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Volumen 14 Suplemento 3 / Junio de 2014
El control de la respiración:
nuevas teorías organizacionales
Revisión de la literatura
Volumen 14 Suplemento 3 / Junio de 2014
Guillermo Ortiz Ruiz MD., ESP.
Guillermo Ortiz
Fabio Varón
Francisco Molina
José Luis Accini
Mauricio Fernández
I-Epidemiología
Dr. Nelson Giraldo
II-Coagulación e inflamación
Dra. Marcela Granados
III-Falla respiratoria y ventilación
mecánica
Dr. Carmelo Dueñas
IV-Nutrición y Metabolismo
Dr. Martin Carvajal
V-Cuidado Intensivo neurológico
Dr. Jorge H Mejía
VI-Trauma
Dr. Ricardo Uribe
VII-Sedación y Analgesia
Dr. Edgar Celis
VIII-Infecciones y Sepsis
Dr. Nelson Fonseca
IX-Cardiovascular
Dr. Luis Horacio Atehortua
X-Ética y Bioética
Dr. Rubén Camargo
XI-Calidad y Costos
Dr. Darío Londoño
XII-Toxicología
Dr. Abner Lozano
XIII-Cuidado Intensivo Obstétrico
Dra. María Fernanda Escobar
XIV-Cuidado Intensivo Pediátrico
Dr. Mauricio Fernández
Volumen 14 Suplemento 3 / Junio de 2014
Junta Directiva 2013 - 2015
Presidente
LUIS HORACIO ATEHORTÚA
Vocal Regional Eje Cafetero
MARÍA CRISTINA FLORIÁN
Vicepresidente
GUILLERMO AGAMENÓN QUINTERO
Vocal Regional Antioquia
OLGA ELENA HERNÁNDEZ
Secretario
FERNANDO MONTOYA NAVARRETE
Vocal Regional Santanderes
RAFAEL SERRANO
Tesorero
JUAN CARLOS ARANGO
Vocal Regional Valle
GABRIEL LÓPEZ MALDONADO
Fiscal
JAIME FERNÁNDEZ SARMIENTO
Vocal Regional Alto Magdalena
ABNER LOZANO LOSADA
Vocal Capítulo de Pediatría
MIGUEL RUZ
Vocal Regional Nortesantanderiana
SERGIO URBINA
Vocal Regional Bogotá y Cundinamarca
LEOPOLDO FERRER ZACCARO
Director de Cursos
ERNESTO GIRALDO LÓPEZ
Vocal Regional Costa Atlántica
NELLY ESTER BELTRÁN
Director Revista
GUILLERMO ORTIZ RUIZ
Coordinador Web Page
NORTON PÉREZ
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2014; 14 (3): 55-74.
El control de la respiración: nuevas teorías
organizacionales
Revisión de la literatura
Guillermo Ortiz(1); Carmelo Dueñas(2); Manuel Garay(3); Germán Díaz Santos(4)
Resumen
Desde hace siglos se habla del control de la respiración y múltiples investigadores
han intentado entender su funcionamiento. Se requieren sistemas neuronales que
reciban las señales (sensores) que generalmente son receptores periféricos (colinérgicos, no colinérgicos, adrenérgicos, GABA, 5-HT entre otros), de diferentes tipos
según el nervio (aferentes o eferentes) o según la respuesta (excitatorios o inhibitorios), con localización principal en los senos carotídeos; también están los receptores centrales, ubicados en la médula y que tienen además una respuesta rápida al
CO2. Se requiere, así mismo, un grupo de neuronas que respondan (efectores), las
cuales se presentan en los nervios preganglionares, retransmiten, integran, filtran
y modulan la información por neuronas intrínsecas ganglionares para luego ser
enviadas a los sitios efectores de las vías respiratorias (tráquea, bronquios o parénquima pulmonar), y un grupo de neuronas que suministren una actividad rítmica
continua (centros generadores de patrón), compuesta de seis grupos neuronales
que utilizan canales iónicos para su función; ésta adicionalmente se encarga de la
integración de la respuesta para la presentación de diferentes reflejos pulmonares
(nariz, laringe, faringe, tos, inflación, deflación, entre otros) de acuerdo con el tipo
de nervio estimulado (fibras C broncopulmonares, receptores de estiramiento de
adaptación lenta y receptores de estiramiento adaptación rápida). A continuación
se realiza una revisión del tema.
(1)
Unidad de cuidados intensivos, Hospital Santa Clara,
Bogotá, Colombia, Director
posgrado de Medicina interna
y Neumología, Universidad El
Bosque.
(2)
Neumólogo, Especialista en
Medicina Crítica y Cuidado
Intensivo, Universidad de Cartagena. UCI Gestión Salud,
Clínica Cruz de Bocagrande.
Profesor Universidad de Cartagena.
(3)
Internista Neumólogo, Hospital Santa Clara E.S.E.
(4)
Fellow Neumología.
Correspondencia:
Dr. Guillermo Ortiz, Correo
electrónico: ortiz_guillermo@
hotmail.com
Recibido: 08/04/2014.
Aceptado: 30/04/2014.
Palabras clave:
control respiratorio.
Control of respiration: new organizational techniques. Review of the literature
Abstract
There has been talk of breath control for centuries and many doctors have tried to
understand the functioning of this. Neural systems that receive signals (sensors)
that are generally peripheral receptors (cholinergic not cholinergic, adrenergic,
GABA, 5-HT etc.) are required, they are of different types according to the nerve
(afferent or efferent) or according to response (excitatory or inhibitory) with main
location in the carotid sinus, the central receptors are also located in the spinal
cord with a quick response to CO2. A group of neurons that carry the response (effectors) are required, these are presented in the preganglionic nerves relay,
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integrate, filter and modulate intrinsic ganglion neurons information before being sent to the effector
sites of the respiratory tract (trachea, bronchi or pulmonary parenchyma) and a group of neurons that
provide a continuous rhythmic activity (central pattern generators). It is composed of six neuronal
groups that use ion channels to function. Also, responsible for the integration of the response to the
presentation of different lung reflexes (nose, larynx, pharynx, cough, inflation, deflation, etc.) According to the type of nerve stimulated (bronchopulmonary C fibers, stretch receptors slowly adapting and
rapidly adapting stretch receptors). Therefore a review of the topic was conducted.
Keywords: respiratory
control.
Historia de la evolución del la regulación de
la respiración
En el siglo II, Galeno, por primera vez, hizo referencia al control de las respiraciones por zonas
del cerebro, pero fue hasta 1812 que Legallois
describió que las lesiones en la médula oblonga
pueden causar el cese de la respiración. Más tarde, Flourens, fisiólogo y pionero de la anestesia
de origen francés, describió, después de múltiples experimentos a mediados de 1824, que
cuando se destruye el piso del cuarto ventrículo
los animales inmediatamente dejan de respirar. A
comienzos del siglo XX se demostró que al cortar
la sustancia reticular de un gato, el animal dejó
de respirar al instante (1).
Hering y Breuer en 1868, de forma individual,
demostraron la existencia de regiones cerebrales que controlaban la distensión del pulmón, al
tiempo que Pfluger estudió la influencia de la falta de oxígeno y el de exceso moderado de dióxido
de carbono en la respiración. En 1885, Miescher y
Rusch evidenciaron el papel de este último, y tres
años más tarde, Geppert y Zuntz demostraron la
acción de otros productos del metabolismo. En
1905, Haldane y Priestley describieron la acción
cuantitativa del CO2 en un humano, además de
copilar todos estos experimentos y publicarlos
en 1922. Lumsden, en 1923, y posteriormente
Pitts, afirmaron que existía un centro inspiratorio y espiratorio, que a su vez requieren de otros
centros (inspiración, apnéustico, pneumotáxico),
e igualmente Gesell expuso la teoría de que existían regiones del cerebro que tenían células quimiosensibles (1).
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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
El papel de la hipoxemia con los receptores carotídeos y aórticos fue descrito por Heymans en
1926 y De Castro en 1930. En 1933, Adrian demostró la actividad de las fibras vagales y este
hecho abrió las puertas para el entendimiento de
los receptores pulmonares. En 1939, Ranson precisó la localización de la región respiratoria (2).
Las teorías de la respiración acumuladas para esa
época fueron publicadas por Gray en 1950 en el
libro “Pulmonary and ventilation and its physiological regulation”. Ya para 1951 Nielsen y Smith
hablaron de la interdependencia de la ventilación con la hipercapnia e hipoxemia, y en 1963
Widdicombe y Guz demostraron que los músculos espinales regulaban los músculos respiratorios, en el mismo año en que Campbell y Howell
exploraron el papel de la disnea (1).
Control de la respiración
El control respiratorio está compuesto de unos
sistemas básicos para su funcionamiento. Estos
son los sensores que son los encargados de recibir la información además de encaminarla al
siguiente sistema que es el control central, y el
encargado de coordinar y organizar la información que le llega; éste a su vez canaliza dicha información al último sistema, que es el efector,
compuesto por los músculos respiratorios, a fin
de producir la respuesta, que este caso es la ventilación (figura 1).
Sensores
Estos sensores son principalmente receptores
que a la vez son proteínas especializadas en
Figura 1. Representación esquemática de los componentes del control de la respiración.
trasformar una señal física o química en un impulso eléctrico. Utilizan diferentes tipos de nervios que pueden ser aferentes o eferentes. Los
primeros son los encargados de llevar impulsos
de la periferia (músculos y vísceras) del cuerpo
al sistema nervioso central, y los segundos salen
del sistema nervioso central a los órganos efectores (músculos y vísceras). Las fibras aferentes
vagales de los ganglios sensoriales que inervan
los receptores sensoriales broncopulmonares, se
especializan en la detección de cambios químicos
y mecánicos o estímulos térmicos. Los cuerpos
celulares de las neuronas aferentes vagales de las
vías respiratorias se encuentran en los ganglios
nudosos y yugulares, los cuales participan en
eventos reflejos.
