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ISSN 0002-5151
Revista
Alergia México
Sociedad
Latinoamericana
de Alergia, Asma
e Inmunología
Colegio
Mexicano de
Inmunología
Clínica A.C.
63 4 2016
Año
Núm
Octubre-Diciembre
Consecuencias económicas en la vida real
de la inmunoterapia con alérgenos en asma,
rinitis y dermatitis
Determinación y análisis del perfil proteico
de diferentes factores de transferencia
Clínica de inmunodeficiencias primarias
en adultos. Experiencia en un hospital
de tercer nivel
Luisa Holguín-Gómez et al.
Jorge Sánchez et al.
Julio César Cambray-Gutiérrez et al.
Pruebas modificadas de degranulación de basófilos
y factor de inhibición de migración
de leucocitos en alergia a fármacos.
Estudio de 2009 a 2014
María de Lourdes Irigoyen-Coria et al.
Prevalencia de asma y sus síntomas
en población escolar de Cuernavaca,
Morelos, México
Eleazar Mancilla-Hernández et al.
Conocimiento de asma: intervención educativa con
la guía GINA 2014 en médicos de primer contacto
César Fireth Pozo-Beltrán et al.
Guillermo Arturo Guidos-Fogelbach et al.
Angioedema
Síndrome hiper-IgE. Lecciones de la función
y defectos de STAT-3 o DOCK-8
Julio César Alcántara-Montiel et al.
Estadística descriptiva
Mario Enrique Rendón-Macías et al.
Pustulosis exantemática generalizada aguda
inducida por piroxicam
Ingrid Bissinger et al.
Evaluación inmunológica durante el tratamiento
de un caso de lepra dimorfa lepromatosa
Blanca María Morfín-Maciel et al.
Comité editorial internacional
Argentina
Panamá
Asociación Argentina de Alergia
e Inmunopatología Asociación Panameña de
Alergología e Inmunología Clínica
Dr. Martin Bozzola.
Presidente
Dra. Doris Nereida López Lizárraga
Vicepresidente
Dr. Javier Gómez Vera
Coordinadora del Comité
Académico
Dra. María Isabel Rojo Gutiérrez
Editor en Jefe
Dra. Nora Hilda Segura Méndez
([email protected])
Coeditores
Dra. Sandra Nora González Díaz
([email protected],
[email protected])
Dr. Guillermo Velázquez Sámano
([email protected]
[email protected])
Brasil
Dr. Dirceu Solé.
Associação Brasileira de Alergia
e Imunopatología
Dr. Antonio Condino Neto.
Universidade de São Paulo
Chile
Dra. Paula Duarte.
Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología
Colombia
Dr. Alfredo Arias Cruz
Dr. Alejandro Escobar Gutiérrez
Dra. Désirée Erlinda Sophia
Larenas Linnemann
Dr. Eleazar Mancilla Hernández
Dra. María Isabel Rojo Gutiérrez
Dra. María Eugenia Vargas
Camaño
Comité de relaciones
internacionales
Dr. Juan Carlos Ivancevich
Dr. Silvio Mario Espínola
Velásquez.
Sociedad Paraguaya de Alergia, Asma e
Inmunología
Dr. Ricardo Meza Brítez.
Sociedad Paraguaya de Alergia, Asma e
Inmunología
Sociedad Peruana de Inmunología
y Alergia
Dr. Juan Rodríguez Tafur Dávila.
Dra. Mirta Álvarez Castelló.
Portugal Ecuador
Sociedad Portuguesa de
Alergología e Inmunología
Clínica Sociedad Cubana de Asma, Alergia e
Inmunología Clínica
John Zambrano Haboud.
Dr. Antonio Valero Santiago.
Editores Asociados
Universidad Nacional de Asunción
Cuba
Metodología de la Investigación
Inmunología
Dra. Ana Elizabeth Buogermini.
Perú
Asociación Colombiana de Asma Alergia e
Inmunología
Sociedad Ecuatoriana de Alergia Asma e
Inmunología
Dr. Leopoldo Santos Argumedo
Paraguay
Dr. Mauricio Sarrazola SanJuan.
Editores de Sección
Dra. María Guadalupe Novales
Dr. Paulo Barrera.
España
Mário Morais-Almeida.
República Dominicana Antonio J Castillo V.
Sociedad Dominicana de Alergia e
Inmunología
Sociedad Española de Alergia e
Inmunología Clínica
Uruguay
Hospital Clínico San Carlos
Venezuela
Hospital La Fe
Sociedad Venezolana de Alergia, Asma
e Inmunología
Dra. Monserrat Fernández Rivas.
Dr. Antonio Nieto.
Estados Unidos
Dr. Juan C. Celedón.
Dr. Juan Francisco Schuhl.
Sociedad Uruguaya de Alergologia
Dr. Mario A. Sánchez Borges.
Hispanic American Allergy Asthma
& Immunology Association
Comité editorial nacional
Dra. Blanca del Río Navarro
Dra. Blanca María Morfín Maciel
Dra. Laura Berrón Ruiz
Dr. Marco Antonio Yamazaki
Dr. Mario Cavazos Galván
Dra. Eunice G. López Rocha
Revista Alergia México, año 63, núm. 4, octubre-diciembre 2016, es una publicación trimestral, órgano oficial del Colegio Mexicano de
Inmunología Clínica y Alergia, A.C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología.
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E-mail: revista.alergia.mx. Consulte el contenido completo en revistaalergia.mx
Volumen 63, número 4, octubre-diciembre, 2016
Contents
Contenido
Original articles
Artículos originales
323 Economic consequences in real life of allergen immunotherapy in asthma, rhinitis and dermatitis
Jorge Sánchez, Andrés Sánchez, Ricardo Cardona
323 Consecuencias económicas en la vida real de la inmunoterapia con alérgenos en asma, rinitis y dermatitis
Jorge Sánchez, Andrés Sánchez, Ricardo Cardona
334 Clinic of humoral primary immunodeficiencies in adults.
Experience in a tertiary hospital
334 Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos.
Experiencia en un hospital de tercer nivel
342 Modified tests basophil degranulation and leukocyte migration inhibition factor in drug allergy. Study 2009-2014
342 Pruebas modificadas de degranulación de basófilos y factor
de inhibición de migración de leucocitos en alergia a fármacos. Estudio de 2009 a 2014
Julio César Cambray-Gutiérrez, Diana Andrea Herrera-Sánchez,
Lizbeth Blancas-Galicia, Patricia María O’Farrill-Romanillos
María de Lourdes Irigoyen-Coria, María Isabel Rojo-Gutiérrez,
Rubén Humberto Meyer-Gómez, Isabel Leyva-Carmona,
Víctor Manuel Zendejas-Buitrón, Angélica Dinorah García-Ruiz,
Jaime Mellado-Ábrego, Ilayalid García-Ortega,
Gloria Castillo-Narváez
Julio César Cambray-Gutiérrez, Diana Andrea Herrera-Sánchez,
Lizbeth Blancas-Galicia, Patricia María O’Farrill-Romanillos
María de Lourdes Irigoyen-Coria, María Isabel Rojo-Gutiérrez,
Rubén Humberto Meyer-Gómez, Isabel Leyva-Carmona,
Víctor Manuel Zendejas-Buitrón, Angélica Dinorah García-Ruiz,
Jaime Mellado-Ábrego, Ilayalid García-Ortega, Gloria Castillo-Narváez
351 Prevalence of asthma and its symptoms in schoolchildren
from Cuernavaca, Morelos, Mexico
351 Prevalencia de asma y sus síntomas en población escolar
de Cuernavaca, Morelos, México
358 Knowledge of asthma: educational intervention with the
2014 GINA guide in primary care physicians
358 Conocimiento de asma: intervención educativa con la guía
GINA 2014 en médicos de primer contacto
365 Determination and analysis of protein profile of different
transfer factors
365 Determinación y análisis del perfil proteico de diferentes
factores de transferencia
Review articles
Artículos de revisión
Eleazar Mancilla-Hernández, Evaristo Víctor Manuel González-Solórzano,
Miguel Ángel Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado
César Fireth Pozo-Beltrán, Elsy Maureen Navarrete-Rodríguez,
Roberto Fernández-Soto, Jazmín Navarro-Munguía, Margareth Sharon
Hall-Mondragón, Juan José Sienra-Monge,
Blanca Estela Del Río-Navarro
Guillermo Arturo Guidos-Fogelbach, Jorge Antonio Paredes-Aguilar,
Nayeli Montserrat Colín-Martínez, María Isabel Rojo-Gutiérrez,
Marisol López-Hidalgo, César Augusto Sandino Reyes-López
373Angioedema
Luisa Holguín-Gómez, Luz Adriana Vásquez-Ochoa, Ricardo Cardona
Immunology
385 Hyper-IgE syndrome. Lessons from function and defects of
STAT-3 or DOCK-8
Julio César Alcántara-Montiel, Brittany Itzel Vega-Torres
Research methodology
397 Descriptive statistics
Mario Enrique Rendón-Macías, Miguel Ángel Villasís-Keever,
María Guadalupe Miranda-Novales
Clinical cases
408 Acute generalized exanthematous pustulosis induced by
piroxicam
Ingrid Bissinger, Gustavo Matute-Turizo, María Natalia Mejía-Barreneche
413 Immunological evaluation during treatment of a case of
borderline lepromatous leprosy
Blanca María Morfín-Maciel, María del Carmen Jiménez-Martínez
Eleazar Mancilla-Hernández, Evaristo Víctor Manuel González-Solórzano,
Miguel Ángel Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado
César Fireth Pozo-Beltrán, Elsy Maureen Navarrete-Rodríguez,
Roberto Fernández-Soto, Jazmín Navarro-Munguía, Margareth Sharon
Hall-Mondragón, Juan José Sienra-Monge,
Blanca Estela Del Río-Navarro
Guillermo Arturo Guidos-Fogelbach, Jorge Antonio Paredes-Aguilar,
Nayeli Montserrat Colín-Martínez, María Isabel Rojo-Gutiérrez,
Marisol López-Hidalgo, César Augusto Sandino Reyes-López
373Angioedema
Luisa Holguín-Gómez, Luz Adriana Vásquez-Ochoa, Ricardo Cardona
Inmunología
385 Síndrome hiper-IgE. Lecciones de la función y defectos
de STAT-3 o DOCK-8
Julio César Alcántara-Montiel, Brittany Itzel Vega-Torres
Metodología de la investigación
397 Estadística descriptiva
Mario Enrique Rendón-Macías, Miguel Ángel Villasís-Keever,
María Guadalupe Miranda-Novales
Casos clínicos
408 Pustulosis exantemática generalizada aguda inducida por
piroxicam
Ingrid Bissinger, Gustavo Matute-Turizo, María Natalia Mejía-Barreneche
413 Evaluación inmunológica durante el tratamiento de un caso
de lepra dimorfa lepromatosa
Blanca María Morfín-Maciel, María del Carmen Jiménez-Martínez
Artículo original
Economic consequences in real life of allergen
immunotherapy in asthma, rhinitis and dermatitis
Consecuencias económicas en la vida real de la
inmunoterapia con alérgenos en asma, rinitis y dermatitis
Jorge Sánchez,1-3 Andrés Sánchez,1-4 Ricardo Cardona1
Abstract
Background: Allergen immunotherapy has proved effective in the treatment of various allergies,
but whether the clinical benefits outweigh the economic costs has been little evaluated.
