Download Lactobacillus plantarum 299v
Document related concepts
Transcript
El uso de agentes probióticos en el Síndrome del Intestino Irritable Lactobacillus plantarum 299v Dr. Javier Santos Dra. Marta Llopis Hospital Universitario Vall d’Hebron Índice Pág. ■ El uso de agentes probióticos en el Síndrome del Intestino Irritable Lactobacillus plantarum 299v .......................................................................... 2 ■ Flora intestinal y el síndrome del intestino irritable .... 2 ......................................... 3 ............................................... 5 Papel de la flora intestinal en la fisiopatología y manifestaciones clínicas del SII .................................................................... 6 El uso de probióticos en el SII. Utilidad del Lactobacillus plantarum 299v ................................................................................ 8 Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) en el SII ............................................................................................................. 9 ■ Ensayos clínicos con L. plantarum en el SII .................................... 10 ■ Bibliografía ............................................................................................................................ 12 Conceptos básicos sobre la flora intestinal Conceptos básicos sobre los probióticos 1 El uso de agentes probióticos para el Síndrome del Intestino Irritable Lactobacillus plantarum 299v Dr. Javier Santos y Marta LLopis PhD Unidad de Investigación de Enfermedades Digestivas, Laboratorio de Neuro-inmuno-gastroenterología, Institut de Recerca, Servicio de Aparato Digestivo; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Departmento de Medicina, Barcelona, España. Paseo Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona E l presente artículo pretende ofrecer una visión global, simplificada y actualizada, sobre los conceptos y evidencias científicas que sustentan el desarrollo de la investigación y el empleo de agentes probióticos para el tratamiento tanto de las enfermedades funcionales del aparato digestivo como para otras patologías asociadas a la presencia de inflamación intestinal. Con el fin de facilitar su exposición y comprender mas fácilmente sus implicaciones, hemos centrado la revisión en el Lactobacillus plantarum 299v y en el síndrome del intestino irritable (SII), una patología funcional modélica que representa una de las causas mas frecuentes de consulta tanto para el especialista de aparato digestivo como para el médico de familia. Flora intestinal y el síndrome del intestino irritable 2 El tracto intestinal esta colonizado por una increíble variedad de especies microbianas1, cuyo número, estimado en 1000000000000000000 (1018) de individuos, supera en 10 veces el número total de células somáticas y germinales del cuerpo humano. Esta ingente masa biológica (microbioma, microbiota, microflora, flora intestinal) habita en la luz intestinal, donde está íntimamente relacionada con la mucosa que tapiza el tracto digestivo, unos 400 m2 de superficie en el adulto. La mucosa intestinal y la microbiota integran un ecosistema multicelular único, cuyo buen funcionamiento está basado en el equilibrio y la adecuada interrelación de sus componentes. Sus gigantescas dimensiones nos ayudan a intuir su complejidad y a comprender y disculpar nuestra ignorancia relativa a su composición y funcionamiento. Aun así, precisamente, y no por casualidad como iremos aprendiendo, del funcionamiento correcto de este ecosistema puede depender en gran parte la salud del huésped, como ya postuló Elie Metchnikoff (Premio Nobel 1908). En este sentido, partiendo de la idea aceptada de que la fisiología humana está controlada y determinada genéticamente, una noción grosera del potencial de dicho ecosistema se deriva de la comprobación de que la carga genética de la comunidad bacteriana intestinal es 100 veces mayor que la del conjunto de células que conforman nuestra estructura2. Con estos antecedentes se entiende que la flora intestinal sea motivo creciente de interés y estudio para poder definir