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Harrison Medicina > Parte 7. Enfermedades infecciosas > Sección 13. Infecciones por virus de RNA y DNA respiratorios > Capítulo 180. Influenza o gripe >
DEFINICIÓN
La gripe es una enfermedad respiratoria aguda causada por los virus de la gripe que afecta a la porción superior, inferior o a
ambas, de las vías respiratorias y que con frecuencia se acompaña de síntomas generales, como fiebre, cefalea, mialgias y
debilidad. Casi todos los inviernos surgen brotes de este padecimiento, de extensión y gravedad variables, que producen
una morbilidad considerable en la población general, así como una mortalidad elevada en ciertos enfermos de alto riesgo,
como consecuencia principalmente de complicaciones pulmonares.
MICROORGANISMO CAUSAL
Los virus de la gripe son miembros de la familia Orthomyxoviridae, de los cuales los virus A, B y C constituyen tres géneros
separados. La designación de los virus de la gripe como tipos A, B o C se basa en características antigénicas de la
nucleoproteína (NP) y los antígenos proteínicos de la matriz (M). Los virus de la gripe A se subclasifican en mayor grado aún
(subtipifican) con base en los antígenos de hemaglutinina (H) y de neuraminidasa (N) (véase más adelante en este capítulo);
las cepas individuales se designan de conformidad con el sitio de origen, el número del aislamiento, el año del aislamiento y
el subtipo: por ejemplo, grupo A/Hiroshima/52/2005 (H3N2). El virus de la gripe A tiene 16 subtipos H y 9 subtipos N
distintos, de los que sólo se han relacionado los subtipos H1, H2, H3, N1 y N2 con brotes extensos de enfermedad en seres
humanos. Los virus B y C de la gripe se designan de manera semejante, pero los antígenos H y N de estos virus no han
recibido designaciones de subtipo porque las variaciones intratípicas en los antígenos de la gripe B son menos extensas que
los de los virus de la gripe A y quizá no los haya en el virus de la gripe C.
Los virus de la gripe A y B son microorganismos patógenos humanos de primera importancia y los más extensamente
estudiados de los Orthomyxoviridae. Los virus de los tipos A y B son semejantes desde el punto de vista morfológico. Los
viriones son partículas esféricas irregulares de 80 a 120 nm de diámetro y tienen con una cubierta de lípidos desde cuya
superficie se proyectan las glucoproteínas H y N (fig. 180-1). La hemaglutinina es el sitio por medio del cual el virus se fija a
las células receptoras, en tanto que la neuraminidasa degrada al receptor y desempeña una función en la descarga del virus
desde las células infectadas después de haberse replicado en su interior. Los virus de la gripe ingresan en las células por
endocitosis regulada por receptores, con formación de un endosoma que contiene a los virus. La hemaglutinina vírica regula
la fusión de la membrana endosómica con la cubierta del virus, tras lo que se descargan las nucleocápsides víricas en el
interior del citoplasma. Las respuestas inmunitarias contra el antígeno H constituyen los factores determinantes de la
protección contra la infección por virus de influenza, en tanto que las que surgen contra el antígeno N limitan la propagación
del virus y contribuyen a la disminución en la intensidad de la infección. La cubierta de lípidos del virus de influenza A
también contiene las proteínas M1 y M2 que participan en la estabilización de la cubierta y también en el ensamblado del
virus. El virión contiene también al antígeno NP, que está relacionado con el genoma vírico, así como con tres proteínas de
polimerasa (P) que son esenciales para la transcripción y la síntesis del RNA vírico. Hay dos proteínas no estructurales que
funcionan como antagonista del interferón y reguladora postranscripcional (NS1) una y como factor nuclear de exportación
(NS2 o NEP) la otra.
El genoma de los virus de la gripe A y B consta de ocho segmentos de RNA vírico monocatenario que codifican las proteínas
estructurales y no estructurales. Como el genoma está segmentado, la posibilidad de un reordenamiento de los genes
durante la infección es elevada y este fenómeno se observa con frecuencia en células infectadas con más de un virus de la
gripe A.
EPIDEMIOLOGÍA
Los brotes de gripe se producen casi todos los años, aunque su extensión y gravedad son muy variables. También aparecen
brotes localizados con distintos intervalos, generalmente uno a tres años. Han surgido pandemias a intervalos variables,
pero con frecuencia mucho menor de la observada con los brotes interpandémicos (cuadro 180-1). La pandemia más
reciente se produjo en 1977, unos 30 años antes de la publicación de este texto; por este intervalo relativamente largo
existe la preocupación de que se avecine otra pandemia.
a Determinado por estudio serológico de personas que vivían durante esos años ("seroarqueología").
b Las hemaglutininas denominadas anteriormente Hsw y H0 se clasifican actualmente como variantes de H1.
c Desde entonces hasta ahora (2006 a 2007) han circulado virus de los subtipos H1N1 o H3N2, bien simultáneamente o bien en años alternos.
VIRUS DE INFLUENZA A
VARIACIÓN ANTIGÉNICA Y BROTES DE INFLUENZA
Los brotes más extensos y graves han sido causados por los virus de la gripe A, en parte como consecuencia de la
tendencia notable de los antígenos H y N de estos virus a experimentar una variación antigénica periódica. Las variaciones
antigénicas mayores, denominadas cambios antigénicos, pueden tener relación con las pandemias y se restringen a los
virus de la gripe A. Las variaciones menores se denominan mareas antigénicas. Estos tipos de variación antigénica pueden
abarcar nada más a la hemaglutinina o también incluir a la neuraminidasa. Un ejemplo de un cambio antigénico que afectó
tanto a la hemaglutinina como a la neuraminidasa se produjo en 1957, cuando el subtipo del virus de la gripe A cambió
predominantemente de H1N1 a H2N2 y provocó una grave pandemia en la que sólo en Estados Unidos se calcula que
murieron más de 70 000 personas (muertes muy por arriba de la cifra prevista sin una epidemia de gripe). En 1968 se
produjo un cambio antigénico que afectó solamente a la hemaglutinina (de H2N2 a H3N2) y la pandemia subsiguiente fue
menos grave que la de 1957. En 1977 apareció un virus H1N1 que provocó una pandemia que afectó principalmente a
personas más jóvenes, es decir, a los nacidos después de 1957. Como puede verse en el cuadro 180-1, los virus H1N1
circularon desde 1918 hasta 1956; de esta forma se podría esperar que las personas nacidas antes de 1957 tuvieran cierto
grado de inmunidad frente a los virus H1N1. En la mayor parte de los brotes de gripe A sólo ha circulado un subtipo al
mismo tiempo. Sin embargo, desde 1977 han circulado simultáneamente los virus H1N1 y H3N2, provocando epidemias de
distinta gravedad. En algunas epidemias también han circulado simultáneamente los virus de la gripe B y los de la gripe A.