Quimiorreceptores periféricos
Responden rápidamente a cambios en la sangre
arterial, como caída de PaO2, aumento de la PaCO2, concentración de H+ o caída de la perfusión.
Los cuerpos carotídeos y los cuerpos aórticos son
los principales responsables de la respuesta respiratoria. Se localizan en la bifurcación de la carótida común y tienen un volumen de 6 mm3; sin
embargo, es importante aclarar que los cuerpos
aórticos no responden a la disminución del pH
arterial, mientras sí lo hacen los cuerpos carotideos. Éstos tienen grandes sinusoides con muy
alta perfusión, la cual funciona como un sensor
de la tensión de gas con una respuesta rápida
(uno a tres segundos). No hay una relación lineal entre la frecuencia de descarga y la PO2; sólo
cuando ésta cae por debajo de 100 mm Hg la
frecuencia aumenta rápidamente (3).
En el campo tisular, estas estructuras están compuestas por células tipo I o glomus, que tienen
contactos sinápticos con nervios terminales derivados de axones de cuerpos celulares de los
ganglios petrosos del nervio glosofaríngeo. Estas
células tipo I están parcialmente rodeadas de células tipo II, de las cuales no se conoce su función,
pero pueden ser células madre activadas por la
hipoxia, transformándose en células tipo I. Los
nervios eferentes que modulan la descarga de los
receptores aferentes incluyendo fibras simpáticas
preganglionares de los ganglios cervicales superiores que son un 5% células glomus (figura 2).
La frecuencia de descarga de los nervios aferentes a los cuerpos carotídeos depende de las siguientes formas de estimulación (3):
1. Disminución de la PO2 arterial (no se presenta
con reducción del contenido de oxígeno).
2. Disminución del pH arterial (se presenta en
academia ya sea respiratoria o metabólica).
3. Hipoperfusión de receptores periféricos (pueden ser estimulados por hipoperfusión de hipotensión sistémica severa causando “hipoxia
estancada”).
4. Elevación de la temperatura sanguínea (la respuesta ventilatoria a la hipoxia y el aumento de CO2 son potenciados por un aumento
1,4°C en la temperatura corporal).
5. Estimulación química (existe gran variedad de
sustancias que incrementan la ventilación. Se
dividen en dos grupos: al primero pertenecen
la nicotina y la acetilcolina, que estimulan los
ganglios simpáticos; al segundo, la cianida y
el monóxido de carbono, que bloquean el sistema de citocromos y previenen el metabolismo oxidativo.
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Nervio glosofaríngeo
Seno nervioso
Seno carotídeo
Cuerpo
carotídeo
Nervio vago
IX par craneal
aferente
Sinusoide
Célula tipo I
(glomus)
Axón eferente
parasimpático
preganglionar
Nervio
aórtico
Célula
ganglionar
parasimpática
Axón eferente
simpático
postganglionar
Célula tipo II
Célula
ganglionar
simpática
Arteria
carótida
común
Célula
muscular
lisa
Arteriola
Axón eferente
simpático
preganglionar
Aorta
Figura 2. Anatomía de un quimiorreceptor periférico, esquematizado sobre los componentes vasculares. Tomado y
adaptado de: Gray´s Anatomy. Philadelphia: WB Saunders, 1980 (4).
Mecanismo de acción de los
quimiorreceptores periféricos
Los canales de potasio sensibles a oxígeno son
los responsables de la respuesta hipóxica de las
células tipo I. La hipoxia inhibe la actividad de
los canales de potasio que alteran el potencial
de membrana y estimulan la apertura de canales de calcio, aumentando el calcio extracelular
y la secreción de transmisores. Se desconoce los
mecanismos por los cuales los canales de potasio responden a la PO2. Las especies reactivas de
oxígeno producidas por la mitocondria o de la reducción de la NDAPH oxidasa o por hemoxigenasa y enzimas antioxidantes asociada con canales
de potasio en células tipo I.
La estimulación de los quimiorreceptores por
incremento de la PCO2 arterial depende de la
anhidrasa carbónica, presente en células tipo I,
lo cual muestra aumento de CO2 y disminución
del pH a través de un incremento de la concentración de hidrogeniones intracelulares igual
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que en los quimiorreceptores centrales. En el
cuerpo carotídeo se encuentran neurotransmisores como dopamina, acetilcolina y adenosina trifosfato (ATP) y otros como noradrenalina,
angiotensina II, sustancia P y encefalinas, que
no tienen un papel conocido. Los principales
neurotransmisores entre las células tipo I y los
nervios aferentes son la acetilcolina y el ATP. La
dopamina es abundante en las células tipo I y
se libera en respuesta a la hipoxia, causando inhibición de canales de calcio, que amortiguan
la respuesta a la hipoxia aguda reduciendo la
frecuencia ventilatoria, igual que la noradrenalina. La angiotensina II incrementa la sensibilidad a la hipoxia de los canales de potasio. De
otra parte, la excitación de los nervios simpáticos hace que el cuerpo carotídeo incremente
su actividad. La estimulación de quimiorreceptores periféricos puede presentar otros efectos
como bradicardia, hipotensión, incremento del
tono bronquiolar y secreción adrenal. Durante
la estimulación del cuerpo carotídeo predominan los efectos respiratorios, mientras que en
la estimulación del cuerpo aórtico, los efectos
circulatorios (5).
Neurotransmisores en el control respiratorio
El glutamato, o en su forma ionizada, el ácido
glutámico, es el neurotransmisor excitatorio de
la corteza cerebral por excelencia y uno de los
más abundantes del cuerpo. Tiene sus propios
receptores, conocidos como receptores de glutamato, que se clasifican como inotrópicos, entre
estos los NMDA que con su activación producen la apertura de un canal iónico no selectivo para toda clase de cationes, principalmente
Ca++ y Na+ entre otros, y los no NMDA, entre
los cuales están los receptores de AMPA (ácido
α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol) y kainato,
encargados de la señalización excitadora rápida,
y finalmente, los metabotrópicos (siete dominios
transmembrana unidos a proteínas G) (6). En la
tabla 1 se muestran los diferentes canales que
participan en la respiración.
Los aminoácidos excitatorios como el glutamato
activan diferentes receptores, entre ellos el NMDA (N-metil de aspartato), que impulsan rápidamente canales iónicos y receptores no NMDA
que disminuyen la reacción de los receptores por
medio de proteínas G (7). El glutamato, de igual
forma, neuromodula la influencia pontina sobre
los generadores de patrones centrales (CPG), y así
mismo los receptores de estiramiento pulmonar
y los quimiorreceptores periféricos al modular el
patrón respiratorio (8).
Transmisión colinérgica
La presencia de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) en el núcleo del tracto solitario,
indica que las vías aferentes son transmitidas por
medio de la acetilcolina, con el apoyo de neuronas colinérgicas en los ganglios nodosos que
al retirarlos disminuyen la respuesta (9). No se
requiere la activación de nAChR por acetilcolina
para la transmisión de los estímulos broncoconstrictores de las vías respiratorias al núcleo del
tracto solitario (10), lo que sugiere la participación de otras moléculas excitatorias tales como
el glutamato.
Transmisión glutamatérgica
El L-glutamato es un aminoácido excitador, neurotransmisor sensorial principal, presente en las
fibras aferentes vagales en el núcleo del tracto
solitario (11). La estimulación de los receptores
sensoriales de las vías respiratorias aumenta la
liberación de glutamato en el núcleo del tracto
solitario, produciendo la contracción del músculo liso bronquial (12).
Gran cantidad de subtipos de receptores de glutamato pertenecen a los ionotrópicos (iGluRs)
y metabotrópicos (mGluRs) con función de
transmisión sináptica excitatoria y liberación de
neurotransmisores. Los receptores ionotrópicos AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiónico) son más abundantes que
los receptores de kainato y exhiben cinética
de señalización más rápido que los receptores
Tabla 1. Tipo de canales, efectos que ejercen sobre la membrana y fase de la respiración donde actúan.
Canal
Efecto sobre
la membrana
Insp.
temprana
Insp.
aumentando
Canal de calcio Despolarización Espiración
dependiente de transitoria
fase II
voltaje
Canal de potasio dependiente de calcio
Repolarización
Canal de potasio dependiente de voltaje
Modulación de
la despolarización progresiva
Insp. tardía
Espiración fase
II - inspiración
Espir.
decreciendo
Espir.
aumentando
Inspiración
Inspiración
Espir. tardía
Espiración fase
I - inspiración
Espiración fase I
Espiración fase
I - inspiración
Espiración fase
I - inspiración
Espiración fase
II - inspiración
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NMDA (N-metil-D-ácido aspártico) (13). Además, la activación sináptica de receptores AMPA
puede provocar no sólo excitación postsináptica,
sino inhibición presináptica de la transmisión GABAérgica. Por la supresión de entradas inhibitorias, la activación de los receptores AMPA podría
facilitar entradas de broncoconstrictores a las
neuronas del núcleo del tracto solitario de segundo orden y a partir de estas neuronas preganglionares relacionadas con estímulos vagales de las
vías respiratorias. Los receptores metabotrópicos
de glutamato también se expresan por neuronas
del núcleo del tracto solitario (14). La unión a
glutamato en los receptores metabotrópicos de
glutamato conduce a la inhibición presináptica
de la liberación de neurotransmisores y la consiguiente depresión presináptica de la transmisión
sináptica (15).
Control gabaérgico central de la vía
colinérgica
Las vías respiratorias requieren del equilibrio
entre la modulación inhibitoria y excitatoria. El
procesamiento de señales excitatorias aferentes
centrales por neuronas preganglionares vagales
de la vía respiratoria depende en gran medida
de entradas sinápticas inhibitorias GABAérgicas
(receptores GABA-GABAA) (16). Los neurotransmisores inhibidores incluyen el ácido gamma
aminobutírico (GABA) y la glicina. El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio que se deriva del ácido
glutámico, y la glicina es un aminoácido no
esencial que tiene una actividad similar al GABA
pero en las interneuronas de la médula espinal.
