Download Control del Sistema Nervioso Central en la ingesta de alimentos

Traducido por Servicios Empresariales
26 de junio del 2002
Control del Sistema Nervioso Central en la ingesta de alimentos
Michael W. Schwartz *, Stephen C. Woods +, Daniel Porte Jr *, Randy J. Seeley + y
Denis G. Baskin * +
Departamentos de Medicina* y Estructura Biológica + Centro Médico Harborview y Sistema de Sonido Puget
VA al cuidado de la salud, Universidad de Washington, Seattle, Washington 98104 – 2499, USA.
+ Departamento de Psiquiatría, Universidad de Cincinnati, Cincinnati, Ohio 45267 – 0559, USA.
La reciente información sobre los circuitos neuronales que controlan la ingesta de
alimentos y su regulación hormonal ha ampliado nuestra comprensión de la homeostasis
de la energía, proceso por medio del cual, la absorción de energía se adapta al consumo
de energía en el día. La obesidad profunda que se presenta en los roedores ( y también
en el raro caso humano) de la mutación de moléculas de señalización clave, incluidas en
este sistema regulador, destaca su importancia para la salud humana. A pesar de que
cada nueva vía de señalización que se descubre en el hipotálamo es un objetivo potencial
para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de la obesidad, el creciente
número de este tipo de moléculas de señalización indica que la ingesta de alimentos está
controlada por un proceso muy complejo. Para entender mejor como se puede obtener
la homeostasis de energía, describimos un modelo que marca los papeles que
desempeñan las vías de señalización hormonal y neuropéptida de manera individual en
el control de la ingesta de alimentos y los medios por los cuales la obesidad puede
originarse de defectos adquiridos o heredados en su función.
Para la mayoría de nosotros, la composición y la cantidad de alimento que comemos
varía de manera considerable de una comida a otra y de un día a otro. Por lo tanto, nuestra
experiencia común parece estar en desacuerdo con la hipótesis de que la ingesta de alimentos
está muy regulada. Las emociones, los factores sociales, la hora del día, la conveniencia y los
costos son sólo unas cuantas de las variables que no están reguladas de manera biológica, pero
que sin embargo, afectan la ingesta de alimentos de comida a comida. Como una
1
consecuencia, la ingesta diaria de alimento es variable en y entre los individuos, y no está bien
correlacionado con el consumo diario de energía 1. A pesar de los desajustes a corto plazo en
el balance de energía, la mayoría de nosotros igualamos, con gran precisión, la ingesta de
energía acumulada al consumo de energía, cuando se mide en un periodo que conecta varias
comidas1. Este fenómeno refleja un proceso regulador activo, denominado - homeostasis de
energía, el cual estimula la estabilidad en la cantidad de energía del cuerpo, almacenada en
forma de grasa.
Aunque es demasiado simplista reducir una conducta tan compleja como la
alimentación a una serie de interacciones moleculares, los descubrimientos en años pasados
identificaron moléculas de señalización que afectan la ingesta de alimentos y que son críticas
para la homeostasis normal de energía. La aplicación de genética molecular a ratones fue
especialmente importante en este esfuerzo. Por ejemplo, se identificaron varias formas
monogénicas de la obesidad humana al buscar mutaciones, homólogas a aquellas que causan
la obesidad en los ratones
2-5
. A pesar de que tales síndromes de obesidad monogénica son
raros (Véase revisión de Barsh et al., pág. 644 - 651), el uso exitoso de modelos murinos para
estudiar la obesidad humana indica que, existe la homología substancial a través de las
especies mamíferas en la organización funcional del sistema regulador del peso. De manera
más importante, la identificación de las moléculas que controlan la ingesta de alimentos
genera nuevos objetivos para el desarrollo de medicamentos en el tratamiento de la obesidad y
los desórdenes relacionados. En consecuencia, el optimismo de que en poco tiempo
podríamos entrar a una época de tratamiento mejorado para la obesidad parece estar
justificado.
Debido al alto costo en la salud humana que generan la obesidad y los desordenes
relacionados, es una prioridad muy importante tener un mejor entendimiento del control de la
ingesta de alimentos. Sin embargo, el número creciente de las moléculas implicadas en la
homeostasis de energía da lugar a posibilidades casi ilimitadas sobre cómo podría ocurrir la
regulación del peso corporal. El propósito de este artículo es revisar estos avances y
presentarlos en el contexto de un modelo para el mantenimiento a largo plazo de la
homeostasis de energía.
2
Modelo para la homeostasis de energía
El incremento de la ingesta de alimentos (hiperfagia), desencadenado por un periodo de ayuno
es un ejemplo simple, pero preciso, de la regulación de la ingesta de alimentos. La
recuperación consecuente del peso corporal perdido a los valores de la línea basal,
acompañados por un retorno gradual a los niveles normales de ingesta de energía 6, es
testimonio de un proceso regulador que resulta ser tanto preciso como robusto. Para explicar
este fenómeno, en 1953 Kennedy propuso
7
que las señales inhibitorias, generadas en
proporción a los depósitos de grasa corporal, actúan en el cerebro para reducir la ingesta de
alimentos. De esta manera, cuando la pérdida de peso inducida por restricción de calorías
reduce el nivel de estas señales inhibitorias, la ingesta de alimentos se incrementa hasta que se
corrige el déficit de energía. Sin embargo, este modelo no explica como se controla la ingesta
de alimentos durante las comidas individuales. Veinte años más tarde, Gibbs y Smith
propusieron 8 que las señales generadas durante una comida (llamados ‘factores de saciedad’),
incluyendo los péptidos secretados del tracto gastrointestinal, proporcionan información al
cerebro que inhibe la alimentación y conducen a la terminación de la comida. En la figura 1,
se ilustra de manera esquemática un modelo que parece unir estas dos hipótesis.
Señales de adiposidad: leptina e insulina
La hormona pancreática, la insulina, que entra al cerebro desde la circulación
9
y actúa ahí
para reducir la ingesta de energía 10, fue la primera señal que se implicó en el control de peso
corporal por el Sistema Nervioso Central (SNC). La demostración subsecuente que la
hiperfagia y obesidad profunda de ratones ob / ob resulta de una mutación recesiva
autosómica del gene codifica la leptina
11
, una hormona secretada por los adipocitos
proporcionó evidencia apremiante de una segunda señal de adiposidad. Algunos estudios
subsecuentes demostraron que tanto la insulina como la leptina cumplen con el criterio que
cualquier señal de adiposidad candidata debe alcanzar. Ambas hormonas circulan a niveles
proporcionales al contenido de grasa corporal 12, 13 y se introducen al SNC en proporción a su
nivel plasmático
9, 14
. Los receptores de la leptina y de la insulina (Véase Cuadro 1) se
expresan por las neuronas cerebrales, implicadas en la absorción de energía
15 - 17
, y la
administración directa de cualquier péptido en el cerebro reduce la ingesta de alimentos
10, 18,
3
19
, mientras que la falta de cualquier hormona provoca lo contrario
11, 20
. Hasta la fecha, la
insulina y la leptina son las únicas moléculas que cumplen con este criterio.
Diferentes mecanismos sustentan la asociación de la insulina y la leptina con el
volumen de grasa corporal 21. El efecto del aumento de peso para reducir la sensibilidad de la
insulina parece explicar como la insulina, pero no la leptina, varía de acuerdo a los depósitos
de grasa corporal
22
. Al incrementarse el peso corporal, la secreción de insulina debe
incrementarse tanto en el estado basal como en la respuesta a las comidas para compensarse
por la resistencia a la insulina si se quiere mantener la homeostasis normal de la glucosa 23, 24.