INFLUENZA AVIARIA
En 1997, en Hong Kong se detectaron casos humanos de influenza causados por virus de influenza aviaria (A/H5N1) en un
brote extenso de enfermedad en aves de corral. Entre esa fecha y el mes de enero de 2007 en Asia y el Oriente Cercano se
notificaron en 10 países 261 casos de influenza aviaria en humanos. En casi todos los casos hubo contacto con aves
infectadas. Hasta la fecha no se ha observado una transmisión eficiente de una persona a otra. La mortalidad ha sido alta
(60%) y las manifestaciones clínicas muestran alguna diferencia con las que aparecen en los brotes "típicos" de influenza
(véase más adelante en este capítulo). En los Países Bajos se ha observado transmisión de los virus A/H7N7 de influenza
aviaria, de aves infectadas a los humanos y ha originado básicamente casos de conjuntivitis y algunas enfermedades de
vías respiratorias. En niños de Hong Kong se ha notificado infección por virus aviarios A/H9N2 así como una infección leve
en vías respiratorias. Ante el hecho de que no existe inmunidad generalizada contra los virus H5, H7 y H9, ha surgido
preocupación de que la transmisión entre aves y humanos pudiera constituir el elemento básico para que surjan cepas
pandémicas.
Por medio de técnicas de virología molecular se ha dilucidado en parte el origen de las cepas del virus A causantes de la
pandemia de gripe actual. Parecería que las cepas pandémicas de 1957 y 1968 fueron consecuencia de una redisposición
genética entre virus de humanos y de aves, con nuevas glucoproteínas de superficie (H2N2, H3). El principal virus de
influenza que ocasionó la pandemia más grave en tiempos modernos (1918 a 1919) al parecer constituyó una adaptación de
un virus aviario, hasta generar una infección eficiente contra humanos. Está en marcha la vigilancia molecular minuciosa de
los virus aviarios que infectan a los humanos, para así identificar en fecha temprana cualquier cepa pandémica posible.
SIGNOS DE INFLUENZA PANDÉMICA E INTERPANDÉMICA
Aunque las pandemias constituyen la expresión más espectacular del azote de la gripe A, los casos que suceden entre las
pandemias (enfermedades interpandémicas) arrojan un total todavía mayor de morbilidad y mortalidad, si bien en un plazo
más prolongado. En Estados Unidos, la influenza originó como mínimo 19 000 fallecimientos en exceso por cada estación
entre 1976 y 1990 y otras 36 000 muertes en exceso por cada estación entre 1990 y 1999. En promedio, hubo 226 000
hospitalizaciones vinculadas con influenza, por año, en Estados Unidos entre 1979 y 2001.
Los virus de la gripe A que circulan entre las pandemias presentan desviaciones antigénicas del antígeno H que, al parecer,
provienen de mutaciones puntuales que afectan al segmento del RNA que codifica la hemaglutinina, lo cual ocurre más a
menudo en cinco regiones hipervariables. Las cepas importantes desde el punto de vista epidemiológico, es decir, las que
pueden provocar epidemias extensas, muestran sustituciones de aminoácidos al menos en dos de los lugares antigénicos
principales de la molécula de hemaglutinina. Como es improbable que las mutaciones en dos puntos se produzcan
simultáneamente, se cree que las desviaciones antigénicas resultan de mutaciones puntuales que se producen de modo
secuencial durante la propagación del virus de persona a persona. Las desviaciones antigénicas se han producido casi cada
año desde 1977 en los virus H1N1 y desde 1968 en los virus H3N2.
Las epidemias de gripe A comienzan bruscamente, alcanzan su máximo en un plazo de dos a tres semanas, duran por lo
regular dos a tres meses y a menudo ceden casi con la misma rapidez con la que empezaron. El primer indicio de actividad
gripal en una comunidad es el mayor número de niños con un proceso respiratorio febril que acuden al médico. Este hecho
va seguido de un aumento en los procesos de tipo gripal en los adultos y finalmente, de un mayor número de
hospitalizaciones de pacientes con neumonía, agravamientos de insuficiencias cardiacas congestivas y exacerbaciones de
enfermedades pulmonares crónicas. En este momento también se eleva el ausentismo escolar y laboral.
El aumento de la cantidad de muertes por neumonía y gripe suele ser una observación tardía dentro del brote. Las tasas de
afección son muy diversas de una epidemia a otra, pero habitualmente corresponden al 10 a 20% de la población general.
Se calcula que durante la pandemia de 1957, la tasa de afección de gripe clínica superó el 50% en las ciudades y que otro
25% de esta población pudo haber sufrido una infección subclínica por el virus de la gripe A. Se han descrito tasas de
afección incluso más elevadas en residentes de instituciones y en entornos semicerrados donde existen numerosos
individuos predispuestos.
