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Lupus eritematoso sistémico
Systemic lupus erythematosus
Drs.: Héctor Mejía Salas*, Alfredo Mendoza Amatller**
* Médico Pediatra. Epidemiologo clínico. Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga". La Paz Bolivia.
** Pediatra-Inmunoalergologo. Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga". La Paz Bolivia.
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la
producción de numerosos anticuerpos contra auto-antígenos, formación de complejos
inmunes y disregulación inmune que resulta en daños en cualquier órgano incluyendo riñón,
piel, elementos formes de la sangre y sistema nervioso central, etc.
La historia natural de la enfermedad es impredecible, los pacientes podrían presentarse con
síntomas de muchos años de evolución o con una enfermedad aguda mortal; debido a esta
variedad de manifestaciones, el LES debería ser considerado en el diagnóstico diferencial de
muchas patologías incluyendo: fiebre de origen desconocido, artralgia, anemia, nefritis,
psicosis y fatiga. El diagnóstico precoz y un tratamiento individualizado han mejorado el
pronóstico de una enfermedad a menudo mortal.
Epidemiología
Es menos común en los niños que en los adultos, se estima que 15 a 17% de los casos se
presentan antes de los 16 años, es también menos común en niños de 10 años y raro en
niños menores de 5 años; el sexo femenino es el más afectado con una tasa de 5 a 10: 1,
se estima que la prevalencia de LES es de 5 a 10 por 100.000 niños.
El LES ataca a todos los grupos étnicos, pero es más frecuente y más severo en
afroamericanos, latinos, asiáticos y europeoamericanos.
El lupus es más severo en los niños que en los adultos, donde la enfermedad renal afecta de
50 a 90% de niños, por lo cual la mortalidad es mayor, actualmente con tratamientos
agresivos en pacientes con compromiso renal la sobrevida a 5 años puede alcanzar hasta el
90% y en pacientes sin compromiso renal incluso al 100%. Las causas de muerte de los
niños con LES generalmente son el resultado de infecciones, nefritis, insuficiencia, renal,
enfermedades del sistema nervioso central o hemorragia pulmonar. El infarto de miocardio
podría ocurrir en adolescentes o adultos jóvenes como una complicación a largo plazo del
uso de corticosteroides.
Etiología y patogénesis
El lupus eritematoso sistémico resulta de la interacción de la susceptibilidad genética y
factores ambientales, algunos componentes genéticos comprometidos son: HLA II y III,
FcgammaRIIa, FcgammaRIIIa, proteína ligadora de manosa, SSA/Lo, CR1, IL-6, IL-10, Bcl2, alotipos Ig Gm y Km, receptores de células T y HSP-70 se han asociado a LES o nefritis
lúpica. Muchos casos reportados en animales de experimentación sugieren que la infección
por algunos agentes podría tener un rol causal en el desarrollo de la enfermedad, así por
ejemplo un estudio de casos y controles ha evidenciado que el 99% de los pacientes con
LES tienen seroconverisón positiva para virus Epstein Barr, comparado con otro grupo de
pacientes con otras enfermedades autoinmunes tales como miositis o artritis reumatoide en
las cuales la seroconversión positiva alcanza 72%.
El rol de los estrógenos en la patogénesis del LES ha sido sugerido debido a que el estradiol
incrementa la expresión de calcineurina en los cultivos de células T de pacientes con lupus,
la calcineurina puede alterar los genes de regulación de citoquinas y eventualmente la
colaboración de células T y B. Por el contrario la testosterona disminuye la producción de
IgG de pacientes con lupus en células mononucleares periféricas.
En el lupus existe una gran producción de autoanticuerpos que lleva a la formación de
complejos inmunes que mediante ligación directa o depósito producen daño tisular. Todavía
no está claro si estos anticuerpos son producidos en respuesta a la exposición de autoantígenos normalmente no expuestos o como consecuencia de un amplio espectro de
disregulación inmune que resulta en la excesiva producción de numerosos anticuerpos sin
relación al estímulo primario. Los pacientes con LES producen anticuerpos contra el DNA,
otros antígenos nucleares, ribosomas, plaquetas, eritrocitos, leucocitos y otros antígenos
tisulares específicos; de esta manera los complejos inmunes resultantes y probablemente
una respuesta autoinmune célulo-mediada producen un daño tisular amplio.
