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CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-1 Muerte cerebral
Colaboración de George Richerson
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Como se indica en el texto, la actividad de salida respiratoria
es muchas veces la última función del cerebro que se pierde
en pacientes comatosos, en cuyo caso su finalización marca
el inicio de la muerte cerebral. En Estados Unidos la definición
legal de «muerte cerebral» es la pérdida irreversible de la fun­
ción clínica de todo el encéfalo, que no incluye la médula espinal.
La muerte cerebral es legalmente equivalente a otras formas de
muerte. La declaración de muerte cerebral precisa una explora­
ción neurológica detallada en la que se evalúen todos los reflejos
mediados por pares craneales, explorando al paciente en busca
de conductas que precisan el funcionamiento del encéfalo, y des­
cartar cualquier causa reversible como hipotermia o sobredosis
de drogas o fármacos.
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CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
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N32-2 Preparaciones experimentales para estudiar el control neural de la ventilación
Colaboración de George Richerson
Uno de los desafíos más difíciles en neurobiología en la actualidad
es conocer cómo funcionan las neuronas en las redes neurales
para generar conductas normales. Aunque es una de las más pri­
mitivas del encéfalo de los mamíferos, la red neural que controla
la respiración es, pese a todo, muy compleja. Las preparaciones y
técnicas experimentales que se utilizan para estudiar la respiración
también son compartidas por neurocientíficos que estudian otras
redes neurales, e incluyen las siguientes:
Se utilizan animales y seres humanos intactos y despiertos,
con sus conductas habituales, para establecer una correlación
directa de los resultados con la conducta. Los investigadores utilizan
principalmente este método para medir los movimientos corporales,
los cambios de volumen pulmonar o la actividad eléctrica en los
músculos o los nervios periféricos.
Se utilizan animales anestesiados y paralizados sometidos a
ventilación mecánica para controlar mejor las variables experimen­
tales y aplicar técnicas quirúrgicas más intensivas. La parálisis reduce
el movimiento del encéfalo, de manera que se pueden estudiar neu­
ronas individuales con registros extracelulares de neuronas únicas.
Se puede aislar todo el encéfalo o grandes porciones del
encéfalo perfundiendo el encéfalo a través del sistema arterial, o
extirpando del cuerpo la médula espinal y la porción inferior del tron­
co encefálico de una rata recién nacida y mantenerla viva sumergida
en un LCR artificial. Como los circuitos del tronco encefálico están
intactos, puede que se siga produciendo un ritmo respiratorio. La
eliminación de los pulmones y el corazón da lugar a una reducción
del movimiento, lo que facilita el registro intracelular.
Las secciones de encéfalo se preparan cortando el bulbo
raquídeo en cortes finos, a los que se mantiene vivos en LCR arti­
ficial. Estas secciones se pueden utilizar para estudiar neuronas
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N32-3 Evolución del generador central
de patrones respiratorio
individuales en aislamiento relativo; por ejemplo, con microelec­
trodos intracelulares o registros de patch clamp. También pueden
estudiarse conexiones sinápticas sencillas, limitadas a un subgrupo
restringido de aquellas que están presentes in vivo.
Las neuronas disociadas se pueden estudiar inmediatamente o
después de varios días o semanas en cultivo celular. Estos métodos
permiten aislar neuronas de sus entradas sinápticas y permiten obte­
ner registros muy estables, de manera que se puedan estudiar sus
propiedades biofísicas con un elevado grado de precisión y control.
Estos métodos para estudiar las redes neurales son al mismo
tiempo muy potentes y muy limitados. Los resultados pueden variar
dependiendo de la especie estudiada, la edad y si el individuo está
despierto o anestesiado. Cada una de las preparaciones experimenta­
les tiene ventajas para responder a preguntas específicas, así como
desventajas. Por ejemplo, no es posible definir las propiedades de
las neuronas individuales mientras siguen formando parte de una red
neural compleja. Por otro lado, el ritmo respiratorio habitualmente
ya no está presente en preparaciones «reducidas», lo que hace
que sea difícil saber si una neurona determinada está realmente
implicada en el control respiratorio. Todos estos métodos sufren en
mayor o menor medida de los efectos debidos a la medición de las
respuestas, el equivalente biológico del principio de incertidumbre
de Heisenberg. Hay isquemia en el centro del bloque de tejido,
daño traumático de las neuronas en los cortes de encéfalo, des­
diferenciación de algunas propiedades en neuronas en cultivo y
efectos de los anestésicos y la cirugía prolongada in vivo. Por este
motivo es importante que se puedan verificar todos los resultados
y que se puedan contrastar todas las teorías utilizando muchos de
estos métodos, en lugar de utilizar solamente uno.
N32-4 Función de la protuberancia
en la respiración
Colaboración de George Richerson
Colaboración de George Richerson
El bulbo raquídeo realmente tiene dos GCP respiratorios idénti­
cos, uno a cada lado. Todos los elementos del controlador res­
piratorio (entradas sinápticas, retroalimentación sensorial, NRR
y neuronas motoras) son bilaterales. Por tanto, después de una
sección mediosagital, cada lado del bulbo genera un ritmo res­
piratorio independiente. Como se señala en el libro de texto, no
hay acuerdo universal sobre la localización del GCP respiratorio.
Es probable que el GCP haya evolucionado en los peces,
en los que el intercambio entre la sangre y los gases a través
de las agallas precisa el bombeo por estructuras branquiales;
esta necesidad explica por qué el GCP está situado en el bulbo
raquídeo. Los GCP generan todas las actividades motoras repe­
titivas (v. págs. 396-397). En los invertebrados estas actividades
incluyen nadar en el caso de las babosas de mar y movimientos
del estómago en las langostas. Los mecanismos de generación
de ritmos descubiertos en estos sistemas han llevado a esta­
blecer principios generales que han sido útiles para mejorar el
conocimiento de los GCP en los mamíferos.