Los receptores GABA se clasifican en inotrópicos
GABAa y GABAc que tienen una acción rápida, y
los metabotrópicos (GABAB) que son de acción
lenta. Estos hiperpolarizan la neurona, disminuyendo la actividad de ésta. Estos transmisores
inhibitorios son completamente independientes
durante las diferentes fases de generadores centrales de patrones (CPG).
Los receptores GABA se clasifican en dos tipos
distintos: los ionotrópicos (GABAA y GABAC) y los
metabotrópicos (GABAB). Los receptores GABAA
son más abundante y ampliamente distribuidos
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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
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en el sistema nervioso central en comparación
con los receptores ionotrópicos GABAC. La mayoría de estos receptores está compuesta de
dos subunidades α, dos β y un subtipo γ2. El
receptor de GABAB, por otro lado, se encuentra
predominantemente en los terminales presinápticos y se activa sólo cuando el GABA se libera
en grandes cantidades.
Los niveles de GABA en la hendidura sináptica y
en la región de extrasinápticos dependen de la
actividad de los transportadores de GABA (como GAT - 1) situados en terminales de los axones cerca de la hendidura sináptica y/o en los
astrocitos circundantes (17). Los mecanismos
de captación de GABA también desempeñan un
papel crítico en la señalización de las terminaciones sinápticas GABAérgicas y extrasinápticas.
Aunque en menor grado, la activación de los
receptores de GABAB metabotrópicos puede
controlar la liberación de neurotransmisores. La
activación de los receptores de GABAB produce
la inhibición presináptica y una disminución de
la liberación de neurotransmisores, incluyendo
glutamato y acetilcolina (18). El receptor GABAC está ampliamente distribuido en el sistema
nervioso central pero aún se ignora su papel en
la mediación de la modulación GABAérgica de
neuronas preganglionares vagales respiratorias.
Los neuromoduladores son sustancias que pueden influenciar los generadores centrales de
patrones (CPG) pero no están envueltos en la
generación del ritmo. No se conoce muy bien el
papel de los neuromoduladores y los múltiples
subtipos de receptores que tienen, pero parecen
ser importantes en la respiración tanto normal,
como anormal. Entre los neuromoduladores conocidos al momento están los opioides y sus receptores, la acetilcolina, que estimula receptores
nicotínicos, y los muscarínicos que actúan sobre
quimiorreceptores centrales (3).
Control serotoninérgico central de salida
colinérgica
La 5-hidroxitriptamina (5-HT) ejerce un papel importante en la regulación central de las funciones
autonómicas y la homeostasis global. Existen fibras de 5-HT dentro del núcleo retroambiguo en
estrecha proximidad con neuronas preganglionares vagales respiratorias (19). La inyección de glutamato para estimular las neuronas de rafe causa
un aumento significativo en los niveles de serotonina en el núcleo retroambiguo, lo que resulta
en la inhibición del flujo de salida colinérgica en
las vías respiratorias por la disminución del tono del músculo liso y la resistencia pulmonar en
las vías respiratorias (20). Entre los 14 diferentes
subtipos de receptores 5 - HT hasta ahora caracterizados (21), el receptor 5-HT1A se expresa en
alta densidad por las neuronas preganglionares
vagales respiratorias. Durante el sueño, las respuestas broncoconstrictoras se acentúan en las
vías respiratorias y la conductividad se reduce en
comparación con el estado de vigilia. Los mecanismos por los cuales se producen tales alteraciones son desconocidos, pero se concibe que los
aumentos de flujo de salida colinérgica en las vías
respiratorias durante el sueño podrían estar en
parte relacionados con la retirada de las influencias inhibidoras que podrían dar lugar a una cascada de eventos que conducen al estrechamiento
de las vías respiratorias y empeoramiento del asma nocturna.
Control noradrenérgico central de salida
colinérgica
Las células motoras vagales preganglionares están inervadas por una red de neuronas catecolaminérgicas, en particular la norepinefrina, que se
ubican principalmente en el locus ceruleus y las
células subceruleus (22). La familia de receptores adrenérgicos se compone de tres subfamilias
(α1, α2 y β), cada uno con un mínimo de tres
subtipos distintos (23). A diferencia de la α1, la
activación de α2 por la noradrenalina, inhibe la
transmisión sináptica excitatoria y disminuye la
liberación de neurotransmisores (24). Los receptores α2 se dividen en cuatro subtipos, basados
principalmente en las características de unión a
radioligandos en diferentes tejidos. Las vías inhibitorias noradrenérgicas centrales participan en
la regulación de la unidad colinérgica en el sistema traqueobronquial, principalmente a través de
volumen (no sinápticos) de transmisión y en menor medida a través de la conectividad sináptica.
Otras moléculas
La sustancia P influencia, de manera excitatoria,
un incremento del volumen tidal en respuesta a
la actividad de quimiorreceptores; posiblemente
convergen en alguna vía de señalización intracelular (25).
Localización de los quimiorreceptores
centrales
Las aéreas quimiosensibles centrales se localizan a 0,2 mm de la superficie ventrolateral de la
médula, en la región conocida como el núcleo
retrotrapezoide (RNT), que está compuesto por
neuronas glutaminérgicas y se comunican con
centros generadores de patrón (CGP). Existen
otras áreas que se estimulan con el dióxido de
carbono como puente medial, y pequeñas áreas
del cerebelo y del sistema límbico, aunque todavía no se ha esclarecido su función (3).
Mecanismo de acción
El aumento de la frecuencia respiratoria en la
sangre lleva a hiperventilación lo cual disminuye
el PCO2, y después de disminuirse a la mitad el
pH se aumenta 0,2 en ésta. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) existen quimiorreceptores
centrales que son los más importantes. Éstos
responden a cambios en la concentración de
H+; cuando éste aumenta estimulan la ventilación y cuando disminuye se inhibe. Cuando
aumenta la PCO2 sanguínea el CO2 se desplaza
hacia el LCR desde los vasos cerebrales estimulada por vasodilatación cerebral y se liberan iones
H+ que estimulan los receptores. La elevación
del PCO2 arterial en más de 10 mm Hg eleva la
PCO2 en sangre venosa, fluido extracelular, LCR
y tejido cerebral. Sin cambios en el bicarbonato
del LCR, se incrementa la PCO2 en el LCR, lo que
conlleva una caída del pH en éste. La barrera
hematoencefálica no es permeable a los iones
hidrógeno pero sí al CO2. El mecanismo por el
cual el cambio en el pH estimula los quimiorreceptores neuronales no es conocido totalmente;
no obstante, embargo, se cree que en el núcleo
retrotrapezoide puede tener canales de potasio sensibles al pH que aumentan el ATP. El pH
del líquido cefalorraquídeo no se compensa tan
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fácil como el sanguíneo ya que no contiene la
cantidad suficiente de proteínas y no posee sistema compensatorio renal, por lo cual tarda hasta
tres días en regresar al valor normal (3).
Control central
Los mamíferos tienen una respiración rítmica y
continua, que permanece durante toda la vida.
En la parte baja del tronco encefálico, dentro
del bulbo raquídeo, se encuentra la zona del
centro respiratorio, que es el encargado de controlar los músculos respiratorios. Este produce
actividad respiratoria rítmica (voluntario) por
combinación de reflejos químicos o físicos, así
como también actos no rítmicos (involuntarios)
como el estornudo, el vómito, la tos o el singulto. Este sistema es altamente complejo y se
adapta a cambios de postura, lenguaje y ejercicio de los músculos respiratorios. Los adelantos
en Electrofisiología muestran que en los núcleos
bulbares existen diferentes grupos de neuronas.
El patrón espiración - inspiración es controlado
por distintas de ellas; la inspiración, por ejemplo, se es manejada por un grupo de neuronas
y la espiración por otro (lo que significa que
tienen circuitos oscilantes), hecho que lo diferencia de otros sistemas como el cardiaco en el
cual solo un grupo controla tanto el aumento y
como el descenso de la frecuencia cardiaca (26).
Localización anatómica del centro
respiratorio
Los centros del control respiratorio están ubicados
en la protuberancia y el bulbo. En el bulbo raquídeo las neuronas se dividen en dos áreas interconectadas: los grupos respiratorios ventrales y los
grupos respiratorios dorsales. El grupo respiratorio dorsal se relaciona con la sincronización del ciclo respiratorio y se sitúa cerca al núcleo del tracto
solitario, donde terminan los nervios craneales IX
y X. Está compuesto principalmente por neuronas
inspiratorias que presentan un periodo de descarga seguido por un periodo de reposo; esta descarga atraviesa las moto-neuronas superiores hacia
las células del asta anterior del lado opuesto (3).
El grupo de neuronas ventrales está compuesto por una columna de neuronas respiratorias
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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
en grupos. Las neuronas de los núcleos retroambigualis (localización rostral) y ambigualis
(localización caudal) son predominantemente
espiratorio, atraviesan las moto-neuronas superiores hacia los músculos espiratorios contralaterales. La estimulación del núcleo ambigualis
se encarga de dilatar la laringe, la faringe y la
lengua. El núcleo para-ambigualis (localización
intermedia) es principalmente inspiratorio y
controla la fuerza de contracción de los músculos inspiratorios contralaterales. Posee interneuronas que se proyectan al grupo rostro-dorsal
y neuronas aferentes a las motoneuronas del
asta anterior que inervan los músculos respiratorios. Son los principales iniciadores de los
nervios frénicos, y de ellas depende que se conserve la actividad del diafragma, pero no son
indispensables para la generación del ritmo respiratorio. Su función principal es activar tanto
las neuronas respiratorias espinales que inervan
principalmente los músculos intercostales y abdominales, como a los músculos accesorios de
la respiración inervados por el nervio vago (27).
El grupo ventral-rostral cuenta además con el
complejo Botzinger compuesto por neuronas
inspiratorias y espiratorias, y contiene el núcleo
retrofacialis que tiene una amplia función respiratoria. El núcleo pre-Botzinger ubicado lateralmente, puede modificar el patrón respiratorio y
participar en el jadeo; se considera, igualmente,
como la localización anatómica de los generadores centrales de patrones (CPG) (28). La localización en la médula espinal se resume en la
figura 3.