Entre los fármacos que inducen LES se puede mencionar a la procainamida que es la
responsable de la mayoría de los casos, hidralazina, metildopa, isoniazida, quinidina,
clorpromazina, anticonvulsivantes, antitiroideos y minociclina. Los anticuerpos antihistona
son característicos en este tipo de lupus.
Clínica
El año 1982 el Colegio Americano de Reumatología definió como necesarios para el
diagnóstico de LES 4 de 11 criterios clínicos y de laboratorio, ver cuadro # 1.
Un estudio norteamericano ha descrito la diversidad de presentación del LES en niños y ha
encontrado como más frecuentes las siguientes manifestaciones
clínicas: musculoesqueléticas (artritis, mialgias y debilidad)
74%, cutáneas 72%, constitucionales 67%, neurológicas (cambios de humor,
depresión y psicosis) 28%, renales (proteinuria o hematuria)
28%, linfadenopatías 15%, fenómeno de Raynaud 10%; siendo menos frecuentes las
serositis.
Las lesiones cutáneas, ver cuadro # 2, se presentan en 85% de los pacientes con LES, el
eritema en alas de mariposa es clásico y se presenta en aproximadamente 60% de los
pacientes, el eritema solo envuelve la epidermis, es simétrico, sobrelevantado, se localiza
en las eminencias malares, sobre el dorso de la nariz, expandiéndose a los surcos
nasogenianos, en ocasiones se extiende hasta la frente o sobre las orejas.
Por el contrario el lupus discoide es profundo, compromete la dermis y no es simétrico,
puede ocurrir en la cara, en el cuero cabelludo o en los miembros, dejando atrofia y cicatriz,
es inusual en niños y no se asocia con manifestaciones sistémicas.
La fotosensibilidad es frecuente, dejando lesiones maculopapulares en cualquier parte del
cuerpo sobre todo en las zonas de exposición al sol; la vasculitis cutánea se encuentra en
aproximadamente el 20% de los pacientes con LES, puede desarrollarse en las piernas,
sobre las prominencias óseas y ocasionalmente sobre las palmas y plantas.
Las lesiones mucosas se desarrollan en el paladar duro, las mismas se presentan durante la
enfermedad activa, las úlceras aftosas en la boca o en la faringe se desarrollan precozmente
en el curso de la enfermedad; también puede presentarse una perforación asintomática en
el tabique nasal. Otras manifestaciones cutáneas incluyen alopecia difusa, fenómeno de
Raynaud, livido reticularis, enfermedad bullosa o ampollosa de la piel, eritema nodoso,
hipopigmentación, hiperpigmentación, púrpura, teleangiectasias, petequias, urticaria y
lesiones angioneuróticas.
La artritis y la artralgia son síntomas frecuentes; la artritis es frecuentemente poliarticular y
afecta las articulaciones interfalángicas proximales de las manos, el dolor es intenso y
puede ser migratorio; es mínimamente proliferativa y raramente erosiva. La artritis
deformante es inusual y si esta presente se asocia a anticuerpos contra la
ribonucleoproteina U1 y es usualmente secundaria a la artropatía de Jaccoudlike.
Las mialgias y debilidad muscular afectan generalmente a los músculos proximales y se
presentan en la fase aguda de la enfermedad, el dolor muscular se relaciona con el
incremento de enzimas musculares: CPK, AST y ALT.
La necrosis avascular ósea es una complicación frecuente que se presenta en
aproximadamente 25% de los niños con LES, compromete generalmente la cabeza del
fémur y la meseta de la tibia y se relaciona con vasculitis y la presencia de anticuerpos
antifosfolipídicos.
La enfermedad renal se manifiesta por hipertensión, edema de las extremidades inferiores,
cambios retinales y manifestaciones clínicas asociadas con anormalidades de los electrolitos,
nefrosis o insuficiencia renal aguda. La enfermedad renal es más frecuente en niños que en
adultos y se presenta en aproximadamente 50% de la población al diagnóstico inicial,
posteriormente el 90% de los niños tienen compromiso renal en el curso de la enfermedad.
