Download Diferencia entre la Distrofia Muscular de Duchenne y Becker

Diferencia entre la
Distrofia Muscular de
Duchenne y Becker
Las Distrofinopatías son enfermedades neuromusculares
que se producen por mutaciones en un único gen. La más
frecuente de ellas se conoce con el nombre de
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), tiene una
incidencia de 1 en 3500 varones, es una de las
enfermedades hereditarias más frecuentes. Con menor
frecuencia y síntomas más leves se conoce a la
Distrofia Muscular de Becker (DMB) y por último una
Cardiomiopatía Dilatada Ligada al X (CDLX) pero sin
signos significativos de distrofia muscular. La DMD y
la DMB se caracterizan por degeneración progresiva de
las fibras musculares, que conllevan a la atrofia de
los músculos esqueléticos, algo característico de
estos chiquitos son los valores muy elevados de la
enzima CPK (Creatin fosfoquinasa) y pueden presentar
también pseudohipertrofia gemelar (gemelos
agrandados), esto ocurre por acumulación de grasa y
tejido conectivo. La diferencia en la gravedad clínica
entre Duchenne y Becker se explica por la Teoría del
Marco de Lectura. Cuando las mutaciones producen lo
que se conoce como corrimiento en el marco de lectura,
lo que ocurre es que se genera una terminación
prematura de la traducción y una proteína trunca no
funcional que será degradada. El fenotipo esperado en
este caso será grave, DMD. En cambio, cuando las
mutaciones NO producen corrimiento en el marco de
lectura, se expresa una proteína distrofina más corta
pero parcialmente funcional que escapará a la
degradación temprana, resultando en un fenotipo más
leve, DMB.
Gen de la Distrofia Muscular de
Duchenne y Becker. Como funciona el
Ataluren y otros fármacos.
Estas 3 enfermedades se producen por mutaciones en un
único gen que se encuentra en el cromosoma X y se
conoce con el nombre de DMD, por Distrofia Muscular de
Duchenne. La herencia de estas enfermedades es
recesiva, eso significa que los hombres con
alteraciones en este gen padecerán la enfermedad, ya
que ellos poseen un único cromosoma X y cuando este
gen esta alterado no puede producir una proteína
“distrofina” normal y es su ausencia o producción
inadecuada la responsable de los trastornos
musculares. En cambio las mujeres serán portadoras
asintomáticas en su gran mayoría. Esto ocurre porque
poseen dos cromosomas X y con que uno de ellos sea
normal, la cantidad de proteína distrofina que se
produce es suficiente para no generar distrofia
muscular. Sin embargo, es importante tener en cuenta
que una mujer portadora, aunque sea asintomática posee
un 50% de probabilidades de tener un hijo afectado o
una hija portadora. En el 66% de las familias con
Duchenne la alteración molecular o mutación causante
de la patología viaja de generación en generación.
Estas son las familias que presentan más de un
afectado. En esos casos estamos seguros que existe una
mamá que es portadora de la enfermedad, que
seguramente haya heredado la mutación de su madre o
aún de generaciones anteriores y así es como vemos
aparecer varios afectados en una misma familia. Es
sumamente importante que todas las mujeres de la
familia se estudien para conocer su estado de
portadora y así poder tener una responsable
planificación familiar. Hoy en día existen
tratamientos de fertilidad en donde una mujer que sea
portadora puede tener hijos que no hayan heredado la
mutación familiar. Pero estas enfermedades pueden
darse “de novo”, esto significa que el 33% restante de
las familias que tienen chiquitos con estas distrofias
no heredaron la mutación de su madre, en 1/3 de los
casos la alteración ocurre en la embriogénesis, cuando
el bebé se está gestando. Y si el azar hace que la
mutación se produzca en el gen de DMD, como
consecuencia de dará una distrofinopatía. La
probabilidad de este evento es muy alto, dentro de las
enfermedades hereditarias, 1 cada 10.000 chicos sin
antecedentes previos nacen con esta enfermedad. Esto
se debe a que cuanto más grande es el gen más alta es
la probabilidad de que se altere o modifique su
secuencia. Y el gen DMD es uno de los más grandes de
nuestro genoma de ahí que sean de las enfermedades
hereditarias más frecuentes. Existen diferentes tipos
de alteraciones génicas que pueden generar patología,
en las distrofinopatías se producen con mayor
frecuencia lo que se conoce como deleciones y
duplicaciones (70%), son grandes rearreglos, se
pierden o se agrandan zonas funcionales importantes
del gen. El resto de las alteraciones se conocen como
mutaciones pequeñas o puntuales y corresponden al 30%
restante. No existe al día de hoy una técnica que
permita determinar todas las mutaciones en un solo
ensayo. Es por eso que debe realizarse un algoritmo,
es decir se comienza a buscar lo más frecuente
(delaciones y duplicaciones) por la técnica de MLPA
(amplificación múltiple de sondas ligadas) y si la
alteración no se detecta por esta técnica se continúa
con una secuenciación del gen DMD. En el 99 % de los
casos la mutación es encontrada por alguna de estas
metodologías. En algunos casos queda un 1% sin
posibilidad de identificación de la mutación y esto
ocurre porque puede localizarse en algunos lugares que
no son analizados por las técnicas hasta hoy
desarrolladas.