Objective: To explore the economic consequences of immunotherapy in asthma, rhinitis and
dermatitis.
Methods: Descriptive study. Patients with at least 18 months’ follow-up were selected, whose
medical history allowed evaluation of drugs received, manner of use, check-ups, treatment
changes, reasons for these, and so on. Patients were classified according to whether they received
drug treatment + immunotherapy (active group) or drug therapy alone (control group).
Results: 1848 patients were included: 648 in the active group and 1200 in the control. Immunotherapy
increased the cost of treatment during the first few months, but after 9 to 12 months drug treatment
decreased significantly compared to the control group. In patients with asthma or various diseases,
immunotherapy reduced costs of treatment (p < 0.05). The active group saw fewer relapses at 18
months (p < 0.05).
Conclusion: Allergen immunotherapy allows the sustained reduction in drug treatment, with
medium-term financial savings for the patient and the health system.
Keywords: Asthma; Cost-benefit analysis; Dermatitis; Immunotherapy; Pharmacotherapy; Rhinitis
Este artículo debe citarse como: Sánchez J, Sánchez A, Cardona R. Consecuencias económicas en la vida real
de la inmunoterapia con alérgenos en asma, rinitis y dermatitis. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
1
Universidad de Antioquia, Grupo de Alergología Clínica y Experimental, IPS Universitaria. Medellín, Antioquia, Colombia.
2
Fundación para el Desarrollo de las Ciencias Médicas y Biológicas.
Cartagena, Colombia.
3
Universidad de Cartagena, Instituto de investigaciones Inmunológicas, Grupo de Alergología Experimental e Inmunogenética.
Cartagena, Colombia.
4
Corporación Universitaria Rafael Núñez. Cartagena, Colombia.
http://www.revistaalergia.mx
Correspondencia: Jorge Sánchez. [email protected]
Recibido: 2016-01-17
Aceptado: 2016-03-24
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
323
Sánchez J et al. Consecuencias económicas de la inmunoterapia
Resumen
Antecedentes: La inmunoterapia con alérgenos ha demostrado ser efectiva en el tratamiento
de diversas alergias, pero poco se ha evaluado si los beneficios clínicos compensan los costos
económicos.
Objetivo: Explorar las consecuencias económicas de la inmunoterapia en asma, rinitis y dermatitis.
Métodos: Estudio retrospectivo analítico. Se seleccionaron pacientes con seguimiento por al
menos 18 meses, cuya historia clínica permitiera evaluar los medicamentos recibidos, forma de
uso, citas de control, cambios en el tratamiento, motivos de estos, etcétera. Los pacientes fueron
clasificados de acuerdo a si recibieron tratamiento farmacológico + inmunoterapia (grupo activo)
o solo tratamiento farmacológico (grupo control).
Resultados: 1848 pacientes fueron incluidos: 648 en el grupo activo y 1200 en el control. La
inmunoterapia aumentó el costo del tratamiento durante los primeros meses, pero después de 9 a
12 meses disminuyó significativamente el tratamiento farmacológico en comparación con el grupo
control. En los pacientes con asma o varias enfermedades, la inmunoterapia redujo los costos del
tratamiento (p < 0.05). En el grupo activo se observó menos recaídas a los 18 meses (p < 0.05).
Conclusión: La inmunoterapia con alérgenos permite la reducción sostenida del tratamiento
farmacológico, con ahorro económico a mediano plazo para el paciente y el sistema de salud.
Palabras clave: Asma; Análisis costo-beneficio; Dermatitis; Farmacoterapia; Inmunoterapia; Rinitis
Abreviaturas y siglas
GHIPS, Gestión Hospitalaria IPS
IgE, inmunoglobulina E
IPS, Instituto Prestador de Salud
Antecedentes
Las alergias comprenden un conjunto de enfermedades altamente prevalentes como el asma, la rinitis y
la dermatitis, las cuales frecuentemente se presentan
de forma simultánea. Cuando los procesos alérgicos
no son controlados, pueden dejar secuelas limitantes
o poner en peligro la vida de los pacientes. Además
del alto costo psicosomático y social, las alergias
tienen un alto costo económico que es asumido por
el paciente, su familia y el sistema de salud.1
Por lo general, el manejo de las alergias incluye
tres modalidades:
• Las medidas de evitación que consisten en la
identificación y separación de los detonantes
ambientales causantes de los síntomas.
• La farmacoterapia.
• La inmunoterapia, cuando se demuestra que los
síntomas son causados por una respuesta IgE específica.
324
De las tres, solo la última tiene un efecto benéfico
que perdura años después de terminar el tratamiento,2,3 y permite una reducción significativa (en ocasiones total) del tratamiento antiinflamatorio.4 Por
estos y otros efectos, la Organización Mundial de la
Salud la considera la piedra angular del tratamiento
de las enfermedades alérgicas y la denomina “vacuna para las alergias”, por sus efectos positivos y
preventivos, ya que el control inmunomodulador en
la rinitis ha demostrado evitar el desarrollo del asma
y el agravamiento de los síntomas respiratorios.5,6
Actualmente, en buena parte de los países latinoamericanos se dispone de estudios epidemiológicos que han identificado las principales fuentes de
alérgenos asociados con síntomas alérgicos,7-9 por lo
que la inmunoterapia es una opción terapéutica viable en la región, si bien es necesario considerar las
preferencias del paciente10 y los costos adicionales
que genera. De ahí que surja la interrogante de si los
beneficios obtenidos de la inmunoterapia justifican
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
http://www.revistaalergia.mx
Sánchez J Consecuencias económicas de la inmunoterapia
el esfuerzo económico adicional para el paciente y
el sistema de salud.
En el presente artículo presentamos el análisis
de los efectos de la inmunoterapia en cuanto a los
costos directos en el tratamiento farmacológico y
la atención médica en pacientes con asma, rinitis o
dermatitis.
nos seguimiento médico en la IPS durante 18 meses
y tres citas de seguimiento:
Métodos
La historia clínica electrónica debía contar con suficiente información para evaluar los medicamentos
recibidos y los cambios en el tiempo, adherencia,
dosis, suspensión, esquema de uso y motivos de los
cambios. Los pacientes podían tener una o más de las
enfermedades estudiadas, en ese caso ingresaron en el
análisis de cada una de las enfermedades que tuvieran.
Estudio analítico retrospectivo, realizado en un centro
de salud en Medellín, Colombia, en el que se incluyeron pacientes que asistieron a consulta entre 2006 y
2013 y que tuvieron seguimiento hasta enero de 2015.
Fueron seleccionados pacientes con diagnóstico
de asma, rinitis o dermatitis, con seguimiento de al
menos 18 meses en el centro de salud por un médico especialista en alergología, dermatología, otorrinolaringología o neumología. Fueron excluidos los
pacientes con información insuficiente respecto al
tratamiento de las enfermedades estudiadas o con
comorbilidades crónicas que pudieran influir. Se organizaron en dos grupos: activo y control, de acuerdo a si recibieron o no inmunoterapia. Loso criterios
de exclusión fueron no contar con información adecuada respecto a dosificación, motivo del cambio de
medicación (en caso de ocurrir), forma de uso (adherencia), frecuencia y regularidad.
Aunque diversos especialistas médicos pueden
sugerir la inmunoterapia, en este estudio los pacientes la recibieron por indicación final del alergólogo
tratante, dado que en Colombia es aplicada por los
alergólogos.
Base de datos
Los datos fueron obtenidos de un centro de referencia (IPS Universitaria, Universidad de Antioquia), el
cual tiene, además del Servicio de Alergología, centros de salud que ofrecen atención en neumología,
dermatología y otorrinolaringología. En el sistema
electrónico de los expedientes clínicos de la institución (Sistema de Gestión Hospitalaria IPS, GHIPS)
quedan guardados los datos de cada usuario, los códigos de los diagnósticos y medicamentos prescritos
en la consulta, así como otros datos referentes al manejo del paciente. Por ello, la fuente de información
para el presente estudio fue el GHIPS.
Se incluyeron pacientes mayores de 3 años que
hubieran asistido a la IPS y a quienes se les hubiera
diagnosticado asma, rinitis o dermatitis, con al mehttp://www.revistaalergia.mx
•
•
•
•
Cita 1, primera cita.
Cita 2, 3 a 6 meses.
Cita 3, 7 a 12 meses
Cita 4, 13 a 18 meses.
Definición de los grupos
Fueron seleccionados los registros de los pacientes
diagnosticados en el centro entre 2006 y 2013. Los
pacientes que además del tratamiento farmacológico
recibieron inmunoterapia fueron integrados al grupo
activo y quienes no recibieron inmunoterapia formaron el grupo control, que solo recibió farmacoterapia.
Para la selección del grupo control se seleccionó
a todos los pacientes no expuestos a la inmunoterapia que cumplieron los criterios de selección durante
el periodo de estudio, pero se tuvo en cuenta que al
menos un paciente del grupo control por cada paciente del grupo activo tuviera una concordancia en
las siguientes variables: datos demográficos (edad y
sexo), momento diagnóstico de asma, rinitis y dermatitis con diferencia menor a ± 6 meses, periodo de
seguimiento y comorbilidades alérgicas.
Para algunas variables demográficas se empleó
mediana y rango intercuartílico como medida de
dispersión. Se utilizó el Índice de Comorbilidad de
Charlson11 (originalmente diseñado para predecir el
riesgo de mortalidad en pacientes hospitalizados)
para excluir a los pacientes con comorbilidades no
alérgicas graves que podían aumentar los costos por
causas diferentes a las enfermedades estudiadas, así
como la respuesta clínica al tratamiento.
Para cada enfermedad se formaron subgrupos
dependiendo de la modalidad terapéutica.
Medición de los costos
Para la evaluación de los costos y la eficacia se consideró el tratamiento recibido al momento del diagnóstico y durante el seguimiento, al igual que el número
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
325
Sánchez J et al. Consecuencias económicas de la inmunoterapia
de citas médicas relacionadas con las enfermedades
alérgicas. Se cuantificó la dosis, la frecuencia de uso y
las concentraciones de los fármacos. De las variables
de costos se obtuvo la mediana y el rango como medida de dispersión. Idealmente a cada paciente se le debía asignar el valor exacto del costo de su tratamiento,
sin embargo, por no disponer de la información individual, para cada molécula utilizada en la farmacoterapia se obtuvo el promedio del costo de las diferentes
marcas disponibles y se consideraron las fluctuaciones
en el precio al público en el año evaluado.
Para determinar el valor ponderativo de cada
molécula se tomaron en cuenta las marcas más frecuentemente suministradas por el sistema de salud
del país. De igual forma se incluyó el valor por periodo de las citas médicas de control.
Debido a que los pacientes pueden tener múltiples enfermedades (asma, rinitis o dermatitis), se
evaluó el costo del tratamiento promedio en la primera y última cita del seguimiento, entre los grupos
activo y control. El resultado de estas variables se
presentó como el promedio en dólares de acuerdo
con la tasa de cambio ponderativo durante el periodo de uso ($1 dólar estadounidense = $2.077 pesos
colombianos).