Generalmente los niños con compromiso renal tienen una enfermedad severa y rápidamente
progresiva.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), basada en datos de microscopia óptica, de
inmunofluorescencia y electrónica clasifica a la nefritis lúpica de la siguiente manera:
- Clase I.- Sin anomalías histológicas.
- Clase II.- Proliferación mesangial, en la que los pacientes con enfermedad renal
presentan proteinuria o hematuria.
- Clase III.- Proliferativa focal, los glomérulos se afectan en menos de 50%.
- Clase IV.- Nefritis lúpica proliferativa difusa, con afectación de más del 50% de los
glomérulos, es la forma más común y grave de la nefritis lúpica.
- Clase V.- Nefritis lúpica membranosa, la variante más rara, probablemente secundaria a
terapia esteroidea.
La enfermedad pulmonar incluye pleuritis, neumonitis aguda, fibrosis pulmonar, hemorragia
alveolar, miopatía respiratoria y diafragmática e hipertensión pulmonar. El derrame pleural
y la pleuritis son las manifestaciones más frecuentes cuando la enfermedad está activa.
La afectación cardíaca incluye pericarditis, soplos asociados a endocarditis e insuficiencia
cardíaca debida a miocarditis o infarto.
La afectación del sistema nervioso central (SNC) en el lupus es una complicación muy grave
que tiene un variado espectro de signos y síntomas que van desde la cefalea leve,
convulsiones, corea, déficit cognoscitivo, psicosis y coma. Otras manifestaciones inusuales
comprenden: pseudotumor cerebral, meningitis aséptica, leucoencefalopatía, mielitis
transversa, déficits cognitivos globales y neuropatías periféricas.
Aproximadamente el 40% de los niños podría tener compromiso del sistema nervioso
central y aún más cuando se consideran las manifestaciones psiquiátricas, las cuales pueden
ser asociadas con anticuerpos antiribosomales P.
La depleción de las líneas hemáticas puede ser de una o todas, así la anemia es frecuente
en niños con LES la misma que es normocítica normocrómica asociada con el proceso
inflamatorio crónico, la anemia hemolítica es rara. La púrpura trombocito-pénica
autoinmune resulta de la producción de anticuerpos antiplaquetarios. La leucopenia y
linfopenia pueden presentarse ya sea en forma secundaria a la enfermedad o por el
tratamiento inmunosupresor.
Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son: disfagia, diabetes insulino
dependiente, hipotiroidismo, infecciones del tracto urinario, linfadenopatía, dolor abdominal,
hepatoespleno-megalia, parotiditis, pancreatitis y ateroesclerosis.
Lupus neonatal
El lupus neonatal es una enfermedad transitoria y autolimitada, sin embargo el bloqueo
cardiaco congénito es irreversible y se asocia con alta mortalidad. La transferencia materna
de anticuerpos anti Ro y anti La a través de la placenta durante el segundo trimestre del
embarazo juega un rol importante en la patogénesis de la lesión de tejidos. Los
compromisos dermatológico, hepático y hematológico son transitorios y usualmente
desaparecen a los seis meses, paralelos a la declinación de anticuerpos maternos en la
circulación del neonato.
Diagnóstico
La sospecha clínica es importante, la poliartritis y la dermatitis son las manifestaciones más
frecuentes, sin embargo cualquier síntoma o signo puede ser la manifestación inicial de la
enfermedad como trombocitopenia, artritis o pericarditis, incluso una variedad de disturbios
como la ansiedad o la depresión se describen como síntomas iniciales.
La evaluación laboratorial inicial debería incluir un hemograma completo con recuento de
plaquetas; reactantes de fase aguda (velocidad de eritrosedimentación y proteína C
reactiva, recuento de reticulocitos; electrolitos, pruebas de función hepática y renal.