La falla de la célula pancreática beta  para mantener este aumento y adaptarlo a la secreción
de insulina causa hiperglucemia y es probable que contribuya a la asociación de la diabetes
Tipo 2 con la obesidad. Se tiene la hipótesis de que la secreción incrementada de insulina en
el progreso de la obesidad incrementa el abastecimiento de insulina al cerebro, donde ayuda a
limitar una aumento de peso posterior.
Los organismos que se involucran en la secreción de leptina son muy diferentes. El
índice de utilización de glucosa estimulada por la insulina en los adipocitos es un factor clave
que vincula la secreción de la leptina con la masa grasa corporal. 25 Aunque el mecanismo aún
no se comprende por completo, podría involucrar el flujo de la glucosa a lo largo de la vía de
hexosamina. 26 Debido a que los cambios agudos en el balance de energía afectan de manera
importante el metabolismo de la glucosa del adipocito, la secreción de la leptina se puede
disociar de manera transitoria de los niveles de grasa corporal total.
Por ejemplo, la falta de alimento disminuye en forma muy rápida las concentraciones de
leptina en plasma tanto en roedores como en humanos y a una mayor extensión, de la que
podría esperarse, de la disminución del volumen de grasa corporal. Esta disminución
exagerada e inicial de los niveles de leptina darían la capacidad para la activación de
respuestas compensatorias antes de que las reservas de energía se depleten de manera
substancial.
Varias observaciones indican que la leptina tiene un papel más importante en el
control de la homeostasis de la energía del SNC. Por ejemplo, la deficiencia de leptina es la
4
causa de una obesidad severa con una hiperfagia que persiste, a pesar de los altos niveles de
insulina, En contraste, la obesidad no se induce por la deficiencia de la insulina. Pero estas
comparaciones se complican por el papel crítico que tiene la insulina al propiciar, tanto el
almacenamiento de grasa como la síntesis de leptina de las células grasas. Ya que para el
desecho de grasa se necesita de la insulina, no puede ocurrir un aumento de peso cuando está
presente una deficiencia en la insulina, aún si se come en grandes cantidades. Por ejemplo, en
la diabetes mellitus no controlada (enfermedad inducida por la pérdida de insulina), el
consumo de alimento se eleva de manera considerable 27, pero los niveles tanto de adiposidad
corporal como de leptina en plasma permanecen bajos en ratas 28 y en humanos 29. Más que ser
almacenadas como grasas, el exceso de calorías ingeridas en este contexto contribuye a la
elevación de los niveles de glucosa en sangre, y finalmente, mucha de esta glucosa se pierde a
través de la orina. Debido a que los niveles de insulina y de leptina son bajos en este tipo de
diabetes, el muy reconocido síndrome de hiperfagia diabética 27 podría resultar potencialmente
de una reducción en la señalización del SNC por la insulina, leptina o por ambas hormonas.
Parecía que un estudio reciente pudo clarificar este aspecto al abastecer leptina de manera
selectiva (pero no-insulina) a niveles no diabéticos por medio de una infusión exógena de
leptina en un modelo de diabetes no controlada y deficiente de insulina en ratas.
30
Debido a
que esta intervención previno el desarrollo de hiperfagia diabética, se concluyó que pare este
modelo se requiere la deficiencia de leptina, pero no de la insulina. De tal manera, aunque
tanto la leptina como la insulina probablemente participan en el control del SNC de la
homeostasis de la energía, los datos disponibles indican que la leptina juega un papel de
mayor importancia.
La resistencia de la leptina y la obesidad
La hipótesis de que la resistencia de la leptina puede ocurrir en asociación con la obesidad se
sugirió de manera inicial debido al encontrar niveles elevados de leptina en plasma en
humanos obesos
15
. Esta hipótesis sugiere que algunos casos de obesidad humana pueden
deberse a la acción reducida de la leptina en el cerebro, y a que no es muy probable que los
individuos afectados respondan al tratamiento farmacológico con leptina. La resistencia a la
leptina está claramente documentada en ratones (por ejemplo, db / db)
ejemplo fa / fa)
31
19
y en ratas (por
, produciendo receptores de leptina mutantes, y también en ratones que
5
desarrollan obesidad por otras razones. Esto incluye a los ratones con ablación genética del
tejido adiposo termogénico 32, a los ratones con deficiencia de receptores de melanocortina - 4
(MC4) 33, ratones agutíes (A / a) 34 (véase posteriormente) y en ratones alimentados con una
dieta alta en grasas con sabor agradable. 19
Varios mecanismos pueden contribuir a la resistencia de la leptina. Al disminuir la
habilidad de la leptina circulante para entrar al fluido intersticial del cerebro, donde se puede
unir a los receptores de leptina neuronales, el transporte de la leptina deteriorada a través de
las células endoteliales de la barrera sanguínea cerebral es un mecanismo potencial. Diversos
estudios indican que, de manera similar a la insulina 9, la absorción de la leptina en el cerebro
se facilita a través de los receptores de leptina, expresados por células endoteliales
35
en la
barrera sanguínea cerebral que funcionan como transportadores de leptina. Aún está por
determinarse si la disfunción de este proceso de transporte puede dar por resultado la
obesidad, pero el hallazgo de que los humanos obesos tienen niveles de leptina en el fluido
cerebro – espinal, que son menores en comparación con el plasma
36
, es consistente con esta
posibilidad.
La reducción de la transducción de la señal del receptor de leptina es otra causa
potencial para la resistencia de la leptina. Esto ha sido documentado no solo en el cerebro de
los roedores con receptores de leptina mutantes, sino también como una respuesta adquirida a
la activación de los receptores de leptina. Como algunos otros receptores de citocina, la
activación de los receptores de leptina induce la expresión de una proteína que inhibe una
transducción posterior de la señal de la leptina, llamada "supresora de la señal de la citocina 3" (SSC - 3) 37. La contribución potencial de SSC - 3 a las formas adquiridas de resistencia de
la leptina y de la obesidad es un área de estudio activa.
Hasta la activación de los receptores de leptina en el cerebro, probablemente se
requiera una serie de respuestas neuronales integradas para que se puedan afectar la ingesta de
alimentos y el balance de energía. Por lo tanto, la falla de uno o más sistemas neuronales en
este circuito para responder a la señal de leptina, se manifestará como resistencia a la leptina.
El papel principal que tienen estas vías neuronales en la homeostasis de la energía las hace
una prioridad muy importante para su estudio y es el punto central de la siguiente discusión.
6
Efectores neuropéptidos de señales adiposas
Varios y distintos neuropéptidos hipotalámicos han emergido como mediadores candidatos de
la acción de la leptina y la insulina en el SNC (Tabla 1).