las funciones biológicas específicas que regula y su impacto real sobre la salud y la enfermedad en la especie humana. Un reflejo nítido de este interés es que el número de artículos sobre probióticos que aparecen en la base de datos "www.pubmed.gov" se ha multiplicado por 23 en los últimos 10 años, pasando de 194 hasta el año 1998 a 4.518 en el periodo desde 1999 hasta hoy. Conceptos básicos sobre la flora intestinal -La colonización neonatal puede modelar de modo determinante la fisiología del individuo adulto: la íntima asociación de la flora intestinal con la especie humana es fruto de una convivencia de millones de años que ha desembocado en una relación de mutualismo/simbiosis altamente beneficiosa para las dos partes. Esta asociación, que se inicia en el momento mismo del parto y perdura durante la existencia del individuo, estimula funciones tan relevantes como la maduración inmunológica y su influencia se extiende, además de al propio intestino, a sistemas tan cruciales como el vascular y el nervioso. -La flora intestinal es única en cada individuo: los integrantes mejor conocidos son las bacterias, pero también la integran virus, hongos y protozoos, aunque estos últimos sólo representan el 0,05% y 1% de la misma, respectivamente. La composición bacteriana de la flora en el adulto parece ser específica y original para cada persona, como lo es una huella digital, aunque las especies dominantes son comunes en la mayoría de individuos3. La mayoría de las bacterias presentes en la flora fecal proceden de los grupos Bacteroidetes y Firmicutes, donde el género Clostridium representa más de la mitad del total1. -La flora intestinal es estable, pero sufre modificaciones pasajeras: la comunicación interbacteriana y con las células del huésped genera un ambiente favorable para el crecimiento y estabilidad de las especies nativas, pero adverso para el anidamiento de otras especies, por lo que la composición dominante de la flora se mantiene en el tiempo. Sin embargo, su estructuración es variable y dinámica, por la inserción temporal de especies oportunistas. Estas especies suelen rellenar el nicho vacío provocado por facto- 3 res exógenos como el estrés, el tratamiento con antibióticos, la radioterapia o la quimioterapia, los cuadros de gastroenteritis, y los cambios dietéticos, entre otros, que inducen cambios cualitativos y cuantitativos importantes. -La densidad bacteriana es máxima en el intestino grueso: con la excepción de la cavidad oral humana que alberga hasta 1010 bacterias (> 500 especies), la concentración de bacterias en la luz intestinal es creciente desde tramos digestivos superiores, como el estómago (>103/g) o el yeyuno (103106/g), hasta segmentos distales como el íleon (107-109/g), y el colon (1011-1012/g). Esta comunidad bacteriana se distribuye entre unas 1.200 especies y más de 7.000 cepas2. -Dependencia y mutualismo funcional entre la flora y el huésped: el huésped proporciona a la comunidad bacteriana un hábitat seguro, temperatura estable y nutrientes ricos en carbono y minerales y ésta, en devolución, ejerce un amplio conjunto de funciones esenciales para la supervivencia del huésped (Tabla 1). -Un ecosistema desequilibrado favorece la aparición de alteraciones fisiológicas y enfermedades en el huésped: las alteraciones provocadas por agentes exógenos son normalmente autorreguladas por la propia dinámica del ecosistema, pero su persistencia puede conllevar efectos adversos notables para el huésped4. Algunos ejemplos son la diarrea inducida por antibióticos y la diarrea del viajero causada por patógenos en relación con cambios Tabla 1. Funciones beneficiosas de la flora comensal del intestino humano 4 – Barrera protectora frente a la colonización por patógenos y limitación de la translocación bacteriana. – Regulación del tránsito intestinal. – Degradación de toxinas. – Digestión de carbohidratos y otros nutrientes, mejoría de la tolerancia a la lactosa. – Producción de vitaminas (B2, B3, B5, B6, biotina, ácido fólico) y factores de crecimiento para las células intestinales del huésped. – Conjugación de ácidos biliares y síntesis de ácidos grasos