006;vol. VIII:3,191-200
9
4/23/2015
Proteinas Que Estimulan el Apetito:







19
Proteina Relacionado a Agouti (AgRP)
Ghrelina
Orexinas
β endorfinas
Galanina
Péptido YY
MCH
Proteína Agouti (AgRP)
20
 Es neuropeptido de 136 amino‐ácidos expresado en nucleo arcuado.
 Es antagonista del αMSH .
 Es el estimulante mas poderoso del apetito.
10
4/23/2015
21
Ghrelina
 Segretada predominantemente por mucosa del estómago vacío.
 Es regulada por ingesta de nutrientes, no por la distencion gatrica.
 Es estimulante mas poderoso del apetito.
 Es estímulo orexigénico.
 Activa las neuronas NPY/AgRP en nucleo Arcuado.
 Tambiėn estimula al nervio vago.
Neuropharmacology 63 (2012) 3-17
Neuropéptido Y (NPY)
22
 Péptido neurotrasmisor de 36 aa que se sintetiza en núcleo arcuado del hipotálamo.
 Incrementa ingesta de alimentos, especialmente carbohidratos:  Disminuye la termogénesis.
 Su función biológica es la regulación del peso.
 Inhibe neuronas productoras de melanocortina.
 Actúa en nucleo Arcuado y el paraventricular.
 La leptina actua en parte al disminuir el NPY. Medigraphic 2006 Vol. VIII (3)
11
4/23/2015
Múltiples señales hormonales disminuyen el Hambre y la Ingesta de Alimentos
Señales
hormonales
Leptina
Adiponectina
Resistina
GLP-1
Ghrelina
OXM
PYY
CCK
Amilina
Insulina
PP
Órganos
Tejido adiposo
Intestino
Páncreas
CCK, cholecystokinin; GLP-1, glucagon-like peptide-1; OXM, oxyntomodulin; PP, pancreatic polypeptide; PYY, peptide YY
Woods et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26(Suppl. 4):S8–S10; Badman & Flier. Science 2005;307:1909–14
Señales Centrales de Regulación del Hambre y la Ingesta de Alimentos:



24
Nucleo Arcuado (ARC)
 Neuropéptido Y
 Agouti‐related protein (AgRP)
 α‐MSH
 Trascriptor regulado por Cocaína y anfetamina (CART)
Nucleo Paraventricular
 Todos ARC, CRH & TRH
Area Lateral Hipotalámica
 Todos ARC & Melanina (MCH) y Orexina
12
4/23/2015
25
Proteinas Que Disminuyen el Hambre y la Ingesta de Alimentos:









Leptina
GLP1 (péptido similar al glucagón)
Insulina
Amilina
Colecistocinina (CCK)
CART
CRH
α MSH
Péptido YY
CENTRO DE SACIEDAD EN HIPOTÁLAMO
EFFECTO DIRECTO DE PROTEINAS EN NEURONAS DEL NUCLEO ARCUADO
HYPOTHALAMUS
ARCUATE NUCLEUS
GHRELIN
RECEPTOR
INSULIN OR
LEPTIN
RECEPTOR
‐
OTHER
NEURONS
+
GHRELIN
‐
PYY3‐36
Y2R
(AN NPY RECEPTOR
SUBTYPE)
MSH
RECEPTOR
POMC/
CART
NPY/
AgRP
‐
+
LEPTIN AND INSULIN
13
4/23/2015
27
Leptina
“Leptos” palabra griega para “delgado”
 Producido del gen ob y secretada con ritmo circadiano por tejido adiposo blanco
 Principal regulador del peso corporal
 Estimula neuronas anorexigénicas: disminuye apetito
 Impacta saciedad, apetito y termogénesis
 Proteina de 167 amino ácidos; 16 kDa
Investigación en Salud (2006) Vol. VIII:3
El Rol de la Leptina
Disminuye Hambre
Aumenta Hambre
Activación de Leptina en Núcleo Arcuado
Leptina inhibe el apetito mediado por acciones activando el
neuropéptido Y (NPY) y al inhibir neuronas del núcleo Arcuado que
suprimen apetito POMC. Bajan niveles de GABA y aumenta producción
de alfa‐ MSH.
University of Edinburgh http://www.diabesity.eu/Leptin.htm
14
4/23/2015
29
HIPOTÁLAMO
Señales Reguladoras en Hipotálamo
gene
ob
Adipositos
Gene
ob
Leptina
Gene
ob
Hipotálamo
Anorexigénicas
• CART
• POMC
•  MSH
Orexigénicas
• Neuropéptido Y
• Proteína Agouti
Adapted from: L. A. Campfield, F. J. Smith, P. Burn, Horm. Metab. Res. 28, 619 (1996); Endocrinol. Metab. 4, 81 (1997).
15
4/23/2015
Péptidos Gástricos y la Regulación del Apetito Péptido
Sintetizado en:
Ghrelina
Estómago
Efecto en
Apetito
Orexigénico
CCK
Duodeno
Anorexigénico
PYY
Anorexigénico
GLP-1
Intestino delgado
distal
Intestino delgado
Anorexigénico
Amilina
Páncreas
Anorexigénico
CCK = cholecistocinina; PYY = polipéptido YY;
GLP-1 =péptido análogo del glucagón 1; [exenatida, liraglutida]; Amilina [pramlintida]
32
Hormonas pancreáticas Reguladoras Hambre y la Ingesta de Alimentos
 GLP‐1
(péptido similar al glucagón)
 Incretina secretada en intestino delgado.
 Efecto restringido al nucleo tracto solitario (NTS)
 Secretada por células L del intestino
 Se co‐segrega con PYY
  apetito: anorexigénico
  vaciamiento gástrico
 Efecto directo en estimular la saciedad
 Induce disgusto por alimento
1van Bloemendaal L Diabetes
2014;63:4186
16
4/23/2015
Señalización del receptor de GLP1
en control metabólico RGLP1
RGLP1
NAcumbens
Hipo
tálamo
AVT
RGLP1
NTS
RGLP1
NPV
Neurona
NPV
RMC4
Y1Y5
GLP1
Neurona
NPY/PRa
NArc
3V
Neurona
POMC
RGLP1
EM
GLP1
Lockie S. H. Journal of Neuroendocrinology, 2013, 25, 597–604
Hormonas pancreáticas periféricas reguladoras del Hambre y la Ingesta de Alimentos