Las epidemias gripales tipo A ocurren casi exclusivamente en los meses de invierno en las zonas templadas de ambos
hemisferios. Es muy raro encontrar un virus de la gripe A en otras temporadas, aunque en casos excepcionales se han
advertido elevaciones serológicas e incluso brotes durante los meses cálidos. En cambio, en el trópico, las infecciones por
virus de la gripe se producen durante todo el año. Se desconoce dónde y cómo persiste el virus de la gripe A entre los brotes
en las zonas templadas. Una posible explicación es que este virus se mantenga en toda la población mundial por
transmisión de persona a persona y que haya grandes grupos de poblaciones capaces de mantener una transmisión
interepidémica de bajo nivel. Otra posibilidad es que las cepas humanas puedan persistir en reservorios animales, pero no
hay pruebas convincentes que apoyen ninguna de estas dos explicaciones. En la época moderna, los transportes rápidos
pueden contribuir a la transmisión de los virus entre lugares geográficos muy distantes.
Tampoco se conocen por completo los factores que provocan el comienzo y la terminación de los brotes gripales. Un factor
importante en la extensión y la gravedad de una epidemia es el grado de inmunidad existente en la población de riesgo.
Cuando un virus de la gripe antigénicamentenuevo surge en una comunidad con una concentración de anticuerpos baja o
nula, pueden aparecer brotes extensos y si la ausencia de anticuerpos es mundial, la epidemia puede extenderse a todo el
planeta, provocando una pandemia. Estas ondas pandémicas pueden continuar durante varios años, hasta que el grado de
inmunidad en la población se eleve considerablemente. En los años siguientes a una pandemia gripal, las desviaciones
antigénicas en los virus de la gripe dan lugar a brotes de intensidad variable en grupos de población con grados de
inmunidad elevados para la cepa pandémica que circuló alprincipio. Esta situación persiste hasta que surge otra cepa
pandémica antigénicamente nueva. Por otro lado, los brotes también pueden desaparecer, a pesar de la persistencia de una
gran cantidad de personas predispuestas en la población. Se ha sugerido que ciertos virus, como las cepas A/H1N1 que
circularon en fechas recientes, pueden ser menos virulentos en sí mismos, causando una enfermedad menos grave, incluso
en sujetos inmunológicamente vírgenes. Si esto es cierto, además del grado de inmunidad preexistente tienen que haber
otros factores no precisados que intervengan en la epidemiología de la gripe.
VIRUS DE LA INFLUENZA B Y C
El virus de la gripe B generalmente causa brotes menos extensos y asociados con una enfermedad menos grave que los
provocados por el virus de la gripe A. La hemaglutinina y la neuraminidasa del virus de la gripe B sufren una variación
menos frecuente y menos extensa que aquélla de los virus de la gripe A, lo cual puede explicar en parte la menor extensión
de la enfermedad. Los brotes de gripe B se observan más a menudo en colegios y campamentos militares, aunque también
se han visto en ocasiones en centros geriátricos. La complicación más grave de la infección por el virus de la gripe B es el
síndrome de Reye (cap. 303).
En contraste con los virus de la gripe A y B, el virus C parece ser una causa relativamente menor de enfermedad en el
hombre. Se le ha relacionado con síntomas parecidos a los del resfriado común y, en ocasiones, con enfermedad de la
porción inferior de las vías respiratorias. La amplia prevalencia de anticuerpo sérico contra este virus indica que la infección
asintomática puede ser frecuente.
MORBIMORTALIDAD DE LA INFLUENZA
La morbimortalidad de las epidemias gripales continúa siendo importante. Los casos fatales se producen principalmente en
sujetos con enfermedades subyacentes, calificadas como de alto riesgo para desarrollar complicaciones de la gripe. Durante
los brotes de gripe de 1973 a 1993, el incremento de las hospitalizaciones de adultos y niños con procesos médicos de alto
riesgo ha llegado a ser de 56 a 1 900 por 100 000 habitantes. Los principales procesos de alto riesgo son las enfermedades
cardiacas y pulmonares crónicas, así como la edad avanzada. También se han observado tasas elevadas de mortalidad en
sujetos con procesos renales o metabólicos crónicos y con ciertos procesos de inmunodepresión, aunque en menor grado
que en las enfermedades cardiopulmonares crónicas.
La morbilidad de la gripe en la población general es considerable. Se estima que, en la actualidad, los brotes
interpandémicos de gripe alcanzan costos anuales en Estados Unidos de 12 000 millones de dólares. Si ocurre una
pandemia se estima que su costo anual oscilaría entre unos 71 000 y 167 000 millones de dólares para probabilidades de
ataque de 15 a 35 por ciento.
PATOGENIA E INMUNIDAD
En la gripe, el primer acontecimiento es la infección del epitelio respiratorio por el virus, que se adquiere a través de las
secreciones respiratorias de los sujetos con infección aguda. Con toda seguridad, esto se produce a través de aerosoles
originados por la tos y el estornudo, aunque también puede ocurrir por contacto mano a mano y por otros contactos
personales e incluso, por vectores pasivos. Los datos experimentales sugieren que la transmisión por aerosoles de
partículas pequeñas (menos de 10
m de diámetro), es más eficaz que la producida por gotitas mayores. Al principio, la infección afecta a las células epiteliales
cilíndricas ciliadas, pero también puede afectar a otras células del aparato respiratorio, como las células alveolares, las
células de las glándulas mucosas y los macrófagos. En las células infectadas, la replicación vírica tiene lugar en 4 a 6 h,
transcurridas las cuales los virus son liberados e invaden las células adyacentes o próximas. Esto lleva consigo la
propagación de la infección en cuestión de unas horas desde unos pocos focos hasta un gran número de células
respiratorias. En la infección provocada experimentalmente, el periodo de incubación de la enfermedad varía entre 18 y 72
h, dependiendo del tamaño del inóculo vírico. El estudio histopatológico revela cambios degenerativos en las células ciliadas
infectadas, entre ellos granulación, vacuolización, edema y núcleos picnóticos. Finalmente, las células presentan necrosis,
descamación y en algunas zonas, el epitelio cilíndrico inicial es sustituido por células epiteliales aplanadas y metaplásicas.