Se puede consultar el número especial de la revista Respiratory
Physiology and Neurobiology que analiza las influencias de la pro­
tuberancia sobre la respiración. El artículo editorial/introductorio
es el siguiente:
McCrimmon DR, Milsom WK, Alheid GF: The rhombencepha­
lon and breathing: A view from the pons. Respir Physiol Neurobiol
143:103–104, 2004.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-5 Robert Gesell
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Véase la referencia siguiente:
Gesell R: Respiration and its adjustments. Annu Rev Physiol
1:185–216, 1939.
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CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
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N32-6 Neuronas del grupo respiratorio
dorsal
Colaboración de George Richerson
Por ejemplo, una interneurona del GRD puede establecer sinapsis
con una neurona premotora del GRD, que, a su vez, puede des­
cender hasta la médula espinal y llegar a uno de los dos núcleos
motores pares del nervio frénico en el asta ventral de la médula
espinal. Aquí, la neurona premotora establece sinapsis con los
cuerpos celulares de las neuronas motoras del frénico, cuyos
axones acompañan al nervio frénico hasta el diafragma.
N32-8 Origen de los términos complejo de Bötzinger y complejo pre-Bötzinger
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
El complejo de Bötzinger (la porción más rostral del GRV) no recibe
su nombre de un científico, ni siquiera de un paciente agradecido. Por
el contrario, al complejo de Bötzinger le dio su nombre el profesor
Jack Feldman (actualmente en la Universidad de California, Los
Angeles) mientras estaba en un banquete de una reunión científica
en Hirschhorn, Alemania, en 1978.
Feldman había descubierto esta región y la había descrito en una
reunión en Estocolmo el año anterior, pero no había publicado su
trabajo. En la reunión de Hirschhorn, un colega que había estado en
la reunión de Estocolmo presentó algunos nuevos datos basados
en la presentación previa de Feldman. Preocupado por que este
rincón del bulbo raquídeo se quedara sin nombre o, peor todavía,
de que recibiera el nombre de otra persona, Feldman propuso un
brindis en el que sugirió que se nombrara a esta región anatómica
por algo relacionado con la reunión de Hirschhorn. Así que el profesor
Feldman tomó la botella de vino que estaba encima de la mesa,
Bötzinger (un vino blanco no demasiado bueno), y el resto es historia
neurofisiológica… el complejo de Bötzinger.
Doce años después, Feldman y colaboradores identificaron
una zona ligeramente caudal al complejo de Bötzinger. Esta área
parecía ser el origen del ritmo respiratorio en la preparación en
la que estaban trabajando. El grupo pensó que el nombre lógico
(complejo post-Bötzinger) reflejaría menor importancia de la que
los autores pensaban que merecía la región. Por eso eligieron el
nombre anatómicamente incorrecto de complejo pre-Bötzinger.
Los revisores del consiguiente artículo no parecieron darse cuenta
de ello y el nombre caló.
BIBLIOGRAFÍA
Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyiy K, et al. Pre-Bötzinger complex:
A brainstem region that may generate respiratory rhythm in
mammals. Science 1991;254:726-9.
N32-27 Propiedades de los grupos respiratorios dorsal y ventral
Colaboración de George Richerson y Walter Boron
La eTabla 32-2 es una ampliación de la tabla 32-2.
eTABLA 32-2 Propiedades del GRD y el GRV
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GRV
PROPIEDAD
GRD
ROSTRAL
Localización
Bulbo dorsal
A mitad de trayecto entre las superficies dorsal y ventral del bulbo
Componente
principal
Núcleo del tracto solitario
(NTS)
Núcleo retrofacial
(NRF) o complejo
de Bötzinger (CBöt)
Complejo pre-Bötzinger (CpreBöt),
núcleo ambiguo (NA) y núcleo
paraambiguo (NPA)
Núcleo retroambiguo
(NRA)
Actividad
dominante
Inspiratorio
Espiratorio
Inspiratorio
Espiratorio
Entradas
principal
Sensorial a través
de los PC IX y X
—
—
GRV rostral
Salida
principal
(a) Neuronas premotoras
→ médula espinal →
músculos primarios
de la inspiración
Interneuronas →
GRD y GRV caudal
(a) Neuronas motoras (a través
de PC IX y X) → músculos
accesorios de la inspiración
Neuronas premotoras
→ médula espinal →
músculos accesorios
de la espiración
(b)Interneuronas → GRV
INTERMEDIO
(b) Neuronas premotoras → médula
espinal → músculos primarios y
accesorios de la inspiración
CAUDAL
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
706.e1
N32-7 Grupo respiratorio ventral
Colaboración de George Richerson
Aparte de las aferencias procedentes de los husos neuromusculares
(v. pág. 388), que transmiten retroalimentación a las neuronas moto­
ras de la faringe y la laringe, el GRV no recibe aferencias sensoriales
monosinápticas.
GRV rostral
Dentro del núcleo retrofacial hay una región conocida como complejo de Bötzinger. Esta región es el GRV rostral, que contiene
interneuronas principalmente espiratorias que se proyectan hacia
otros núcleos respiratorios, incluyendo el GRV caudal.
GRV intermedio
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Dentro y alrededor del núcleo ambiguo y el paraambiguo está el
GRV intermedio. La mayoría de las NRR del GRV son inspiratorias.
El núcleo ambiguo contiene neuronas motoras somáticas que salen
del bulbo a través de los PC IX y X para inervar la laringe y la faringe, y
prevenir el colapso de las vías respiratorias superiores en inspiración.