Existe una buena alternativa para estos casos e
inclusive para las familias que no pueden costear
estos estudios o que están cursando un embarazo y
necesitan un resultado a la brevedad. Estos son
estudios que se pueden aplicar sin necesidad de haber
encontrado la mutación y nos permiten inferir cuales
de los integrantes de la familia tienen elevado riesgo
de padecer o trasmitir la enfermedad y a cuales se los
puede descartar. Estos estudios se conocen como
análisis de Segregación de alelos, lo que hacemos es
identificar cual es el cromosoma de riesgo. El
cromosoma que haya heredado el enfermo lo podemos
caracterizar de una manera que se diferencia del otro
cromosoma X y así determinamos cuál de los dos heredó
cada individuo dentro de la familia.
En los últimos años se han abierto líneas de
investigación sobre distintas terapias génicas para
tratar las Distrofinopatías, con un especial enfoque
en el tratamiento de la Distrofia Muscular de
Duchenne. Las líneas más prometedoras corresponden a
la terapia de “Exon Skipping”, o salteo de exones y la
de “Evasión de codón prematuro de la traducción”. La
terapia de salteo de exones busca manipular el
splicing del ARNm inmaduro con el fin de eliminar
específicamente aquellos exones que sean necesarios
para recomponer el marco de lectura de la proteína. Se
busca transformar una mutación de tipo DMD, que genera
un corrimiento en el marco de lectura, en una sin
corrimiento para que haya producto proteico al menos
parcialmente funcional y así lograr que los síntomas
del paciente sean más leves. Hasta el momento la FDA
aprobó condicionalmente el salteo de exón 51, por el
momento se podrán tratar los chicos cuyas deleciones
sean corregidas por el corte del exón 51. Si esta
terapia resulta efectiva seguramente aparecerán nuevas
posibilidades de corrección. Ya que la metodología es
la misma, esto resultará mucho más rápido. La otra
terapia que se está implementando actualmente en
nuestro país es la de evasión de codón prematuro de
traducción, el 13% aproximadamente de los chicos con
Duchenne tienen esta alteración. Son las mutaciones
puntuales por sustitución que generan un codón
prematuro de traducción. Lo que hace la droga es
camuflar esta mutación y hacer que la célula con
cierta eficiencia no vea esta señal de terminación y
continúe la lectura. Como hace muy poquito tiempo que
se están tratando los chiquitos con esta droga,
tendremos que esperar un poco para saber cuan efectivo
es este nuevo tratamiento. Se están desarrollando en
el mundo varias líneas de investigación para tratar
esta grave enfermedad. Hoy estamos frente a terapias
personalizadas, en donde se intenta corregir el
defecto génico específico. Es por eso que cobra
importancia el diagnóstico y la caracterización de la
mutación.
Con el diagnóstico molecular se puede brindar un
asesoramiento genético completo a los pacientes y sus
familiares. Incluso, mediante estudios moleculares
prenatales en familias con antecedentes de estas
enfermedades, donde existe un alto riesgo de tener un
bebé afectado con la enfermedad. Por otro lado, la
información que brindan estos estudios conduce a una
mayor comprensión de las bases genéticas y moleculares
de las distrofinopatías, siendo información
imprescindible para los grupos de trabajo dedicados al
desarrollo de un tratamiento o cura para estas
enfermedades.
© Copyright 2010-All Rights Reserved · ADM Argentina