La gravedad de la enfermedad guarda relación con la cantidad de virus eliminada en las secreciones, lo que indica que por
sí misma, la intensidad de la replicación vírica puede ser un mecanismo importante en la patogenia de la enfermedad. A
pesar de la frecuencia con que se producen los síntomas y signos generales, como fiebre, cefalea y mialgias, los virus de la
gripe rara vez se descubren fuera del pulmón, ni siquiera en el torrente sanguíneo. Las pruebas con que se cuenta sugieren
que los síntomas generales de la gripe pueden estar relacionados con la inducción de ciertas citocinas, en particular el factor
de necrosis tumoral alfa, el interferón alfa y las interleucinas 6 y 8, en las secreciones respiratorias y en la sangre.
La respuesta del hospedador a las infecciones gripales comprende una interacción compleja de anticuerpos humorales,
anticuerpos locales, reacciones de inmunidad celular, interferón y otras defensas del hospedador. La respuesta de los
anticuerpos séricos puede medirse con diversas técnicas y se detecta en la segunda semana de la infección primaria por el
virus de la gripe. Esta respuesta puede medirse por inhibición de la hemaglutinación (hemagglutination inhibition, HI), fijación
del complemento (complement fixation, CF), neutralización, prueba de inmunoadsorbente ligado a enzimas (enzyme-linked
immunosorbent assay, ELISA) y análisis de anticuerpos contra la neuraminidasa. Los anticuerpos dirigidos contra la
hemaglutinina son al parecer los más importantes como reguladores de la inmunidad y en varios estudios, los valores de HI
de 40 o más se asocian con una protección frente a la infección. Los anticuerpos secretores producidos en las vías
respiratorias son sobre todo de la clase IgA y también participan de manera importante en la protección contra la infección.
Las concentraciones de neutralización de anticuerpos secretores iguales o superiores a cuatro se han asociado con
protección. Poco después del comienzo de la infección y dependiendo de la inmunidad previa del hospedador, se pueden
detectar diversas respuestas de inmunidad celular, tanto específicas como inespecíficas para el antígeno, en las que
intervienen células T proliferativas, células T citotóxicas y linfocitos citolíticos naturales. En el ser humano, las células CD8+,
que son células T citotóxicas (cytotoxic T lymphocytes, CTL) restringidas en el antígeno leucocitario humano (human
leukocyte antigen, HLA) de la clase I, están dirigidas hacia regiones conservadas de proteínas internas (NP, M y
polimerasas), así como contra las proteínas de superficie (H y N). Poco después de iniciada la excreción del virus es posible
identificar interferones en las secreciones respiratorias y las concentraciones crecientes de estos interferones coinciden con
las disminuciones de la excreción.
No se han precisado con exactitud los factores de defensa del hospedador que están a cargo del cese de la eliminación del
virus y de la resolución de la enfermedad. La eliminación del virus generalmente se interrumpe dos a cinco días después del
comienzo de los síntomas, a menudo cuando las respuestas de anticuerpos locales y séricos aún no se detectan con las
técnicas convencionales, aunque la elevación de los anticuerpos se puede identificar antes con técnicas muy sensibles,
especialmente en sujetos con inmunidad previa al virus. Se ha sugerido que el interferón, las respuestas de inmunidad
celular o las reacciones inflamatorias inespecíficas pueden tener importancia en la resolución de la enfermedad. Las
reacciones de las CTL pueden ser particularmente importantes a este respecto.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La gripe se ha descrito casi siempre como una enfermedad caracterizada por el comienzo brusco de síntomas generales,
como cefalea, fiebre, escalofríos, mialgias o malestar, acompañados de manifestaciones respiratorias, especialmente tos y
dolor faríngeo. En muchos casos, el comienzo es tan repentino que los pacientes recuerdan el momento preciso en que
comenzó la enfermedad. Sin embargo, la presentación clínica puede ser muy variada y manifestarse como una enfermedad
respiratoria leve y sin fiebre, similar al resfriado común, de comienzo gradual o brusco o pasar por todo el espectro hasta un
proceso con postración intensa y signos y síntomas respiratorios relativamente escasos. En la mayor parte de los casos que
llegan al médico, la temperatura oscila entre 38 y 41°C. La temperatura se eleva rápidamente en las primeras 24 h de la
enfermedad y suele ir seguida de un descenso paulatino en un plazo de dos o tres días, aunque a veces la fiebre puede
durar incluso una semana. Los pacientes se quejan de sensación de fiebre y una cierta sensación de frío, pero los
verdaderos escalofríos son raros. La cefalea, generalizada o frontal, es con frecuencia un síntoma especialmente molesto.
Las mialgias pueden afectar cualquier parte del cuerpo, pero son más frecuentes en las piernas y la región lumbosacra.
También puede haber artralgias.
Las molestias respiratorias se acentúan a medida que ceden los síntomas generales. Muchos enfermos se quejan de dolor
faríngeo o tos persistente que puede durar una semana o más y que, muchas veces, se acompaña de una molestia
retroesternal. Los síntomas y los signos oculares incluyen dolor al mover los ojos, fotofobia y ardor ocular.
Los signos físicos suelen ser mínimos en la gripe no complicada. Al comienzo de la enfermedad, el paciente presenta
rubefacción con piel seca y caliente, aunque en ocasiones hay diaforesis y piel moteada en las extremidades, sobre todo en
los ancianos. La inspección de la faringe puede ser sorprendentemente inespecífica, a pesar del intenso dolor faríngeo, si
bien puede haber inyección congestiva en las mucosas y secreción posnasal. Se llegan a palpar pequeñas adenopatías
cervicales, sobre todo en enfermos jóvenes. La exploración física del tórax es básicamente negativa en la gripe no
complicada, aunque con frecuencia se han descrito roncus, sibilancias y estertores dispersos variables en los distintos
brotes. Las complicaciones pulmonares se manifiestan por disnea manifiesta, hiperpnea, cianosis, estertores difusos y
signos de consolidación. Se ha señalado que los enfermos con gripe aparentemente no complicada tienen diversas
deficiencias ligeras de ventilación y elevación de los gradientes de difusión alveolocapilar, lo que indica que la afección
pulmonar subclínica es más frecuente de lo que se piensa.