Generadores centrales de patrones
respiratorios (cpg)
La localización exacta de los centros respiratorios
en la protuberancia y bulbo no está del todo delimitada ya que las neuronas que los forman están interconectadas mas no localizadas en sitios
específicos como antes se creía; por tanto en la
actualidad se cambió el término “centros respiratorios” por “generador central del patrón respiratorio” (CPG). Son redes nerviosas que generan
patrones rítmicos de descargas sin recibir estímulos de los sensoriales periféricos que se mantienen
Núcleo parabraquial y núcleo de Kölliker-Fuse
Puente
Núcleo del tracto solitario
CUARTO
VENTRÍCULO
Grupo respiratorio dorsal
Núcleo ambigüo
IX
XI
MÉDULA
Complejo de Bötzinger
X
XII
Complejo de Pre-Bötzinger
Núcleo retro ambigüo
Grupo respiratorio ventral cefálico
Grupo respiratorio ventral caudal
Figura 3. Esquema de organización de las neuronas que participan en el control respiratorio en la
médula espinal.
constantes a pesar del ciclo inspiración - espiración. Gracias a esta localización diseminada su
funcionamiento es seguro y continuo (29).
No sólo es el marcapaso responsable del inicio
de la respiración, sino que se considera como un
grupo de neuronas asociadas que generan un impulso de actividad neuronal; éste se da por la interacción con seis grupos de neuronas con patrón
de disparo que se extiende a lo largo de la médula
pero se concentra en la región del complejo preBotzinger. Estos grupos neuronales son (3):
1. Neuronas inspiratorias tardías.
2. Neuronas inspiratorias aumentadas (neuronas
IAUG).
3. Interneuronas inspiratorias tardías (neurona
de apagado putativo).
4. Neuronas de disminución espiratorio temprano.
5. Neurona de aumento espiratorio.
6. Neurona preinspiratoria espiratoria tardía.
El ciclo respiratorio se divide en tres fases (3):
I. Fase inspiratoria: el inicio repentino seguido de un incremento en las neuronas IAUG
conduce a la actividad del grupo muscular inspiratorio que incluye los músculos dilatadores
faríngeos. Estos comienzan a contraerse antes
del inicio de la inspiración por activación de
neuronas inspiratorias tardías.
II. Fase post inspiratoria o espiratoria I: se presenta una disminución de las neuronas IAUG
y por lo tanto reduce la estimulación de los
músculos inspiratorios. El decremento espiratorio neuronal temprano produce una disminución de la actividad del músculo aductor
laríngeo, representando una espiración pasiva
con disminución del tono muscular espiratorio y una frecuencia de flujo de gas espiratorio
por la laringe.
III. Fase espiratoria II: los músculos espiratorios
son silentes y, si se requiere, las neuronas de
aumento espiratorias se activan para producir
un incremento gradual de la actividad de los
músculos espiratorios.
Las alteraciones de la frecuencia, el aumento o
disminución de la actividad neuronal espontánea
permiten múltiples combinaciones de patrones
respiratorios, las cuales son representadas en
El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...
Ortiz y cols
63
paralelo ya que el ritmo respiratorio es difícil de
abolir, incluso con daño cerebral.
Las neuronas respiratorias tienen actividad espontánea gracias a la combinación de mecanismos
intrínsecos de membrana y diferentes mecanismos inhibitorios o excitatorios que requieren
neurotransmisores por modulación y activación
directa en los canales iónicos en la membrana.
En las neuronas IAUG la disminución de la despolarización de la membrana produce una descarga espontánea; estas células reclutan otras
células IAUG por potencial post sináptico excitatorio y disminuyen la actividad de las mismas.
Los canales de potasio dependientes de calcio
comienzan a activarse y la célula a repolarizarse (apagándose). La activación de las neuronas
que aumentan con la espiración, se traduce en
la activación del potencial post-sipnáptico inhibitorio en las neuronas IAUG hiperpolarizándose e inhibiendo la siguiente onda de actividad
inspiratoria (3). El patrón de actividad total de
las motoneuronas se describe en la tabla 2; de
otra parte, en la tabla 3 se muestra el comportamiento de los grupos musculares.
Tabla 2. Patrones respiratorios de los grupos de neuronales en los generadores centrales de patrones. Tomada
y modificada de: Nunn´s applied respiratory physiology,
chapter 5 control of breathing (3).
Grupo de
neuronas
respiratorias
Inspiración
Espiración
Fase I
Inspiratoria
temprana
Inspiratoria
aumentando
Inspiratoria
tardía
Espiratoria
decreciendo
Espiratoria
aumentando
Espiratoria tardía
Patrón de
actividad
global de las
motoneuronas
64
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
Fase II
Tabla 3. Patrones respiratorios en los grupos musculares
activos de los generadores centrales de patrones. Tomada
y modificada de: Nunn´s applied respiratory physiology,
chapter 5 control of breathing (3).
Nervios
estimulados
Grupos
musculares
Nervios
frénicos
Inspiratorios y
dilatadores de
la vía aérea
Nervios
laríngeos
recurrentes
Adductores
de la vía
aérea
Nervios
abdominales
Espiratorios
Inspiración
Espiración
Fase I
Fase II
Corteza cerebral
La respiración puede ser interrumpida voluntariamente y los patrones de movimientos respiratorios alterados por los cambios en los gases
sanguíneos, lo cual permite hablar, cantar, inhalar
y toser. Las neuronas en la cortical pueden sobrepasar el centro respiratorio y actuar directamente
en la motoneurona inferior del músculo respiratorio. Además, bajo algunas circunstancias éste
sobrepasa el control químico respiratorio y los diferentes cambios en el patrón respiratorio se dan
por interferencia de reflejos suprapontinos, como
sucede al bostezar, masticar, deglutir y toser. Producen hiperventilación o hipoventilación porque
modifican el funcionamiento de los centros bulbares y la actividad voluntaria de la respiración (3).
Conexión del sistema nervioso central con
el centro respiratorio
Las neuronas pontinas inician una sincronía
con varias fases de la respiración, por lo cual se
han denominado grupos respiratorios pontinos
(GRP), que antiguamente eran conocidos como
el centro neumotáxico, con neuronas inspiratorias en el núcleo parabraquial lateral y el núcleo
de Kölikker-Fuse y neuronas espiratorias en el
núcleo parabraquial medial, mostrando tres grupos neuronales que controlan la inspiración, la
espiración y la profundidad. El grupo respiratorio pontino no es esencial para generar un ritmo
respiratorio, pero influencia la vía respiratoria
neuronal medular. Existen muchas vías eferentes
centrales dentro de los grupos respiratorios pontinos, incluyendo conexiones al hipotálamo, la
corteza y el núcleo del tracto solitario. El fallo de
los centros respiratorios anula la ritmicidad respiratoria que sólo puede mantenerse por un acto
voluntario (maldición de Ondina) (3).
Cambios voluntarios en los patrones de
respiración reflejo - suprapontinos
El reflejo durante el habla es complejo. Se mantienen la frecuencia respiratoria y el volumen tidal
normales durante una conversación, existiendo
una prevención para cambios bruscos bioquímicos como las pausas programadas por el cerebro.
Respuesta periférica al centro respiratorio y
reflejos no químicos
Reflejos del tracto respiratorio superior
Los receptores sensoriales pulmonares con fibras aferentes en los nervios vagos se dividen en
tres grupos: las fibras C broncopulmonares, los
receptores de estiramiento de adaptación lenta
(SAR) y los receptores de estiramiento de adaptación rápida (RAR). Los receptores de fibra C son
terminales nerviosas sensoriales conectadas a las
fibras vagales amielínicas con cuerpos celulares
principalmente en los ganglios de la yugular y
se encuentran tanto en el parénquima pulmonar y en la pared de la vía respiratoria (30). Los
receptores de fibra C contienen neuropéptidos,
especialmente la sustancia P, neuroquinina A y
también péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), y se liberan cuando se activan los
receptores, provocando una inflamación neurogénica del tejido local (reflejo axonal). Los receptores de estiramiento de adaptación rápida y los
de adaptación lenta son receptores mecano-sensitivos. Los receptores de estiramiento de adaptación rápida tienen nervios aferentes vagales
mielinizados delgados (Aδ), con cuerpos celulares en los ganglios nudosos. Los receptores de
estiramiento de adaptación rápida son sensibles
a los estímulos mecánicos de inflación y deflación
del pulmón (31).
De otra parte, los receptores de estiramiento
de adaptación lenta y los de adaptación rápida
proyectan fibras a regiones distintas dentro del
núcleo del tracto solitario, y están asociados con
distintas salidas reflejas. En general, la activación
de los receptores de estiramiento de adaptación
rápida conduce a la inhibición de la inspiración y
la inhibición de la actividad parasimpática, y por
consiguiente a la relajación del músculo liso de
las vías respiratorias. Mientras tanto, la activación
de los receptores de estiramiento de adaptación
rápida conduce a un aumento del esfuerzo inspiratorio, de la frecuencia respiratoria y del flujo de
salida parasimpático (por ejemplo, contracción
del músculo liso de las vías respiratorias y secreción de glándulas submucosas) (5).
Los nociceptores de fibras Aδ son receptores sensoriales de las vías respiratorias conectadas a las
fibras aferentes vagales delgadas mielinizadas, con
cuerpos celulares principalmente en los ganglios
yugulares y cuyos terminales inervan el epitelio de
las vías respiratorias. A diferencia de los receptores
de estiramiento de adaptación rápida, contienen
neuropéptidos y pueden contribuir a la inflamación neurogénica (32). Estas fibras sensoriales se
diferencian además por su sensibilidad a la tensión
mecánica o sustancias químicas. Ambos receptores
de fibras Aδ y fibras C, llevan información aferente
a los cuerpos celulares en los ganglios yugulares
y son insensibles a los estímulos mecánicos, pero
están activados por capsaicina, bradiquinina, solución salina hipertónica y ácidos, mientras que la
fibra Aδ lleva la información aferente de los receptores Aδ a los cuerpos celulares en los ganglios nudosos y son insensibles a capsaicina, bradiquinina
y solución salina hipertónica, pero sensibles a los
estímulos mecánicos y ácidos (33).