El neureopéptido Y estimula la ingesta de alimentos
Prominente entre las vías efectoras anabólicas, se encuentra un circuito que contiene el
neuropéptido Y (NPY). La inyección del NPV en los ventrículos cerebrales o directamente en
el hipotálamo de ratas, estimula de manera potencial la ingesta de alimentos 38 y disminuye el
consumo de energía mientras que induce de manera simultánea a las enzimas lipogénicas en
el hígado y en el tejido adiposo blanco
39
. De manera consecuente, la administración central
continua o frecuente de NYP propicia de inmediato a la obesidad 38, 40. Debido a que el gen de
expresión y a que la secreción del péptido del NYP en el hipotálamo se incrementan durante
la depleción activa de los depósitos de grasa corporal 41, 42, y / o la señalización de la leptina /
insulina al cerebro
43
, el NPY cumple con los criterios para una molécula de señalización
anabólica. Además, la leptina inhibe la expresión del núcleo arqueado del gen NPY 44, 45 y la
maravilla genética de NPY reduce la hiperfagia y la obesidad en ratones ob / ob 46, indicando
con esto que la respuesta completa a la deficiencia de la leptina requiere de señalamientos
NPY (Figura 2a). La respuesta hiperfágica a la diabetes por deficiencia a la insulina se
acompaña de manera similar por un incremento en la síntesis y en la liberación de NPY
hipotalámico
47
, y esta respuesta se bloquea por la administración de insulina, ya sea de
manera sistémica o directamente en el cerebro
20
. El hallazgo de que los ratones que
experimentan una falta de NPY (pero que son normales genéticamente) tienen respuestas de
alimentación intactas, sin embargo, surgen varios cuestionamientos acerca de la necesidad de
NPY cuando los niveles de leptina o de insulina son normales 48. De manera alternativa, la
ausencia congénita de un importante neuropéptido como lo es el NPY podría provocar
respuestas compensatorias que enmascaren las consecuencias de su deficiencia, por lo que se
requieren de estudios posteriores para resolver este aspecto. La proteína relacionada al agutí
(PRAG), la orexina (también conocida como "hipocretina") y la hormona concentradora de
melanina (HCM) se han agregado de manera subsecuente a la lista de moléculas candidatas de
señalización de efectores anabólicos (Tabla 1).
7
Tabla 1. Neuropéptidos implicados en el control de la energía de la homeostasis.
Molécula
Regulación por señales adiposas
Orexigénico
NPY*
PRAG*
MCH
Hipocretina 1 y 2 / orexina A y B
Galanina
Noradrenalina
Anorexigénico
- MSH*
CRH*
TRH*
TRAC*
LL – 
Urocortina*
Glucagon, parecido al péptido – 1
Oxitocina
Neurolonsina
Serotonina
Con orexigénico se hace referencia a las moléculas que promueven un incremento en la absorción de la energía;
anorexigénico implica lo contrario. Se ha documentado que los efectos coordinados tanto en la absorción del
alimento como en el consumo de energía promueven un cambio en las reservas de energía; las flechas hacen
referencia a la dirección de los efectores que se ejerce por una o ambas señales adiposas, leptina e insulina.
Las melanocortinas suprimen la ingesta de alimento
Las moléculas candidatas de señalización de efectores catabólicos tienen una serie opuesta de
características. Las melanocortinas como la hormona estimulante del melanocito  (HEM - )
49
, así como la hormona liberadora de la corticotropina (HLC)
tirotropina (HLT)
51
interleuquina - 1 
50
, la hormona liberadora de
, transcriptores regulados de anfetamina y cocaína (TRAC)
53
52
, y la
, se encuentran entre la creciente lista de péptidos que fomenta un
balance negativo de energía. La síntesis neuronal de estos péptidos se incrementa en respuesta
al incremento de la señalización adiposa en el cerebro. Entre estos, el sistema de la
melanocortina se propone como uno de los más eficientes tanto por su complejidad, como
por su importancia para la homeostasis de la energía.
Las melanocortinas son péptidos (como la HEM - ) que están separadas de la
molécula precursora pro - opiomelanocortina (POMC) y que ejerce sus efectos al unirse a
miembros de una familia de receptores de melanocortina
49
. Uno de los papeles de la
señalización de la melanocortina en el control de la homeostasis de la energía surgió por
primera vez después de la clonación de los genes receptores MC3- y MC4- y de haber
8
demostrado que se expresan principalmente en el cerebro 54. Este descubrimiento fue seguido
por la evidencia de que un agonista sintético de estos receptores suprime la ingesta de
alimento, mientras que un antagonista sintético tiene el efecto opuesto 55. El reporte de que los
ratones que presentan deficiencias del receptor MC4 (debidas a que se tiene un gen por
objetivo) son hiperfágicos y muy obesos 56 indica que la señalización tónica que llevan a cabo
los receptores MC4 limita la ingesta de alimento y la masa de grasa corporal. Los ratones
heterocigotos del alelo MC4 también se volvieron obesos aunque en menor proporción que
los homocigotos
56
. La falta de un complemento total de receptores MC4 centrales,
predispone la hiperfagia y a un aumento de peso patológico. Este hallazgo ha sido extendido
desde entonces a humanos con mutaciones en los receptores MC4 4, 5.
Una evidencia posterior de la importancia de la señalización de la melacortina se
obtuvo de los estudios de ratones agutíes (A / a), un modelo dominante autosomal de
obesidad genética caracterizada por una capa color amarilla y un fenotipo obeso. La clonación
del gen del agutí 57 identificó una proteína ("agutí") que funciona como un antagonista de los
receptores cutáneos MC1 y que normalmente se expresa por los folículos pilosos. Al reducir
la señalización de MC1, los agutíes incrementan la claridad del color de su pelaje superior.
Los ratones agutíes, sin embargo, lo expresan en tejidos a lo largo de su cuerpo y de manera
consecuente, desarrollan un color amarillo en el pelaje y obesidad (debido a la producción
ectópica dentro del cerebro, donde se antagonizan los receptores MC4) 49 (Figura 2b).
La clonación subsecuente del gen Agrp
58
, identificó a un péptido, la PRAG, con una
homología con el agutí que es un antagonista de los receptores MC3 y MC4
59
. La
demostración de que la expresión hipotalámica PRAG, como la del NPY y la POMC está
localizada en el núcleo arqueado
58
, y que se sobre - regula con el ayuno
60, 61
y por la
deficiencia de leptina, indica que el antagonismo de los receptores de melanocortina del SNC
es importante en la regulación del peso corporal. De manera consistente con su papel como
una molécula anabólica, la PRAG causa hiperfagia cuando se administra por la vía
intracerebroventricular (i.c.v.)
62, 63
o cuando se expresa de manera transgénica
59
, y el
incremento de ingesta de alimento seguido de una inyección vía i.c.v. de PRAG se sostiene
hasta por una semana
62
. Aunque el NPY se describe como la molécula orexigénica más
potente (esto es, una molécula que estimula un incremento en la ingesta de alimento) cuando
9
se mide la respuesta a la ingesta durante unas cuantas horas, sus efectos son de una vida corta
en comparación a aquellos de la PRAG. Por lo tanto, la PRAG debe ser considerada como la
molécula orexigénica más robusta, si es que la potencia se mide como el incremento
acumulativo de absorción de energía después de una inyección i.c.v. El mecanismo que
subyace la extraordinaria duración de la acción de la PRAG permanece como un área
fascinante para la investigación posterior.
Vías de señalización neuropéptida en el hipotálamo
Las lesiones cerebrales y los estudios de estimulación llevados a cabo hace aproximadamente
6 décadas atrás implicaron al hipotálamo como uno de los centros más importantes que
controlan la ingesta de alimentos y el peso corporal (Figura 3). Tal y como lo resumiera
Stellar
64
en un documento clásico, estos estudios identificaron el núcleo hipotalámico
ventromedial (NVM) como el "centro de la saciedad", mientras que el área hipotalámica
lateral (AHL) fue denominada como el "centro del hambre" (analizada en la referencia No.