En la gripe no complicada, la enfermedad aguda por lo general se resuelve en un plazo de dos a cinco días y la mayoría de
los pacientes se ha recuperado prácticamente en una semana, aunque la tos puede persistir durante una a dos semanas
más. Sin embargo, en una minoría importante, especialmente en los ancianos, pueden persistir síntomas de debilidad o
lasitud (astenia posgripal) durante varias semanas; estos síntomas resultan molestos para quienes desean reintegrarse
plenamente a su actividad. Se desconoce la base patogenética de esta astenia, aunque después de una gripe no
complicada las anomalías de la función pulmonar en ocasiones persisten durante varias semanas.
COMPLICACIONES
Las complicaciones de la gripe ocurren más a menudo en pacientes mayores de 64 años de edad, así como en los que
experimentan ciertos trastornos crónicos, como enfermedades cardiacas y pulmonares, diabetes mellitus, hemoglobinopatías, disfunción renal e inmunodepresión. El embarazo en el segundo o tercer trimestre también predispone a
complicaciones de la gripe. Los niños menores de dos años (en particular lactantes) también están expuestos a un elevado
riesgo de complicaciones.
COMPLICACIONES PULMONARES
NEUMONÍA
La complicación más frecuente es la neumonía, que se puede presentar como neumonía gripal "primaria", neumonía
bacteriana secundaria o neumonía mixta, vírica y bacteriana.
NEUMONÍA VÍRICA DE LA GRIPE PRIMARIA
La neumonía gripal primaria es la menos frecuente, pero la más grave de las complicaciones neumónicas. Se presenta
como una gripe aguda que no se resuelve, sino que se agrava inexorablemente con fiebre persistente, disnea y, finalmente,
cianosis. La expectoración suele ser escasa, pero puede contener sangre; al comienzo del proceso, los signos físicos
pueden ser escasos. En una fase más avanzada es posible percibir estertores difusos y encontrar signos radiográficos
compatibles con infiltrados intersticiales difusos, con un síndrome disneico agudo o con ambos patrones radiográficos. En
estos casos, la gasometría arterial indica hipoxia intensa. Los cultivos del virus de las secreciones respiratorias y el
parénquima pulmonar, especialmente si se toman al principio de la enfermedad, muestran concentraciones altas del virus.
En la histopatología de los casos fatales de neumonía vírica primaria se observa una intensa reacción inflamatoria en los
tabiques alveolares, con edema e infiltración por linfocitos, macrófagos y algunas células plasmáticas, con neutrófilos en
cantidad variable. También se encuentran trombos de fibrina en los capilares alveolares, así como necrosis y hemorragias.
Puede haber membranas hialinas eosinófilas revistiendo los alvéolos y los conductos alveolares.
La neumonía vírica primaria tiene predilección por los pacientes con cardiopatías, especialmente los enfermos con estenosis
mitral, pero también se ha descrito en adultos jóvenes sanos, así como en personas de más edad con neumopatías
crónicas. En algunas epidemias de gripe (sobre todo las de 1918 y 1957), el embarazo supuso un mayor riesgo de
desarrollo de neumonía gripal primaria. Las epidemias subsecuentes de gripe se han acompañado de un aumento en las
tasas de hospitalización entre las mujeres embarazadas.
NEUMONÍA BACTERIANA SECUNDARIA
La neumonía bacteriana secundaria aparece después de una gripe aguda. En este proceso, los enfermos experimentan una
mejoría durante dos o tres días después de la gripe, seguida de la reaparición de la fiebre y de síntomas y signos clínicos de
la neumonía bacteriana. Éstos consisten en tos, expectoración purulenta y signos físicos y radiográficos de consolidación.
En estos casos, las bacterias patógenas más frecuentes son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o
Haemophilus influenzae, microorganismos que pueden colonizar la faringe y que causan la infección tras alterar las
defensas broncopulmonares. Muchas veces, la etiología se puede precisar por medio de tinciones de Gram y cultivos de
muestras del esputo tomadas adecuadamente. La neumonía bacteriana secundaria aparece con más frecuencia en sujetos
de alto riesgo con neumopatías crónicas, cardiopatías y en ancianos. Los enfermos con neumonía bacteriana secundaria
por lo general mejoran con antibióticos, si éstos se aplican sin dilación.
NEUMONÍA VIRAL Y BACTERIANA MIXTA
Quizá la más frecuente de las complicaciones neumónicas que aparecen en los brotes de gripe es la neumonía mixta, es
decir, vírica y bacteriana. Los enfermos pueden sufrir un empeoramiento progresivo del padecimiento en la fase aguda o
bien experimentar una mejoría transitoria seguida de un empeoramiento clínico para, finalmente, presentar las
manifestaciones clínicas de la neumonía bacteriana. En los cultivos de esputo es posible aislar el virus de la gripe A y una de
las bacterias antes citadas. En la exploración física y radiográfica del tórax se aprecian infiltrados dispersos o zonas de
consolidación. Es frecuente que los enfermos con neumonía mixta tengan una afección pulmonar menos extensa que los
que padecen una neumonía vírica primaria y la sobreinfección bacteriana puede responder a los antibióticos apropiados.
Las neumonías mixtas, víricas y bacterianas, aparecen principalmente en pacientes con enfermedades pulmonares y
cardiovasculares crónicas.
OTRAS COMPLICACIONES PULMONARES
Otras complicaciones pulmonares de la gripe son el empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la
exacerbación de la bronquitis crónica y el asma. En los niños, la infección por virus de la gripe puede aparecer en forma de
crup. La gripe también se acompaña de trastornos como sinusitis y otitis media (estas últimas son particularmente
frecuentes en niños).