Consideraciones éticas
La información obtenida se ajustó estrictamente a
las directrices internacionales de la Declaración de
Helsinki, cuidando la privacidad de los pacientes.
Se obtuvo autorización del comité de ética de la IPS
Universitaria.
Análisis estadístico
En el estudio se evalúo la eficiencia de la inmunoterapia en el tratamiento del asma, la rinitis y la
dermatitis. Las variables estudiadas como desenlace
primario fueron la reducción en costos de cada enfermedad por separado y el costo por paciente, independientemente del número de enfermedades que
tuviera. También se evaluó la suspensión o reducción
en el tratamiento recibido entre los grupos activo y
control. Los análisis se efectuaron con el programa
SPSS versión 21. Las características generales de los
pacientes y los resultados se expresaron en porcentajes de frecuencia o en números absolutos. Los costos
evaluados estuvieron en relación con el tratamiento
utilizado en cada enfermedad, por lo que se compararon los grupos activo y control y de igual forma se
326
integraron subgrupos de acuerdo con los costos de
cada enfermedad.
Con las pruebas de Shapiro-Wilk y Kolmogorov-Smirnov se evaluó la distribución y el supuesto
de normalidad de las variables de costo y ahorro relacionado (dosis, concentraciones, número de asistencia a centros de salud). Los datos recolectados
para las variables de costos y ahorro relacionado
no tuvieron distribución normal y se desviaron a la
derecha debido a que algunos pacientes sobreutilizaron los servicios de salud y, en consecuencia, los
costos se alejaron de la media.
Para corregir los sesgos secundarios a la distribución se utilizó un modelo de regresión lineal generalizada para comparar los costos de atención de
los pacientes en cada periodo evaluado con diagnóstico de asma, rinitis o dermatitis que posteriormente
recibieron inmunoterapia y fueron emparejados con
los de pacientes control que no lo hicieron. Con este
modelo también se compararon los ahorros de costos relacionados con la inmunoterapia durante los 18
meses de seguimiento y se analizaron los subgrupos
conforme a las enfermedades incluidas.
De acuerdo con la variable evaluada se empleó chi cuadrada para las variables dicotómicas
(sí o no en la reducción de la concentración de la
medicación y en el costo del tratamiento), regresión
logística (variables categóricas reducción de costo,
reducción de medicación), grupo (activo versus control) y correlación (costo neto versus concentración
de medicación). Algunas variables fueron tratadas
de forma continua o categórica de acuerdo con el
análisis realizado (ejemplo, análisis de chi cuadrada
para sí o no en la reducción del costo y análisis de
correlación para valor neto de la reducción). Cuando
fue pertinente se hizo análisis de regresión logística
multivariada, con ajuste por edad y sexo. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Características de la población
Se revisaron 11 498 ingresos, de los cuales 1848
pacientes cumplieron con los criterios de selección
(Figura 1). Entre las comorbilidades que motivaron
la exclusión de 400 pacientes estuvieron las enfermedades coronarias no controladas (35%), cerebrovasculares (30 %) y otras (25%). El rango de edad
fue de 3 a 69 años (promedio 21 años); 52% era del
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
http://www.revistaalergia.mx
Sánchez J Consecuencias económicas de la inmunoterapia
sexo femenino, 37% tenía dos o más de las enfermedades estudiadas, tanto en el grupo control (n = 447)
como en el activo (n = 244), que fue incluido en cada
uno los grupos correspondientes cuando el análisis se
hizo por enfermedades. En la Figura 1 se presentan
los grupos de acuerdo con la enfermedad tomando en
cuenta la media y los rangos de edad. Al evaluar los
grupos de acuerdo con la mediana y los percentiles
25-75 encontramos los siguientes valores: rinitis en el
grupo activo 19 (6-63) y en el control 20 (6-62); asma
en el grupo activo 18 (6-62); dermatitis en el grupo
activo 15 (5-50) y en el control 17 (5-54).
Costo del tratamiento por enfermedad
En la cita 1, el grupo activo tuvo un gasto mayor
en el tratamiento que el grupo control para las tres
enfermedades (Cuadro 1). Este costo adicional estuvo directamente ligado a la inmunoterapia, que
representó 17% del costo del tratamiento en el grupo activo con asma, 35% con rinitis y 18% con
dermatitis.
Durante el seguimiento, todos los grupos tuvieron una reducción en los costos del tratamiento
debido a la reducción de las dosis o la suspensión
de medicamentos, la cual fue mayor en las citas 3 y
Diagnóstico de rinitis
Activo= 548
Control= 899
Pacientes IPS consulta por
medicina general, ORL, D, N, A
con diagnóstico de rinitis, asma,
dermatitis
Total: 11 498
Cumple criterios
de selección
Total: 1848
Activo: 648
Control: 1 200
Diagnóstico de asma
Activo= 226
Control= 526
Diagnóstico de Dermatitis
Activo= 118
Control= 222
Figura 1. Selección de los pacientes y grupos de acuerdo
con la enfermedad. IPS, Instituto Prestador de Salud;
ORL, otorrinolaringología; D, dermatología; N, neumología;
A, alergología. Se presenta edad media y rango.
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
Rinitis/Activo
Edad: 20 años (3 a 71)
Mujeres: 48%
Asma: 32%
Dermatitis: 11%
Rinitis/Control
Edad: 21 años (3 a 68)
Mujeres: 51%
Asma: 30%
Dermatitis: 9%
Asma/Activo
Edad: 18 años (3 a 71)
Mujeres: 40%
Rinitis: 77.8%
Dermatitis: 10%
Asma/Control
Edad: 18 años (4 a 70)
Mujeres: 54%
Rinitis: 51%
Dermatitis:8%
Dermatitis/Activo
Edad: 14 años (3 a 54)
Mujeres: 44%
Asma:19%
Rinitis: 52%
Dermatitis/Control
Edad: 17 años (3 a 60)
Mujeres: 48%
Asma: 20%
Rinitis: 36%
327
Sánchez J et al. Consecuencias económicas de la inmunoterapia
4 en el grupo activo para cada enfermedad. Para la
rinitis y la dermatitis, el gasto neto por periodo fue
mayor que en los grupos control de cada enfermedad hasta la cita 3; posteriormente, la diferencia no
fue estadísticamente significativa. Para el grupo con
asma, la reducción en los costos luego de 12 meses
del tratamiento fue significativamente mayor en el
grupo activo (p < 0.05).
Reducción de la medicación durante el seguimiento
De acuerdo con la respuesta clínica de cada paciente
al tratamiento instaurado en la cita previa, el médico tratante ajustaba el tratamiento en la cita siguiente
(aumentando la medicación, dejándola igual o reduciéndola). Todos los grupos presentaron reducción en
el tratamiento farmacológico en la cita 2 (Figura 2).
En los grupos con inmunoterapia, la reducción de
los medicamentos fue sostenida en las tres citas de
seguimiento, mientras que en los grupos control,
la reducción fue menor y en la cita 3 fue necesario
aumentar el tratamiento farmacológico en un grupo.
Esta diferencia entre los grupos control y activo fue
más evidente en la cita 4.
Al evaluar mediante regresión logística multivariable si la edad (≤ 14 años o > 14 años) influía
en los resultados, se observó que los pacientes ≤ 14
años con enfermedades respiratorias tenían una reducción sostenida mayor del tratamiento (p = 0.04)
independientemente del sexo.
Gasto global por paciente
Un 37% de los pacientes presentó múltiples enfermedades (asma, rinitis o dermatitis). Al inicio del
estudio, el grupo activo tenía un sobrecosto frente
al grupo control de 33 a 23% debido a la inmunoterapia. Al final de la evaluación, la reducción de los
medicamentos y del número de citas fue significativa
en el grupo activo comparado con el grupo control
(Figura 3). Al comparar la suspensión de medicamentos (Figura 4) en el último periodo por más de
3 meses debido a un buen control y sin recaídas, la
reducción fue mayor en el grupo activo en comparación con el control para rinitis (9% versus 5%), asma
(8% versus 4%) y dermatitis (2 versus 1%), siendo
estadísticamente significativa para las enfermedades respiratorias. Dado que numerosos pacientes
padecían múltiples enfermedades, se compararon
los grupos activo y control independientemente de
las enfermedades base; se observó una suspensión
mayor del tratamiento farmacológico en el grupo
activo (12% versus 6%).
Discusión
La farmacoterapia es ampliamente usada en asma,
rinitis y dermatitis. En la mayoría de las ocasiones
suele ser efectiva para controlar los síntomas, sin embargo, no cambia el curso de las alergias y no previene
el aumento en su prevalencia. La identificación de las
fuentes causantes de los síntomas permite implementar medidas encaminadas a reducir la exposición a los
Cuadro 1. Gasto promedio por paciente en el periodo de tiempo de acuerdo con cada enfermedad
Enfermedad
Asma/Activo
Asma/Control
Rinitis/Activo
Rinitis/Control
Dermatitis/Activo
Dermatitis/Control
Cita 1
(Inicial)
339
(90-3.092)
287**
(32-3.009)
162
(93-297)
109**
(40-232)
320
(100-4.964)
243**
(40-613)
Cita 2
(3-6 meses)
253
(81-2.942)
215*
(248-2.897)
133
(84-257)
79**
(43-230)
293
(95-454)
212**
(45 -606)
Cita 3
(7-12 meses)
210
(585-2.613)
238
(37-2.845)
114
(74-127)
79*
(74-225)
249
(86-371)
229*
(40-486)
Cita 4
(13-18 meses)
174*
(71-2.512)
221
(59-2.892)
94
(70-102)
74
(33-243)
233
(75-396)
219
(35-446)
Varios pacientes tenían al mismo tiempo asma, rinitis o dermatitis. Para cada enfermedad, el costo fue evaluado por separado y presentado en
pesos. El valor en el grupo activo incluye la inmunoterapia. Grupo control activo por enfermedad: **< 0.01, *<0.05. Se señala significación (*) en
grupo con menor costo.
328
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
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Sánchez J Consecuencias económicas de la inmunoterapia
%
100
100%
90%
87%
77%
75%
73%
72%
90
80
70
60
50
94%
83%
73%*
62%*
54%*
40
90%
77%
68%
67%*
53%**
35%*
30
Rinitis/Activo
Rinitis/Control
Asma/Activo
Asma/Control
Dermatitis/Activo
Dermatitis/Control
20
10
0
Cita 1
Cita 2
Cita 3
Cita 4
Figura 2. Reducción del tratamiento farmacológico. Cita 1, primera cita; cita 2, 3 a 6 meses; cita 3, 7 a 12 meses; cita 4,
13 a 18 meses. *< 0.05, **< 0.01.
alérgenos, sin embargo, en algunas sustancias suelen
ser insuficientes para controlar completamente los
síntomas.12,13 Cuando los mecanismos causantes de
los síntomas tienen una mediación IgE, la inmunoterapia con alérgenos consigue mejorar el control de los
síntomas de los pacientes atópicos y genera tolerancia
inmunológica con efecto a largo plazo,14-17 previniendo el progreso en la gravedad de los síntomas y el
desarrollo de nuevas alergias.