50). Estas designaciones reflejaron la habilidad de la estimulación eléctrica del NVM para
suprimir la ingesta de alimento, y de lesiones del NVM bilateral para inducir la hiperfagia y la
obesidad. De manera opuesta, la estimulación o la lesión del AHL induce el grupo opuesto de
respuestas. Debido a que nuestro conocimiento de sub poblaciones neuronales específicas que
están involucradas en la homeostasis de la energía se ha expandido, la noción de “centros”
específicos del cerebro que controlan la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal ha
sido reemplazada por la de las discretas vías neuronales que generan respuestas integradas a
los resultados con relación a los cambios de los depósitos de energía del cuerpo 65.
Transducción de señales adiposas en repuestas neuronales
Situado de manera adyacente al piso del tercer ventrículo, el núcleo arqueado es una forma
elongada (que se asemeja a un arco) de cuerpos celulares neuronales que ocupan
aproximadamente una mitad de la longitud del hipotálamo. El NPY y la PRAG están co localizadas en las neuronas nucleicas arqueadas
60, 61
, lo que demuestra que un solo tipo de
célula neuronal puede contener múltiples moléculas efectoras anabólicas. El hallazgo
posterior de que la POMC y la TRAC están co – localizadas en un subgrupo distinto, pero
10
adyacente de neuronas nucleicas arqueadas 66, indican que los circuitos que se originan en esta
área cerebral tienen papeles altamente especializados en la homeostasis de la energía (Figura
4).
La hipótesis de que los núcleos arqueados transducen la información relativa a la
señalización por la leptina en una respuesta neuronal se apoya por la respuesta anoréxica a la
micro – inyección de leptina en esta área 67, y a la incapacidad de la leptina de administración
i.c.v. para reducir la ingesta de alimentos después de que el núcleo arqueado ha sido destruido
68, 69
. Se ha encontrado que una gran mayoría tanto de las neuronas NPY / PRAG como de las
POMC / TRAC co - expresan a los receptores de leptina
16, 17
y ambos tipos de neuronas son
reguladas por la leptina (tal y como se puede apreciar por los cambios en la expresión del gen
neuropéptido), pero de una forma opuesta. Así entonces, las neuronas NPY / PRAG se
inhiben por la acción de la leptina y se activan, de manera consecuente en condiciones donde
los niveles de leptina son bajos
40, 45, 60, 61
. Aunque no está tan bien estudiado, parece que
también una deficiencia de insulina activa estas neuronas 20, 47, y los receptores de insulina se
encuentran altamente concentrados en los núcleos arqueados
15
. De manera inversa, las
condiciones caracterizadas por la reducción de la insulina o de la leptina inhiben la expresión
de POMC 70, 71 y de TRAC 52 en los núcleos arqueados y la administración de estas hormonas
puede prevenir o atenuar estas respuestas neuropéptidas. Además, la sobre alimentación
involuntaria en ratas, la que inhibe de forma muy potente la ingesta espontánea de alimentos
una vez que el peso corporal se ha incrementado por más de un 5 por ciento, provoca un
incremento en los niveles de RNA mensajero de POMC en el núcleo arqueado
72
. La
demostración de que la anorexia inducida ya sea por la leptina 73 o por la sobre alimentación
involuntaria
72
se puede revertir con la administración a nivel central de un antagonista
receptor de la melanocortina (a una dosis tan baja que no cause efecto en la ingesta de
alimento en los animales de control), indica que la señalización con melanocortina es usada
como mediador de la respuesta anoréxica inducida por un incremento en la señalización
adiposa al cerebro.
Estos hallazgos, considerados en conjunto indican que el núcleo arqueado es un sitio muy
importante para la transducción de resultados aferentes de la leptina circulante y de la insulina
en una repuesta neuronal.
11
La sugerencia de que las áreas inervadas del cerebro por las neuronas nucleicas
arqueadas son sitios donde se localizan las neuronas de segundo orden involucradas en el
circuito de la homeostasis de la energía está implícita en esta hipótesis. Pero la ubicación de
este tipo de neuronas está en sus inicios, y la homeostasis de la energía probablemente
involucra vías integradas y redundantes, más que un discreto grupo de neuronas conectadas en
serie una a otra. Los modelos para poder comprender como las neuronas nucleicas arqueadas
afectan finalmente la ingesta de alimentos, nos proporcionan, sin embargo, un marco de
referencia útil para futuros estudios. Un modelo posible es el que se propone de manera
posterior.
Modelo para la señalización de las vías neuronales de segundo orden
Las áreas hipotalámicas incluyendo el núcleo paraventricular (NPV), la zona incierta, el área
perifornical (APF) y el AHL se abastecen de nutrientes por medio de las neuronas 74, 75 POMC
/ TRAC y NPY / PRAG del núcleo arqueado. La visión del papel que juegan las neuronas en
la homeostasis de la energía se puede obtener de una estimulación temprana y de estudios de
lesión. Por ejemplo, la estimulación del NPV inhibe la ingesta de alimento, mientras que
ocurre lo contrario con la estimulación de AHL
50
y con el APF adyacente
76
. De manera
inversa, las lesiones del NPV son la causa de un síndrome de obesidad hiperfágica, mientras
que las lesiones bilaterales de AHL causan anorexia y pérdida de peso
50, 64
. Estas
observaciones indican que las moléculas de señalización anorexigénicas y oxigénicas pueden
ser sintetizadas en el NPV y en el AHL, respectivamente (Figura 5).
De manera consistente con estas predicciones, varios neuropéptidos sintetizados en las
neuronas del NPV reducen la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal cuando se
administran de manera central. Estos incluyen la HLC, la que es causante de la anorexia y
también activa el sistema nervioso central simpático, además de su papel como uno de los
más importantes reguladores del eje hipotalámico – pituitario – adrenal
50, 77
, la HLT, que
reduce la ingesta de alimento 51 además de estimular el eje tiroideo; y la oxitocina, que reduce
la ingesta de alimentos, además de regular la función uterina 78. Si estas neuronas del NPV
son neuronas efectoras catabólicas de segundo orden localizadas bajo el núcleo arqueado,
12
deben estimularse por medio de la señalización de la melanocortina y / TRAC, pero inhibidas
por las señales NPY. Estudios futuros garantizan que llevarán a cabo pruebas en esta
predicción.
La hipótesis de que las neuronas de segundo orden involucradas en la señalización
anabólica residen dentro del AHL / APF está apoyada por estudios de la HCM, un péptido
orexigénico localizado en esta área cerebral 79. La evidencia de que la síntesis de la HCM se
eleva tanto por la restricción de la energía como por la deficiencia de leptina
79
, y que los
ratones en el estudio disminuyeron su ingesta de alimento y son excesivamente delgados 80, es
consistente con este modelo. El descubrimiento del receptor de la HCM como un receptor
doble de proteína G (al que se le conocía con anterioridad como SLC – 1) 81, 82 también apoya
la hipótesis de la HCL como un factor orexigénico. Tal y como los receptores NPY, el
receptor HCM está duplicado en la sub unidad G de la membrana del plasma en el ensamble
de la proteína G. Al activar G, la unión del HCM a su receptor inhibe la formación de PAM
cíclicos y de manera consecuente reduce las señales por la proteína quinasa A (PQA)
81, 82
.