Una subpoblación de fibras Aδ aferentes polimodales mielinizadas e insensibles a capsaicina, emergen de los cuerpos celulares en los
ganglios nudosos y se proyectan a la tráquea
y la laringe proximal. Estas son los principales
responsables de la regulación del reflejo de la
tos (34), de ahí que por esta característica única
no se clasifiquen como los receptores de estiramiento de adaptación rápida, los receptores de
estiramiento de adaptación lenta o las fibras C.
El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...
Ortiz y cols
65
Sin embargo, la tos, que se inició después de la
activación de las fibras C broncopulmonares, es
distinta del reflejo de la tos por la estimulación de
los receptores de la misma. A diferencia de estos
receptores de la tos, la mayoría de los receptores
de fibras Aδ y fibras C sensibles a la capsaicina
que inervan la tráquea y la laringe proximal, tienen sus cuerpos celulares en los ganglios yugulares proyectándose a las vías respiratorias a través
de los nervios laríngeos superiores (35).
Las aferentes convergen en el centro del núcleo
del tracto solitario y regulan el tono del músculo liso bronquial. La estimulación de los receptores aferentes se transmite al núcleo del tracto
solitario, incluidos los receptores de la tos que
son activados por estímulos que también pueden
provocar broncoconstricción refleja, secreción de
las glándulas submucosas y vasodilatación. Por
el contrario, los receptores de estiramiento de
adaptación lenta activados envían señales aferentes de neuronas del núcleo del tracto solitario
de segundo orden que causan la relajación del
músculo liso traqueobronquial reflejo (36).
Del mismo modo, los quimiorreceptores periféricos y los barorreceptores de acción central pueden modular el flujo de salida colinérgica en las
vías respiratorias. La estimulación refleja de los
cuerpos carotídeos provoca broncoconstricción
(37) y secreción de glándulas submucosas, mientras que la activación de los barorreceptores conduce a cambios opuestos (38).
La actividad nerviosa parasimpática preganglionar se regula de forma refleja por impulsos
aferentes del núcleo del tracto solitario, la activación de receptores de estiramiento de adaptación rápida en las vías respiratorias y las fibras C
aumenta ambos, tanto la vía colinérgica (a través de la acetilcolina) como la actividad de los
nervios no colinérgicos (vía óxido nítrico y péptido intestinal vasoactivo), mientras que los quimiorreceptores y los receptores de estiramiento
de adaptación lenta únicamente regulan la actividad nerviosa colinérgica.
Los grupos neuronales preganglionares relacionadas con estímulos vagales de las vías respiratorias funcionalmente selectivos, pueden ejercer
66
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
un control muy coordinado a través de múltiples
mecanismos centrales que sincronizan efectores
individuales. La mayoría de neuronas preganglionares relacionadas con estímulos vagales de
las vías respiratorias tiene proyecciones multilobares a través de los ganglios intrínsecos; están,
además, involucradas en la inervación de múltiples segmentos de las vías respiratorias (39). La
inervación de múltiples segmentos de las vías
respiratorias asegura la simetría y la simultaneidad broncomotora y el control neuroquímico del
parénquima (40). Además, las neuronas preganglionares relacionadas con estímulos vagales de
las vías respiratorias pueden proporcionar inervación directa a las vías respiratorias, sin interposición de las neuronas.
Nariz
Los estímulos en la nariz pueden causar apnea
como reflejo (3).
Faringe
Los mecanorreceptores dependientes de presión,
activan el músculo dilatador faríngeo (3).
Laringe
La inervación sensorial es densa, con fibras de la
región subglótica en el nervio laríngeo recurrente y de esta región glótica del arco interno del
nervio laríngeo superior. Allí hay tres grupos de
receptores (3):
a) Mecanorreceptores: responden a cambios
en la región transmural o movimiento laríngeo que conlleva aumento de la actividad del
músculo dilatador faríngeo, principalmente
durante la obstrucción de la vía aérea.
b)Receptores para el frío: están ubicados superficialmente en las cuerdas vocales y cuando se
activan causan depresión de la ventilación. Su
actividad en sí es incierta pero pueden ocasionar broncoconstricción.
c) Receptores de irritación: responden a diferentes sustancias y estimulación mecánica de la
laringe causando tos, cierre laríngeo y broncoconstricción.
Reflejo de tos
Es provocada por un estímulo mecánico o químico en la laringe, la tráquea, la carina o los bronquios principales. Puede ser iniciada o inhibida
voluntariamente pero los reflejos son complejos
y comprometen tres estados (3):
1. Fase inspiratoria: toma un volumen de aire suficiente para la actividad espiratoria.
2. Fase compresiva: consiste en una espiración
forzada contra la glotis cerrada (cambio transitorio de presión en tórax, gases arteriales y
líquido cefalorraquídeo).
3. Fase expulsiva: se abre la glotis permitiendo
un flujo espiratorio rápido.
Reflejo de espiración
Se origina en la laringe y se cree que es el reflejo
que evita la aspiración en el paciente; a diferencia
del reflejo de la tos no tiene fase inspiratoria.
Reflejos aumentados en el pulmón,
receptores de estrechamiento pulmonar y
otros reflejos asociados
Existen múltiples reflejos en el pulmón que son
sensibles a inflación o deflación, estímulos mecánicos y químicos aferentes, generalmente conducidos por el vago aunque algunas fibras pueden
provenir de nervios simpáticos (5).
Los receptores de estrechamiento lento o de adaptación (SARS) predominan en la vía aérea, no son
tan frecuentes en el alvéolo y están asociados al
músculo liso tráqueo-bronquial. Si se estimulan por
inflación, los SARS se mantienen como un sensor
de cambio de volumen (mayor de 1 litro de CRF)
para mantener esta constante. Éstos acortan la inspiración y prolongan la espiración; también producen taquicardia y vasodilatación periférica (5).
Los receptores de adaptación rápida (RARS) están
localizados en la capa mucosa superficial y son
estimulados por cambios en el volumen tidal, la
frecuencia respiratoria y la distensibilidad. Además se diferencian de los SARS en que responden
a irritantes químicos, mecánicos e inflamatorios
(nocisensibles, quimiosensibles); por esto algunas veces se denominan receptores irritantes.
Las fibras aferentes también son fibras mielínicas
provenientes del vago (humo de cigarrillo, dióxido de sulfuro y amoníaco, también histamina,
serotonina y prostaglandinas). Estos receptores
son los culpables de la tos, la broncoconstricción,
la constricción laríngea y la hipernea (5).
La secreción de diferentes mediadores activa receptores sobre las neuronas o los canales iónicos respondiendo a una alteración en la forma
de éstos, y convierten un estímulo mecánico en
un potencial de acción en los tejidos. Los nervios
aferentes de todos los receptores convergen en
los núcleos de tracto solitario (NTS) de la médula,
donde las señales son moduladas y coordinadas,
y se comunican con otras regiones del centro respiratorio. Este proceso de entrada del estímulo
es el responsable de la plasticidad neuronal que
muestra una modulación por cambios prolongados en el ambiente externo (5).
Reflejo de inflación
Es la inhibición de la inspiración en respuesta a
un incremento del gradiente de presión transmural, como cuando hay una obstrucción de la espiración. El significado del reflejo Hering-Breuer en
los humanos todavía no es claro, pero parece ser
de gran importancia en infantes y neonatos (5).
Reflejo de deflación
Consiste en un aumento de la inspiración en respuesta a la deflación pulmonar. Este reflejo prueba que la deflación pulmonar es un efecto reflejo
excitatorio sobre la respiración (5).
Reflejo paradójico de la cabeza
Con una conducción vagal normal una inflación
súbita del pulmón puede causar un esfuerzo inspiratorio transigente antes del inicio de una apnea debido a un reflejo de inflación (3).
Otros aferentes pulmonares
Las fibras C terminales tienen una estrecha relación con los capilares; algunas están en relación
con la circulación bronquial y otras con la microcirculación pulmonar. Estas últimas corresponden a los receptores capilares yuxta pulmonares
El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...
Ortiz y cols
67
(receptores J). En la respiración normal son silentes, pero durante estados patológicos son muy
importantes, ya que son nociceptivos y activados
por diferentes especies reactivas de oxígeno, daño tisular, acumulación de fluido intersticial y secreción de varios mediadores. Contribuyen a la
sensación de disnea (3).
Aumento de reflejos externos de la vía
aérea y del pulmón
Nervio aferente frénico
Un tercio de las neuronas del nervio frénico son
aferentes y forman un arco reflejo espinal; algunas neuronas aferentes atraviesan hasta el cordón
espinal ipsilateral llegando al tronco cerebral y la
corteza somato sensorial. No se conoce muy bien
el papel de estas neuronas pero se sabe que tienen
algo de control sobre la respiración normal (3).
Reflejos barorreceptores
Están en el seno carotideo y el arco aórtico, regulan la circulación y disminuyen la presión arterial
por hiperventilación (3).
Efectores
El control de las funciones de las vías respiratorias
implica redes integradas en el eje neural central
que modula unidades efectoras traqueo-broncopulmonares a través de neuronas preganglionares relacionadas con estímulos vagales en el bulbo
raquídeo. Las neuronas preganglionares relacionadas con estímulos vagales de las vías respiratorias son la vía final común desde el cerebro a las
vías respiratorias, que transmiten adicionalmente
señales a los ganglios traqueobronquiales intrínsecos que se encuentran en estrecha proximidad
a los sistemas efectores (41).
