Download Investigación - Genética y terapia celular en la Enfermedad de

GURUTZETAKO UNIBERTSITATE OSPITALEA
HOSPITAL UNIVERSITARIO CRUCES
CENTRO COLORRECTAL
Y OSTOMIZADOS PEDIÁTRICO
Genética y Terapia celular en la Enfermedad de
Hirschsprung
GRUPO DE INVESTIGACIÓN: Investigador Principal: Plácido López Álvarez‐Buhílla Postdoctorales: Lorena Vega Hernández Personal clínico: Eduardo Ruíz Aja Nagore Martínez Ezquerra Carmen Torres Sampedro CONTACTO: Tfno: 94600600 Ext. 7095 (Centro Colorrectal y Ostomizados Pediátrico) Ext. 6473 (Unidad de Investigación) ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG
La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) o aganglionosis intestinal es una enfermedad congénita caracterizada por la ausencia de neuronas en el tracto digestivo, lo que impide la motilidad intestinal causando obstrucción. Aparece en 1 de cada 5000 recién nacidos, siendo aproximadamente 4 veces más frecuente en varones que en mujeres. El tratamiento hasta el día de hoy consiste en la resección de la región aganglionar del intestino del enfermo y la unión de las zonas sanas para evitar la muerte del paciente. Este tratamiento aunque efectivo, afecta considerablemente a la calidad de vida del paciente desde su nacimiento. En las últimas décadas, el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas ha disminuido la mortalidad y morbilidad de los niños enfermos, lo que ha permitido el comienzo del estudio genético de esta patología, tanto a nivel individual como familiar. ‐ 1 ‐ GURUTZETAKO UNIBERTSITATE OSPITALEA
HOSPITAL UNIVERSITARIO CRUCES
CENTRO COLORRECTAL
Y OSTOMIZADOS PEDIÁTRICO
La enfermedad se considera una neurocristopatía, un defecto en la migración de las células de la cresta neural. El defecto tiene lugar entre las semanas de gestación 5 y 12, durante la formación del sistema nervioso entérico (SNE). Los niños afectados suelen presentar síntomas en los primeros dos meses de vida, aunque se pueden dar casos en los que la detección no sea hasta la niñez o incluso en adultos. Los enfermos de HSCR pueden desarrollar además otras afecciones como la enterocolitis y/o potencial perforación intestinal si no se opera a tiempo. El protooncogén RET (REarranged during Transfection, Figura 1) se expresa en los precursores neuronales entéricos durante la colonización del tracto intestinal en el desarrollo embrionario. Este gen es miembro de la superfamilia de las cadherinas y codifica un receptor tirosina quinasa. Estos receptores son moléculas de la superficie celular que trasducen señales implicadas en el crecimiento y diferenciación celular. FIGURA 1.
Esquema del gen y el receptor RET. El protooncogén RET codifica una proteína cuya parte extracelular contiene el dominio cadherina (CAD) y una región conservada rica en cisteínas (CYS). TM corresponde al dominio transmembrana y la parte intracelular comprende dos dominios tirosina quinasa (TK) (Adaptación de Tam et al., 2004;13:236‐248). Mutaciones y polimorfismos en la secuencia de este gen pueden alterar tanto su expresión como su función, lo que podría ser la causa de la enfermedad. Además de en HSCR, este gen está también involucrado en otras enfermedades de tipo endocrino, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) y el carcinoma medular de tiroides. La presencia de SNPs podría determinar el desarrollo de la enfermedad y sus diferentes combinaciones (haplotipos) podrían causar predisposición genética a padecer HSCR. Esto hace que el estudio genético en los enfermos sea imprescindible para poder establecer un patrón hereditario y describir los cambios genéticos de RET. Actualmente, las estrategias terapéuticas para las neurocristopatías entéricas se reducen a la cirugía y provisión de nutrición artificial. Los datos evidencian la necesidad de desarrollar nuevas terapias para este tipo de patología. En la última década los enormes avances en Biología Molecular y Genética han aumentado significativamente nuestro conocimiento acerca del desarrollo y funcionamiento del SNE. ‐ 2 ‐ GURUTZETAKO UNIBERTSITATE OSPITALEA
HOSPITAL UNIVERSITARIO CRUCES
CENTRO COLORRECTAL
Y OSTOMIZADOS PEDIÁTRICO
Estas técnicas, combinadas con los progresos en los campos de la farmacología y la biología con células madre, han permitido la identificación de nuevas herramientas y dianas terapéuticas. Con estas estrategias se podrían reemplazar componentes defectuosos del SNE, ayudando a la recuperación del tejido dañado y mejorando la calidad de vida del enfermo. LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
1.