COMPLICACIONES EXTRAPULMONARES
Además de las complicaciones pulmonares, en la gripe pueden surgir varias complicaciones extrapulmonares: el síndrome
de Reye (cap. 303) es una complicación grave de la gripe B y con menos frecuencia, de la infección por el virus de la gripe
A, así como de la infección por el virus de la varicela-zoster. Se ha observado una relación epidemiológica entre el síndrome
de Reye y el consumo de ácido acetilsalicílico para el tratamiento de la infección vírica precedente; al divulgarse los riesgos
del uso del ácido acetilsalicílico en niños que presentan infecciones respiratorias víricas agudas ha disminuido
considerablemente la incidencia de este síndrome.
Se ha descrito miositis, rabdomiólisis y mioglobinuria como complicaciones ocasionales de la infección gripal. Aunque las
mialgias son muy frecuentes en la gripe, la verdadera miositis es rara. Los enfermos con miositis aguda tienen gran
sensibilidad en los músculos afectados, sobre todo en las piernas y pueden llegar al punto de no tolerar la más ligera
presión, como el roce o el peso de las sábanas. En casos más graves hay edema franco y pesadez de los músculos. Las
cifras séricas de creatinfosfocinasa y aldolasa están muy elevadas y algunos enfermos presentan insuficiencia renal por
mioglobinuria. La patogenia de esta miositis asociada con la gripe no se conoce, aunque se ha descrito la presencia del
virus de la gripe en los músculos afectados.
La miocarditis y la pericarditis asociadas con la infección del virus de la gripe se describieron en la pandemia de 1918 a
1919, basándose sobre todo en los hallazgos histopatológicos; desde entonces se han registrado muy pocas veces. A
menudo se han observado alteraciones electrocardiográficas durante la fase aguda de la gripe en enfermos con
cardiopatías, pero estas alteraciones se han considerado casi siempre exacerbaciones de la cardiopatía subyacente y no
una afección directa del miocardio por el virus de la gripe.
Se ha descrito la afección del sistema nervioso central (SNC) durante la gripe, con encefalitis, mielitis transversal y síndrome
de Guillain-Barré, pero sigue sin establecerse una relación etiológica del virus de la gripe con estos procesos del SNC. Se
ha informado también el síndrome de choque tóxico que acompaña a la infección por S. aureus o por estreptococos del
grupo A (caps. 129 y 130).
Además de las complicaciones que afectan a los órganos y sistemas ya citados, cada epidemia de gripe afecta a los
ancianos y otros sujetos de alto riesgo que, al sufrir la gripe, experimentan en forma subsiguiente un deterioro gradual de la
función renal, respiratoria o cardiopulmonar que, en ocasiones, conduce a cambios irreversibles y a la muerte. Estos
fallecimientos
forman parte del total de muertes que corresponden a la mortalidad excesiva atribuida a los brotes de gripe A.
COMPLICACIONES DE LA INFLUENZA AVIAR
Algunos casos de influenza causados por el virus aviario A/H5N1 se han vinculado con índices importantes de neumonía
(>50%) y de manifestaciones extrapulmonares como diarrea y afección de SNC. Los fallecimientos han sido por disfunción
de múltiples órganos, incluidas las insuficiencias cardiaca y renal.
DATOS Y DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Durante la influenza aguda se puede detectar el virus obtenido de la faringe (con aplicador), de lavado nasofaríngeo o
esputo. El virus se aísla por cultivo de tejidos o con menor frecuencia, embriones de pollo, en término de 48 a 72 h de la
inoculación. El diagnóstico se establece más a menudo a través de pruebas rápidas que identifican a la nucleoproteína o la
neuraminidasa vírica con sensibilidad elevada y especificidad de 60 a 90% en comparación con lo que ocurre en el caso del
cultivo hístico. Se han detectado ácidos nucleicos víricos en muestras clínicas por medio de análisis de transcriptasa
inversa/reacción en cadena de la polimerasa. El tipo de virus de la gripe (A o B) se puede identificar por técnicas de
inmunofluorescencia o de inhibición de la hemaglutinación, mientras que el subtipo de hemaglutinina del virus de la gripe A
(H1, H2 o H3) se determina por inhibición de la hemaglutinación, con antisueros específicos del subtipo. Los métodos de
diagnóstico serológico requieren la comparación de las concentraciones de anticuerpos en sueros obtenidos durante la fase
aguda de la enfermedad y los tomados 10 a 14 días después del comienzo de la misma; son útiles, principalmente, como
datos retrospectivos. La elevación al cuádruplo o mayor de las concentraciones determinadas por inhibición de
hemaglutinación o fijación del complemento tiene valor diagnóstico de infección aguda, así como también la elevación
importante de las concentraciones por medio de la técnica ELISA. Las pruebas de fijación del complemento son
generalmente menos sensibles que otras técnicas serológicas, pero como detectan antígenos específicos de tipo, pueden
ser especialmente valiosas si no se dispone de reactivos específicos de subtipo.
Las demás pruebas de laboratorio no suelen ser útiles para establecer el diagnóstico específico de infección por virus de la
gripe. Los recuentos leucocitarios son variables, a menudo reducidos al comienzo de la enfermedad y después normales o
un poco elevados. Se ha descrito una intensa leucopenia en infecciones víricas o bacterianas fulminantes, mientras que la
leucocitosis con cifras superiores a 15 000 células/
l hace sospechar una infección bacteriana secundaria.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Durante un brote de gripe que afecta a toda una comunidad se puede establecer el diagnóstico clínico de esta enfermedad
con un grado elevado de certidumbre en pacientes que llegan al consultorio del médico con la enfermedad respiratoria febril
típica que se ha descrito. En ausencia de un brote (es decir, en los casos esporádicos o aislados) y sólo a partir de bases
clínicas, la gripe puede ser difícil de distinguir de una enfermedad respiratoria aguda causada por cualquiera de diversos
virus o por Mycoplasma pneumoniae. La faringitis estreptocócica grave y la neumonía bacteriana pueden dar la impresión
de gripe aguda, aunque las neumonías bacterianas no suelen tener una evolución que se resuelve de manera espontánea.