de cadena corta y promoción de la circulación enterohepática. – Maduración del sistema epitelial e inmune intestinal y estimulación de la producción de péptidos antimicrobianos a concentraciones letales para los microorganismos patógenos. – Favorecer la angiogénesis. en la ingesta de nutrientes, que provocan la muerte de grandes poblaciones de bacterias intestinales y la aparición posterior de una disbacteriosis. Aunque todavía no se ha aceptado de manera unánime una relación causaefecto, la flora intestinal desempeña un papel relevante en el desarrollo y la cronificación de múltiples enfermedades inflamatorias, tanto intestinales como extraintestinales (Tabla 2). Conceptos básicos sobre los probióticos -Definición de probiótico: los probióticos se definen desde 1998, a propuesta del International Life Science Institute, como microorganismos vivos, que al ser ingeridos en cantidades suficientes, ejercen efectos beneficiosos sobre la salud, más allá de sus efectos nutricionales inherentes5. -Las bacterias probióticas son minoría: las especies de características probióticas son porcentualmente poco numerosas, no representando valores superiores al 10-15% del total. Sin embargo, observaciones recientes indican que dicha distribución puede variar entre la flora fecal, la mejor conocida, y la flora asociada a la mucosa intestinal, posiblemente más relevante desde un punto de vista funcional. -Especies variadas de probióticos: aunque los más conocidos pertenecen a los géneros Lactobacillus (2%), Bifidobacterium (4%) y Bacteroides (9%), hay microorganismos pertenecientes a otros géneros y taxones como Streptococcus, Escherichia, Bacillus, Lactococcus ó Saccharomyces, que también han demostrado su potencial beneficioso. Tabla 2. Enfermedades inflamatorias relacionadas con desequilibrios en el ecosistema intestinal – – – – – – – – – – – – Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa Síndrome del intestino irritable Diarrea del viajero y post-antibióticos Infección por Helicobacter pylori Pancreatitis aguda Alergia alimentaria y enfermedades atópicas de la piel Espóndilo-artropatías, fibromialgia Encefalopatía hepática, hepatopatía alcohólica Quemaduras Odonto-estomatitis Obesidad Asma 5 -Adaptabilidad y supervivencia de probióticos exógenos en el ecosistema intestinal: una de las mejores cualidades de los probióticos es su adaptabilidad al ecosistema intestinal, al tratarse de microorganismos de origen intestinal aislados a menudo de individuos sanos. Aun así, una vez ingeridos, su persistencia en el tracto intestinal es limitada, existiendo diferencias entre especies, como se ha demostrado en estudios basados en la detección en heces de los probióticos ingeridos. -Propiedades beneficiosas de los probióticos: 1-Acción bacteriostática/bactericida: la capacidad de producir moléculas antimicrobianas (bacteriocinas, lactocinas, helveticinas, bifidinas) es notable en algunas cepas de lactobacilos y bifidobacterias, lo que les permite competir por el nicho con bacterias patógenas. Algunos lactobacilos poseen propiedades bacteriostáticas debido a su capacidad acidificadora y de secretar peróxido de hidrógeno, lo que les permite inhibir el crecimiento de patógenos como Staphylococcus aureus o Helicobacter pylori. 2-Adherencia epitelial: microorganismos como el Lactobacillus plantarum 299v poseen la capacidad de adherirse a la mucosa, inhibiendo la adherencia de bacterias patógenas como Escherichia coli enteropatogénica6. Esta capacidad depende de su habilidad para modificar la producción de moco o su contenido de glicoproteínas. 3-Promoción de la fisiología epitelial: algunos lactobacilos estimulan la producción de mucinas y otros modulan directamente la permeabilidad intestinal, preservando la arquitectura del citoesqueleto de las uniones intercelulares, incluso en situaciones de estrés experimental, un inductor frecuente de alteraciones de la barrera intestinal. 