Este efecto es el opuesto al que es mediado por la activación de los receptores que ejercen
efectos anoréxicos, tales como los receptores MC4 o HRC que están unidos a G y de manera
consecuente incrementan la señalización de PMAc y de PQA.
Dos péptidos adicionales se expresan de manera exclusiva en la AHL, zona incierta y
APF. Llamadas “hipocretinas 1 y 2”
83
u “orexinas A y B”
84
por los dos grupos que
simultáneamente las descubrieron, estos péptidos incrementan la ingesta de alimentos y
causan un surgimiento de un comportamiento generalizado cuando se administran en forma
central 81, 85. La eliminación dirigida del gen de hipocretina / orexina en los ratones induce a
una narcolepsia 86, un desorden caracterizado por la aparición de sueño en momentos cuando
de ordinario no ocurriría. Este hallazgo indica que la señal de hipocretina / orexina puede
contribuir a la aparición y al mantenimiento del sueño, además de su papel potencial en el
control de la ingesta de alimento. La integración de la HCM y de neuronas de hipocretina /
orexina en el modelo de vías hipotalámicas que controlan la homeostasis de la energía predice
que deben ser inhibidas por la melanocortina o por la administración de TRAC y estimulada
por las señales de NPY de las neuronas de los núcleos arqueados.
13
Se tiene que llevar a cabo un trabajo exhaustivo para probar este modelo de neuronas
de primer y segundo orden en el circuito de la homeostasis de la energía. El identificar
subgrupos neuronales específicos en el NPV y en el AHL que expresen NPY, además de los
receptores de melanocortina, es una prioridad muy importante. Debido a que muchas
neuronas de NPV, APF y AHL se proyectan al núcleo arqueado, el tráfico neuronal fluye de
manera bidireccional entre los núcleos arqueados y los otros sitios hipotalámicos. Así que,
más que ser receptores pasivos de la información del núcleo arqueado, estas neuronas de
segundo orden pueden modificar de manera activa la información que ahí confluye. Además,
los receptores de leptina se describieron en las neuronas del NPV y de AHL, implicando que
ellas son los objetivos directos para la regulación por parte de las señales adiposas circulantes.
Sin embargo, hay concentraciones mucho más altas de receptores de leptina que se encuentran
presentes en el núcleo arqueado, en comparación con las de los otros sitios hipotalámicos.
Los signos de saciedad controlan la cantidad de alimento
Es auto – evidente que, ya sea la cantidad de alimento que se consume durante comidas
individuales, la frecuencia de las mismas o ambas, deben regularizarse si se quiere alcanzar la
homeostasis de la energía. El mayor determinante de la cantidad de la comida es la aparición
de la saciedad, un estado biológico inducido por estímulos neuro – humorales generados
durante la ingesta de alimento que lleva a la terminación de la ingesta. Para clarificar como se
realiza la decisión de terminar un alimento una vez que se ha iniciado es el tener control en la
regulación de la homeostasis de la energía, proponemos que las vías hipotalámicas
involucradas, interactúan con un grupo muy distinto de vías involucradas en la respuesta de
las señales de saciedad
65, 87
. En contraste con el tiempo de la iniciación del alimento, que
puede estar influenciado por muchas variables externas e internas (por ejemplo, factores
emocionales, hora del día, disponibilidad y sabor de los alimentos y amenazas del ambiente)
la terminación de un alimento tiende a ser un proceso controlado de manera más biológica 88.
Diversos hallazgos indican que el controlar la cantidad de alimento es un componente de la
respuesta a la alimentación, inducido por los cambios en las reservas de energía del cuerpo o
en las señales de adiposidad. La respuesta hiperfágica a la administración central de NPY, por
ejemplo, surge en forma predominante del consumo de comidas más abundantes
89
. De
manera inversa, los animales de prueba tratados con leptina consumen el mismo número de
14
comidas que los controles tratados con vehículo, pero las comidas son menos abundantes 90.
Estas observaciones indican que las señales involucradas en la homeostasis de la energía
pueden controlar la ingesta de alimentos, inicialmente al ajustar la cantidad individual de
alimento. Una forma de cómo se puede alcanzar lo anterior es al modular la respuesta a los
signos de saciedad en las áreas cerebrales que procesan esta información.
En contraste con su papel principal en mediar la respuesta a las señales de adiposidad,
es probable que el hipotálamo no sea el sitio que procese los signos de saciedad. En lugar de
esto, la información sobre la saciedad generada durante el transcurso de una comida se
conduce al cerebro por medio de fibras aferentes del nervio vago y por pasos aferentes en el
cordón espinal del tracto superior gastrointestinal 91. Esta información converge en el núcleo
del tracto solitario (NTS), un área del caudal del torrente cerebral que integra la información
sensorial que proviene del tracto gastrointestinal y de las vísceras del abdomen, así como la
información sobre el sabor que proviene de la cavidad oral 92. Los signos de inducción a la
saciedad que alcanzan los NTS se inician mediante estímulos mecánicos o químicos del
estómago y del intestino delgado durante la ingestión de alimento, de la información neural
relacionada al metabolismo de la energía en el hígado
93
y a señales humorales como la
colecistoquinona (CCQ) que se liberan en la estimulación del nutriente de las células
neuroendocrinas secretoras que cubren el lumen intestinal
94
. La terminación del alimento
inducida por este tipo de signos de saciedad se puede demostrar aún cuando todas las
conexiones neuronales entre el área cerebral anterior y posterior están en funcionamiento
intenso
95
. El proceso básico de terminación de una comida, por lo tanto, involucra áreas
cerebrales que pueden funcionar en la ausencia de influencias hipotalámicas.
Entonces, ¿Cuál es la respuesta cerebral a las señales dobles de adiposidad en cuanto a
los cambios en la cantidad de alimento? La hipótesis de que estas respuestas finalmente
involucran una alteración con las áreas cerebrales que controlan la saciedad se apoyan en la
habilidad tanto de la leptina 96, como de la insulina 87, para realizar los efectos de saciedad de
la CCQ. Esta interacción se puede explicar por la habilidad de las vías efectoras centrales para
influenciar la respuesta de las neuronas del NTS a los resultados de aferentes vagos que
convierte el estímulo relacionado con la saciedad (Figura 6). Hay evidencias recientes de que
la leptina aumenta potencialmente el efecto de la CCQ para activar las neuronas del NTS, las
15
cuales demuestran de manera clara que las señales involucradas en la homeostasis de energía
modulan la respuesta de las neuronas del NTS a los resultados relacionados con la saciedad 97.
El resultado de la hipótesis son varios avisos de que las neuronas del NTS son en sí las
responsables de la integración de información aferente con relación a la saciedad, con
resultados descendentes de las neuronas cerebrales frontales involucradas en la homeostasis
de energía. Primero, las neuronas de los NTS tienen interconexiones recíprocas con áreas
frontales del cerebro como el NPV 98, así la integración de la información sobre la saciedad y
sobre la homeostasis de la energía probablemente involucra múltiples áreas en el cerebro.