Además, este núcleo contiene neuronas preganglionares parasimpáticas que inervan las vías respiratorias del pulmón y otras estructuras
a través del PC X. Por último, el núcleo ambiguo contiene algunas
neuronas motoras con actividad relacionada con la respiración que
envían axones desde el nervio trigémino (PC V), probablemente para
abrir la boca; el nervio facial (PC VII) para expandir las narinas, y el
nervio accesorio (PC XI) para activar otros músculos accesorios de
la respiración durante las inspiraciones intensas.
El núcleo paraambiguo rodea al núcleo ambiguo y contiene
neuronas premotoras que se proyectan hacia neuronas motoras
inspiratorias de la médula espinal y hacia interneuronas que tienen
conexiones locales con otras neuronas del bulbo. Igual que algunas
neuronas del GRD, las neuronas premotoras inspiratorias del núcleo
paraambiguo actúan sobre los músculos principales de la inspiración.
Sin embargo, al contrario de las neuronas del GRD, las neuronas
premotoras inspiratorias del núcleo paraambiguo también actúan
sobre los músculos accesorios.
El complejo pre-Bötzinger (v. pág. 706) está en la porción rostral
del GRV intermedio. Todavía no está bien definido anatómicamente.
Por el contrario, se define por las propiedades electrofisiológicas de
las neuronas que lo componen, que siguen produciendo descargas
de actividad respiratoria en cortes de encéfalo. La localización anató­
mica corresponde aproximadamente a una región ligeramente ventral
y lateral al núcleo ambiguo, inmediatamente caudal al complejo de
Bötzinger. El complejo pre-Bötzinger contiene neuronas inspiratorias
que incluyen interneuronas locales y neuronas premotoras. Hay
datos de que esta región puede ser el GCP respiratorio.
GRV caudal
Dentro del núcleo retroambiguo está la porción caudal del GRV,
que contiene principalmente neuronas premotoras espiratorias.
Muchas de ellas viajan en sentido distal por la médula espinal para
establecer sinapsis con neuronas motoras que inervan músculos
espiratorios, como los músculos intercostales internos y los mús­
culos abdominales. Como la espiración tranquila es un fenómeno
pasivo, se trata de músculos accesorios de la espiración. Por tanto,
las neuronas premotoras del GRV están activas solamente duran­
te las espiraciones forzadas. Estas neuronas premotoras parecen
recibir su impulso estimulador de neuronas del GRV rostral.
706.e2
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
N32-9 Actividad neural durante el ciclo respiratorio
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron
Algunas NRR descargan principalmente al comienzo de la inspira­
ción, otras lo hacen de manera homogénea durante toda la espiración.
Algunas descargan tanto durante la inspiración como durante la
espiración, pero con un pico de actividad durante una de las dos
fases de la ventilación.
La eFigura 32-1 es una ampliación de la figura 32-5. La eFigura 32-1
incluye cuatro imágenes adicionales: E, F, G e I. La imagen E de la
figura 32-5 es la misma que la imagen H de la eFigura 32-1.
Tal y como se muestra en la figura 32-5C (y también en la
eFigura 32-1C), la actividad del nervio frénico varía de una manera
característica durante las distintas fases del ciclo respiratorio. Duran­
te la fase inspiratoria, la actividad de salida del nervio frénico hacia el
diafragma aumenta gradualmente durante 0,5 a 2 segundos, seguida
de una disminución súbita en el inicio de la espiración. El aumento
progresivo de la actividad ayuda a garantizar un aumento continuo
del volumen pulmonar. Aunque no es evidente en la eFigura 32-1C,
durante la primera fase espiratoria (E1, o fase postinspiratoria)
puede haber una ráfaga paradójica de actividad en el nervio frénico.
Esta ráfaga compensa el elevado retroceso elástico de los pulmones
al final de la inspiración. Este retroceso elástico tendería a colapsar
rápidamente los pulmones si el tono de los músculos inspiratorios
disminuyera de una manera demasiado rápida.
Durante la segunda fase espiratoria (E2), el nervio frénico está
inactivo. Durante una espiración tranquila, que normalmente es un
fenómeno pasivo, los músculos accesorios de la espiración también
están inactivos. Sin embargo, durante una espiración forzada, los
músculos accesorios de la espiración (es decir, intercostales internos
y abdominales) pasan a estar activos durante la E2.
La base de la actividad del nervio frénico (y de los otros nervios
motores que inervan los músculos de la inspiración y la espiración)
es un espectro de patrones de descarga de las diferentes NRR
en todo el bulbo raquídeo, algunos de los cuales se muestran en
la eFigura 32-1D–I. Se pueden clasificar las NRR de una manera
general en inspiratorias y espiratorias, pero en cada clase hay muchos
subtipos de NRR, cada uno de ellos probablemente con diferentes
funciones en la generación y el moldeado de la «actividad de salida
respiratoria», es decir, la actividad de los nervios que se dirigen a
cada uno de los músculos respiratorios.
Los trazados de la eFigura 32-1 son dibujos idealizados. Estos
registros se podrían haber realizado en una preparación como el
encéfalo de un gato con un electrodo extracelular registrando la
actividad de una NRR particular. Un electrodo en el nervio frénico ha­
bría registrado simultáneamente la actividad del nervio frénico. Todas
las imágenes de la eFigura 32-1 se relacionan con la situación de
eupnea. En las descripciones siguientes, las letras se refieren a las
nominaciones en las imágenes:
A. Volumen pulmonar. Obsérvese que la inspiración es más corta
que la espiración.
B. Flujo aéreo. El flujo aéreo hacia el pulmón se representa como
una deflexión hacia abajo en el registro. Obsérvese que el flujo
aéreo es cero cuando el volumen pulmonar no cambia (p. ej.,
en la transición de inspiración a espiración).
C. Actividad del nervio frénico. La imagen muestra una onda típica
de la actividad de salida del nervio frénico durante la eupnea.
D. Una NRR con actividad de rampa inspiratoria. Obsérvese que la
neurona descarga durante la inspiración con una frecuencia de
descarga cada vez mayor.