4-Modulación inmunológica: mientras que las bacterias patógenas inducen respuestas proinflamatorias en el epitelio intestinal, los probióticos atenúan dicha respuesta favoreciendo la activación de vías antiinflamatorias (IκB, PPAR-γ. Otros probióticos inducen la secreción de antibióticos naturales como las defensinas, previenen la apoptosis epitelial, aumentan la secreción de IgA, IgG, IgM, o promueven la secreción de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y la generación y expansión de inmunocitos reguladores. Papel de la flora intestinal en la fisiopatología y manifestaciones clínicas del SII 6 Dada la elevada prevalencia del SII en el mundo occidental (10-25%) y su carácter prototípico para otras enfermedades funcionales digestivas, destacaremos a continuación los datos mas prominentes que conectan a la flora intestinal y a sus alteraciones con el origen del SII. El SII cursa de manera crónica y recurrente con síntomas típicos de dolor e hipersensibilidad abdominal, alteraciones del tránsito y evacuación intestinal, que van desde la diarrea hasta el estreñimiento, cambio en la consistencia de las deposiciones, y manifestaciones variadas que incluyen la flatulencia, la distensión abdominal y la intolerancia alimentaria, entre otras. Desafortunadamente, no disponemos de marcadores biológicos específicos para su diagnóstico ni de opciones terapéuticas claramente eficaces. Como consecuencia, estos pacientes a menudo sufren una notable disminución de su calidad de vida, lo que genera numerosas visitas médicas, pruebas complementarias y, cada vez más, bajas por enfermedad, resultando en un gasto socio-sanitario anualmente creciente. -SII: origen funcional u orgánico: la naturaleza funcional del SII se ha basado clásicamente en la presencia de una mucosa intestinal eminentemente intacta tanto en las pruebas de imagen como en histología convencional y en la normalidad de las pruebas analíticas. Sin embargo, esta ausencia de organicidad está siendo recientemente contrastada por hallazgos que indican la existencia de fenómenos de microinflamación en la mucosa intestinal, sobre todo en pacientes con SII con predominio de diarrea y SII postinfeccioso. -Microinflamación en el SII: esta microinflamación se caracteriza por la infiltración de la lámina propia del colon, íleon terminal, duodeno y yeyuno por diferentes estirpes celulares7, pero sobre todo mastocitos, linfocitos y células enterocromafines, con afectación, en los casos más graves, de capas más profundas, como la muscular y el plexo mientérico. Esta infiltración celular se asocia, a menudo, con el aumento de la expresión en la mucosa de moléculas proinflamatorias como la IL-1β y con la liberación facilitada de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) y una disminución de citocinas antiinflamatorias (IL-10, factor transformador de crecimiento beta) en sangre periférica8. -Microinflamación y manifestaciones clínicas del SII: esta inflamación microscópica actuando a diferentes niveles, incluyendo vías motoras y sensitivas y redes homeostáticas de control inmunológico, parece facilitar la aparición de alteraciones motoras, hipersensibilidad visceral, y trastornos del tránsito intestinal, típicos del SII. -Estrés, infecciones gastrointestinales y la presencia de microinflamación: aunque el origen último se desconoce, y es probablemente multifactorial, numerosas evidencias convergentes apuntan a que tanto el estrés psicológico crónico como las infecciones gastrointestinales y extraintestinales pueden ser factores claves en la iniciación y mantenimiento de este proceso inflamatorio, al modificar la permeabilidad epitelial intestinal y facilitar la penetración transepitelial de bacterias y sus productos. El aumento de la permeabilidad 7 intestinal favorecería la captación de antígenos, lo que a su vez podría conducir a la activación de las células inmunes residentes en la lámina propia y al inicio de respuestas inflamatorias inapropiadas. En el contexto expuesto, la presencia de una flora bacteriana hipertrofiada incrementaría notablemente la exposición antigénica luminal. -Sobrecrecimiento bacteriano y flora inestable en el SII: la flora del SII es más heterogénea e inestable9 que la de los controles sanos. Varios estudios señalan la detección frecuente (hasta en el 84%) de sobrecrecimiento bacteriano y fúngico y un