Además, los substratos neuronales que responden a los péptidos efectores centrales
involucrados en la homeostasis de la energía se encuentran presentes de manera local dentro
de los NTS, así como en el hipotálamo. Por ejemplo, los receptores MC4 se expresan en los
NTS 54, y la administración local de agonistas de los receptores MC4, o de antagonistas en el
cuarto ventrículo (que se encuentra adyacente al NTS) provocan respuestas de alimentación
que no tienen distinción de las inducidas al inyectar estos compuestos en el ventrículo lateral
rostral 99. Este hallazgo, combinado con la evidencia que los receptores de leptina
100
y las
neuronas POMC se encuentran presentes en el NTS (la única área del cerebro, además del
núcleo arqueado que expresa el gen POMC)
101
, indica que la parte posterior y frontal del
cerebro pueden procesar la información involucrada en la homeostasis de la energía. Así, el
NTS u otras áreas cerebrales pueden contener, como el núcleo arqueado, neuronas que
respondan a la leptina, y por medio de proyecciones ascendentes a sitios cerebrales clave,
contribuir a respuestas de adaptación a la alimentación para los cambios en el contenido de
grasa corporal. Una clarificación más detallada del mecanismo que integra el circuito cerebral
involucrado en este proceso es un área muy importante para estudios futuros.
Neurotransmisores de monoamina e ingesta de alimento
Noradrenalina
La noradrenalina se sintetiza en áreas cerebrales como el complejo vagal dorsal y el locus
cerúleo. Estas áreas proyectan de manera caudal hacia el cordón espinal y en forma rostral
hacia el hipotálamo, hacia el tálamo y hacia la corteza. En algunas de estas neuronas,
incluyendo aquellas que proyectan a NPV, la noradrenalina se localiza también con el NPY.
16
Como el NPY, la inyección de noradrenalina en el NPV incrementa de manera robusta la
ingesta de alimentos y la administración repetida de inyecciones puede dar por resultado un
aumento de peso substancial 102. La observación de niveles elevados de noradrenalina en el
NPV de ratones ob / ob 103 indica que la leptina puede inhibir la liberación de la noradrenalina
de las terminales en esta área cerebral, lo cual es una posibilidad apoyada por estudios in vitro
usando el hipotálamo de ratas 104. Una señalización incrementada de noradrenalina en el NPV
o en otras áreas del hipotálamo puede, por lo tanto, contribuir a la hiperfagia inducida por la
deficiencia de leptina, una hipótesis que implica a la noradrenalina como un efector anabólico
del control del SNC de la homeostasis de la energía.
Dopamina
Una dependencia crítica de ingesta de alimentos en la señalización de la dopamina dentro del
SNC está implicada por los profundos déficits de alimentación que son el resultado tanto de la
depleción farmacológica 105, como de la disfunción genética 106 de la síntesis de la dopamina.
La interpretación de este hallazgo es complicada, sin embargo, se puede realizar con los
deterioros motores asociados con la deficiencia de dopamina que pueden también afectar la
conducta de alimentación. La observación de que los efectos en la alimentación debidos a la
dopamina varían de acuerdo a la región del cerebro bajo estudios próximos limita su papel en
la homeostasis de energía. Por ejemplo, las vías mesolímbicas de la dopamina (que
comprenden los cuerpos celulares en la substancia nigra y el área tegmental ventral que
proyecta el nucleus accumbens, el estrato y la corteza cerebral) parecen contribuir a los
aspectos de “recompensa” al consumir alimentos atractivos 107. En contraste, la señalización
de dopamina en el hipotálamo a través de las neuronas situadas en los núcleos dorsomediales
y arqueados parece que inhibe la ingesta de alimento. Aunque los niveles reducidos de
dopamina en el núcleo arqueado en ratones ob / ob
103
elevan la posibilidad de que la
disminución en la señalización de dopamina hipotalámica contribuya a la hiperfagia inducida
por la deficiencia de la leptina, el hallazgo de que la leptina inhiba la liberación de la
dopamina del hipotálamo de la rata in vitro 104 no es consistente con esta hipótesis.
Las concentraciones sinápticas de los neurotransmisores se determinan no solamente
por el índice de liberación de las terminales nerviosas, sino también por su índice de retiro de
la división sináptica. El proceso anterior depende de las proteínas del transportador específico
17
que median la reabsorción del neurotransmisor, y la expresión puede ser influenciada por
factores metabólicos y hormonales
108
. Por ejemplo, la diabetes no controlada y en ayuno
reduce la reabsorción de la dopamina sináptica (la cual incrementa los niveles de dopamina
sináptica) 109, mientras que lo contrario se puede apreciar en la noradrenalina 108. Debido a que
estos efectos se revierten por medio de la infusión de la insulina directamente en el cerebro,
éstos pueden ser mediados, por lo menos en parte, por medio de la reducción en la
señalización de insulina en el SNC.
Serotonina
El sistema de la serotonina comprende los cuerpos celulares en el caudal del torrente cerebral
incluyendo la región del núcleo dorsal que se proyecta de manera amplia a lo largo del
cerebro, y es el primer objetivo de varios medicamentos de acción central desarrollados para
el tratamiento de la obesidad (por ejemplo la dexfeniluramina y la sibutramina). Este tipo de
medicamentos incrementan la señal de los receptores de serotonina y por lo tanto causan la
supresión de la ingesta de alimento, mientras que los antagonistas tienen el efecto opuesto 110.
El subtipo de receptor de serotonina 5HT2c está implicado en este proceso, ya que la debilidad
de este receptor incrementa la ingesta de alimentos y el peso corporal 111. El mantenimiento de
la homeostasis de energía normal, por lo tanto, parece requerir de una señal de serotonina
intacta. Pero la obesidad en este modelo es modesta, en especial cuando se la compara con los
fenotipos de ratones que carecen de receptores MC4 o de leptina. El hallazgo reciente de que
la leptina incrementa la serotonina
112
eleva la posibilidad de que algunos de los efectores
reductores de peso de las leptinas se ajustan a través de las señales incrementadas de
serotonina. Sin embargo, la anorexia inducida por la leptina está intacta en los ratones con
carencia del receptor 5HT2c 111, indicando que la habilidad de la leptina para reducir la ingesta
de alimento no requiere de señalización a este subtipo de receptor.
Por lo tanto, los sistemas neurotransmisores aminérgicos, ejercen efectos que no son
ambiguos en la ingesta de alimentos y proporcionan objetivos importantes para los enfoques
actuales de tratamiento medicamentoso de la obesidad. Sin embargo el papel de estos sistemas
en la homeostasis de energía es complejo, y la hipótesis de que sirven como puntos
importantes para la acción de las señales de adiposidad no está suficientemente apoyada.
18
Indicaciones terapéuticas
Un entendimiento más detallado de la patogénesis de la obesidad humana puede finalmente
guiar el tratamiento de los individuos afectados. Por ejemplo, la obesidad resultante de una
reducción en las melanocortinas, podría tener una respuesta favorable a la administración de
agonistas de los receptores de las melanocortinas, cuando estén disponibles en el ambiente
clínico. La evidencia para lo anterior se proporciona en un estudio reciente de ratones POMC,
en los cuales la obesidad pudo revertirse por medio de la administración de un agonista del
receptor MC4 113. En forma análoga, la administración de leptina a un humano obeso con una
deficiencia genética de leptina redujo el peso de manera más marcada que en los ratones ob /
ob
114
. sin embargo, la obesidad que está asociada con la resistencia a la leptina puede ser
común y podría no reaccionar al tratamiento con leptina a menos que se pueda superar la
resistencia. Por ejemplo, parece ser que los pacientes con una función deficiente de los
receptores de melanocortina, no respondan a la terapia, ya sea con leptina o con agonistas de
los receptores de melanocortina. Estas consideraciones indican que una habilidad expandida
para diagnóstico de la obesidad humana con base patofisiológica tendrá aplicaciones directas
en su tratamiento. Sin embargo, puede ser necesario un régimen de múltiples medicamentos
que tenga por objetivo sitios múltiples dentro del sistema de regulación de peso para alcanzar
y para sostener una pérdida de peso en algunos individuos.
