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Caso Clínico
Sociedad Catalana de Endocrinología 30/05/2013
Ana de Hollanda
Marine Renard
Antecedentes Personales •
•
•
•
Mujer de 47 años
Sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos
Escoliosis
IQ: hemorroidectomía 2008 Antecedentes Patológicos
1. Tumor Neuroendocrino Pancreático –
–
–
–
–
Detectado por clínica de 2‐3 años de dolor y distensión abdominal
Tamaño: 3,2 x 1,4 cm localizado en la cola del páncreas
IQ mediante enucleación en julio de 2011
AP: tumor endocrino bien diferenciado de 3 cm, sin infiltración del parénquima adyacente, G1, Actividad mitótica: <2 mitosis/campo, KI67 < 2%, sin evidencia de afectación en 2/2 ganglios. Inmunohistoquímica: positivo para cromogranina A, negativo para insulina, glucacón, gastrina, somatostatina.
Libre de enfermedad en el seguimiento por parte de cirugía. Enfermedad actual
• En el 2013, es remitida por su MF por
hipercalcemia.
• Anamnesis: no presentaba clínica de
hipercalcemia, no historia de urolitiasis.
• EF: fenotipo femenino normal.
Analítica
2011
2013
Creatinina (mg/dl)
0,56 Calcio (mg/dl)
10,6
Fósforo (mg/dl)
3,1
Magnesio (mg/dl)
2,3
PTH (pg/ml)
103
250H vitamina D (ng/ml)
17
Calcio (mg/dl)
10,7 Antecedentes Familiares
#1
#2
#3
#1
#2
#3
Calcio (mg/dl)
10,6
10,6
10,9
Fósforo (mg/dl)
3,1
2,6
Magnesio (mg/dl)
2,3
2,2
Excreción de calcio 24hs (mg)
81,14
Creatinina urinaria 24 hs (mg/g)
90,4
Creatinina plasmática (mg/dl)
0,94
0,56
Cociente ca/cr mg/g
Hipercalcemia
TNE pancreático
70
PTH (pg/ml) 103
25 OH vitamina D (ng/ml)
17
94
78
20
1. Orientación diagnóstica?
2. Prueba que determinó la etiología y la actitud a seguir con respecto a la hipercalcemia? Mujer de 47 años
TNE pancreático no funcionante
Hipercalcemia leve
Antecedentes familiares de hipercalcemia Analítica
#1
#2
#3
Calcio (mg/dl)
10,6 10,6 10,9
Fósforo (mg/dl)
3,1
Magnesio (mg/dl)
2,3
Calciuria 24 hs mg/24 hs (100‐300)
3,1
2,6
2,2
158,9 81,1
Cociente Ca/cr (mg/g) (80‐210)
149
70
Indice de excreción de calcio
0,17 0,07
PTH (pg/mL)
103
94
78
250H vit D (ng/mL)
17,3
18
20
Orientación Diagnóstica
TNE pancreático no funcionante
+ Hipercalcemia familiar
Síndromes de hipercalcemia familiar
•
•
•
•
MEN 1‐2
Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular
Hiperparatiroidismo familiar aislado
Hipercalcemia hipo‐ calciurica familiar (HHF) MEN 1?