Una dificultad para determinar el éxito de la inmunoterapia es el consecuente costo adicional, sin
embargo, los resultados de este estudio muestran
que el costo extra inicial suele ser compensado luego de 9 a 12 meses por el mejor control del asma,
la rinitis y la dermatitis, que permite una reducción
sostenida de los medicamentos.
800
700
$ 706
**
Aunque el estudio de costos de un tratamiento
para una enfermedad determinada debería hacerse
en pacientes con solo una enfermedad, la presencia
de varias enfermedades tipo IgE mediadas es muy
común en los pacientes alérgicos y es infrecuente encontrar pacientes con solo dermatitis, rinitis o
asma. Por eso, los análisis realizados en este estudio
incluyen la evaluación de costos del tratamiento tanto por cada enfermedad como por paciente, ya que
cada uno puede tener diferentes combinaciones de
estas enfermedades y, por tanto, diferentes tipos y
costos de tratamiento.
Teniendo en cuenta que estas enfermedades
suelen ser crónicas, la reducción de la farmacoterapia secundaria a un buen control sintomático puede
generar importantes ahorros para el sistema de sa-
*
*
600
500
$ 531
$ 515
Grupo control
Inicio
Grupo control
Final
$ 406
400
300
200
100
0
Grupo activo
Inicio
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Grupo activo
Final
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
Figura 3. Costo global
del tratamiento. *< 0.05, **< 0.01.
329
Sánchez J et al. Consecuencias económicas de la inmunoterapia
lud y el paciente. En el asma, su alta prevalencia18
la hace una enfermedad de alto costo tanto por los
medicamentos de control como por las visitas a urgencias. Debido a que 60 a 80% de los pacientes
con asma padece rinitis, los costos del tratamiento
se incrementan y se dificulta el control de los síntomas.19 Las alergias respiratorias están asociadas
con ausentismo laboral o escolar, déficit de atención
y, en el caso del asma, muerte por exacerbaciones
no controladas.20,21 Junto al impacto psicosocial, el
ausentismo, las hospitalizaciones, la asistencia a urgencias y otros procesos secundarios generan una
importante carga económica para el paciente y el
sistema de salud.22
En otras investigaciones se ha observado que
después de un año de tratamiento, los pacientes presentan un mejor control de los síntomas, lo que permite reducir con pocas recaídas la farmacoterapia
hasta en 30 a 45%.23-26 En forma similar a nuestra
investigación, esos estudios indican que aun cuando
en los primeros meses el costo del tratamiento para
asma o rinitis aumenta por la inmunoterapia, a mediano plazo este costo se reduce significativamente,
incluso, el costo llega a ser menor que en los pacientes que solo reciben el tratamiento farmacológico.
Es importante anotar que esta reducción es secundaria al mejor control de los síntomas, lo que potencialmente implica menor número de asistencias a
urgencias y hospitalizaciones, mejoría en la calidad
de vida de los pacientes y menor riesgo de efectos
adversos por la farmacoterapia.
Algunos estudios han demostrado que la aplicación de la inmunoterapia en los niños con rinitis alérgica reduce significativamente el riesgo de desarro-
%
14
12
10
8
**
12%
**
9%
**
8%
6%
6
4
330
5%
Activo
Total susp
Rinitis
Asma
Dermatitis
4%
2%
2
0
llar posteriormente asma o conjuntivitis, por lo que
en ellos la inmunoterapia es activa y preventiva, reduciendo los costos socioeconómicos secundarios.3
Igualmente, para conseguir el mejor éxito es necesario seleccionar adecuadamente a los pacientes y
que el tratamiento sea aplicado por personal experto.
La dermatitis atópica afecta a 5% de la población infantil y a 1 de cada 100 adultos. Puede afectar
severamente y en ocasiones de manera irreversible
la piel, por lo que entre las enfermedades alérgicas
es la que más se relaciona con trastornos psicológicos, baja autoestima, depresión e ideación suicida.27
Además, se ha observado que los niños menores de
2 años de edad con dermatitis atópica tienen un riesgo
6 a 8 veces mayor de desarrollar asma y otras alergias. Actualmente, varias guías sobre dermatitis han
incluido la inmunoterapia como una herramienta en
el manejo de esta enfermedad con base en estudios
controlados que señalan que su uso en los pacientes
con dermatitis moderada o severa disminuye el requerimiento de medicamentos tópicos y sistémicos,
cuyo empleo crónico frecuentemente ocasiona efectos adversos.14,28,29
Los resultados de esta investigación muestran
que la inmunoterapia genera un costo adicional importante en el tratamiento de la dermatitis, sin embargo, al igual que en el asma y la rinitis, el costo se
reduce significativamente entre los 9 y 12 meses y el
gasto total es similar al del grupo control.
Aunque al evaluar por separado el gasto para la
rinitis y la dermatitis, los grupos control tuvieron un
gasto levemente inferior que los grupos activos en la
última cita, la mayoría de los pacientes con dermatitis, al igual que buena parte de aquellos con rinitis,
Figura 4. Pacientes
con suspensión de
medicamentos al final
del estudio. Total susp,
pacientes con suspensión total de la farmacoterapia; %, pacientes
independientemente de
la enfermedad de base.
**< 0.01, *< 0.05.
1%
Control
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
http://www.revistaalergia.mx
Sánchez J Consecuencias económicas de la inmunoterapia
tenía varias enfermedades alérgicas y al evaluar el
costo global del tratamiento en el grupo activo hubo
mayor ahorro, el cual fue sostenido en el grupo de
pacientes con inmunoterapia, ya que una menor
cantidad requirió aumento de dosis en comparación
con el grupo control y mayor proporción suspendió
completamente la farmacoterapia.
Nuestro estudio tiene algunas debilidades propias
de los análisis retrospectivos: para evaluar el control
clínico hubiera sido adecuado utilizar una escala unificada de control de síntomas para cada enfermedad,
sin embargo, el monitoreo de la dosis administrada de
farmacoterapia es un parámetro frecuentemente utilizado para evaluar la mejoría clínica.
Otro aspecto fue que al analizar los datos de un
solo centro de salud especializado, la mayoría de los
pacientes atendidos padecía cuadros severos o de difícil control, lo cual se reflejó en un costo mayor del
tratamiento en comparación con los pacientes con
síntomas leves atendidos en centros de atención primaria, por lo que los resultados hubieran sido más
sólidos si el estudio hubiera sido multicéntrico. No
obstante, la población con síntomas más severos
presenta una oportunidad: son precisamente los pacientes con cuadros severos los que más se pueden
beneficiar de la inmunoterapia y quienes incurren en
mayores gastos económicos.
Debido a las limitaciones en la fuente de información, los gastos en citas a urgencias no pudieron
ser evaluadas, pero hubo menor reporte de exacerbaciones que requirieron urgencias en las historias
clínicas de los pacientes con asma que recibían in-
munoterapia (datos no mostrados), lo que hace pensar que además de menor necesidad de tratamiento
farmacológico, la inmunoterapia puede tener un impacto importante en reducir las exacerbaciones.
Por al amplio surtido de medicamentos y marcas actualmente disponibles para el manejo de las
enfermedades estudiadas, el valor asignado fue obtenido del promedio de los precios para las marcas
más usadas de cada molécula. Esta medida limita
proporcionar el costo exacto del tratamiento en cada
paciente, pero al ser utilizado el mismo parámetro
en los grupos control y activo para todos los medicamentos no afectó la evaluación de las diferencias
observadas.
En conclusión, estos resultados ―al igual que
los obtenidos sobre eficacia en estudios nacionales
e internacionales― sustentan a la inmunoterapia
como clínicamente efectiva y segura y que luego de
un año reduce sustancialmente el costo global del
tratamiento de las enfermedades alérgicas severas.
No obstante lo anterior, es necesario realizar
estudios preferentemente prospectivos y multicéntricos que incluyan pacientes con síntomas leves
para confirmar estos resultados y caracterizar a la
población blanco.
Conflicto de intereses
El presente artículo fue financiado por los autores.
Agradecimientos
A la doctora Elizabeth López por su apoyo en la
recolección de los datos.
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):323-333
333
Artículo original
Clinic of humoral primary immunodeficiencies in adults.
Experience in a tertiary hospital
Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos.
Experiencia en un hospital de tercer nivel
Julio César Cambray-Gutiérrez,1 Diana Andrea Herrera-Sánchez,1 Lizbeth Blancas-Galicia,2
Patricia María O’Farrill-Romanillos1
Abstract
Background: Primary immunodeficiencies (PID) are characterized by alteration of the components
of the immune system. Humoral deficiencies represent 50%. The most common are selective IgA
deficiency, Bruton agammaglobulinemia, and common variable immunodeficiency (CVID).
Objective: To describe the epidemiological and clinical characteristics of adults with humoral PID,
cared for in a Primary Humoral Immunodeficiencies Clinic.
Methods: A descriptive cross-sectional study that included a year of analysis, including 35 patients
with humoral PID, 31 with CVID, and 4 with Bruton agammaglobulinemia. Data were analyzed with
descriptive statistics.
Results: Of 35 patients studied, 31 had CVID (88.5%) and 4 (11.5%) Bruton agammaglobulinemia;
21 were men and 14 women. The age at onset of symptoms was 22.7 years, and the delay
in diagnosis was 7.2 years. 11.4% of CVID patients died during the study; 4 had malignancies,
22.8% autoimmune diseases, and 48.5% gastrointestinal disorders. Patients with Bruton
agammaglobulinemia presented no comorbidities.
Conclusions: Unlike reports in the literature, in the study group, CVID was the most common cause of humoral
PID, predominantly in men; the most common gastrointestinal disorder was intestinal functional disorder.
Keywords: Primary immunodeficiencies; Humoral immunodeficiencies; Bruton agammaglobulinemia;
Common variable immunodeficiency
Este artículo debe citarse como: Cambray-Gutiérrez JC, Herrera-Sánchez DA, Blancas-Galicia L, O’FarrillRomanillos PM. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos. Experiencia en un hospital de tercer nivel.
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341
Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional
Siglo XXI, Hospital de Especialidades, Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Ciudad de México, México
2
Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de
México, México
1
334
Correspondencia: Julio César Cambray-Gutiérrez.
[email protected]
Recibido: 2016-02-23
Aceptado: 2016-08-01
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341
http://www.revistaalergia.mx
Cambray-Gutiérrez JC et al. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos
Resumen
Antecedentes: Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son trastornos de los componentes del
sistema inmune. Las deficiencias humorales representan el 50%. Las más comunes son el déficit
selectivo de IgA, agammaglobulinemia de Bruton y la inmunodeficiencia común variable (IDCV).
Objetivo: Describir las características epidemiológicas y clínicas de adultos con IDP humorales,
atendidos en una Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales.
Métodos: Estudio descriptivo trasversal que abarcó un año de análisis, en el que se incluyeron 35
pacientes con IDP humoral. Los datos se analizaron con estadística descriptiva.
Resultados: De 35 pacientes estudiados, 31 tuvieron IDCV (88.5%) y 4 (11.5%) agammaglobulinemia
de Bruton; 21 fueron hombres y 14 mujeres. La edad al inicio de los síntomas fue de 22.7 años
y el tiempo de retraso en el diagnóstico fue de 7.2 años; 11.4% de los pacientes con IDCV
fallecieron durante el estudio; 4 padecieron neoplasias, 22.8% enfermedades autoinmunes y
48.5% alteraciones gastrointestinales. Los pacientes con agammaglobulinemia de Bruton no
presentaron comorbilidades.