Los impresionantes efectos de PRAG en la ingesta de alimentos en roedores
62, 63
indican que se garantiza la evaluación en el tratamiento en condiciones asociadas con una
pérdida de peso excesiva, incluyendo la anorexia nervosa y enfermedades asociadas con el
SIDA o el cáncer. Si la PRAG prueba su ineficacia en este contexto, esto indicaría que la
patogénesis de estas condiciones involucra vías adicionales de la activación del receptor de
melanocortina. Por lo tanto, este resultado podría dirigir las estrategias terapéuticas hacia la
activación de otras vías anabólicas efectoras candidatas (o de inhibición catabólica).
Estas consideraciones subrayan la importancia de clarificar los mecanismos que
controlan la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Esta información nos ayudará a
entender la patogénesis de los desórdenes en ambos lados del espectro del peso corporal y es
probablemente un pre – requisito para su tratamiento de manera exitosa. El alto costo a la
19
salud humana que se atribuye a este tipo de desórdenes enfatiza la necesidad de un
entendimiento más completo de esta área.
(Textos de las figuras del documento original)
Figura 1. Modelo que muestra como un cambio en la adiposidad del cuerpo se duplica para compensar el
cambio en la ingesta de alimentos. La insulina y la leptina son señales de adiposidad, secretadas en proporción al
contenido de grasa corporal que actúan en el hipotálamo para estimular las vías efectoras catabólicas, mientras
que inhiben las anabólicas. Estas vías tienen efectos opuestos sobre el balance de energía (la diferencia entre las
calorías que se consumen y el consumo de energía) que en su momento determinan la cantidad de energía
corporal almacenada como grasa.
1.
2.
3.
4.
La leptina y la insulina circulan en la sangre en concentraciones proporcionales al contenido de grasa
corporal y al balance de energía.
La leptina y la insulina actúan en las vías efectoras centrales del hipotálamo, reprimiendo los circuitos
neurales anabólicos del cerebro que estimulan el apetito e inhiben el consumo de energía, mientras que de
manera simultánea activan los circuitos catabólicos que inhiben la ingesta de alimento y el aumento del
consumo de energía.
Los bajos niveles de leptina y de insulina en el cerebro durante el aumento de peso incrementan la actividad
de las vías neurales anabólicas que estimulan el apetito y suprime el consumo de energía, además de reducir
la actividad de las vías catabólicas que son la causa de la anorexia y de la pérdida de peso.
La ingestión de alimento generó una saciedad neural y hormonal en el cerebro. Las vías efectoras sensibles
de la leptina / insulina interactúan con los circuitos de saciedad del cerebro para regular la cantidad de
alimento, para de esta forma, modular la ingesta de alimentos y el balance de energía.
Columna izquierda:
Ingesta de alimento
Consumo de energía
Balance de energía
Columna central:
Anabólico
Sistema Nervioso Central
Catabólico
.Índice metabólico
.Actividad física
Reservas de grasa
Columna derecha:
Señales de adiposidad
Insulina / leptina
Cuadro 1. Señalización de los receptores de insulina y leptina.
El receptor de insulina comprende una subunidad  intracelular que transduce la señal de la insulina a la célula
(Figura del cuadro 1). La subunidad  tiene una actividad quinasa tirosina intrínseca, la cual, hasta la unión de la
insulina, activa las proteínas señaladoras intracelulares al fosforilarlas en los residuos de tirosina 115. Estas
proteínas incluyen al substrato receptor de la insulina (IRS) - 1, que está presente en las neuronas y en los tejidos
periféricos 116. La proteína neuronal codificada por el gen TUB también se fosforila por medio de la tirosina
como una respuesta a la activación del receptor de la insulina 117. Debido a una mutación relacionada a la pérdida
de la función del gen Tub, los ratones con estas características sufren de obesidad, existe un nuevo apoyo para la
hipótesis de que una señalización deficiente de la insulina en el cerebro es la causa de la obesidad.
De manera diferente a los receptores de insulina, los receptores de leptina son miembros de la superfamilia de
receptores de citosina y no poseen una actividad quinasa tirosina intrínseca 118. Sin embargo, los receptores de
leptina tienen sitios de acoplamiento para las Jano Quinasas (JAQ), una familia de las quinasa tirosinas
involucrada en la señalización de la citocina intracelular 119. Las JAQ activadas fosforilan a los miembros de la
20
familia de proteínas intracelulares de transducción y trascripción de señales (TYTS). Estas proteínas, en su
momento, estimulan la trascripción de los genes objetivo que median algunos de los efectos celulares de la
leptina. Aunque la regulación de la expresión del gen neuropéptido hipotalámico por la leptina se describe
adecuadamente, el juego de las señalización JAQ - TYTS en esta respuesta aún permanece incierto, debido a que
la leptina puede afectar el índice de independencia de sus efectos de trascripción. Por ejemplo, un subgrupo de
neuronas que responden a la glucosa en el hipotálamo se hiperpolarizan (y por lo tanto disminuyen su índice de
efectividad) a los pocos minutos de la aplicación de la leptina 120. La glucosa tiene una influencia de manera
indirecta sobre la membrana potencial de las neuronas de respuesta de glucosa por medio de su oxidación para
generar ATF, el cual, en su momento controla la actividad de los canales de potasio (KATF) sensibles al ATF en
la membrana del plasma 121. El cierre de los canales KATF en respuesta al incremento en las concentraciones
intracelulares de ATF (relativas al ADF) eleva el [K +] intracelular lo cual depolariza a la célula e incrementa su
índice de efectividad. Debido a que la leptina mantiene los canales de K ATF en la configuración abierta 120, los
iones K+ con carga positiva se expanden fuera de la célula y disminuyen el potencial de su membrana. Este
efecto sobre los canales KATF se puede detectar aún en partes aisladas de la membrana del plasma, excluyendo un
mecanismo que involucra los efectos trascripcionales de la leptina. Las relaciones entre la señalización de la
leptina a través de la vía JAQ - TYTS, sus efectos en el índice de efectividad neuronal y su control sobre la
expresión de los genes son unas áreas importantes para su estudio futuro.
Receptores de insulina
Subunidades alfa
Dominio de unión de insulina
Subunidades beta
Dominio de quinasa tirosina
Extracelular
Intracelular
Fosforilación de la tirosina de proteínas de señalización intracelular
Vías de señalización descendentes
Activación de las vías metabólicas sensibles a la insulina y de trascripción de genes.
Receptor de leptina
Dominio de unión de la leptina
Dominio de ensamble JAK
Neuronas de respuesta de glucosa
Abre el canal K+ ATF - sensitivo
Fosforilación de la tirosina de las proteínas Tats
Disminuye el índice de ignición neuronal
Translocación del ADN en núcleos
Núcleos
Activación del gen de trascripción dependiente de la leptina
Figura 2. Papel de las neuronas nucleicas agudas en la señalización adiposa. a. Actividad de las vías de
señalización adiposa sensibles a la leptina / insulina, hipotálamo en condiciones de deficiencia de insulina /
leptina. b. El incremento en la acción de leptina / insulina en los núcleos precisos inhibe la vía anabólica NPY /
AGRP y estimula la vía catabólica POMC, lo que da por resultado una reducción en la ingesta de alimentos y
anorexia.