E. Una NRR con actividad de ráfaga temprana. La neurona
descarga durante el comienzo de la inspiración y después
con una frecuencia de descarga decreciente.
F. Una NRR con actividad inspiratoria constante. La neurona
descarga con una frecuencia relativamente constante durante
la inspiración.
G. Una NRR con actividad inspiratoria de inicio tardío.
La neurona está silente excepto por una breve ráfaga
al final de la inspiración. Esta neurona podría formar parte
de un «interruptor de apagado» que pone fin a la inspiración.
H. Una NRR con actividad espiratoria temprana. La neurona
descarga durante E1, inmediatamente después de la
inspiración (postinspiratoria) y después disminuye la frecuencia
de descarga.
I. Una NRR con actividad de rampa inspiratoria. La frecuencia
de descarga aumenta gradualmente durante E2.
Los diversos grupos de neuronas respiratorias del tronco ence­
fálico están formados por redes de neuronas con patrones de des­
carga similares a los que se han presentado en el párrafo anterior.
Aunque no se conoce la función precisa que tiene cada tipo de NRR
en la generación y el modelado de la salida motora respiratoria, es
instructivo considerar algunas de las neuronas que constituyen, por
ejemplo, el GRD. En el GRD, la mayoría de las NRR (>90%) son
inspiratorias y tres de las más frecuentes de ellas son conocidas
como neuronas Iα, Iβ y P.
Las neuronas Iβ (la I se refiere a «inspiratorio») descargan
con un patrón de rampa (v. eFig. 32-1D), probablemente porque
están dirigidas por la actividad inspiratoria central que impulsa
la respiración. Además, reciben entradas sensoriales directamente
de los receptores de estiramiento pulmonar; la insuflación pulmo­
nar estimula las neuronas Iβ. Muchas neuronas Iβ no envían sus
axones hacia la médula espinal, sino que, por el contrario, son
interneuronas cuyos axones establecen sinapsis localmente dentro
del GRD. Por tanto, es probable que las neuronas Iβ integren infor­
mación sensorial procedente de los receptores de estiramiento
pulmonar y pueden desempeñar una función fundamental en
algunos reflejos respiratorios, como el reflejo de Hering-Breuer
(v. pág. 706).
Las neuronas P, al contrario que las neuronas Iβ, no están
impulsadas por la actividad inspiratoria central. Sin embargo, sí
reciben entradas directas de receptores de estiramiento pulmonar,
de manera que su actividad simplemente refleja los cambios
del volumen pulmonar. Por tanto, igual que las neuronas Iβ, es
probable que las neuronas P sean importantes para la integración
sensorial.
Las neuronas Iα, igual que las neuronas Iβ, descargan con
un patrón en rampa (v. eFig. 32-1D). Las entradas procedentes
de otras neuronas del GRD tienden a inhibir a las neuronas Iα
al aumentar la insuflación pulmonar. Las neuronas Iα son neuronas premotoras; sus axones hacen sinapsis con neuronas
motoras del frénico y con neuronas motoras de los intercos­
tales externos. Es decir, la descarga de una neurona Iα tiende
a causar indirectamente la contracción de un músculo de la ins­
piración. Por tanto, no es sorprendente que el patrón de descarga
de las neuronas Iα sea similar al del nervio frénico. Colaterales de
las neuronas Iα también se ramifican y establecen sinapsis con
neuronas del GRV.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
706.e3
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
N32-9 Actividad neural durante el ciclo respiratorio (cont.)
eFigura 32-1 Actividad neural durante el ciclo respiratorio. La actividad de las NRR del bulbo (de la cual se muestran ejemplos en D a I) da lugar a la
actividad fásica del nervio frénico (C) y de otros músculos respiratorios, lo cual produce flujo aéreo (B), que hace que se modifique el volumen pulmo­
nar (A). ENG, electroneurograma; Esp, espiración; CRF, capacidad residual funcional; Insp, inspiración; TV, volumen corriente; Vm, potencial de membrana.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
707.e1
N32-10 Neurona del grupo respiratorio dorsal
con corriente de K+ activada por Ca2+
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Un segundo tipo de neurona del GRD tiene una gran densidad de
corriente de K+ activada por Ca2+ (v. pág. 196). Después de que
la neurona haya descargado varios potenciales de acción, la acu­
mulación de Ca2+ en el interior de la célula activa lentamente este
canal de KCa, hiperpolarizando la célula y limitando la frecuencia
de descarga. Por tanto, la despolarización súbita de una neuro­
na de este tipo desencadena una ráfaga de descargas que se
atenúa progresivamente a medida que se activan los canales de
KCa. La disminución de la frecuencia de descarga, denominada
adaptación de la frecuencia de descarga, simula la actividad de
ráfagas tempranas de algunas NRR.
N32-9 Igual que la corrien­
te de tipo A, los canales de KCa podrían hacer que estas neuronas
tuvieran un patrón de descarga adecuado, incluso en ausencia de
un patrón rígido de entradas.
N32-11 Patrones de entrada
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Colaboración de George Richerson
Independientemente de las propiedades intrínsecas de membra­
na, las entradas sinápticas que reciben muchas NRR desde otras
neuronas respiratorias también pueden influir en su patrón de des­
carga. Por ejemplo, la actividad de ráfaga temprana de la neurona
cuyo patrón de descarga se muestra en la imagen superior de la
figura 32-6 es paralela a las intensas entradas sinápticas excitadoras
que recibe la neurona durante la primera fase de la inspiración,
además de las entradas sinápticas inhibidoras que recibe durante
la espiración.