Conclusiones: A diferencia de lo informado en la literatura, la IDCV fue la causa más común de
IDP humoral en el grupo estudiado, con predominio en hombres; la alteración gastrointestinal más
común fue el trastorno funcional intestinal.
Palabras clave: Inmunodeficiencias primarias; Deficiencias humorales; Agammaglobulinemia de
Bruton; Inmunodeficiencia común variable
Abreviaturas y siglas
IgIV, inmunoglobulina humana intravenosa
IgM, inmunoglobulina M
LASID, Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias Primarias
PTI, púrpura trombocitopénica idiopática
SIGAD, déficit selectivo de IgA
Antecedentes
informó una incidencia en México de 0.16 a 0.24 por
cada 100 000 habitantes, con predominio en varones
y una proporción de 5:1 en los niños, sin diferencias
según el sexo en los pacientes adultos.
Las IDP pueden subdividirse en dos categorías
de acuerdo con los principales mecanismos inmunológicos involucrados: alteraciones del sistema inmune innato y del sistema inmune adaptativo.3,4
Las deficiencias de anticuerpos constituyen el
tipo más común de IDP, representan el 50% y se
caracterizan por incremento de la susceptibilidad
a infecciones sinopulmonares, principalmente de
etiología bacteriana por Haemophilus influenzae y
Streptococcus pneumoniae. Las patologías más comunes en este grupo son SIGAD, agammaglobulinemia de Bruton e inmunodeficiencia común variable (IDCV).5
BTK, tirosina quinasa de Bruton
ESID, European Society for Immunodeficiencies
IDCV, inmunodeficiencia común variable
IDP, inmunodeficiencias primarias
IgA, inmunoglobulina A
IgG, inmunoglobulina G
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) se caracterizan por pobre o ausente función en uno o más de
los componentes del sistema inmune.1 La mayoría se
genera como resultado de defectos inherentes en el
desarrollo del sistema inmune o su función.2
Según su tipo, la incidencia de las IDP oscila
entre 1:300 a 1:700 casos en población caucásica
portadora de déficit selectivo de IgA (SIGAD), en su
mayoría sin síntomas, y hasta 1:200 000 en portadores de enfermedad granulomatosa crónica.1
En pacientes sintomáticos, la incidencia varía de
1:10 000 a 1:2000 y la prevalencia es de 1:10 000 a
1:12 000 en la población general; en las comunidades
con consanguinidad, su incidencia puede ser mayor.3
La Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias Primarias (LASID)4 en su segundo reporte
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341
335
Cambray-Gutiérrez JC et al. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos
El déficit selectivo de IgA se presenta en pacientes mayores de 4 años de edad, frecuentemente
asintomáticos, con una concentración sérica de IgA
menor a 7 mg/dL y concentraciones normales de inmunoglobulinas G y M (IgG e IgM). Se identifica en
1:300 a 1:700 de la población caucásica de Estados
Unidos y es poco común en poblaciones asiáticas; 20
a 25% de los pacientes presenta historia familiar de
SIGAD o IDCV, con prevalencia superior en el sexo
masculino. Aunque la mayor parte de los pacientes
son asintomáticos, algunos pueden desarrollar infecciones respiratorias y gastrointestinales, atopia, enfermedades autoinmunes, trastornos hematológicos
(trombocitopenia y neutropenia), enfermedad celíaca y neoplasias malignas.6
La agammaglobulinemia de Bruton es una inmunodeficiencia humoral ligada al cromosoma X,
relacionada con una mutación en el gen que codifica a la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK),
su ausencia en monocitos y en plaquetas puede ser
identificada mediante prueba de Western Blot o citometría de flujo. Su incidencia es de 1:100 000 nacidos
vivos.7,8 Los criterios para su diagnóstico, de acuerdo
con la ESID (European Society for Immunodeficiencies) son los siguientes: menos de 2% de linfocitos B
circulantes, número normal de linfocitos T y niveles
de IgG inferiores a 200 mg/dL en niños menores de
12 meses de edad o 500 mg/dL en mayores de 12 meses de edad, o niveles de IgG normal, con IgA e IgM
dos desviaciones estándar por debajo de los niveles
de referencia, e inicio de infecciones recurrentes antes de los 5 años de edad, o historia familiar materna
positiva de agammaglobulinemia.7,8
Las manifestaciones clínicas más frecuentes
son infecciones por bacterias encapsuladas extracelulares, que inician después de los cuatro meses de
vida, cuando los anticuerpos maternos disminuyen.
Es común la presencia de infecciones respiratorias
recurrentes relacionadas con alteraciones estructurales del parénquima pulmonar, que constituyen las
principales causas de morbilidad y mortalidad. Los
trastornos gastrointestinales son infrecuentes, no así
los autoinmunes reumatológicos, como la artritis
reumatoide y la dermatomiositis.8
Las IDCV constituyen un grupo heterogéneo
de enfermedades caracterizadas por producción
anormal de anticuerpos; aunque de etiología poco
conocida, se tiene indicios que están involucrados
trastornos de prácticamente todo el sistema inmune.9
336
Las IDCV tienen una incidencia de 1:10 0001:50 000 habitantes/año, sin predominio en alguno de
los sexos. Se ha descrito que tienen una presentación
bimodal, con dos picos: el primero en la primera década de la vida y el segundo en la tercera. Su diagnóstico se establece por niveles bajos de IgG (dos desviaciones estándar por abajo del valor de referencia, de
acuerdo con la edad), asociados a disminución de la
IgA o IgM; en pacientes mayores de 4 años de edad
con ausencia de isohemaglutininas o pobre respuesta
a antígenos polisacáridos, con exclusión de otras causas de hipogammaglobulinemia.9,10
Con frecuencia existe un retraso significativo
entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de
IDCV, en promedio de 4 a 5 años.2,11
Se ha reportado que entre 20 y 25% de los pacientes con IDCV tiene complicaciones gastrointestinales como gastritis crónica (con o sin anemia
perniciosa), hiperplasia nodular linfoide, atrofia de
las vellosidades, enfermedad inflamatoria intestinal
y enteropatía. En un estudio de Rodríguez-Negrete
y colaboradores,12-14 realizado en pacientes mexicanos, se encontró 94% de complicaciones gastrointestinales en adultos con IDCV, especialmente trastorno funcional digestivo.
Los pacientes con IDCV muestran mayor predisposición para trastornos autoinmunes, con una
prevalencia estimada de 20%, entre ellos púrpura
trombocitopénica autoinmune y anemia hemolítica autoinmune, en 11 a 12% de los pacientes. En
México, O’Farrill-Romanillos y colaboradores14-16
reportaron una frecuencia de 33.3% en pacientes
adultos con IDCV, 50% de tipo hematológico, principalmente púrpura trombocitopenia inmune (PTI).
De 8 a 22% de los pacientes adultos portadores
de IDCV presenta infiltración granulomatosa en uno
o más órganos y sistemas, que se relaciona con mayor incidencia de autoinmunidad.14,15 Además, hasta
30% puede desarrollar trastorno linfoproliferativo,
particularmente linfoma de células B y linfoma de
tejido linfoide asociado a mucosas. López-Rocha y
colaboradores15,16 refieren 17.3% de neoplasias en
pacientes adultos con IDCV.
El riesgo de mortalidad se incrementa hasta 11
veces si los pacientes con IDCV presentan citopenias, linfoproliferación o enteropatía en forma concomitante.17,18
El tratamiento electivo de sustitución es la administración de inmunoglobulina humana intrave-
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341
http://www.revistaalergia.mx
Cambray-Gutiérrez JC et al. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos
nosa (IgIV), 400 a 800 mg/kg/dosis cada 21 días.
Existen diferentes técnicas de administración que
pueden requerir hospitalización por varios días o de
corta estancia para llevar a cabo la infusión por 5 o
6 horas.19-21
El objetivo de es investigación fue describir
las características epidemiológicas y clínicas de un
grupo de pacientes adultos con IDP humorales atendidos en la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias
Humorales del Hospital de Especialidades, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social, Ciudad de México.
Métodos
Estudio descriptivo transversal de 35 pacientes con
inmunodeficiencia primaria humoral atendidos en la
Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales,
que otorgaron su consentimiento por escrito previa
información. El periodo de estudio abarcó de enero de
2012 a enero de 2016. Todos los pacientes estuvieron
a cargo del Servicio de Alergia del mismo hospital.
La evaluación fue multidisciplinaria por diversas especialidades médicas e incluyó exámenes de
laboratorio: biometría hemática, química sanguínea,
perfil tiroideo, pruebas de función hepática, tiempos
de coagulación, determinación de perfil inmunológico, subpoblaciones de linfocitos, concentraciones de
inmunoglobulinas; así como estudios de gabinete:
tomografía de tórax de alta resolución, espirometría,
panendoscopia y tránsito intestinal.
Todos los pacientes recibieron terapia sustitutiva con IgIV, 400-800 mg/kg/día cada 21 días,
con aplicación del esquema ANCAR de forma
ambulatoria.
El análisis estadístico de los datos se realizó
con medidas de tendencia central: media, mediana
y moda.
Resultados
Se estudiaron 35 pacientes, 31 con diagnóstico definitivo de IDCV (88.5%) y 4 (11.5%) con síndrome
de Bruton (Figura 1); todos cumplían los criterios
diagnósticos señalados por la ESID y con registro
internacional en LASID. De los 35 pacientes, 21 eran
de sexo masculino (60%) y 14 del femenino (40%).
El promedio de edad fue de 37.3 años (rango de 16 a
69 años). El inicio de los síntomas fue a los 22.7 años
(19 años en hombres y 24 años en mujeres). En 38.2%
(13/35) de los pacientes los síntomas iniciaron antes
de los 16 años. El tiempo de retraso en el diagnóstico
fue de 7.2 años (8.3 años en mujeres) (Cuadro 1).
En relación con la mortalidad, 4 (11.4%) pacientes del grupo con IDCV fallecieron: una portadora de PTI debido a hemorragia cerebral secundaria a traumatismo craneoencefálico; un paciente con
antecedente de síndrome de Evans por hemorragia
masiva del tubo digestivo bajo como complicación
de linfoma no Hodgkin; otro paciente por sepsis
grave secundaria a desnutrición; y otro por suicidio
secundario a trastorno depresivo mayor.
Solamente se reportó un caso de consanguinidad en un paciente portador de IDCV y dos pacientes con agammaglobulinemia de Bruton; en los dos
últimos no se identificaron comorbilidades.
Las bronquiectasias, evaluadas mediante tomografías de tórax de alta resolución, se presentaron en
62% de los pacientes con IDCV: leves en 2 pacientes, moderadas en 10 y severas en 7.
35
Número de pacientes
30
1
2
25
20
Figura 1. Inmunodeficiencias primarias humorales.