Las señales transmitidas a través de los nervios
preganglionares se retransmiten, integran, filtran y modulan por las neuronas intrínsecas
ganglionares antes de llegar a los sitios neuroefectores de las vías respiratorias a través de
los axones posganglionares. Las fibras de estos
axones posganglionares se distribuyen a lo largo
de los órganos efectores. Aquí, están involucrados mecanismos colinérgicos en el control de la
68
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
conductividad de las vías respiratorias más distales y la resistencia tisular (42), al influir en el
tono muscular liso y los estímulos a poblaciones
celulares como pericitos pulmonares intersticiales y miofibroblastos alveolares (43).
El músculo liso de las vías respiratorias controla el
espacio muerto y la resistencia al flujo de aire hacia y desde las áreas de intercambio gaseoso del
pulmón mediante la regulación del diámetro y la
longitud de las vías respiratorias de conducción.
Las neuronas intrínsecas de las vías respiratorias
contienen neurotransmisores distintos de acetilcolina, incluidos el péptido intestinal vasoactivo
y el óxido nítrico (44), que son mediadores del
sistema no adrenérgico y no colinérgico, produciendo la relajación del músculo liso de las vías
respiratorias (45).
Vías eferentes del centro respiratorio
Las neuronas motoras en el tronco cerebral están
agrupadas en dos áreas diferentes una para los
músculos de la inspiración y otra para los músculos de la espiración. Los complejos de integración
de los centros respiratorios con los generadores
centrales de patrón (CPG) se encuentran en el
sitio de unión entre la motoneurona superior, a
las células del asta anterior de la motoneurona
inferior. Hay tres grupos de motoneuronas que
convergen en las células del asta anterior supliendo los músculos respiratorios. El primer grupo de
motoneuronas superiores son los de los grupos
dorsales y ventrales de la médula, que estimulan
la inspiración y espiración por medio de generadores centrales de patrón (CPG). El segundo
grupo hace referencia al control voluntario de la
respiración, como cuando se habla o se realiza
deporte. El tercer grupo es el de control respiratorio no rítmico involuntario que se presenta
cuando se tose o se tiene hipo. Cada grupo de
motoneuronas superiores ocupa un sitio anatómico específico en el cordón espinal (3).
Aferentes del sistema músculo-esquelético
Son mecanorreceptores que responden a variaciones de tensión longitud y movimiento. No
participan de manera activa en la ventilación en
reposo pero sí tienen un papel importante en la
hiperventilación durante el ejercicio. Los músculos
respiratorios más conocidos son el diafragma, los
músculos intercostales, los abdominales y los accesorios como el esternocleidomastoideo. Las motoneuronas son las células nerviosas eferentes que
controlan el movimiento voluntario de los músculos. Aquellos que se contraen en cada respiración
durante la respiración normal son músculos obligatorios de la respiración y alteran las dimensiones
del tórax para lograr la inspiración o expiración;
los músculos que se contraen ante la demanda en
los cambios del sistema respiratorio, se denominan músculos respiratorios accesorios (46).
El control muscular respiratorio es complejo debido a la obligación de activar motoneuronas respiratorias en movimientos distintos de la respiración
espontánea. Las contracciones respiratorias voluntarias incluyen maniobras inspiratorias máximas,
pero también respiraciones en las que la frecuencia, la duración y el tamaño de éstas se alteran
por la abolición o cuando se hacen respiraciones
con un esfuerzo consciente (el habla o el canto).
Las contracciones que no estén relacionadas con
la ventilación, que se asocian con la actividad de
los músculos respiratorios, se conocen como contracciones “voluntario no respiratorias” (46).
A pesar de su papel fundamental en la respiración, estos músculos espiratorios generan sólo
una fracción de su fuerza máxima durante eupnea. Las presiones de inspiratoria máxima de
150 cm de Hg se pueden generar en los seres
humanos, pero sólo 2-5 cm Hg se producen en
la respiración tranquila. La ritmicidad de la salida respiratoria por respiración automática o
involuntaria y las motoneuronas respiratorias,
también pueden ser activadas por los centros
superiores, tales como la corteza motora, para
contracciones voluntarias (3).
Se describieron seis patrones de disparo: fase inspiratoria, fase inspiratoria atónica, fase espiratoria,
espiratoria tónica, tónica y otra tónica (48). Estos
patrones de descarga son susceptibles de ser generados por diferentes combinaciones de la fase
inspiratoria, la fase espiratoria y la fase premotoneuronal tónica través del pool de motoneuronas
del hipogloso.
El reclutamiento de estas motoneuronas inspiratorias corresponde a la capacidad de sus músculos para ejercer una acción inspiratoria. Este
acoplamiento entre las propiedades mecánicas
de las unidades motoras y su reclutamiento se ha
denominado “coincidencia de neuromecánica”
(48) y también puede operar en otros músculos
no respiratorios (49).
No se ha determinado cómo y dónde se organiza el
reclutamiento de unidades motoras, pero no parece depender de la retroalimentación aferente de los
músculos respiratorios. Cualquiera que sea el mecanismo del comportamiento neural y mecánico,
aumenta la eficiencia de la respiración, reduciendo
al mínimo el costo metabólico de la activación (50).
Se presume que muchas de estas conexiones son
bilaterales con el fin de permitir el control coordinado en ambos lados de la médula espinal.
Algunas de estas conexiones son directas (monosinápticas) con las motoneuronas, mientras que
otras tienen conexiones indirectas a través de las
interneuronas (51). Todos los datos sugieren que
existe una red compleja de neuronas descendentes, propioespinales e interneuronales segmentarias implicadas en el control de la respiración.
Control cortical de los músculos
respiratorios
Se han demostrado las conexiones funcionales
entre la corteza motora y los músculos respiratorios. Estas conexiones actúan rápidamente a través de la vía corticoespinal oligosináptica, que
están en los músculos de las extremidades (52)
y que funcionan durante las tareas respiratorias
que requieren esfuerzos y no durante la respiración tranquila (53). La vía de control voluntario
de los músculos respiratorios puede funcionar
de manera independiente de los centros respiratorios del bulbo raquídeo, lo cual concuerda con los datos clínicos de los pacientes con
‘maldición de Ondine’ debido a lesiones en el
tallo cerebral o cervical alto (54). En cuanto a
las proyecciones bulboespinal, monosinápticas
y córtico-motoneuronales pueden ofrecer sólo
una pequeña parte de la unidad sináptica total
de las motoneuronas respiratorias en las contracciones voluntarias.
El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...
Ortiz y cols
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Además de la vía corticoespinal directa a los
músculos respiratorios, existen vías corticobulbares y neurales de la corteza motora que
pueden ser mediadas a través de los centros respiratorios medulares. La inhibición voluntaria de
la contracción fásica habitual de los músculos
respiratorios. La actividad rítmica en las neuronas medulares respiratorias puede ser inhibida
transitoriamente por las vías descendentes corticobulbares. Estudios en animales muestran
que la estimulación cortical aumenta la actividad eléctrica del nervio frénico, sin excitación
de las neuronas inspiratorias bulboespinales
(55), hecho que sugiere que la excitación de las
motoneuronas frénicas de la corteza motora, es
independiente de la médula, aunque se requiere
mayor investigación para confirmarlo. El sistema límbico puede iniciar la contracción muscular respiratoria a través de una vía aparte de la
corteza motora.
Motoneuronas de salida durante las
contracciones respiratorias voluntarias
Las unidades motoras del diafragma son reclutadas con el fin de aumentar el tamaño de las contracciones concéntricas en humanos. La mayoría
de las unidades motoras del diafragma (superior
a 60%) fueron reclutadas en el 50% del tiempo
de inspiración durante estas respiraciones, pero
hubo aumentos significativos en la tasa de descarga a través de las respiraciones de su frecuencia de disparo inicial en el reclutamiento (56).
Estudios en animales indican que existen dos poblaciones de unidades motoras en el frénico: una
población que es reclutadora “temprana” y otra
que es reclutadora “tardía” (57).
Las unidades motoras del diafragma trabajan en
respiraciones espontáneas y voluntarias. Hay un
alto grado de transposición de la distribución
de las unidades voluntarias e involuntarias en
el pool de motoneuronas frénicas, pero con algunas excepciones que pueden dar lugar a variaciones en el orden del reclutamiento motor.
También se han observado diferencias sutiles en
el recorrido de las motoneuronas respiratorias
en respiraciones voluntarias e involuntarias en
los músculos intercostales (58). Las unidades
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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
motoras son reclutadas por el principio del tamaño de Henneman (59), aunque el reclutamiento puede variar dependiendo de la tarea
motora exacta.
El diafragma contribuye a la estabilización del
tronco, así como la actividad costal y las porciones
crurales del músculo preceden movimientos rápidos de los brazos. Se presenta acortamiento del
diafragma costal y aumento de la presión transdiafragmática antes de la aparición del movimiento
del brazo. El diafragma también está implicado
en otros movimientos que requieren estabilización
postural como la flexión de las extremidades superiores e inferiores (60) y la extensión del tronco (en
pacientes con lesión completa de la médula espinal cervical) (61).
Los músculos intercostales también están implicados en las contracciones no respiratorias. La
capa interna de los músculos de un lado de la
pared es activa en las rotaciones hacia el mismo
lado, mientras que la capa externa está activa en
rotaciones en la dirección opuesta. Cuando la
respiración se superpone a la rotación, aumenta
la cantidad de actividad respiratoria o disminuye
dependiendo de la dirección de rotación y la capa
muscular (62). También los músculos intercostales paraesternales contribuyen a la rotación voluntaria del tronco (63).
El esternocleidomastoideo se activa cuando hay
un aumento de impulso para respirar, como
cuando se toman respiraciones más grandes o al
respirar contra una carga inspiratoria, y también
está activo en rotación del cuello. Como en otros
músculos respiratorios, por ejemplo el diafragma
y los intercostales paraesternal, las mismas unidades motoras del esternocleidomastoideo realizan
las tareas voluntarias y no voluntarias. Las dos vías
(cortical y medular) no comparten el mismo orden
de las motoneuronas presinápticas (64).