Algunos patrones de descarga de las NRR se deben en parte a
conexiones inhibidoras entre neuronas. Por ejemplo, las neuronas
inspiratorias de ráfaga temprana descritas en el párrafo anterior
parecen inhibir a las neuronas inspiratorias de inicio tardío ( N32-9,
específicamente la eFig. 32-1G), y viceversa. Como consecuencia
de esta inhibición recíproca, solo uno de los dos subtipos de neuro­
nas inspiratorias puede tener una actividad máxima en cualquier
momento determinado.
Además de las entradas sinápticas procedentes de las NRR, las
neuronas respiratorias también reciben entradas sinápticas de otros
sistemas neuronales, lo que permite que el aparato respiratorio res­
ponda adecuadamente a los distintos desafíos y que esté integrado
con muchas funciones diferentes del encéfalo. En la eTabla 32-1 se
muestran algunos de los neurotransmisores que se liberan hacia las
neuronas respiratorias, tanto por parte de las NRR como por parte
de neuronas de otras regiones del SNC.
En resumen, tanto las propiedades intrínsecas de membrana
como las entradas sinápticas pueden hacer que las NRR descarguen
con sus patrones característicos. En teoría, cualquiera de estas
propiedades podría ser suficiente para asegurarse de que estas
neuronas tengan el patrón de descarga correcto. La presencia de
ambas propiedades ilustra un concepto general que parece ser
importante en los sistemas clínicos fundamentales: la redundancia.
Para aquellos sistemas corporales que son fundamentales para el
soporte vital, el uso de múltiples mecanismos puede asegurar que
se produzca un funcionamiento normal a pesar de perturbaciones
graves.
eTABLA 32-1 Neurotransmisores liberados
hacia las neuronas respiratorias
Glutamato
Ácido gamma-aminobutírico (GABA)
Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)
Noradrenalina
Dopamina
Acetilcolina
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Sustancia P
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Endorfinas
Encefalinas
707.e2
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
N32-12 Capacidad de la serotonina de inducir actividad marcapasos
en el complejo pre-Bötzinger
Colaboración de George Richerson y Walter Boron
La eFigura 32-2, tomada de un artículo de Ptak y colaboradores,
muestra los resultados de un experimento sobre una neurona ins­
piratoria del CpreBöt (v. pág. 708). Esta neurona no tiene actividad
de ráfaga intrínseca. La ráfaga que vemos en la imagen A se debe
a las entradas sinápticas.
Como se ve en la mitad izquierda de la imagen B, el bloqueo de
estas entradas sinápticas con iones de Cd2+ extracelulares elimina
toda la actividad. En la mitad derecha de la imagen B, todavía en pre­
sencia de Cd2+, vemos que corrientes de despolarización graduales
de 15 pA y después de 20 pA producen espigas tónicas, pero sin
ráfagas rítmicas.
En la imagen C, la adición de serotonina (5-HT) al Cd2+ produce
ahora ráfagas rítmicas durante la despolarización. Obsérvese que el
mayor nivel de corriente de despolarización (de 15 pA a 20 pA) en
la porción derecha de esta imagen aumenta la frecuencia de estas
ráfagas.
En la imagen D, la eliminación mediante lavado de la serotonina
elimina la actividad de ráfaga.
eFigura 32-2 La serotonina convierte algunas neuronas inspiratorias del CpreBöt que intrínsecamente no tienen descargas en células con descargas
intrínsecas. (Tomado de Ptak K, Yamanishi T, Aungst J, et al: Raphé neurons stimulate respiratory circuit activity by multiple mechanisms via endogenously
released serotonin and substance P. J Neurosci 29:3720–3737, 2009, con autorización.)
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
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N32-13 El generador central de patrones
como «propiedad emergente»
708.e1
N32-14 Localización del generador central
de patrones respiratorio
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Uno de los modelos de red para la generación del ritmo respira­
torio incluye tres elementos fundamentales para la producción
de la actividad de salida inspiratoria normal: 1) «actividad inspira­
toria central»; 2) un integrador, y 3) un interruptor de desconexión
inspiratorio. Un grupo de neuronas del GRD generaría una activi­
dad inspiratoria central que, a su vez, produciría un aumento
continuo de la descarga de las neuronas premotoras (como las
neuronas Iα que se han estudiado en
N32-9) que activan las neu­
ronas motoras inspiratorias y las interneuronas Iβ (que también
se estudian en
N32-9). Las interneuronas Iβ también reciben
entradas de los receptores de estiramiento pulmonar. Por tanto,
las interneuronas «integran» información procedente tanto de las
órdenes hacia los músculos inspiratorios como de la consiguien­
te insuflación pulmonar. Cuando el integrador determina que la
inspiración ha avanzado lo suficiente, activa las neuronas de «des­
conexión» inspiratorias, las neuronas inspiratorias de inicio tardío
de la eFigura 32-1G. De acuerdo con el modelo, las neuronas de
desconexión inspiratorias activadas hacen que la inspiración se
detenga reajustando la actividad inspiratoria central, lo que per­
mite que se produzca la espiración. La espiración es pasiva y se
acaba cuando la actividad inspiratoria central inicia de nuevo la
descarga de las neuronas inspiratorias.
De acuerdo con este modelo, las neuronas del denominado
centro neumotáxico de la protuberancia también pueden activar
la desconexión inspiratoria. Esta hipótesis encaja con datos expe­
rimentales, porque la interrupción de las entradas procedentes
tanto del centro neumotáxico como de los receptores de esti­
ramiento pulmonar (es decir, señales de entrada transportadas
por aferentes vagales) da lugar a la pérdida de la interrupción
y, por tanto, a apneusis (v. pág. 702).
Una de las dificultades con los modelos de red es que no se
conoce de forma segura la identidad exacta de todos los compo­
nentes del modelo.
A la vista de la prolongada historia de las investigaciones en este
campo y de los muchos investigadores que trabajan en diferentes
aspectos del problema, cualquier conclusión sobre la localización
precisa del GCP respiratorio está condenada a ser controvertida.