La detección de anticuerpos antinucleares (ANA), ocurre en el 95% de los pacientes con la
enfermedad y es poco probable tener la enfermedad en su ausencia. Los ANA son positivos
también en muchas otras enfermedades reumáticas, autoinmunes hepáticas o tiroideas; se
ha visto también que pueden aparecer positivas a bajos títulos en enfermedades virales y
en 2% de la población normal. El grado de positividad es importante para el diagnóstico, es
decir los títulos menores al doble del límite normal deben ser vistos con escepticismo, el
valor predictivo positivo de la prueba aumenta con el incremento de los títulos.
Los anticuerpos a doble cadena de ADN y Smith y antígenos ribonucleicos son más
específicos que otros anticuerpos antinucleares; su presencia no predice alguna
manifestación particular de la enfermedad, aunque la nefritis es más común en pacientes
con anticuerpos contra ADN nativo.
Los anticuerpos antifosfolipídicos se encuentran aproximadamente en 1/3 de los pacientes
con LES y están asociados con síntomas clínicos de trombosis venosa profunda, oclusiones
arteriales, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, migraña, fenómenos
vasoespásticos y fenómeno de Raynaud. La prolongación del tiempo parcial de
tromboplastina activada es una prueba de tamizaje inicial para los anticuerpos
antifosfolipídicos.
También se podrían estudiar otros autoanticuerpos, los cuales podrían ser asociados con
manifestaciones clínicas específicas, incluyendo anticuerpos anti-Ro y anti-La asociados con
el síndrome de Sjoren así como los anticuerpos antiribonucleopro-teína (anti-RPN).
La cuantificación de inmunoglobulinas constituye un examen útil debido a que los pacientes
con lupus a menudo presentan hipergamaglobulinemia y tienen una alta incidencia de
inmunodeficiencia; también son útiles la medición de los niveles de complemento,
incluyendo el complemento hemolítico total, C3 y C4, los cuales a menudo constituyen
marcadores de enfermedad activa.
Tratamiento
El recurso más importante en el cuidado médico de los pacientes con LES constituye un
cuidadoso y frecuente control clínico y laboratorial que permitirá la adaptación
individualizada del tratamiento médico. El lupus es una enfermedad crónica en la cual los
pacientes deberán ser monitorizados indefinidamente.
La artritis y serositis pueden controlarse con aspirina o con otros AINE, los antimaláricos,
son ampliamente usados en niños con manifestaciones dermatológicas y
musculoesqueléticas leves a moderadas. Los antimaláricos disminuyen los niveles de
colesterol sérico de pacientes que reciben corticoides, y se ha sugerido el inicio precoz de
esta terapia en niños con lupus y tratamiento esteroideo con el objetivo de reducir el riesgo
de ateroesclerosis prematura. La trombocitopenia y la anemia hemolìtica usualmente
responden a dosis moderadas de glucocorticoides, danazol, dosis bajas de vincristina o
ciclofosfamida. Las afecciones del pulmón y del corazón responden a la terapia con
glucocorticoides; actualmente no existe pleno consenso para el manejo de la nefritis lúpica
pero se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides no previene la progresión de
la nefritis; se han probado innumerables regímenes terapéuticos que han evidenciado que el
tratamiento que incluye inmunosupresores además de los corticoides es más efectivo que la
utilización de solo los segundos.
El uso de pulsos endovenosos de ciclofosfamida en forma mensual versus tratamiento oral
diario ha demostrado ser menos tóxico para la vejiga, y tener menos efecto de esterilización
si es que la administración coincidiera con los ciclos menstruales.
No está claro el tratamiento del lupus con compromiso en sistema nervioso central, sin
embargo la angiopatía primaria comúnmente es tratada con glucocorticoides, pero el
beneficio es irregular y las tasas de complicaciones son grandes incluyendo, infecciones,
convulsiones y muerte.
Complicaciones
El LES es una enfermedad de alto riesgo, con la posibilidad de daño en cualquier órgano
vital, que puede afectar su funcionalidad y llevar a una disminución de la calidad de vida.
El tratamiento conlleva potenciales complicaciones debido al uso de esteroides (infección,
enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio).
El embarazo incrementa el riesgo de enfermedad renal y tromboflebitis; además el producto
tiene el riesgo de nacer pequeño para la edad gestacional o padecer lupus neonatal.
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