Un aspecto diagnóstico importante de la neumonía bacteriana es el esputo purulento donde se puede identificar el
microorganismo causante por medio de la tinción de Gram.
GRIPE: EL TRATAMIENTO
En casos de gripe no complicada se puede recurrir al tratamiento sintomático de la cefalea, las mialgias y la fiebre utilizando
paracetamol, pero se deben evitar los salicilatos en menores de 18 años por su posible asociación con el síndrome de Reye.
Como la tos suele desaparecer por sí sola, en general no está indicado el tratamiento con antitusivos, pero se pueden
emplear compuestos con codeína si la tos es especialmente molesta. Se aconsejan el reposo y la hidratación durante la
fase aguda de la enfermedad, así como la reincorporación gradual a la actividad normal una vez resuelto el proceso,
especialmente si ha sido grave.
Existe tratamiento antivírico específico contra la influenza (cuadro 180-2); incluye los inhibidores de neuraminidasa
zanamivir y oseltamivir contra las influenzas A y B y la amantadina y rimantadina contra la influenza A (cap. 171). Entre 2005
y 2006 se notificaron casos de resistencia a la amantadina en más de 90% de los virus A/H3N2 aislados; por este motivo los
dos adamantadínicos no se recomiendan para esta situación, aunque se puede reconsiderar su uso si reaparece
sensibilidad al fármaco.
a <15 kg: 30 mg bid; >15-23 kg: 45 mg bid; >23-40 kg: 60 mg bid; >40 kg: 75 mg bid.
b <15 kg: 30 mg qd; >15-23 kg: 45 mg qd; >23-40 kg: 60 mg qd; >40 kg: 75 mg qd.
c No se recomienda el uso de amantadina ni de rimantadina (2006-2007) por la amplia resistencia que muestran los virus de influenza A/H3N2. Si reaparece la
susceptibilidad del virus podrá considerarse de nuevo su uso.
Nota: bid, dos veces al día; qd, diariamente; PO, vía oral.
El oseltamivir (en dosis de 75 mg dos veces al día durante cinco días) o el zanamivir (por inhalación oral a dosis de 10 mg
dos veces al día durante cinco días) acortan 1 a 1.5 días la duración de signos y síntomas de influenza, si se administra en
las primeras 48 h de iniciada la enfermedad. El zanamivir puede exacerbar el broncoespasmo en asmáticos y el oseltamivir
ha originado a veces náusea y vómito y la frecuencia de estas molestias puede disminuir si se administra el fármaco con los
alimentos. El oseltamivir también se ha vinculado con efectos neuropsiquiátricos adversos en niños.
El tratamiento con amantadina o rimantadina, si se comienza en término de 48 hde haber aparecido la enfermedad por
cepas de virus de influenza A sensibles, acorta a la mitad, en promedio, la duración de los síntomas generalizados y de vías
respiratorias propios de la influenza. Entre las personas que reciben amantadina, 5 a 10% presentan efectos adversos leves
del SNC en particular nerviosismo, ansiedad, insomnio o dificultad para la concentración. Estos efectos desaparecen a corto
plazo una vez que se interrumpe el tratamiento. La rimantadina al parecer es igualmente eficaz, aunque presenta menos
efectos adversos en SNC que la amantadina. En los adultos, la dosis usual de ambas es de 200 mg/día durante tres a siete
días. Las dos son excretadas por los riñones, razón por la cual hay que disminuir la dosis a 100 mg/día o menos en los
ancianos y en individuos con insuficiencia renal. Durante el tratamiento con amantadina o rimantadina pueden surgir virus
resistentes y ser transmitidos entre miembros de la familia. Al parecer es menos frecuente la aparición de resistencia al
zanamivir o al oseltamivir pero puede surgir. La ribavirina es un análogo de los nucleósidos que tiene actividad in vitro contra
los virus A y B de la gripe. Se ha informado que tiene actividad variable contra la gripe cuando se administra en aerosol, pero
que carece de ella cuando se administra por vía oral. No se ha establecido su eficacia para tratar las gripes A y B.
Los estudios que han demostrado la eficacia terapéutica de los antivíricos en la influenza incluyen principalmente adultos
jóvenes con la enfermedad no complicada. Un metaanálisis con oseltamivir sugiere que el tratamiento puede reducir la
posibilidad de complicaciones de vías respiratorias inferiores propias de la influenza. Sin embargo, no se sabe si los
antivíricos por sí mismo son eficaces para tratar la neumonitis por influenza u otras complicaciones de esta última. El
tratamiento de la neumonía gripal primaria se basa en mantener la oxigenación y si deben utilizarse medidas enérgicas de
apoyo respiratorio y hemodinámico, es preferible realizarlo en una unidad de cuidados intensivos. En estos casos se han
utilizado los oxigenadores con derivación de membrana con resultados variables. Si aparece un síndrome disneico agudo
hay que administrar los líquidos con prudencia, vigilando estrictamente la gasometría y la función hemodinámica.
Los antibacterianos se deben reservar para tratar las complicaciones bacterianas de la gripe aguda, como la neumonía
bacteriana secundaria. Los antibióticos se deben elegir guiándose por la tinción de Gram y los cultivos de muestras
adecuadas de las secreciones respiratorias, como el esputo o el material aspirado transtraqueal. Si el examen de las
secreciones respiratorias no resuelve la etiología de una neumonía bacteriana, se deben elegir empíricamente los
antibióticos que sean eficaces contra las bacterias más comunes en estos casos, en especial S. pneumoniae, S. aureus y H.
influenzae (caps. 128, 129 y 139).