MEN 1 (11q13)
Penetrancia
Adenomas paratiroideos
90%
Tumor enteropancreático
gastrinoma Insulinoma No funcionantes 30‐70% 40%
10%
20‐55%
Adenomas pituitarios
prolactinoma
somatotropinoma corticotropinoma no funcionantes 30‐40% 20%
10% 5%
<5%
Tumores asociados
tumores corticoadrenales
feocromocitoma
carcinoide broncopulmonar
carcinoide timico
carcinoide gástrico
lipomas subcutáneos
angiofibromas colagenomas meningiomas 40%
<1% 2%
2%
10%
30%
85%
70%
8%
Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011
Bases para el diagnóstico MEN1
Clínica
2 o más Tumores asociados al MEN1
Familiar
Genética
Mutación sin manifestaciones
1 Tumor + 1 familiar de 1º g con MEN1
Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011
Características clínicas y pronósticas en los tumores del MEN 1 vs. esporádicos
Tumores Enteropancreáticos
MEN 1
Esporádicos
Número
Múltiples
Únicos
Edad de presentación (insulinomas‐gastrinomas)
30 años
>40 años
Curación post cirugía de múltiples gastrinomas
15%
45%
Curación a 5 años de gastrinomas múltiples
5%
40%
Expresión plurihormonal
Frecuente
< Frecuente
Metástasis
Insulinomas
50%
<10%
Edad de presentación
20‐25 años
55 años
Persistencia de hipercalcemia a 10 a de cirugía
20‐60% 4% Ratio H:M
1:1
1:3
Reducción mineral ósea
Mayor Menor Tamaño >1 cm 85%
42%
Persistencia de HiperPRL tras MED, CIR, RT 45%
10‐40%
Hiperparatiroidismo
Tumores Hipofisarios
Jensen R, Cancer 2008. 113(7 Suppl): 1807–1843 Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011
Genética en MEN1
• Mutaciones en el gen MEN1 ocurren
en 78‐93% de las familias MEN1, 10%
ocurren de novo
• 1336 mutaciones descritas,
formas truncadas de la menina
75%
• No correlación fenotipo‐genotipo
• 5‐10% sin mutaciones: 3% son
delecciones del gen, <2% mutaciones
en el inhibidor dependiente de la
ciclina CDK1 (Men 4)
H. Knudson
Marx, Ann Int Med, 1998, 129 (6) 484‐494 Jensen R, Cancer 2008. 113(7 Suppl): 1807–1843 TNE enteropancreáticos familiares (10% de los TNE) MEN1
• HPP TNE (gastrinomas y No F)
• adenomas hipofisarios AP: microadenomatosis
VHL
• Hemangioblastomas
• Ca de cel renales • Feocromocitomas
T pancreáticos 75% 10‐15% TNE no F
AP: células claras
NF1
• ManchasC+L
• Neurofibromas
• Gliomas ópticos
TNE (somatostatinomas)
AP: cuerpos de psamoma
Esclerosis Tuberosa
• Hamartomas múltiples
TNE en pequeño %
Síndromes de hipercalcemia familiar
•
•
•
•
MEN 1‐2
Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular
Hiperparatiroidismo familiar aislado
Hipercalcemia hipo‐ calciúrica familiar (HHF) Hiperparatiroidismo‐Tumor mandibular
Hiperparatiroidismo
80‐90%
Adenoma único (quístico)
2º tumor sincrónico o metacrónico
10‐15% carcinoma paratiroideo
Adolescentes y jóvenes
•
•
•
•
•
Otras Manifestaciones
•
•
Tumor Mandibular
•
•
•
•
30‐40%
Fibromas osificantes, uni o
bilaterales, molares o premolares
Benignos,
aveces
agresivos
localmente
No
se
resuelven
con
paratiroidectomía
T renales, quistes, Wilms
Poliposis uterina
y Mutación en el gen de líneas germinales HRPT2 conocido como CDC73
Masi, Endocr Relat Cancer. 2008 Dec;15(4):1115‐26
Hiperparatiroidismo‐Tumor mandibular
HPP + TM o fibromas osificantes
HPP + Historia Familiar del sdme
HPP Histología atípica, quistes o carcinoma
HPP familiar + MEN1 y MEN2A negativos Síndromes de hipercalcemia familiar
•
•
•
•
MEN 1‐2
Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular
Hiperparatiroidismo familiar aislado