En el caso del CpreBöt (v. pág. 706), algunos críticos conside­
ran que el patrón de la actividad de salida respiratoria que genera
es similar al boqueo. Además, las condiciones que se utilizan
normalmente para estudiar su actividad son artificiales. Por otro
lado, la destrucción del CpreBöt en ratas adultas produce respira­
ción atáxica y pese a ello los animales sobreviven. No obstante, la
mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el CpreBöt
tiene una función importante en la respiración y la definición de
los mecanismos de generación del ritmo en el CpreBöt será
importante para comprender la respiración normal. Por ejemplo,
actualmente está claro que hay neuronas marcapasos dentro del
CpreBöt. Algunas de estas neuronas marcapasos son inhibidas
por la hipoxemia, mientras que otras no se ven afectadas. Esta
observación ofrece una posible explicación de por qué el patrón
de la respiración puede variar desde la eupnea hasta el boqueo
cuando las concentraciones de oxígeno en el encéfalo son bajas,
como en una parada cardíaca.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-15 Corneille Jean François Heymans
Colaboración de Walter Boron
Corneille Jean François Heymans (1892–1968) nació en Gante,
Bélgica. Se doctoró en medicina en la Universidad de Gante en
1920. Posteriormente trabajó con E. Gley en el Collège de France
en París, con M. Arthus en Lausana, con H. Meyer en Viena, con
E.H. Starling en el University College London, y con Carl Wiggers
N22-1 en la Western Reserve University de Cleveland. En
1922, Heymans volvió a Gante para impartir clases de farmaco­
dinámica y en 1930 sucedió a su padre como catedrático de far­
macología.
Por su trabajo sobre los cuerpos carotídeos y aórticos y su
función en la regulación de la respiración, recibió en 1938 el
Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
BIBLIOGRAFÍA
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1938. Nobelprize.org
website. Stockholm, Nobel Media AB, 2014. http://nobelprize.
org/nobel_prizes/medicine/laureates/1938/.Consultado en
octubre de 2015.
711.e1
N32-16 La célula glómica
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Curiosamente, las terminaciones sensoriales del nervio del seno
carotídeo también contienen vesículas, de manera que la sinapsis
que se establece con las células glómicas puede ser bidireccional.
Se desconoce la función de estas sinapsis desde el nervio del
seno carotídeo hasta las células glómicas.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-17 Quimiorreceptores periféricos
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Los recientes avances en la fisiología de las células glómicas se
han debido en gran medida a la posibilidad de estudiar células
glómicas en cultivo y en el cuerpo carotídeo aislado in vitro.
En relación con el modelo de la figura 32-11, existe cierta
controversia (que puede reflejar diferencias entre especies) sobre
qué canal de K+ es sobre el que actúa la hipoxemia. Algunos
datos indican que es el canal de K+ activado por Ca2+ sensible a
caribdotoxina. Otros datos indican que puede ser un canal de K+
activado por voltaje y no sensible a Ca2+ y un canal de K+ de
«reposo» insensible al voltaje.
Aunque en un trabajo (Williams y cols., 2004) se sugiere que
la hemooxigenasa-2 (HO-2) es un sensor de O 2 universal, los
resultados de un estudio posterior (Ortega-Sáenz y cols., 2006)
mostraron que ratones con carencia de HO-2 tienen una capaci­
dad normal de detectar una disminución de la [O2].
BIBLIOGRAFÍA
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Hoshi T, Lahiri S. Oxygen sensing: It’s a gas! Science 2004;306:
2050-1.
Ortega-Sáenz P, Pascual A, Gómez-Díaz R, López-Barneo J. Acute
oxygen sensing in heme oxygenase-2 null mice. Proc J Gen
Physiol 2006;128:405-11.
Williams SEJ, Wootton P, Mason HS, et al. Hemoxygenase-2 is
an oxygen sensor for a calcium-sensitive potassium channel.
Science 2004;306:2093-7.
712.e1
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-18 Cambios del pH inducidos
por el CO2 en el LCR y el líquido
extracelular del encéfalo
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Como se señala en el texto, como el LCR y el LECE tienen un
contenido de proteínas menor que el plasma sanguíneo y la san­
gre entera, la capacidad de amortiguación del LCR y el LECE es
mucho menor que la de la sangre. Por tanto, los aumentos de la
Pco2 (al menos inicialmente) producen mayores disminuciones del
pH en el LCR y el LECE que en la sangre. A lo largo del tiempo,
como se resume en la página 713, el plexo coroideo, y tal vez la
propia BHE, incrementan el transporte activo de HCO3− hacia el
LCR y el LECE. Este transporte representa una compensación
metabólica de la acidosis respiratoria (v. pág. 641). Durante esta
compensación se produce un aumento gradual de los valores de
pH del LCR y el LECE, y, en consecuencia, la acidificación neta
inducida por el CO2 gradualmente se vuelve más pequeña.
713.e1
N32-19 El quimiorreceptor central
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Si la BHE es tan permeable al CO2 y si el cambio del pH en el
LECE es tan grande y tan rápido, ¿por qué tarda de 5 a 10 minutos
en producirse una respuesta ventilatoria máxima a la hipercapnia?
El retraso puede deberse a: 1) un cambio más lento del pH en la
localización real (es decir, desconocida) de la quimiosensación;
2) un retraso en los fenómenos de quimiotransducción, o 3) un
retraso en la respuesta del GCP o de las neuronas motoras res­
piratorias a la información entrante procedente de las neuronas
quimiorreceptoras centrales.