2.
Estudio genético de muestras de niños con enfermedad de Hirschsprung y de sus familiares: búsqueda de mutaciones y polimorfismos asociados a la enfermedad para intentar establecer un modelo genético. Análisis de la secuencia del protooncogén RET en pacientes con enfermedades afectadas en este gen, como la enfermedad de Hirschsprung, el carcinoma medular de tiroides esporádico y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). COLABORACIONES
a) Internas: Dr. Luis Castaño González (Unidad de Investigación) b) Externas: Dr. Ernesto de Diego García (Cirujano infantil, Hospital Marqués de Valdecilla, Santander), Dr. José Antonio Marrodan (Gastroenterólogo Pediátrico, Hospital San Pedro, La Rioja) PROYECTOS SUBVENCIONADOS
1.
Título: CARACTERIZACION MOLECULAR EN NIÑOS CON ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG Código: 2009111054 IP: Plácido López Álvarez‐Buhílla Organismo Financiador: Consejería de Sanidad del Gobierno Vasco Año convocatoria: 2009 Inicio: 2010 Finalización: 2012 2. Título: GENÉTICA MOLECULAR Y DESARROLLO DE TERAPIA CELULAR EN LA ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG Código: SAIO11‐PE11BF003 IP: Plácido López Álvarez‐Buhílla Organismo Financiador: Departamento de Industria, Innovación, Comercio y Turismo Año convocatoria: 2011 Inicio: 2011 Finalización: 2012 ‐ 3 ‐ GURUTZETAKO UNIBERTSITATE OSPITALEA
HOSPITAL UNIVERSITARIO CRUCES
CENTRO COLORRECTAL
Y OSTOMIZADOS PEDIÁTRICO
PUBLICACIONES Y COMUNICACIONES RECIENTES
“Estudios de polimorfismos asociados a la enfermedad de Hirschsprung”. Cirugía Pediátrica 4, (2011) Vega Hernández L, Castaño González L, Belar Beitia O, Ruíz Aja E, Martínez Ezquerra N, López Álvarez‐Buhílla P. “Características genéticas, poblacionales y fenotípicas de pacientes con enfermedad de Hirschsprung. Ruiz et al” 51 Congreso Sociedad española Cirugía Pediátrica Córdoba 19/5/2012 Ruiz Aja E, Vega Hernández L, Martínez Ezquerra N, De Diego García E, Pérez Marrodan JA, López Álvarez‐Buhílla P. “Diferencias en la distribución de polimorfismos asociados a la Enfermedad de Hirschsprung” 61º congreso sociedad española de pediatria, Granada 31/5/2012 Martínez Ezquerra N, Vega Hernández L, Castaño González L, Ruiz Aja E, Pérez Marrodan JA López Álvarez‐Buhílla P. "Study of some polymorphisms associated to Hirschsprung disease in Spanish population" 52nd Meeting of the European Society of Pediatric Reseach, Newcastle (UK), 14‐17 Octubre 2011. Vega Hernández L, Castaño González L, Ruíz Aja E, Martínez Ezquerra N, De Diego García E, López Álvarez‐Buhilla P. ‐ 4 ‐