Hipercalcemia hipo‐ calciurica familiar (HHF) Hipercalcemia Hipocalciurica familiar
Descrita por primera vez en 1966
Prevalencia 1: 78.000
Tipo 1 (65%): mutaciones en el Cr 3q
Tipo 2: mutaciones en Cr 19p (proteína G alfa)
Tipo 3: mutaciones en Cr 19q 150 mutaciones encontradas en el brazo largo del cromosoma 3 del gen receptor del calcio
• Alta penetrancia
•
•
•
•
•
•
Receptor sensible al calcio
• Mutación heterozigosis
– Hipercalcemia leve – PTH normal o aumentada (20%)
– Disminución de la excreción urinaria de calcio • Mutación en homozigosis
– Hiperparatiroidismo neonatal severo
CaSR mutation
Elevated serum
Calcium
Elevated serum
Calcium
CaSR actvation
No CaSR
activation
Parathyroid: Decreased PTH production
LOW PTH level
Kidney: Reduced
calcium
reabsorption
Hypercalciuria
Parathyroid
Continued PTH production
HIGH PTH level
Kidney: continued
calcium
reabsorption
Hypocalciuria
HHF ‐ HPP
HHF
HPP
Edad de diagnóstico
Antes de los 10 años
3‐5ª década
Calcemia Ï (<12)
Ï
Calcio orina 24 hs
Ð (<200)
Ï (déficit de vitamina D, IR, fcos)
PTH
N o Ï en 20%
Ï
Fósforo
N o Ð
Ð
Magnesio
N o Ï
N o Ð
Indice de exceción urinaria de calcio (mg/100 ml)
<0,01
>0,02
Consecuencias
Pancreatitis
condrocalcinosis? Osteoporosis
nefrolitiasis, Tnos ps
Tratamiento
Ninguno
Cirugía Shinall, 2013, Endocr Pract 20:1‐19
Indice de excreción urinaria de calcio
Aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina: (mg/100 ml): Cau x Crp/Cap x Cru
• HFF <0,01: más del 99% del calcio filtrado es reabsorbido a pesar de la presencia de hipercalcemia
Prueba
Sensibilidad
Especificidad
Disminución Excreciónu de calcio 24 hs
87%
72%
Indice de Excreción urinaria de calcio < 0,01
80%
88%
Shinall, 2013, Endocr Pract 20:1‐19
Sdme Hipercalcemia Hipocalciúrica
por Ac anti Receptor sensible al calcio
• Idéntico fenotipo a HHF
• Familiar/esporádico
• Asociado a TPO, enf celíaca, endocrinopatía autoinmune múltiple tipo I
:
Kifor, 2003, J Clin Endocrinol Metab 88 (1):60‐72
Mujer de 47 años
TNE pancreático no funcionante
Hipercalcemia leve
Antecedentes familiares de hipercalcemia
Estudio genético MEN 1
Se han estudiado, mediante n, las regiones codificantes de los exones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 asi como las zonas que flanquean dichos exones, del gen MEN1 (ENSG00000133895) Se han estudiado posibles deleciones del gen MEN1 mediante MLPA. Resultado: No se observa n cambio de tido en el gen MEN1, responsable del MEN1, en las regiones estudiadas. No se observa n cambio en el n del MLPA. posible n / stico
n: Este resultado no confirma un tico de MEN1. Mujer de 47 años
TNE pancreático no funcionante
Hipercalcemia leve
Antecedentes familiares de hipercalcemia e hipocalciuria
Gen del receptor de calcio n 7 en heterozigosis. Presente en los tres casos
Fenocopia de MEN1
1. Orientación diagnóstica?
OD/ Hipercalcemia hipocalciurica familiar + TNE esporádico 2. Prueba que determinó la etiología y la actitud a seguir con respecto a la hipercalcemia? Estudio genético del gen del receptor sensible al calcio
Fenocopia
• Manifestaciones clínicas/analíticas asociadas a una mutación determinada que es debida a otra etiología • MEN 1: 5‐10% no tienen mutación del gen MEN1, sin embargo no todos son fenocopias
Fenocopias
n total
n MEN1
Turner et al, Hum Mutat, 2010;
31 (1)1089‐101
5%
857
261 Burgess, Clin Endocrinolol, 2000, 53:205‐211
10%
152
71
• Gracias