Gráfico de la figura 2
a.
Masa de la célula grasa
Expresión de leptina / insulina
Acción en el hipotálamo (leptina / insulina)
+ Activa
(dentro del círculo) Neurona NPY / PRAG
Expresión NPY / PRAG
Liberación de NPY
Liberación de PRAG
21
Ingesta de alimentos
(rectángulo) Obesidad
- Inhibe
(dentro del círculo) Neurona POMC
Expresión y liberación de MSH - 
MSH - 
Bloques de unión de MSH -  a los receptores de melanocortina
Actividad de la melanocortina
Vías de anorexia
Ingesta de alimentos
(en medio del gráfico)
Núcleo arqueado
Núcleo paraventricular
b.
Masa de la célula grasa
Expresión [leptina / insulina]
Acción en el hipotálamo [leptina / insulina]
- inhibe
(dentro del círculo) Neurona NPY / PRAG
Expresión NPY / PRAG
Liberación de NPY
Liberación de PRAG
Ingesta de alimentos
Rectángulo: anorexia
+ activa
Dentro del círculo
Neurona POMC
Expresión y liberación de MSH - 
Unión y activación de MSH -  de los receptores de melanocortina
Ingesta de alimentos
Figura 3. Diagramas del cerebro de la rata que muestran las regiones hipotalámicas más importantes que están
implicadas en la señalización adiposa y en la regulación de la ingesta de alimento. La figura pequeña en la parte
superior corresponde a una vista longitudinal del cerebro de la rata, con un bulbo olfatorio en la parte terminal
izquierda anterior y el cerebro caudal en la derecha. A la izquierda y a la derecha se muestran secciones cruzadas
del cerebro en dos niveles (indicados por líneas verticales). Las neuronas de primer orden que responden a las
señales de adiposidad se encuentran ubicadas en los núcleos arqueados (ARQ) y se proyectan de manera anterior
al NYP así como al APF adyacente en el fornix (FX) y en el AHL. Otras regiones que están implicadas en la
regulación de la ingesta de alimentos incluyen el núcleo ventromedial (NVM) y el núcleo dorsomedial (NDM).
Abreviaciones de las estructuras del cerebro: AM, amígdala; CC, cuerpo calloso; CZC, corteza cerebral; HI,
hipotálamo; EM, eminencia media; QO, quiasma óptico; SE, septum; TH, tálamo; 3V, tercer ventrículo.
Figura 4. Las neuronas NPY / PRAG y POMC / TRAC en el núcleo arqueado, adyacentes al tercer ventrículo,
son neuronas de primer orden en la respuesta hipotalámica a las señales adiposas circulantes de insulina y
leptina.
a. Poblaciones de primer orden, las neuronas NPY / PRAG (en verde) y POMC / TRAC (en rojo) en los núcleos
arqueados (ARQ) son reguladas por la leptina y se proyectan hacia el NVP, hacia la AHL y hacia el APF, que
son las ubicaciones de las neuronas neuropéptidas hipotalámicas de segundo orden involucradas en la regulación
de la ingesta de alimentos y en la homeostasis de la energía. b. Fluorescencia in situ para la detección de la
hibridación del NPY codificado en mRNA (células verdes) y en POMC (células rojas) en el núcleo arqueado,
adyacente al tercer ventrículo (3V). El NPY y el POMC se expresan en poblaciones discretas de núcleos
22
arqueados. Las liberaciones de NPY en las regiones NVP y UH / APF estimulan el apetito, mientras que la
liberación de la MSH -  (derivada del POMC) en el NVP tiene un efecto anoréxico.
Figura 5. Las ubicaciones de las neuronas candidatas de segundo orden involucradas en la respuesta
hipotalámica de señalización adiposa de insulina y leptina. a. El diagrama muestra elementos neuronales que
contienen NPY y MSH -  del núcleo arqueado (ARQ) inervando al NVP, AHL y al APF (adyacente al fórmix).
Las neuronas candidatas de segundo orden incluyen a aquellas que expresan al TRH, CRH y a la oxitocina
(OXI). En el NVP (que es la causa de la anorexia) y en las neuronas que expresan orexinas, además del MCH,
APF y AHL (que aumentan la alimentación) b. Tinción fluorescente inmunocitoquímica doble que muestra los
elementos que contienen NPY (en rojo fluorescente) en la región parvocelular adyacente al tercer ventrículo y
las neuronas OXI magnocelulares (en verde fluorescente) en el NVP lateral. El APF se localiza en la región
lateral con relación al NVP, pero el fórmix y el AHL no están incluidos en este campo. c. Una ampliación mayor
de las neuronas OXI (en verde fluorescente) rodeadas por elementos y terminales que contienen NPY (en rojo
fluorescente). Los núcleos de las células se muestran en azul fluorescente. e. El área AHL que muestra los
elementos que contienen NPY (en rojo fluorescente) que rodean los cuerpor celulares de las neuronas que
contienen MCH ( en verde fluorescente).
Figura 6. Modelo neuro - anatómico de las vías por las cuales las señales adiposas, la leptina secretada por los
adipocitos) y la insulina (secretada de manera endocrina por el páncreas en proporción a la adiposidad),
interactúan con los circuitos autónomos centrales regulando la cantidad del alimento: se propone que la leptina y
la insulina estimulan la vía catabólica (las neuronas POMC / TRAC) e inhiben una vía anabólica (las neuronas
NPY / PRAG) que se origina en el núcleo arqueado (ARQ). Estas vías se proyectan al NVP y al AHL / APF,
donde establecen conexiones con las vías autónomas centrales que proyectan centros autónomos al cerebro que
procesan las señales de saciedad. Los resultados aferentes relacionados con la saciedad en el hígado, en el tracto
gastrointestinal y de péptidos tales como la CCQ se transmiten a través del nervio vago y de las fibras simpáticas
hacia el núcleo del tracto solitario (NTS), donde éstas se integran con las respuestas hipotalámicas descendentes.
Los resultados reales del NTS y de otras regiones de cerebro nos llevan a la terminación de las comidas
individuales, aumentan de manera potencial por las proyecciones catabólicas del NVP y se inhibe por la
respuesta del AHL y del APF. La reducción de las respuestas de las señales adiposas (por ejemplo, durante la
pérdida de peso inducida por dieta), por lo tanto, incrementa la cantidad del alimento al reducir las respuestas
cerebrales a señales de saciedad. Las proyecciones ascendentes de la región cerebral posterior a la región
cerebral frontal no se muestran, las cuales también podrían contribuir a la adaptación de los cambios en la
ingesta de alimento.
Gráfico de la figura 6
Señales adiposas:
Índice de grasa; leptina, insulina; ARC, NPY, NVP, APF, AHL, POMC.
Vías catabólicas
+
Respuesta a las señales de saciedad
Vías anabólicas
NTS
Señales de saciedad:
Hígado, químico, tracto gastrointestinal, mecánica, liberación de CCQ, nervio vago, ganglio cervical superior,
aferentes de la espina cervical SNS
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Agradecimientos
Nuestro agradecimiento por la asistencia de L. Walters en la preparación del documento y a
M. Baskin por la elaboración de las ilustraciones. Este trabajo fue realizado con el apoyo de
NIH, el Centro de Investigación de Endocrinología de la Diabetes, la Unidad de Investigación
de Nutrición Clínica de la Universidad de Washington y el Departamento de Asuntos de
Jubilados.
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