IDCV, inmunodeficiencia
común variable
15
10
4
5
0
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1
IDCV
2
Enfermedad de Bruton
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341
337
Cambray-Gutiérrez JC et al. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos
Cuadro 1. Características epidemiológicas de pacientes atendidos en una Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales
Sexo
Edad
Consanguinidad
HF
1
M
31
2
2
2
M
19
2
1
P
EIS
33
M
23
2
2
34
F
58
2
2
35
M
23
2
2
3
M
45
2
2
4
F
19
2
2
5
M
20
2
2
6
F
30
2
2
7
M
39
2
2
8
M
24
2
1
9
F
36
1
2
10
F
57
2
2
11
M
36
2
2
12
F
21
2
2
13
M
19
2
2
14
F
58
2
2
15
M
68
2
2
16
M
19
2
2
17
M
26
2
2
18
M
44
2
2
19
F
27
2
2
20
M
44
2
2
21
F
48
2
2
22
F
37
2
2
23
F
45
2
2
24
F
23
2
2
25
F
37
2
2
26
F
43
2
2
27
M
30
2
2
28
F
55
2
2
29
F
34
2
2
30
M
23
2
1
31
M
25
2
2
32
M
34
2
2
EAD
24
10
4
17
26
5
15
25
25
5
20
48
29
0
5
33
39
1
12
37
2
17
43
23
28
18
12
26
17
31
22
19
13
16
14
TR
(años)
32
14
16
18
41
8
18
26
37
21
29
54
29
4
5
54
49
1
15
42
17
35
43
36
38
20
32
34
25
46
29
22
19
20
16
IMC
DAL-E/
año
DH/año
46
0
0
0
20
0
0
0
7
90
142
0
0
68
100
18
30
140
0
180
0
0
25
60
0
0
0
0
0
0
0
0
100
50
100
35
6
19.1
10
20.3
8
29.4
12
1
15
24
19.4
22
3
19.3
3
18.6
1
26.2
2
24.9
16
23.1
9
22.1
6
18.7
0
24.3
4
18.5
0
17.6
21
20.5
10
26.7
0
22.2
3
15.1
5
22
15
27.5
18
23.3
0
23.4
13
18.9
10
23.5
2
18.5
20
18.4
8
20.8
8
22.7
15
22.8
7
23.9
3
23.4
6
22.4
6
21.6
30
84
68
202
34
80
150
217
690
300
0
272
500
3
18
350
339
46
350
35
42
120
300
0
46
34
24
60
76
30
24
300
30
0
Diagnóstico
Bruton
Bruton
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
Bruton
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDVC
IDCV
Bruton
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
IDCV
M, masculino; F, femenino; HF, historia familiar; EIS, edad al inicio de los síntomas; EAD, edad al diagnóstico; TR, tiempo de retraso en el diagnóstico; IMC, índice de masa corporal; Bruton, síndrome de Bruton; IDCV, inmunodeficiencia común variable
338
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Cambray-Gutiérrez JC et al. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos
Figura 2. Enfermedades autoinmunes
Autoinmunidad intestinal
Autoinmunidad hematológica
33.4 %
66.6 %
Se reportaron 4 casos de neoplasia en pacientes
portadores de IDCV (11.4%): linfoma no Hodgkin
intestinal, leucemia mieloide crónica, cáncer de cabeza de páncreas y cáncer papilar de tiroides.
Se presentaron 8 casos (26%) de enfermedades
autoinmunes en los pacientes portadores de IDCV, 6
de autoinmunidad hematológica (5 con PTI y uno con
síndrome de Evans). Además, 3 pacientes tenían enfermedad celíaca (8.5%) y dos más de una enfermedad autoinmune de forma concomitante (Figura 2).
Las complicaciones gastrointestinales se presentaron en 17 pacientes (48.5%), la más común de ellas
fue el trastorno funcional digestivo en 4 (11.4%)
(Figura 3).
Dado que los pacientes eran adultos económicamente activos se implementó una técnica de infusión de la IgIV cuya duración es de 3 a 5 horas, lo
que reduce los costos por paciente (Figura 4).
Número de pacientes
De acuerdo con nuestros resultados, la IDP sintomática más común en los pacientes estudiados fue
la IDCV, con leve predominio del sexo masculino
(54.8% versus 45.2%), lo que difiere de los informes
en la literatura.
Todos los pacientes iniciaron síntomas en la
edad pediátrica, con remisiones y reinicio en la vida
adulta. El retraso promedio en el diagnóstico fue de
7.2 años, mayor al registrado en la literatura internacional: 4.5 años.
La presencia de citopenias, proliferación y enteropatía incrementa la mortalidad; los pacientes estudiados mostraron mayor incidencia de neoplasias
hematológicas.
Las enfermedades autoinmunes se presentaron
en 17.1% de los pacientes, todas en pacientes con
IDCV; conforme a los resultados registrados en la
4
4
3
Discusión
3
3
Enfermedad celiaca
3
Diarrea crónica
2
Sobrepoblación bacteriana
1
Trastorno funcional intestinal
1
2
3
Alteraciones gastrointestinales
4
Figura 3. Alteraciones gastrointestinales en pacientes con inmunodeficiencia primaria humoral
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339
Cambray-Gutiérrez JC et al. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos
Figura 4. Costos y ahorro
con el esquema de administración ambulatoria de
inmunoglobulina intravenosa
ANCAR por año
6, 000 000
Costos ($)
4 500 000
3 000 000
1 500 000
0
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2009
2010
2011
Costo
por infusiones
153 516
809 448
962 964
1 376 992
1 842 192
1 991 056
Costo
hospitalario
420 882
2 219 196
2 640 078
3 775 184
5 050 584
5 458 712
Ahorro por año
420 882
1,409,748
1,677,114
2 398 192
3 208 392
3 467 656
2012
literatura, las hematológicas fueron las más comunes, principalmente la púrpura trombocitopénica
autoinmune.
Los trastornos gastrointestinales se presentaron
con mayor frecuencia (54.8%) que la informada en
la literatura especializada; el más prevalente fue el
trastorno funcional intestinal, seguido por enfermedad celíaca, sobrepoblación bacteriana y diarrea
crónica.
Conclusiones
En el grupo estudiado, la IDCV fue la IDP humoral
más común.
2013
2014
Particularmente en los adultos con inmunodeficiencias primarias humorales se requieren más estudios de seguimiento, dado que a diferencia de los
niños presentan una evolución con comorbilidades
distintas, en quienes el tratamiento sustitutivo con
IgIV reduce los procesos infecciosos. Es importante
recordar que al incrementarse la supervivencia, las
comorbilidades se incrementan y agravan, tanto las
autoinmunes como las linfoproliferativas y las gastrointestinales, que en última instancia aumentan la
morbimortalidad. Por lo anterior, es necesario incidir en estos aspectos para mejorar el pronóstico de
los pacientes.
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http://www.revistaalergia.mx
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341
341
Artículo original
Modified tests basophil degranulation and leukocyte migration
inhibition factor in drug allergy. Study 2009-2014
Pruebas modificadas de degranulación de basófilos y factor
de inhibición de migración de leucocitos en alergia a fármacos.
Estudio de 2009 a 2014
María de Lourdes Irigoyen-Coria,1 María Isabel Rojo-Gutiérrez,2 Rubén Humberto Meyer-Gómez,3
Isabel Leyva-Carmona,4 Víctor Manuel Zendejas-Buitrón,5 Angélica Dinorah García-Ruiz,5
Jaime Mellado-Ábrego,2 Ilayalid García-Ortega,5 Gloria Castillo-Narváez2
Abstract
Background: Adverse reactions to drugs are increasing and there are few studies for the diagnosis.
Objective: To determine the utility of modified basophil degranulation (MBD) test and modified
leukocyte migration inhibition factor (MLMIF) test to prove drug hypersensitivity.
Methods: 177 patients of both sexes were studied with the diagnosis of drug hypersensitivity,
determining MBD, MLMIF, or both, between 2009 and 2014. They were matched with positive and
negative controls and the non-allergic population. Applications are issued according to the type of
hypersensitivity, considering type I MBD and type IV MLMIF.
Results: 170 patients (96.04%) were positive to at least one drug (RR = 4.71). 561 MBD (73.62%)
and 201 MLMIF (26.37%) were performed. Female sex was more frequent (64.41%); the average
age was 38.5. MBD was positive in 70.23% and MLMIF in 67.16%. The test sensitivity was
increased complementarily and with two dilutions. The correlation of MBD and MLMIF was positive
and highly significant.
Conclusions: Women have more drug reactions. Modified MBD test is useful at any age. Since
medications can activate one or other hypersensitivity mechanism, it is important to request the
tests simultaneously.
Keywords: Hypersensitivity; Allergy; Adverse reactions to drugs; Drugs
Este artículo debe citarse como: Irigoyen-Coria ML, Rojo-Gutiérrez MI, Meyer-Gómez RH, Leyva-Carmona I,
Zendejas-Buitrón VM, García-Ruiz AD, Mellado-Ábrego J, García-Ortega I, Castillo-Narváez G. Pruebas
modificadas de degranulación de basófilos y de factor de inhibición de la migración de leucocitos en población
con alergia a fármacos. Estudio de 2009 a 2014. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):342-350
Laboratorios Clínicos Especializados Integrales Lindavista.
Ciudad de México, México
2
Secretaría de Salud, Hospital Juárez de México, Servicio de
Alergia e Inmunología. Ciudad de México, México
3
Hospital Ángeles del Pedregal. Ciudad de México, México
4
Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores
del Estado, Hospital Regional 1° de Octubre. Ciudad de México,
México
1
342
Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios
Superiores Cuautitlán. Estado de México, México.
5
Correspondencia: María de Lourdes Irigoyen-Coria.
[email protected]
Recibido: 2016-03-11
Aceptado: 2016-07-04
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):342-350
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Irigoyen-Coria ML et al. Degranulación de basófilos y LMIF para determinar alergia a fármacos
Resumen
Antecedentes: Existe incremento de reacciones adversas a medicamentos y pocos estudios para
el diagnóstico.
Objetivo: Determinar la utilidad de pruebas modificadas de degranulación de basófilos (DB) y
del factor inhibidor de la migración de leucocitos (LIF, leukocyte migration inhibition factor) para
comprobar la hipersensibilidad a medicamentos.
Métodos: Se estudiaron 177 pacientes, de uno y otro sexo, con diagnóstico de hipersensibilidad
a medicamentos, en quienes se determinó pruebas modificadas de DB, LIF, o ambas entre 2009
y 2014. Se parearon con controles positivos, negativos y población no alérgica. Las solicitudes
se emitieron de acuerdo con el tipo de hipersensibilidad, considerando tipo I a DB y tipo IV a LIF
Resultados: 170 pacientes (96.04%) fueron positivos al menos a un medicamento (RR, 4.71). Se
realizaron 561 pruebas modificadas de DB (73.62%) y 201 de LIF (26.37%). El sexo femenino fue
más frecuente (64.41%); la edad promedio fue de 38.5 años. La prueba modificada de DB resultó
positiva en 70.23% y la de LIF en 67.16%. La sensibilidad de las pruebas se incrementó en forma
complementaria y a dos diluciones. La correlación de las pruebas fue altamente significativa.
Conclusiones: Las mujeres presentan más reacciones a fármacos. La prueba modificada de DB
es útil en cualquier edad. Como los medicamentos pueden activar uno u otro mecanismo de
hipersensibilidad es importante solicitar las pruebas simultáneamente.