Estudios más recientes con cortes de encéfalo y células cul­
tivadas muestran que la acidosis estimula neuronas de muchos
núcleos del tronco encefálico. Entre ellos están el BVL (que se
analiza en el texto), el rafe bulbar (v. fig. 32-13B), el núcleo ambi­
guo y el NTS, todos ellos en el bulbo raquídeo, así como el locus
cerúleo y el hipotálamo. Experimentos realizados en el laboratorio
de Eugene Nattie han aportado pruebas de que al menos algu­
nas de estas neuronas estimuladas por la acidosis son de hecho
quimiorreceptores respiratorios. En animales intactos, la micro­
inyección de acetazolamida en estas regiones aumenta la venti­
lación. La acetazolamida bloquea la anhidrasa carbónica, la enzima
que cataliza la hidratación de CO2 para dar lugar a H+ y HCO3−.
N18-3 Es probable que este bloqueo produzca una región
localizada de acidosis que activa las neuronas quimiosensibles
próximas. De hecho, los efectos de las microinyecciones de
acetazolamida sugieren que las áreas quimiosensibles incluyen
el BVL, el rafe bulbar, el núcleo ambiguo, el NTS y el locus cerúleo.
No está clara la importancia que tienen las regiones ya men­
cionadas para la quimiorrecepción respiratoria normal. Si todos
ellos son quimiorreceptores centrales, entonces estos múltiples
sensores pueden ser otro ejemplo de redundancia en un sistema
fundamental. Como explicación alternativa, en lugar de participar
todos ellos en la respuesta al CO2 en condiciones normales en
adultos, algunas de estas neuronas pueden entrar en juego solo
en circunstancias especiales, como durante los trastornos ácidobase graves, durante el sueño o en momentos particulares del
desarrollo de un lactante.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-20 Neuronas del rafe bulbar
Colaboración de George Richerson
714.e1
N32-21 Síndrome de muerte súbita
del lactante
Colaboración de George Richerson
Se define el SMSL como la muerte súbita de un lactante menor
de 1 año de edad que sigue sin estar explicada después de una
revisión clínica completa, una autopsia y una investigación de la
escena de la muerte. El SMSL es la principal causa de muerte
de lactantes después del período neonatal en los países desarro­
llados y produce seis muertes al día tan solo en Estados Unidos.
El SMSL habitualmente se produce durante el sueño en lactantes
que previamente se pensaba que estaban sanos. Hay consenso
en que la mayoría de los casos de SMSL se deben a alteraciones
de la respiración y el despertar en respuesta a concentraciones
elevadas de CO2 o bajas de O2. Cuando un lactante vulnerable
está expuesto a un agente estresante exógeno, como cubrir la
boca con una manta, es incapaz de responder adecuadamente.
En consonancia con esta explicación, la incidencia de SMSL ha
disminuido en un 50% desde que se hizo la recomendación de
que las madres colocaran a los lactantes a dormir boca arriba (la
campaña de «dormir boca arriba»). Aunque todavía se desconoce
la fisiopatología del SMSL, trabajos recientes han mostrado diver­
sas alteraciones de las neuronas serotonínicas del bulbo raquídeo
(Paterson y cols., 2006) que pueden hacer que un lactante sea
vulnerable. Entre estas alteraciones parece que hay un retraso en
la maduración de estas neuronas debido a factores ambientales o
genéticos. Como las neuronas serotonínicas son quimiorrecepto­
res respiratorios centrales (Richerson, 2004) y también participan
en el control cardiovascular y la termorregulación, un retraso en su
maduración normal podría explicar el SMSL. Actualmente se están
realizando trabajos dirigidos a identificar a estos lactantes con
defectos de las neuronas serotonínicas antes de que mueran y
encontrar un tratamiento para prevenir el SMSL en esos lactantes.
BIBLIOGRAFÍA
Paterson DS, Trachtenberg FL, Thompson EG, et al. Multiple
serotonergic brainstem abnormalities in sudden infant death
syndrome. JAMA 2006;296:2124-32.
Richerson GB. Serotonin neurons as CO2 sensors that maintain
pH homeostasis. Nat Rev Neurosci 2004;5:449-61.
N32-22 Neuronas del núcleo
retrotrapezoidal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Colaboración de George Richerson
eFigura 32-3 A, Un aumento de la Pco2 (acidosis respiratoria) incre­
menta la frecuencia de descarga de una neurona serotoninérgica.
B, El mismo aumento de la Pco2 reduce la frecuencia de descarga
de una neurona GABAérgica. La figura muestra los resultados de
los registros con pipeta de patch clamp de neuronas cultivadas del
rafe bulbar de ratas. Las que son estimuladas por la acidosis son
serotoninérgicas y las que son inhibidas por ella son GABAérgicas.
Vm, potencial de membrana. (Datos tomados de Wang W, Pizzonia
JH, Richerson GB: Chemosensitivity of rat medullary raphe neurones
in primary tissue culture. J Physiol 511:433–450, 1998.)
Como ya se ha señalado en el texto, hay neuronas que ac­túan como
quimiorreceptores respiratorios centrales en diversos lugares del
encéfalo. Parece que una de estas áreas es el NRT, situado en el
BVL rostral.
Entre las propiedades de estas neuronas están las siguientes:
• El NRT contiene neuronas serotoninérgicas además de
neuronas glutamatérgicas. Ambas son candidatas a ser
quimiorreceptores centrales.
• Estas neuronas podrían ser intrínsecamente sensibles a pH
o podrían ser estimuladas por neuronas serotoninérgicas o
por astrocitos que liberan ATP en respuesta a acidosis
respiratoria.
• Las neuronas glutamatérgicas de esta reacción se proyectan
hacia el CpreBöt y otros núcleos respiratorios.
• Estas neuronas estimulan la red respiratoria.
• Estas neuronas responden a la acidosis respiratoria con
un aumento de la frecuencia de las descargas en cortes de
encéfalo e in vivo.
• Estas neuronas expresan el factor de transcripción
Phox2b (v. cuadro 14-1). Se producen mutaciones
de Phox2b en la mayoría de los casos de maldición de
Ondina (v. cuadro 32-5).