Dióxido de carbono en el control
respiratorio
Los quimiorreceptores para el dióxido de carbono, tanto centrales como periféricos afectan la
respuesta ventilatoria en el 80%, y son dependientes del pH extracelular Los quimiorreceptores
centrales monitorizan el CO2 arterial y la perfusión tisular cerebral, mientras que los quimiorreceptores periféricos responden rápidamente a
cambios en la PCO2 arterial (3).
Compensación de bicarbonato en el lcr
Si la PCO2 en LCR se mantiene en niveles anormales, el pH del LCR se normaliza al cabo de unas
horas por los cambios en la concentración del
bicarbonato, lo cual es análogo con el comportamiento de estas moléculas en sangre y significa
que comparten mecanismos en común (3).
Respuesta pco2/ventilación
La profundidad y la respuesta respiratoria aumentan con la PCO2 hasta un estado de hiperventilación después de unos pocos minutos.
Esta relación puede variar por cambios hormonales (ciclo circadiano), enfermedades y fármacos. El umbral apneico es la intercepción de una
ventilación cero (eje x) con una PCO2 conocida.
Si la PCO2 disminuye debajo de dicho punto el
paciente puede hacer apneas. Si la PCO2 aumenta a un punto de máxima de estimulación,
se presentará fatiga respiratoria y narcosis de
CO2; la ventilación se reduce hasta que finalmente entra en apnea. Aparte de mostrar el
aumento de PCO2, la curva de respuesta PCO2/
ventilación muestra la sensibilidad reducida de
los quimiorreceptores y una respuesta exagerada por bloqueo neuromuscular o por enfermedades obstructivas o restrictivas (3).
Respuesta de pco2/ventilación en el tiempo
El 75% de la respuesta se da unos pocos minutos
después de iniciada la elevación de la PCO2, y con
una hipercapnia persistente la estabilización de
la curva se presenta aproximadamente ocho horas después en una persona sana (3).
Influencia del oxígeno en el control
respiratorio
El nivel de oxígeno es regulado por los receptores
periféricos, contrario a lo que sucede con el aumento del CO2 donde principalmente participan
receptores centrales (3).
Curso de tiempo de la respuesta ventilatoria
a la hipoxia sostenida
Se denomina hipoxia constante a una saturación
de oxígeno menor del 80%; no obstante, con
grados sostenidos de hipoxia, la respuesta ventilatoria puede ser de tres formas (3):
1. Respuesta hipóxica aguda: se presenta un
incremento rápido e inmediato de la ventilación (la estimulación del pulmón al cuerpo
carotídeo demora seis segundos) aunque algunos estudios demuestran un retraso por la
reducción inspirada de oxígeno. La ventilación
continúa incrementándose entre cinco a diez
minutos, alcanzando niveles muy elevados. La
respuesta ventilatoria aguda está condicionada por muchos cambios como la fecha, el género y el ciclo menstrual.
2. Declinación ventilatoria hipóxica: después de una
respuesta a hipoxia aguda se alcanza un punto
máximo, posterior al cual la ventilación minuto
comienza a declinar alcanzando una fase estable por encima de la ventilación en reposo, más
o menos después de treinta minutos. La declinación en repuesta a la hipoxia está asociada con
la sensibilidad de los receptores a la misma y se
correlaciona con la respuesta aguda, sugiriendo
que la respuesta tiene un mecanismo central,
posiblemente implicado por el GABA como se
demuestra en modelos animales.
3. Respuesta ventilatoria a la hipoxia sostenida:
una vez la declinación ventilatoria hipóxica está completa, continúa una hipoxia isocápnica,
dándose un aumento en la ventilación, que
es mucho más lenta, dura hasta mínimo ocho
horas y alcanza una estabilidad en las primeras 24 horas. Se sospecha que está asociado
a un efecto directo sobre el cuerpo carotídeo,
posiblemente mediado por angiotensina II.
Respuesta ventilatoria a una hipoxia
progresiva
Si se mantiene una PCO2 constante, la ventilación varía en respuesta a la PO2 actual y a la
PO2 alta. Como la relación entre la ventilación
y la PO2 es no lineal, en la gráfica ventilación
contra la saturación de oxígeno se presenta una
El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...
Ortiz y cols
71
Tabla 4. Estímulos y receptores involucrados en la respiración.
Tipo de
estimulación
Aguda
Crónica
Tipo de
estímulo
Efecto
ventilatorio
Periféricos
Centrales
Hipercapnia
↑↑↑
+
+++
Hipoxia
↑↑
+++
-
Acidosis
↑↑
++
-
Hipercapnia
↑
+
++
Hipoxia
↑↑
++
-
Acidosis
↑↑↑
++
+++
pendiente negativa cuando la saturación es menor de 70%. Reducir la función quimiorreceptora puede incrementar la respuesta ventilatoria
a la hipoxia, como sucede en las endarterectomías, donde algunas veces estas estructuras
sufren daños (5). La estimulación se puede presentar de forma aguda o crónica; de acuerdo
con el tipo de estímulo se da la respuesta, que
en este caso es un efecto ventilatorio por estimulación de diferentes quimiorreceptores ya
sean centrales o periféricos (tabla 4).
Depresión hipóxica central de la respiración
La hipoxia también puede tener un efecto directo
sobre la respiración central, por efecto en los quimiorreceptores periféricos; esto causa una disminución de la actividad neuronal, seguida por
CO2
Quimioreceptores
apnea y luego por hipoxia medular severa debida
a isquemia o hipoxemia. La actividad motora frénica empieza a ser silente cuando la PO2 medular
cae hasta 13 mm Hg. Una hipoxia intensa causa la reanudación de la respiración con patrones
irregulares (jadeo) (5).
Mecanismos de la ventilación hipóxica
en la depresión
La PCO2 medular y la ventilación pueden reducirse
por un incremento en el flujo sanguíneo cerebral
inducido por la hipoxia; cuando ésta es severa
causa depleción de fosfato de alta energía, con
disminución de neurotransmisores excitatorios
(glutamato y aspartato) y aumento de sustancias
inhibidoras (GABA y opioides endógenos) (3).
Quimiorreceptores
medulares
Grupo
espiratorio
ventral
Neuronas
sensoriales
aferentes
Músculos intercostales
internos, músculos
abdominales
Bulbo
raquídeo
O2 y H+
Quimiorreceptores
aórticos y carotídeos
Generadores
centrales de
patrón
Grupo
respiratorio
dorsal
PUENTE
Control
voluntario
Centros
cerebrales superiores
ESPIRACIÓN
INSPIRACIÓN
Músculos escalenos y
esternocleidomastoideo,
intercostales externos,
diafragma
Sistema
límbico
Figura 4. Efecto de la PCO2 y el pH (H+) sobre la respuesta ventilatoria, con la estimulación del sistema nervioso central
y la respuesta neuromuscular.
72
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3
Conclusiones
13. Gouaux E. Structure and function of AMPA receptors. J Physiol.
2004; 554: 249-253.
Existen múltiples áreas del sistema nervioso central que pueden influenciar el control respiratorio,
y el puente es el principal centro de coordinación
de éstos. El control ocurre a través de ritmos dados por seis grupos neuronales interconectados.
A nivel central, los receptores detectan el aumento del dióxido de carbono y causan cambios en la
concentración de pH, factor que aumenta rápido
el patrón ventilatorio, mientras que los quimiorreceptores periféricos ubicados en el cuerpo carotídeo incrementan la ventilación a expensas de
la reducción del oxígeno arterial.
14. Nakanishi S. Metabotropic glutamate receptors: synaptic
transmission, modulation, and plasticity. Neuron. 1994; 13:
1031-1037.
Bibliografía
1. Cotes JE, Chinn DJ, Miller MR. Lung function: physiology, measurement and application in medicine. Part 2 Physiology and
Measurement of Lung Function. sixth edition John Wiley &
Sons; 2009. p. 648.
2. Lumsden T. Observations on the respiratory centres. J Physiol.
1923; 57 (6): 354-367.
3. Lumb AB. Control of breathing. Chapter 5. Nunn’s Applied
Respiratory Physiology 7th. Edition; Elsevier; 2010. p. 61-78.
4. Clemente CD. Gray’s anatomy of the human body. 30th. ed.
Philadelphia: Lea & Febiger, 1985.
5. Prabha KC, Martin RJ. Role of central neurotransmission and
chemoreception on airway control. Respir Physiol Neurobiol.
2010; 173 (3): 213-222; doi: 10.1016/j.resp.2010.03.020
6. Del Negro CA, Morgado-Valle C, Hayes JA, Mackay DD, Pace
RW, Crowder EA, et al. Sodium and calcium current-mediated
pacemaker neurons and respiratory rhythm generation. J Neurosci. 2005; 25: 446-453.
15. Cartmell J, Schoepp DD. Regulation of neurotransmitter release by metabotropic glutamate receptors. J Neurochem. 2000;
75: 889-907.
16. Haxhiu MA, Yamamoto BK, Dreshaj IA, Ferguson DG. Activation of the midbrain periaqueductal gray induces airway
smooth muscle relaxation. J Appl Physiol. 2002; 93: 440-449.
17. Schousboe A, Sarup A, Bak LK, Waagepetersen HS, Larsson
OM. Role of astrocytic transport processes in glutamatergic
and GABAergic neurotransmission. Neurochem. Int. 2004;
45: 521-527.
18. Scanziani M. GABA spillover activates postsynaptic GABA(B)
receptors to control rhythmic hippocampal activity. Neuron.
2000; 25: 673-681.
19. Haxhiu MA, Rust CF, Brooks C, Kc P. CNS determinants of sleeprelated worsening of airway functions: implications for nocturnal asthma. Respir. Physiol Neurobiol. 2006; 151: 1-30.
20. Haxhiu MA, Erokwu B, Bhardwaj V, Dreshaj IA. The role of the
medullary raphe nuclei in regulation of cholinergic outflow to
the airways. J Auton Nerv Syst. 1998; 69: 64-71.
21. Martin GR, Eglen RM, Hamblin MW, Hoyer D, Yocca F. The
structure and signalling properties of 5-HT receptors: an endless diversity? Trends Pharmacol. Sci. 1998; 19: 2-4.