Palabras clave: Hipersensibilidad; Alergia; Reacciones adversas a medicamentos; Fármacos
Abreviaturas y siglas
NK, células natural killer
RAM, reacciones adversas a medicamentos
RR, riesgo relativo
TCR, receptor de células T
TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa
CPA, células presentadoras de antígenos
DB, degranulación de basófilos
INF-γ, interferón gamma
LIF, leukocyte migration inhibiton factor
MHC, complejo mayor de histocompatibilidad
Antecedentes
El aumento en el uso, abuso, variedad y complejidad
química de los medicamentos aunado a la autoprescripción ha incrementado la incidencia de reacciones
adversas a medicamentos (RAM). Establecer con
certeza el diagnóstico de reacción alérgica causada
por medicamentos es difícil debido a que los fármacos tienen la capacidad de activar uno o más mecanismos de hipersensibilidad, por lo que las RAM se
consideran un problema de salud pública por su alta
mortalidad, morbilidad y costos.1,2
El principal órgano de choque en las RAM es la
piel y entre los fármacos implicados están los antibióticos (penicilinas y sulfas), analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los que actúan en el
sistema nervioso central.3,4 Según el mecanismo del
daño inmunológico involucrado, las RAM se agrupan
de acuerdo con la clasificación de Gell y Coombs:5,6
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• Reacciones tipo I, mediadas por IgE, que se desencadenan pocos minutos después de la segunda
administración de un fármaco; pueden ocasionar
anafilaxia y muerte.
• Reacciones tipo II, debidas a citotoxicidad mediada por anticuerpos y relacionadas con cuadros clínicos graves, con participación de IgG e
IgM que inducen daño celular como citopenias,
lupus like, etcétera.
• Reacciones tipo III que se presentan por la formación de complejos inmunes que pueden depositarse en glomérulos, piel, plexos, etcétera,
causando daño como vasculitis, pleuritis, glomerulonefritis, exantema y artralgias, con duración
de una a tres semanas.
• Reacciones tipo IV, tardías o retardadas, ocurren
después de 72 horas, son mediadas por linfocitos T,
macrófagos, NK y linfocitos citotóxicos. Debido a
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):342-350
343
Irigoyen-Coria ML et al. Degranulación de basófilos y LMIF para determinar alergia a fármacos
la cantidad de células implicadas hay cuatro subcategorías según el tipo de células predominantes: tipo IVa o Th1, con participación de INF-γ,
TNF-α y activación de macrófagos; tipo IVb o
Th2, con activación de eosinófilos y participación
de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13; tipo IVc por LT citotóxicos y tipo IVd o neutrofílica3,4,7,8 (Cuadro 1).
Los factores de riesgo para desarrollar hipersensibilidad a fármacos son el sexo femenino, la regu-
lación inmunogénica, las edades extremas, así como
las enfermedades virales, hepáticas y autoinmunes;
la atopia condiciona mayor severidad.
Los fármacos o sus metabolitos pueden reaccionar directamente con las proteínas y la superficie
celular, o mediante procesos metabólicos transformarse en moléculas con mayor polaridad e hidrofilia, capaces de unirse a macromoléculas, principalmente proteínas endógenas (albúmina y globulinas
séricas). Cualquiera que sea la estructura funcional
Cuadro 1. Clasificación de hipersensibilidad según el esquema Gell y Coombs, modificada por Roitt
Tipo
Mediado por
Clínica
Diagnóstico in vitro
Diagnóstico in vivo
I
Mediada por IgE
Eosinófilos, mastocitos y basófilos
(inmediata)
Urticaria
Angioedema
Rinitis
Broncoespasmo
Anafilaxia
IgE específica
Triptasa sérica
Prueba de estimulación celular
(CAST)
Técnica de activación de basófilos
(TAB) (DB, CD63)
II
Citotoxicidad
dependiente de
anticuerpos IgG e
IgM (mediata)
Anemia hemolítica
Trombocitopenia
Neutropenia
Autoinmunidad
Test de Coombs
Anticuerpos versus plaquetas
Anticuerpos versus neutrófilos
III
Por depósito de
inmunocomplejos
(IgG e IgM)
(mediata)
Enfermedad del suero
Vasculitis
Glomerulonefritis
Fiebre medicamentosa
C3, C4, ANA, ANCA, CCP, antitiroideos, etc.
Biopsias con inmuPruebas de función hepática y renal nofluorescencia
Anatomía patológica
Pruebas de parche
Pruebas cutáneas
(prick, intradérmicas)
Prueba de reto
Solo los retos al fármaco pueden hacer el
diagnóstico, pero son
de alto riesgo
IVa
TH1
Dermatitis por
contacto
Test de transformación linfocitaria (TTL), técnica modificada de
factor inhibidor de la migración
de leucocitos (LIF), precursores
de linfocitos T citotóxicos (CTLp),
citocinas
IVb
TH2
Exantemas maculopapulares con eosinofilia
(DRESS)
BHC con celularidad para buscar
eosinófilos.
Linfocitos atípicos, TTL, LIF
Pruebas de parche
LTC
Dermatitis de contacto,
enfermedades maculopapulares y bullosas
(Síndrome de Steven
Johnson, NET)
LIF
Pruebas de función hepática
Actividad de IgM versus virus herpes, Epstein Barr y citomegalovirus
Pruebas de parche
Neutrófilos
AGEP (pustulosis exántematica aguda generalizada), farmacodermias
asociadas a neutrofilia
BHC
Pruebas de parche
IVc
IVd
344
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Irigoyen-Coria ML et al. Degranulación de basófilos y LMIF para determinar alergia a fármacos
Hipersensibilidad I y IV
Fármaco
Ag-MHCII-LTH
Fármacoacarreador
lgE
CPA
Ag-MHCI-LTC
C. Plasmática
TH0
IL12INFγ
TH1
NK
IL4,5,13
LB
TH2
TH17
Figura 1. Esquema de la respuesta
inmunológica a los fármacos. El fármaco,
hapteno o sus metabolitos pueden reaccionar directamente con proteínas para
ser procesados y presentados como
antígenos en las CPA en el contexto
MHC-TCR para activar linfocitos THO,
desencadenándose la polarización y la
producción final de efectores celulares
(Th1) y humorales (Th2) de la hipersensibilidad tipos IV y I, respectivamente.
Hipersensibilidad tipo I
Macrófago
Hipersensibilidad tipo IV
que tome el fármaco unido a las proteínas acarreadoras, provoca el desarrollo de hipersensibilidad7-9
(Figura 1).
Existen tres tipos de fármacos y vías de sensibilización de la respuesta inmunológica en la alergia a
medicamentos.
Objetivos
Realizar pruebas modificadas de DB y LIF en pacientes con diagnóstico de hipersensibilidad a medicamentos, para evaluar la confiabilidad y complementariedad de ambas pruebas, así como la utilidad
de manejar diluciones para mejorar la sensibilidad.
• Fármacos químicamente activos procesados por
las células presentadoras de antígenos (CPA).
• Fármacos no activos que después de su metabolismo hepático producen metabolitos que se
convierten en prohaptenos aptos para su procesamiento y presentación.
• Fármacos inertes que activan ciertos receptores
de células T (TCR).9,10
Métodos
El diagnóstico de alergia a medicamentos se
basa en 3 aspectos: historia clínica, pruebas in vitro
e in vivo y pruebas de provocación (estándar de oro).
Se dispone de pocas pruebas in vitro para el
diagnóstico de hipersensibilidad:
• Para la hipersensibilidad tipo I, la degranulación
de basófilos (DB) mediante la prueba de Shelley,
Morton y Soifer, así como otras pruebas mediadas por IgE (RAST, INMUNO CAP, CAST)
para algunos fármacos como penicilina, determinación de histamina plasmática, triptasa y la
activación de basófilos (TAB-CD63).
• Para la hipersensibilidad tipo IV, TTL, LIF (leukocyte migration inhibiton factor), producción de
citocinas y ensayos de citotoxicidad.4,7,11-14
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Se incluyeron pacientes de uno y otro sexo, sin límite
de edad, ambulatorios y hospitalizados, residentes
en la Ciudad de México, enviados a un laboratorio
para realización de pruebas modificadas de DB, LIF
o ambas, con diagnóstico de hipersensibilidad a medicamentos de acuerdo con su historia clínica. Se
registraron datos demográficos y síntomas predominantes. Las pruebas se realizaron entre diciembre de
2009 y diciembre de 2014.
Las pruebas para DB (hipersensibilidad tipo I)
y LIF (hipersensibilidad tipo IV) fueron modificadas con estandarizaciones previas (curvas dosis y
tiempo de respuesta), concentración de basófilos (3
a 5 veces), tinción de los basófilos (azul de toluidina, Wright y rojo de metilo), uso de controles químicos (positivo-formil-metil-leucin-fenilalanina
[f-MLP]2 mM, negativo o basal), solución salina
fisiológica y valores de referencia obtenidos de población no alérgica (n=26).
Para la prueba modificada de DB se tomaron
20 mL de sangre venosa (heparina 158 USP-10 mL)
extraídos con un sistema de venopunción (Vacutainer®, Becton, Dickinson). La suspensión de basófilos concentrada se incubó con el fármaco por retar
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Irigoyen-Coria ML et al. Degranulación de basófilos y LMIF para determinar alergia a fármacos
o en sospecha, a concentraciones de 1 mg/mL y 0.1
mg/mL, con controles químicos negativo y positivo
durante 20 minutos, a 37 ⁰C. Se hicieron frotis por
duplicado, se tiñeron y en el microscopio se realizó un conteo por cada 2000 células; para calcular el
porcentaje de degranulación se comparó el número
de basófilos con el de la muestra control basal.
Para el LIF se requirió también 20 mL de sangre
venosa, así como concentración y lavado de los leucocitos con RPMI. Los microhematócritos se cortaron e incubaron en cámaras de Bloom con un control
negativo y con un positivo, así como con 1 mg/mL y
0.1 mg/mL del fármaco, a 37 ⁰C. Las muestras fueron observadas a las 2, 4, 6 y 18 horas, para medir
las áreas de migración de leucocitos y realizar el
cálculo (porcentaje de LIF) en comparación con las
muestras testigo negativas.
El valor de referencia para la prueba modificada
de DB es 0 a 30% de degranulación y para LIF, 0
a 25% de inhibición de la migración de leucocitos.
Los resultados fueron analizados mediante correlación bivariada de Kendall y Spearman y estadística descriptiva de frecuencias, medidas de asociación y pruebas de especificidad y especificidad.
Resultados
Se estudiaron 177 pacientes de diciembre 2009 a
diciembre 2014, distribuidos en grupos etarios; 115
(64.97%) requirieron estudios de 1 a 3 medicamentos, 53 (29.94%) de 4 a 6 medicamentos y 9 (5.08%)
de 7 a 18 fármacos. A 125 pacientes se solicitó solo
prueba modificada de DB, a 51 ambas pruebas y a
un paciente solo de LIF, para realizar un total de 762
pruebas: 561 (73.62%) de DB y 201 (26.37%) de
LIF. Los pacientes incluidos en el estudio tuvieron
RAM con o sin antecedentes de exposición previa al
fármaco, antecedentes familiares de atopia, así como
síntomas y reacciones de hipersensibilidad inmediata o tardía. No se realizaron pruebas de provocación.