34
INSULINA
 formación de tejido graso
  gasto energético
 anorexigénica
 Efecto directo en estimular la saciedad con señales de CCK y CRH
 Actúa directamente en hipotálamo.
  la expresión de NPY en núcleo Arcuado
 Inhibe celulas NPY/AgRP  Estimula celulas POMC/CART 1van Bloemendaal L Diabetes
2014;63:4186
17
4/23/2015
Comunicación Entre Insulina y Leptina
Hormonas pancreáticas periféricas reguladoras del Hambre y la Ingesta de Alimentos
35
36
 Amilina
Co‐secretada con insulin en respuesta a ingesta de nutrientes
 Inhibe ingesta, es equipotente a CCK.
 Actúa área postrema del hipotálamo.
 Es anorexigénica
 Se desconoce mecanismo, se sugiere mediado por ARC

1van Bloemendaal L Diabetes
2014;63:4186
18
4/23/2015
Colecistocinina (CCK)
37
 Producida por células I del tracto gastro‐intestinal en respuesta a ingesta de alimentos
 Acciones:
 secrecion de enzimos pancreáticos y amilina
  motilidad intestinal
  vaciamiento gástrico
  ingesta a traves de estimulacion de NTS y células área postrema del hipotálamo


Mediado por el nervio vago

MC4R no puede estar bloqueado para ejercer su efecto
 Regulada por insulina/leptina
Investigacion en Salud (2006) Vol. VIII:3
38
Sistema de Melanocortinas (POMC, αMSH, CART)
Es el neuropéptido de la saciedad, inducen señal anorexigénica.
 Promueven la anorexia.
 POMC (Pro‐opio‐melano corticotropina) es la precursora de αMSH (Hormona estimuladora del melanocito)
 Efecto de regular el hambre y la saciedad al ser agonista de αMSH y estimular hipotálamo.
 Acciones:
  ingesta alimenticia
 Activación de termogénesis
 Estimulan sistema simpático

19
4/23/2015
αMSH= Hormona Estimuladora del Melanocito (Melanocyte Stimulating Hormone)

‐MSH es hormona anorexigénica que trabaja estimulando receptor MC4


39
Rompimiento proteolítico de POMC
 Leptin
  POMC  ‐MSH
List JF. N Engl J Med 2003; 348:1160
Péptido YY (PYY)
40
Es el péptido de la saciedad, liberado en el íleo y en el colon.
 Efecto de suprimir el apetito al inhibir neuronas secretoras de NPY y activando neuronas productoras de POMC en hipotálamo (NTS y DMV)
 Estimula nervio vago.
 Acciones:
  vaciamiento gástrico
  secreción de ácido gástrico
  secreción exocrina del pancreas

Medigraphic 2006 Vol. VIII (3)
20
4/23/2015
Mediadores Centrales y Periféricos Regulación Apetito
Señales periféricas
Centros Corticales
Vias hipotalámicas
Núcleo arcuato
NPV, AHL NMD
Ghrelina
Vías orexigénicas
GSRH
Leptina
NPY/
AGRP
MCH1R
R Y1
RY5
AgRP
MCH
RLep
AgRP
BDNG
CCK
GLP ‐ 1
Péptido YY
MSH
RGLP1
MC4R
POMC
CART
5‐HCT2c
R Y2 Amilina
Insulina
NTRK2
RLep
-OR
Vías anorexigénicas
Boughton CT Br J Pharmacol 2013: 170: 1333
Sumithran P. J Clin Sci ( London) 2013:124: 231
RESÚMEN
Las proteinas liberadas perifericamente: Leptina, Ghrelina,
Insulina y PYY actúan sobre el hipotálamo para regular el
hambre y la ingesta de alimentos.
 Ghrelina, secretada por el estómago, estimula NPY/AgRP en
hipotálamo así estimulando la ingesta y el hambre.
 Leptina e Insulina estimulan CART y ‐MSH con efecto neto de
saciedad y disminución del apetito.
 El PYY es homologo de NPY, disminuye secreción de NPY/AgRP,
con efecto de disminuir el apetito.

21
4/23/2015
Resúmen

El sistema neuroendocrino regulador del hambre, apetito y saciedad es complejo y redundante.

Se han descrito múltiples factores y señales que interceden en la regulación del hambre y la ingesta de alimento para mantener un balance energético y un peso.

La conección entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal es bi‐direccional.

43
Señales endocrinas y nerviosas regulan el peso y la ingesta de alimentos.
22