22. Berisha HI, Bratut M, Bangale Y, Colasurdo G, Paul S, Said SI.
New evidence for transmitter role of VIP in the airways: impaired relaxation by a catalytic antibody. Pulm Pharmacol Ther.
2002; 15: 121-127.
23. Civantos CB, Aleixandre DA. Alpha-adrenoceptor subtypes.
Pharmacol Res. 2001; 44: 195208.
24. Boehm S. Presynaptic alpha2-adrenoceptors control excitatory,
but not inhibitory, transmission at rat hippocampal synapses. J
Physiol. 1999; 519 (Pt 2): 439-449.
7. Morgado-Valle C, Feldman JL. NMDA receptors in pre Botzinger complex neurons can drive respiratory rhythm independent of AMPA receptors. J Physiol. 2007; 582: 359-368.
25. Morgado-Valle C, Feldman JL. Depletion of substance P and
glutamate by capsaicin blocks respiratory rhythm in neonatal
rat in vitro. J Physiol. 2004; 555: 783-792.
8. Funk GD, Smith JC, Feldman JL. Generation and transmission
of respiratory oscillations in medullary slices: Role of excitatory
amino acids. J Neurophysiol. 1993; 70: 1497-1515.
26. Ramirez JM, Tryba AK, Pena F. Pacemaker neurons and neuronal networks: An integrative view. Curr Op Neurobiol. 2004;
14: 665-674.
9. Okada J, Miura M. Transmitter substances contained in the petrosal ganglion cells determined by a double-labeling method
in the rat. Neurosci. Lett. 1992; 146: 33-36.
27. Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyi K, Richter DW, Feldman JL.
PreBotzinger Complex: A brainstem region that may generate
respiratory rhythm in mammals. Science. 1991;254:726-729
10. Ferguson DG, Haxhiu MA, To AJ, Erokwu B, Dreshaj IA. The
alpha3 subtype of the nicotinic acetylcholine receptor is expressed in airway-related neurons of the nucleus tractus solitarius, but is not essential for reflex bronchoconstriction in
ferrets. Neurosci. Lett. 2000; 287: 141-145.
28. Gray PA, Janczewski WA, Mellen N, McCrimmon DR, Feldman
JL. Normal breathing requires preBotzinger Complex neurokinin-1 receptor-expressing neurons. Nat Neurosci. 2001; 4:
927-930.
11. Sykes RM, Spyer KM, Izzo PN. Demonstration of glutamate immunoreactivity in vagal sensory afferents in the nucleus tractus
solitarius of the rat. Brain Res. 1997; 762: 1-11.
12. Haxhiu MA, Chavez JC, Pichiule P, Erokwu B, Dreshaj IA. The
excitatory amino acid glutamate mediates reflexly increased
tracheal blood flow and airway submucosal gland secretion.
Brain Res. 2000; 883: 77-86.
29. McCrimmon DR, Ramirez JM, Alford S, Zuperku EJ. Unraveling
the mechanism for respiratory rhythm generation. Bioessays.
2000; 22: 6-9.
30. Widdicombe JG. Overview of neural pathways in allergy and
asthma. Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16: 23-30.
31. McAlexander MA, Myers AC, Undem BJ. Adaptation of guinea-pig vagal airway afferent neurones to mechanical stimulation. J Physiol. 1999; 521 (Pt 1): 239-247.
El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...
Ortiz y cols
73
32. Widdicombe JG. Receptors in the trachea and bronchi of the
cat. J Physiol. 1954; 123: 71-104.
33. Kollarik M, Undem BJ. Mechanisms of acid-induced activation of airway afferent nerve fibres in guinea-pig. J Physiol.
2002; 543: 591-600.
34. Widdicombe JG. Afferent receptors in the airways and
cough. Respir Physiol. 1998; 114: 5-15.
35. Canning BJ, Mazzone SB, Meeker SN, Mori N, Reynolds SM,
Undem BJ. Identification of the tracheal and laryngeal afferent neurones mediating cough in anaesthetized guineapigs. J. Physiol. 2004; 557: 543-558.
36. Davies RO, Kubin L, Pack AI. Pulmonary stretch receptor relay neurones of the cat: location and contralateral medullary
projections. J Physiol. 1987; 383: 571-585.
37. Vidruk EH, Sorkness RL. Histamine-induced reflex tracheal
constriction is attenuated by hyperoxia and exaggerated by
hypoxia. Am Rev Respir Dis. 1985; 132: 287-291.
38. Nadel JA, Widdicombe JG. Effect of changes in blood gas
tensions and carotid sinus pressure on tracheal volume and
total lung resistance to airflow. J Physiol. 1962; 163: 13-33.
39. Baker DG, McDonald DM, Basbaum CB, Mitchell RA. The
architecture of nerves and ganglia of the ferret trachea as
revealed by acetylcholinesterase histochemistry. J. Comp
Neurol. 1986; 246: 513-526.
40. Perez Fontan JJ, Velloff CR. Labeling of vagal motoneurons
and central afferents after injection of cholera toxin B into
the airway lumen. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;
280: L152-L164.
41. Baker DG, McDonald DM, Basbaum CB, Mitchell RA. The
architecture of nerves and ganglia of the ferret trachea as revealed by acetylcholinesterase histochemistry. J Comp Neurol. 1986; 246: 513-526.
42. Khassawneh MY, Dreshaj IA, Liu S, Chang CH, Haxhiu MA,
Martin RJ. Endogenous nitric oxide modulates responses of
tissue and airway resistance to vagal stimulation in piglets. J
Appl Physiol. 2002; 93: 450-456.
43. Kapanci Y, Ribaux C, Chaponnier C, Gabbiani G. Cytoskeletal features of alveolar myofibroblasts and pericytes in normal human and rat lung. J Histochem Cytochem. 1992; 40:
1955-1963.
44. Zhu W, Dey RD. Projections and pathways of VIP-and nNOScontaining airway neurons in ferret trachea. Am J Respir Cell
Mol Biol. 2001; 24: 38-43.
45. Hasaneen NA, Foda HD, Said SI. Nitric oxide and vasoactive intestinal peptide as co-transmitters of airway smoothmuscle relaxation: analysis in neuronal nitric oxide synthase
knockout mice. Chest. 2003; 124: 1067-1072.
48. Butler JE. Drive to the human respiratory muscles. Review
article. Respiratory Physiology & Neurobiology. 2007; 159
(2): 115-126.
49. Hudson AL, Taylor JL, Gandevia SC, Butler JE. Coupling between mechanical and neural behaviour in the human first
dorsal interosseous muscle. J Physiology. 2009; 587: 917925.
50. De Troyer A, Kirkwood PA, Wilson TA. Respiratory action of
the intercostal muscles. Physiological Reviews. 2005; 85:
717-756.
51. Kirkwood PA, Munson JB, Sears TA, Westgaard RH. Respiratory interneurones in the thoracic spinal cord of the cat. J
Physiology. 1988; 395: 161-192.
52. Gandevia SC, Plassman BL. Responses in human intercostal
and truncal muscles to motor cortical and spinal stimulation.
Respiration Physiology. 1988; 73: 325-337.
53. Petersen NC, Taylor JL, Murray NP, Gandevia SC, Butler JE.
Differential effects of low-intensity motor cortical stimulation on the inspiratory activity in scalene muscles during voluntary and involuntary breathing. Respiratory Physiology &
Neurobiology, 2011; 175: 265-271.
54. Severinghaus JW, Mitchell RA. Ondine’s curse-failure of respiratory center automaticity while awake. Clinical Research.
1962; 10: 122.
55. Bassal M, Bianchi AL. Short-term effects of brain stimuli on
activities of efferent respiratory nerves in cats. I. Responses to
cortical stimulation. J Physiologie (Paris), 1981; 77: 741-757.
56. Butler JE, Gandevia SC. The output from human inspiratory
motoneurone pools. J Physiology, 2008; 586: 1257-1264.
57. Butler JE, Gandevia SC. The output from human inspiratory
motoneurone pools. J Physiology. 2008; 586: 1257-1264.
58. Hudson AL, Gandevia SC, Butler JE. Common rostrocaudal
gradient of output from human intercostal motoneurones
during voluntary and automatic breathing; Respiratory Physiology & Neurobiology. 2011; 175: 20-28.
59. Henneman E. Relation between size of neurons and their
susceptibility to discharge. Science. 1957; 126: 1345-1347.
60. Kolar P, Sulc J, Kyncl M, Sanda J, Neuwirth J, Bokarius AV, et
al. Stabilizing function of the diaphragm: dynamic MRI and
synchronized spirometric assessment. J Applied Physiology,
2010; 109: 1064-1071.
61. Sinderby C, Ingvarsson P, Sullivan L, Wickstrom I, Lindstrom
L. The role of the diaphragm in trunk extension in tetraplegia. Paraplegia. 1992, 30: 389-395.
62. Whitelaw WA, Ford GT, Rimmer KP, De Troyer A. Intercostal
muscles are used during rotation of the thorax in humans. J
Applied Physiology. 1992; 72: 1940-1944.
46. Hudson AL, Gandevia SC, Butler JE. Control of human inspiratory motoneurones during voluntary and involuntary
contractions. Review article; Respiratory Physiology & Neurobiology, 2011; 179 (1): 23-33.
63. Hudson AL, Butler JE, Gandevia SC, De Troyer A. Interplay
between the inspiratory and postural functions of the human parasternal intercostal muscles; J Neurophysiology,
2010; 103: 1622-1629.
47. Saboisky JP, Butler JE, Fogel RB, Taylor JL, Trinder JA, White
DP, et al. Tonic and phasic respiratory drives to human genioglossus motoneurons during breathing. J Neurophysiol.
2006; 95: 2213-2221.
64. Adams L, Datta AK, Guz A. Synchronization of motor unit
firing during different respiratory and postural tasks in human sternocleidomastoid muscle. J Physiology, 1989; 413:
213-231.
74
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 14 Suplemento 3