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
N32-23 REP de adaptación lenta
717.e1
N32-24 REP de adaptación rápida
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
En el árbol traqueobronquial hay mecanorreceptores que detectan
cambios del volumen pulmonar mediante el reconocimiento de la
distensión de las paredes de las vías respiratorias. Se trata de los
REP. Un tipo de REP responde a la distensión con un aumento
súbito de las descargas, que después disminuye (es decir, se
«adapta») muy lentamente a lo largo del tiempo. Estos REP de
adaptación lenta están situados desde la tráquea extratorácica
en sentido distal a lo largo de todos los bronquios intrapulmona­
res; sus axones aferentes están mielinizados. Excepto en el caso
de la hipocapnia, los estímulos químicos no excitan selectivamen­
te estos receptores, cuya función puede ser en parte informar al
encéfalo sobre el volumen pulmonar para optimizar la actividad
de salida respiratoria.
Además de los REP de adaptación lenta que se han estudiado en
N32-23, el pulmón tiene REP que responden a un volumen
mayor de insuflación. Una insuflación súbita y mantenida hace
que su frecuencia de descarga aumente bruscamente y que des­
pués disminuya (es decir, que se «adapten») en un plazo de
1 segundo hasta el 20% o menos de la frecuencia inicial. El desin­
flado rápido también los estimula. La distribución de estos recep­
tores no está tan bien caracterizada como la de los REP de
adaptación lenta, aunque parece que están situados en todo el
árbol traqueobronquial. Sus axones aferentes están mielinizados.
Al contrario de lo que ocurre con los REP de adaptación lenta,
los REP de adaptación rápida también son muy sensibles a diver­
sos estímulos químicos, por lo que se los denomina receptores
de irritación. Entre estos estímulos están la histamina, la seroto­
nina, las prostaglandinas, la bradicinina, el amoníaco, el humo de
tabaco y el éter. En algunos casos el producto químico primero
desencadena broncoconstricción y este cambio de volumen activa
después el receptor de estiramiento. Una función importante de
estos receptores puede ser detectar procesos fisiopatológicos
en las vías respiratorias, como irritación química, congestión e
inflamación. La respuesta a la histamina produce broncocons­
tricción en el asma.
CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación
N32-25 Fibras C
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
Una rica red de axones no mielinizados y extremadamente finos,
las fibras C, inerva receptores de los alvéolos y las vías respira­
torias de conducción. Igual que los REP de adaptación lenta,
N32-23 que están inervados por fibras nerviosas mielinizadas,
los receptores de las fibras C responden a estímulos tanto quí­
micos como mecánicos. Los receptores de las fibras C alveolares
pasan a estar activos muy pronto (es decir, de 1 a 2 segundos)
después de la inyección de determinados productos químicos en
la sangre de la aurícula derecha del corazón*, lo que sugiere que
los receptores pueden estar muy cerca de los capilares pulmo­
nares; de aquí el nombre de receptores yuxtacapilares o recep­
tores J (juxtacapillary). Los receptores J responden «químicamen­
te» a las sustancias inflamatorias liberadas en la pared de las vías
respiratorias: histamina, serotonina, bradicinina y prostaglandinas.
También responden a estímulos mecánicos, como la congestión
pulmonar o vascular.
Los receptores de las fibras C de las vías respiratorias de
conducción son menos sensibles a la insuflación pulmonar que
los alveolares, aunque son más sensibles a los mediadores quí­
micos de la inflamación. La estimulación de los receptores de
las fibras C provoca una tríada de respiración rápida y superficial,
broncoconstricción y aumento de la secreción de moco hacia
las vías respiratorias, fenómenos que pueden ser todos ellos
mecanismos de defensa. La broncoconstricción y la respiración
rápida y superficial incrementarían la turbulencia (v. fig. 27-12C),
lo que favorece el depósito de sustancias extrañas en el moco de
zonas más altas del árbol bronquial, zona en la que están situadas
las células secretoras de moco.
Las fibras nerviosas aferentes de todos los sensores situados
en el árbol traqueobronquial y el parénquima pulmonar viajan
hasta el bulbo raquídeo por el nervio vago (PC X) a través de fibras
mielinizadas o no mielinizadas. Las fibras mielinizadas transmiten
rápidamente impulsos desde los REP y se bloquean fácilmente
mediante enfriamiento (∼8 a 10 °C). Las fibras nerviosas no mie­
linizadas (las fibras C que se han descrito más arriba) transmiten
lentamente impulsos procedentes de los receptores J próximos
a los alvéolos, así como de otros receptores de las vías respira­
torias de conducción, y conducen impulsos incluso a 4 °C. Esta
sensibilidad diferencial a la temperatura es una herramienta útil
para estudiar los reflejos respiratorios. Si se desea ver un análisis
de los efectos de la mielinización y el diámetro de los axones
sobre la velocidad de conducción por los axones se puede ver el
pasaje del texto que comienza en la página 302.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
*Después de entrar en el ventrículo y ser inyectada en las arterias pulmonares,
esta sangre llega rápidamente a los capilares alveolares, muy cerca de donde se
piensa que están los receptores de las fibras C alveolares.
719.e1
N32-26 Compresión externa de los vasos
torácicos
Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep
y Walter Boron
El ejemplo de un síncope provocado por una tos intensa es un
caso especial en el que la compresión externa de los vasos del
tórax produce un aumento de su resistencia y, en consecuencia,
una disminución del retorno venoso. Debe tenerse en cuenta que
no es solamente la vena cava inferior la que tiene una presión
bastante baja, sino que todos los vasos pulmonares (es decir,
arterias, capilares y venas) también tienen una presión baja. Por
tanto, todos estos vasos son particularmente susceptibles al
colapso por un aumento de la presión circundante.