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Diferencia entre la Distrofia Muscular de Duchenne y Becker Las Distrofinopatías son enfermedades neuromusculares que se producen por mutaciones en un único gen. La más frecuente de ellas se conoce con el nombre de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), tiene una incidencia de 1 en 3500 varones, es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes. Con menor frecuencia y síntomas más leves se conoce a la Distrofia Muscular de Becker (DMB) y por último una Cardiomiopatía Dilatada Ligada al X (CDLX) pero sin signos significativos de distrofia muscular. La DMD y la DMB se caracterizan por degeneración progresiva de las fibras musculares, que conllevan a la atrofia de los músculos esqueléticos, algo característico de estos chiquitos son los valores muy elevados de la enzima CPK (Creatin fosfoquinasa) y pueden presentar también pseudohipertrofia gemelar (gemelos agrandados), esto ocurre por acumulación de grasa y tejido conectivo. La diferencia en la gravedad clínica entre Duchenne y Becker se explica por la Teoría del Marco de Lectura. Cuando las mutaciones producen lo que se conoce como corrimiento en el marco de lectura, lo que ocurre es que se genera una terminación prematura de la traducción y una proteína trunca no funcional que será degradada. El fenotipo esperado en este caso será grave, DMD. En cambio, cuando las mutaciones NO producen corrimiento en el marco de lectura, se expresa una proteína distrofina más corta pero parcialmente funcional que escapará a la degradación temprana, resultando en un fenotipo más leve, DMB. Gen de la Distrofia Muscular de Duchenne y Becker. Como funciona el Ataluren y otros fármacos. Estas 3 enfermedades se producen por mutaciones en un único gen que se encuentra en el cromosoma X y se conoce con el nombre de DMD, por Distrofia Muscular de Duchenne. La herencia de estas enfermedades es recesiva, eso significa que los hombres con alteraciones en este gen padecerán la enfermedad, ya que ellos poseen un único cromosoma X y cuando este gen esta alterado no puede producir una proteína “distrofina” normal y es su ausencia o producción inadecuada la responsable de los trastornos musculares. En cambio las mujeres serán portadoras asintomáticas en su gran mayoría. Esto ocurre porque poseen dos cromosomas X y con que uno de ellos sea normal, la cantidad de proteína distrofina que se produce es suficiente para no generar distrofia muscular. Sin embargo, es importante tener en cuenta que una mujer portadora, aunque sea asintomática posee un 50% de probabilidades de tener un hijo afectado o una hija portadora. En el 66% de las familias con Duchenne la alteración molecular o mutación causante de la patología viaja de generación en generación. Estas son las familias que presentan más de un afectado. En esos casos estamos seguros que existe una mamá que es portadora de la enfermedad, que seguramente haya heredado la mutación de su madre o aún de generaciones anteriores y así es como vemos aparecer varios afectados en una misma familia. Es sumamente importante que todas las mujeres de la familia se estudien para conocer su estado de portadora y así poder tener una responsable planificación familiar. Hoy en día existen tratamientos de fertilidad en donde una mujer que sea portadora puede tener hijos que no hayan heredado la mutación familiar. Pero estas enfermedades pueden darse “de novo”, esto significa que el 33% restante de las familias que tienen chiquitos con estas distrofias no heredaron la mutación de su madre, en 1/3 de los casos la alteración ocurre en la embriogénesis, cuando el bebé se está gestando. Y si el azar hace que la mutación se produzca en el gen de DMD, como consecuencia de dará una distrofinopatía. La probabilidad de este evento es muy alto, dentro de las enfermedades hereditarias, 1 cada 10.000 chicos sin antecedentes previos nacen con esta enfermedad. Esto se debe a que cuanto más grande es el gen más alta es la probabilidad de que se altere o modifique su secuencia. Y el gen DMD es uno de los más grandes de nuestro genoma de ahí que sean de las enfermedades hereditarias más frecuentes. Existen diferentes tipos de alteraciones génicas que pueden generar patología, en las distrofinopatías se producen con mayor frecuencia lo que se