aumento de la producción de gas colónico, particularmente hidrógeno, en pacientes con SII10. Además, tanto los síntomas como la producción de gas mejoraban con una dieta de exclusión o tras la administración de antibióticos11, haciendo la hipótesis antes expuesta más plausible. -Disminución de probióticos en la flora intestinal del SII: aunque con algunas divergencias, los estudios iniciales mostraron un descenso de coliformes, lactobacilos y bifidobacterias en el SII en comparación con individuos sanos, mediante el cultivo microbiológico de heces12. El empleo de técnicas de biología molecular parece confirmar tanto el incremento numérico de la población bacteriana13 como la reducción de lactobacilos y bifidobacterias en pacientes con SII14. También se han descrito algunas diferencias en la composición de la flora fecal entre los distintos subtipos de SII15, y aunque su importancia puede no ser despreciable, debe de ser constatada en nuevos estudios poblacionales. El uso de probióticos en el SII. Utilidad del Lactobacillus plantarum 299v 8 -No disponemos de un tratamiento eficaz para el SII: en la actualidad la mayoría de las terapias incluyen fármacos dirigidos a paliar los síntomas de la enfermedad. La evidencia empírica y experimental expuesta sugiere que la flora intestinal puede jugar un papel importante en la generación de la sintomatología del SII, lo que ha impulsado a la comunidad científica a multiplicar los esfuerzos para evaluar la factibilidad y eficacia de la terapia con probióticos en el SII. -Los estudios con probióticos sugieren efectos beneficiosos y seguridad: hasta hoy pocos estudios del uso de probióticos en el SII se han realizado con una metodología óptima y en un número amplio de sujetos. El análisis detallado de estos estudios está fuera del alcance de esta monografía. Sin embargo, a modo de sumario, los resultados de un metanálisis reciente de 20 estudios realizados a doble ciego, y controlados con placebo, indican que el uso de probióticos, asociados o no al uso de prebióticos, se asocia a una mejoría sintomática global con reducción del dolor abdominal, con un riesgo relativo acumulado próximo a 0,8, en ambos casos, sin mayores efectos adversos16. -No existe un probiótico ideal: estos estudios también demuestran que todavía no existe una fórmula ideal para el tratamiento de la sintomatología del SII, y por lo tanto la investigación debe de continuar. En la búsqueda del probiótico ideal se ha de tener en cuenta su capacidad de sobrevivir en el tracto gastrointestinal, su adherencia al epitelio y su capacidad colonizadora, su inocuidad, y en general todos los factores mencionados en la Tabla 1. También se debe considerar que algunas especies pueden mostrar efectos antagónicos en el huésped y por ello no siempre la mezcla de probióticos tiene mejores resultados que el empleo de especies únicas. En general, los probióticos tienen un muy buen perfil de seguridad, en parte derivado porque su eliminación del tracto digestivo es efectiva normalmente a partir de la semana de su ingesta, por lo que a menudo se deben emplear en dosis repetidas. Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) en el SII -Propiedades del Lp299v: esta cepa es un gram positivo que se aisló y caracterizó a partir de muestras de mucosa intestinal de individuos sanos en 199317. Tras ser administrado por vía oral a individuos sanos, este lactobacilo ha demostrado ser resistente al ácido gástrico y a las sales biliares y poseer una capacidad colonizadora extensa, que abarca desde el yeyuno hasta el recto18, característica que rápidamente suscitó el interés científico. Esta capacidad de colonización del tracto intestinal ha sido confirmada posteriormente en el SII19, pudiendo asociarse con un aumento del recuento de lactobacilos y de la concentración de ácidos carboxílicos. Estudios in vitro con Lp299v revelaron otra propiedad valiosa, su capacidad de adherencia a los enterocitos de la mucosa humana, propiedad que depende de unas adhesinas que secreta la bacteria20. Además, posee una actividad antimicrobiana extensa que abarca especies como Listeria monocytogenes, Bacillus cereus, Escherichia coli, Yersinia enterocolítica, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae y Enterococcus faecalis21 (Tabla 3). Tabla 3. Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v - Es resistente al ácido gástrico y a las sales biliares - Posee una capacidad colonizadora extensa, desde el yeyuno hasta el recto - Es capaz de adherirse a los enterocitos de la mucosa humana - Tiene una actividad antimicrobiana extensa 9 Ensayos clínicos con L. plantarum en el SII Aunque se ha utilizado en varios ensayos clínicos como parte integrante de mezclas diversas de cepas probióticas, los estudios que mejor reflejan su potencial terapéutico y modulador, son los ensayos donde se ha administrado el Lp299v como agente único, de manera ciega, y controlada con placebo, a pacientes con SII. -1) En el primero de ellos, realizado en Suecia por Nobaek et al y publicado en el año 200019, 60 pacientes con SII recibieron durante 4 semanas una dosis diaria de 2x1010 ufc de Lp299v o placebo. La colonización efectiva se comprobó al confirmar su presencia en heces (84%) y en biopsias rectales (32%) durante el estudio. El tratamiento con Lp299v fue bien tolerado y no provocó efectos adversos destacables. Los resultados del estudio demostraron que el tratamiento con Lp299v indujo una reducción, del 44%, de la flatulencia, significativamente mejor que la respuesta al placebo (18% de reducción) (Figura 1) y una mejoría del dolor abdominal. Uno de los resultados más esperanzadores de este estudio es que en los pacientes que recibieron Lp299v la mejoría del funcionamiento digestivo persistía 12 meses después de finalizado. -2) En el segundo estudio, publicado un año más tarde y desarrollado en Polonia por Niedzielin y colaboradores en 40 pacientes con SII22, se utilizó la misma dosis y tiempo de administración que en el estudio anterior. El dolor abdominal desapareció en todos los pacientes del grupo de Lp299v, mientras que el 80% de los trata- 10 Figura 1. Reducción de la flatulencia Figura 2. Reducción de molestias y/o dolor abdominal dos con placebo refirieron su persistencia (Figura 2). De los 10 pacientes con SII y estreñimiento tratados con el probiótico seis notaron una mejoría en la frecuencia deposicional, efecto que sólo refirieron 2 de los 11 pacientes con SII y estreñimiento tratados con placebo (Figura 3). Además, el 95% de los pacientes del grupo Lp299v consideró que sus síntomas digestivos habían mejorado mientras que sólo el 15% de los tratados con placebo tuvo la misma percepción (Figura 4). Estos resultados en su conjunto, unidos al buen perfil de seguridad, hasta el punto de que parece que se podría emplear en niños, durante el embarazo y en pacientes inmunodeprimidos23, hacen del Lp299v una opción de tratamiento valorable para el manejo del SII. Figura 3. Pacientes con estreñimiento 11 Figura 4. Mejoría de la función gastrointestinal Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 12 Eckburg PB, et al. Science. 2005; 308:1635-8. Gill SR, et al. Science 2006;312:1355-9. Zoetendal EG, et al. Appl Environ Microbiol 1998; 64:3854-9. Mazmanian SK, et al. Nature 2008;453:620-5. Guarner F, et al. Int J Food Microbiol 1998;39:237-8. Bernet MF, et al. Gut 1994;35: 483-9. Chadwick VS, et al. Gastroenterology 2002;122:1778-83. Dinan TG, et al. Gastroenterology 2006;130:304-11. Maukonen J, et al. J Med Microbiol 2006;55:625-33. Lin HC. Jama 2004;292:852-8. Pimentel M, et al. Ann Intern Med 2006;145:557-63. Balsari A, et al. Microbiologica 1982;5:185-94. Swidsinski A, et al. J Clin Microbiol 2005;43:3380-9. Suau A, et al. Appl Environ Microbiol 1999;65:4799-807. Kassinen A, et al. Gastroenterology 2007;133:24-33. McFarland LV. World J Gastroenterol 2008;14:2650-61. Molin G, et al. J Appl Bacteriol 1993;74:314-23. Ahrné S, et al. J Appl Microbiol 1998;85:88-94. Nobaek S, et al. Am J Gastroenterol 2000;95:1231-8. Adlerberth I, et al. Appl Environ Microbiol 1996;62:2244-51. Jacobsen N, et al. Appl Environment Microbiol 1999;65:4949-56. Niedzielin K, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1143-7. Cunningham-Rundles S, et al. Nutr Rev 2002; 60(5 Pt 2):S68-72.