PROFILAXIS
Existen vacunas contra la influenza hechas de virus inactivados o vivos atenuados y su empleo constituye una medida
importante de salud pública para evitar la enfermedad. La mayor parte de las vacunas de uso actual son de virus inactivados
("muertos") provenientes de los virus de influenza A y B que circularon en la estación anterior donde atacó la enfermedad. Si
el virus de la vacuna y los virus circulantes muestran una relación íntima, se espera una protección de 50 a 80% contra la
influenza, por parte de los virus inactivados. Las vacunas actuales están muy purificadas y se acompañan de pocas
reacciones. Hasta un 5% de los individuos presenta fiebre ligera y molestias generales leves 8 a 24 h después de la
vacunación y hasta una tercera parte tienen eritema o hipersensibilidad en el sitio de la vacunación. Como la vacuna se
prepara en huevos, los individuos con auténtica hipersensibilidad a los productos del huevo deben ser desensibilizados o no
recibir la vacuna. Aunque la vacuna contra la gripe porcina de 1976 se acompañó, al parecer, de una mayor frecuencia del
síndrome de Guillain-Barré, esto no ha ocurrido con las vacunas antigripales administradas desde 1976. Se observaron
posibles excepciones durante las temporadas gripales de 1992 a 1993 y de 1993 a 1994, durante las cuales bien pudo
existir un exceso de riesgo de síndrome de Guillain-Barré, de algo más de un caso por millón, entre los receptores de la
vacuna. Sin embargo, el riesgo de este síndrome después de la gripe supera el posible riesgo relacionado con la
vacunación.
En Estados Unidos el Public Health Service recomienda la administración de virus de influenza inactivados a personas que
por su edad o alguna patología añadida están expuestos a un mayor riesgo de mostrar complicaciones de la influenza y a
los contactos de ellos (cuadro 180-3). La vacuna de virus inactivados se puede administrar en forma segura a sujetos
inmunodeficientes. La vacunación antigripal no provoca una exacerbación de las enfermedades crónicas del SNC, como la
esclerosis múltiple. La vacuna se debe administrar a comienzos del otoño, antes de que aparezcan los brotes de gripe y
repetirse cada año para mantener la inmunidad contra las cepas de los virus de la gripe más reciente.
a Por sí misma, la hipertensión no es considerada como enfermedad crónica en que se recomiende la vacunación contra influenza.
Fuente: con autorización de Centers for Disease Control and Prevention: Prevention and control of influenza: Recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP). MMWR 55(RR-11);1, 2006.
También existe una vacuna hecha de virus vivos atenuados que se administra por nebulización intranasal. Esta vacuna se
fabrica por medio de la mezcla de las cepas circulantes de los virus A y B de la gripe con una cepa maestra atenuada y
adaptada al frío. La vacuna adaptada al frío se tolera bien y tiene gran eficacia en niños pequeños (es protectora en 92%);
en un estudio ofreció protección contra un virus de la gripe circulante que se había apartado por deriva antigénica de la cepa
de la vacuna. La vacuna hecha de virus vivos atenuados ha sido aprobada para sujetos sanos de cinco a 49 años de edad.
Los antivíricos también pueden ser utilizados como quimioprofilácticos contra la influenza (cuadro 180-2). La quimioprofilaxia
con oseltamivir (75 mg/día por vía oral) o con zanamivir (10 mg/día, inhalados) conlleva una eficacia de 84 a 89% contra los
virus de influenza A y B. No se recomienda ya la quimioprofilaxia con amantadina ni con rimantadina por resistencia
generalizada a ambas. En los primeros estudios hechos en virus sensibles, la profilaxia con amantadina o rimantadina (100
a 200 mg/día) tenía una eficacia de 70 a 100% contra la enfermedad causada por el virus A de influenza. Es útil la
quimioprofilaxia en personas de alto riesgo que no recibieron vacuna con la influenza o cuando la vacuna administrada fue
relativamente ineficaz, por los cambios antigénicos en el virus circulante. Durante un brote, la quimioprofilaxia antivírica
puede realizarse simultáneamente con vacuna de virus inactivados, porque los fármacos no interfieren en la respuesta
inmunitaria al preparado biológico. De hecho, hay datos de que los efectos protectores de una y otra medida pueden ser
aditivos. Sin embargo, la práctica conjunta de la quimioprofilaxia y la vacuna hecha de virus vivos atenuados puede
intervenir en la respuesta inmunitaria a esta última. Es importante no administrar antivíricos antes de 14 días, como mínimo,
de haber aplicado la vacuna de virus vivos o la vacunación se comenzará sólo después que han transcurrido 48 h, como
mínimo, de haber interrumpido la administración de antivíricos. La quimioprofilaxia también se puede utilizar para la
erradicación de brotes nosocomiales de influenza y para esto hay que realizar inmediatamente la profilaxia cuando se
detecta la actividad de la influenza y continuarla diariamente durante todo el brote.
LECTURAS ADICIONALES
Beigel JH et al: Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 353:1374, 2005 [PMID: 16192482]
Belshe RB et al: The efficacy of live attenuated, cold adapted trivalent, intranasal influenza vaccine in children. N Engl J Med
38:1405, 1998
Centers for Disease Control and Prevention: Prevention and control of influenza. MMWR 55(RR–11):1, 2006
Cooper NJ et al: Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: Systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 326:1235, 2003 [PMID: 12791735]
Dolin R: Interpandemic as well as pandemic disease. N Engl J Med 353:2535, 2005 [PMID: 16354889]
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Meltzer MI et al: The economic impact of pandemic influenza in the United States: Priorities for intervention. Emerg Infect Dis
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of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B infections. Lancet 352:1871, 1998
Neuzil KM et al: Influenza-associated morbidity and mortality in young and middle-aged women. JAMA 281:901, 1999 [PMID:
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Simonsen L et al: Pandemic vs epidemic mortality: A pattern of changing age distribution. J Infect Dis 178:53, 1998 [PMID:
9652423]
Treanor JJ: Influenza virus, in Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed, GL Mandell et al (eds). Philadelphia,
Elsevier, 2005, pp 2201–2203