conoce como deleciones y duplicaciones (70%), son grandes rearreglos, se pierden o se agrandan zonas funcionales importantes del gen. El resto de las alteraciones se conocen como mutaciones pequeñas o puntuales y corresponden al 30% restante. No existe al día de hoy una técnica que permita determinar todas las mutaciones en un solo ensayo. Es por eso que debe realizarse un algoritmo, es decir se comienza a buscar lo más frecuente (delaciones y duplicaciones) por la técnica de MLPA (amplificación múltiple de sondas ligadas) y si la alteración no se detecta por esta técnica se continúa con una secuenciación del gen DMD. En el 99 % de los casos la mutación es encontrada por alguna de estas metodologías. En algunos casos queda un 1% sin posibilidad de identificación de la mutación y esto ocurre porque puede localizarse en algunos lugares que no son analizados por las técnicas hasta hoy desarrolladas. Existe una buena alternativa para estos casos e inclusive para las familias que no pueden costear estos estudios o que están cursando un embarazo y necesitan un resultado a la brevedad. Estos son estudios que se pueden aplicar sin necesidad de haber encontrado la mutación y nos permiten inferir cuales de los integrantes de la familia tienen elevado riesgo de padecer o trasmitir la enfermedad y a cuales se los puede descartar. Estos estudios se conocen como análisis de Segregación de alelos, lo que hacemos es identificar cual es el cromosoma de riesgo. El cromosoma que haya heredado el enfermo lo podemos caracterizar de una manera que se diferencia del otro cromosoma X y así determinamos cuál de los dos heredó cada individuo dentro de la familia. En los últimos años se han abierto líneas de investigación sobre distintas terapias génicas para tratar las Distrofinopatías, con un especial enfoque en el tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne. Las líneas más prometedoras corresponden a la terapia de “Exon Skipping”, o salteo de exones y la de “Evasión de codón prematuro de la traducción”. La terapia de salteo de exones busca manipular el splicing del ARNm inmaduro con el fin de eliminar específicamente aquellos exones que sean necesarios para recomponer el marco de lectura de la proteína. Se busca transformar una mutación de tipo DMD, que genera un corrimiento en el marco de lectura, en una sin corrimiento para que haya producto proteico al menos parcialmente funcional y así lograr que los síntomas del paciente sean más leves. Hasta el momento la FDA aprobó condicionalmente el salteo de exón 51, por el momento se podrán tratar los chicos cuyas deleciones sean corregidas por el corte del exón 51. Si esta terapia resulta efectiva seguramente aparecerán nuevas posibilidades de corrección. Ya que la metodología es la misma, esto resultará mucho más rápido. La otra terapia que se está implementando actualmente en nuestro país es la de evasión de codón prematuro de traducción, el 13% aproximadamente de los chicos con Duchenne tienen esta alteración. Son las mutaciones puntuales por sustitución que generan un codón prematuro de traducción. Lo que hace la droga es camuflar esta mutación y hacer que la célula con cierta eficiencia no vea esta señal de terminación y continúe la lectura. Como hace muy poquito tiempo que se están tratando los chiquitos con esta droga, tendremos que esperar un poco para saber cuan efectivo es este nuevo tratamiento. Se están desarrollando en el mundo varias líneas de investigación para tratar esta grave enfermedad. Hoy estamos frente a terapias personalizadas, en donde se intenta corregir el defecto génico específico. Es por eso que cobra importancia el diagnóstico y la caracterización de la mutación. Con el diagnóstico molecular se puede brindar un asesoramiento genético completo a los pacientes y sus familiares. Incluso, mediante estudios moleculares prenatales en familias con antecedentes de estas enfermedades, donde existe un alto riesgo de tener un bebé afectado con la enfermedad. Por otro lado, la información que brindan estos estudios conduce a una mayor comprensión de las bases genéticas y moleculares de las distrofinopatías, siendo información imprescindible para los grupos de trabajo dedicados al desarrollo de un tratamiento o cura para estas enfermedades. © Copyright 2010-All Rights Reserved · ADM Argentina