De los 177 pacientes, 170 (96.04%) fueron positivos a cuando menos un medicamento por alguna de
las dos pruebas (RR de 4.71). Los estudios se realizaron con mayor frecuencia en mujeres (114, 64.41%),
cuya edad media fue de 38.5 años, predominio que
se observó en todos los grupos etarios, excepto en
el grupo de 11 a 20 años, en el que aumentaron los
hombres (edad media de 13 años). El grupo etario
más frecuente fue el de 41 a 50 años y el de mayor
solicitud de estudios, 7 a 18 medicamentos (40 a 50%
positivos), correspondió al de 51 a 60 años (Figura 2).
Como la prueba modificada de DB se considera
positiva con valores mayores a 30% de degranulación
y la de LIF con valores mayores a 25% de inhibición,
394 pruebas (70.23%) de DB fueron positivas y 167
fueron negativas. Respecto a las pruebas control de población no alérgica, 26 fueron negativas y 0 positivas.
La historia clínica permitió calcular la sensibilidad de
la prueba modificada de DB en 0.845 (84%), especificidad de 100%, con coeficiente de variación de 10%.
El número de basófilos promedio fue de 19.9 en
2000 células (250 x 103 µL), con un rango de 7 a 43;
la respuesta para el control positivo con f-MLP tuvo
un promedio de 56.16% y un rango de 25 a 94% de
degranulación, más alto que en la población no alér-
35
Masculino
30
Femenino
25
20
15
10
5
0
0-4
5-10
11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
81-90
Figura 2. Distribución por sexo de los pacientes con sospecha de alergia a medicamentos enviados a pruebas en un
laboratorio, 2009 a 2014.
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Irigoyen-Coria ML et al. Degranulación de basófilos y LMIF para determinar alergia a fármacos
120
LIF % positividad
prueba modificada
100
DB % positividad
prueba modificada
80
60
40
20
0
0-4
5-10
11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
81-90
Figura 3. Positividad en las pruebas modificadas de LIF y DB según los grupos de edad de población con alergia a
medicamentos.
gica; para el control negativo no hubo diferencias
significativas.
De 201 pruebas modificadas de LIF realizadas,135 fueron positivas (67.16%) y 66 negativas;
de las pruebas control de referencia, 26 fueron negativas y 0 positivas, lo que permitió calcular la sensibilidad en 0.775 (77%) y la especificidad en 100%,
con un coeficiente de variación de 12%.
Al realizar las pruebas modificadas de DB y LIF
en forma complementaria y a dos concentraciones
(1 mg/mL y 0.1 mg/mL), se encontró que su positividad, sensibilidad y utilidad se incrementaron 20%.
El análisis de correlación de las pruebas modificadas de DB y LIF se realizó con los resultados del
grupo al que se le solicitó ambas (n=51). Mediante la
prueba de correlación de Pearson con 1 mg/mL se obtuvo 0.396 (p= 0.0001); mediante el coeficiente de
Spearman, 0.392 (p=0.0001) y con el coeficiente de
Kendall, 0.273 (p=0.01). Estos resultados demuestran una correlación significativa a nivel bilateral de
Cuadro 2. Resultados generales de pruebas modificadas solicitadas y positividades de acuerdo al fármaco
Número de
fármacos
% Fármacos
solicitados
LIF*
solicitadas
% LIF*
positivas
DB*
solicitadas
% DB*
positivas
% positivas*
global
Antibióticos
217
37.87
70
58.57
211
72.09
71.4
Antinflamatorios:
AINE y esteroideos
129
22.51
48
68.57
127
62.20
74.4
Fármacos
Anestésicos
48
8.37
21
38.09
48
60.41
62.5
Analgésicos
39
6.80
8
50
39
66.66
66.7
Suplementos
alimenticios y
vitaminas
22
3.84
10
40
22
59.09
72.7
Antihipertensivos
15
2.62
7
85.7
15
80.00
86.66
Ansiolíticos
13
2.27
6
50
13
38.94
53.8
Hormonas
10
1.74
6
33.33
10
50.00
50.0
Antiretrovirales
9
1.57
1
0
9
66.66
66.66
Otros
71
12.39
22
68.18
69
56.71
60.6
Total
573
99.98
199
49.24%
563
61.27
66.5
LIF, factor de inhibición de la migración de leucocitos; DB, degranulación de basófilos; *Pruebas modificadas
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Irigoyen-Coria ML et al. Degranulación de basófilos y LMIF para determinar alergia a fármacos
Cuadro 3. Antibióticos con los que se realizaron pruebas modificadas de LIF y DB
Número de
pruebas
LIF*
solicitadas
% LIF*
positivas
DB*
solicitadas
% DB*
positivas
Penicilina
21
10
100
21
95.23
Betalactámicos
26
8
62.5
18
73.08
Cefalosporinas
30
13
30.76
28
71.43
Sulfas
32
7
71.42
31
80.64
Fluoroquinolonas
27
10
70
17
68
Macrólidos
23
7
57.14
23
69.56
Antibióticos
LIF, factor inhibidor de la migración de leucocitos; DB, degranulación de basófilos; *Pruebas modificadas
0.01. La correlación de las pruebas modificadas de DB y
LIF a concentración de 0.1 mg/mL mediante la prueba
de correlación de Pearson fue de 0.310 (p=0.0001);
mediante el coeficiente de Spearman fue de 0.260
(p=0.002) y con el coeficiente de Kendall, de 0.26
(p=0.002). Lo que traduce una correlación significativa a nivel bilateral de 0.01.
La positividad promedio de DB fue mayor en
comparación con el LIF en todos los grupos etarios,
excepto en el grupo geriátrico, en el cual LIF fue
mayor (Figura 3).
Se realizaron 762 pruebas de los medicamentos, los cuales fueron divididos en 10 grupos:
antibióticos, antiinflamatorios, anestésicos, analgésicos, suplementos alimenticios y vitaminas,
antihipertensivos, ansiolíticos, hormonas, antirretrovirales y otros (antilipídicos, antiácidos, antineoplásicos, antiurémicos, antidepresivos, medicamentos para el control de peso, entre otros)
(Cuadro 2).
Se realizó el estudio por separado de los fármacos más representativos que integran los diferentes
grupos de fármacos: antibióticos y antiinflamatorios
no esteroideos (Cuadros 3 y 4).
La penicilina tuvo la mayor respuesta positiva
tanto en LIF como en DB, seguida de las sulfas, derivados de betalactámicos, fluoroquinolonas y macrólidos. Por su parte, el diclofenaco presentó los
resultados más altos en las pruebas modificadas de
LIF y DB, seguido del naproxeno y el ibuprofeno; el
menos reactivo fue el ácido acetilsalicílico.
Discusión
La mayoría de los resultados de las pruebas modificadas de DB y LIF solicitadas con base en la historia
clínica correlacionaron con los síntomas de los pacientes cuando tomaron los medicamentos; 96.04%
de los 177 pacientes fueron positivos por lo menos
a un medicamento por alguna de las dos pruebas, lo
que sugiere congruencia diagnóstica debido a que
la sensibilidad y especificidad de las pruebas fueron
buenas.
Los resultados se calcularon con base en la historia clínica sin considerar las pruebas de provocación,
debido a la fuerte relación del síntoma con el fármaco implicado, lo que constituye un reto natural. En la
mayoría de los pacientes se solicitó pruebas a más de
un medicamento debido a que la reacción se presentó
Cuadro 4. Antiinflamatorios no esteroideos con los que se realizaron pruebas modificadas de LIF y DB
Número
de pruebas
LIF*
solicitadas
% LIF*
positivas
DB*
solicitadas
% DB*
positivas
Diclofenaco
15
8
100
14
78.6
AINE
Naproxeno
23
10
70
23
56.52
Ácido acetilsalicílico
17
5
0
17
52.94
Ibuprofeno
18
6
37.5
18
68.75
LIF, factor inhibidor de la migración de leucocitos; DB, degranulación de basófilos; *Pruebas modificadas
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mientras eran tratados con varios fármacos, lo cual
se justifica por la mayor prevalencia de pacientes
con edad entre los 50 y 70 años y el abuso de AINE.
La DB fue la prueba más solicitada (74%), seguida del LIF (26%), lo que coincide con las manifestaciones clínicas más frecuentemente mediadas por
liberación de histamina y solo ocasionalmente por
vía celular: urticarias (66.66%), anafilaxia (12.5%) y
angioedema (33.33%). Se solicitaron ambas pruebas
en pacientes con reacciones maculopapulares de síndrome de Steven-Johnson y síndrome DRESS.4-7,10,11
El predominio del sexo femenino ha sido señalado por otros autores y manifiesta una posible interrelación entre el sistema endocrino y el sistema
inmunológico debido al efecto de los estrógenos,
que aumentan la expresión de moléculas MHC y la
liberación de citocinas (IL-4, IL-l5 e IL-13), que favorecen la polarización a Th2 con la consiguiente
producción de anticuerpos isotipo IgE, característicos de la respuesta de hipersensibilidad tipo I.5,6,15,16
Los grupos etarios de 41 a 50 años y de 51 a 60
años fueron los más frecuentes con aumento de la
reactividad múltiple, lo que ha sido descrito como
resultado del uso crónico de múltiples fármacos, disfunción hepática, estrés, enfermedades infecciosas y
metabólicas típicas de la población mexicana.17
El análisis de correlación de las dos pruebas modificas se realizó con los resultados de 190 pruebas
de LIF contra DB y a 2 concentraciones: 1 mg/mL
y 0.1 mg/mL, con pruebas estadísticas paramétricas
y no paramétricas (Pearson, Spearman y Kendall),
obteniendo una correlación positiva con alta significación a nivel bilateral de 0.001. Estos resultados
indican que hay una asociación positiva entre ambas
pruebas, lo que pone de manifiesto que los medicamentos pueden activar la respuesta inmune polarizándola tanto por uno como por otro mecanismo.7,18
La frecuencia y positividad a medicamentos
identificadas en este estudio concuerdan con la distribución reportada en la bibliografía médica inter-
nacional: antibióticos, antiinflamatorios, anestésicos,
analgésicos, antihipertensivos. Los antibióticos más
solicitados en todos los grupos etarios fueron la penicilina y sus derivados, ya que aún constituyen la
primera línea de tratamiento seguidos de sulfas, fluoroquinolonas y macrólidos. Las penicilinas fueron los
fármacos que mostraron más reactividad en las dos
pruebas, sin embargo, cabe mencionar que las cefalosporinas indujeron más respuestas tipo I que IV. Las
sulfas dieron resultados positivos para ambas pruebas,
al igual que las fluoroquinolonas y los macrólidos, incluidos debido a que había pacientes con reacciones
maculopapulares por estos fármacos.2,3,5,6
El segundo grupo fue el de los AINE, que debido a su estructura química reactiva (aromáticos del
benceno, heterocíclicos de nitrógeno y aril acéticos)
favorecen la unión a proteínas acarreadoras, estimulación del sistema inmune con polarización a la
hipersensibilidad tipo I y solo en algunos casos de
tipo IV.
Sería importante hacer el análisis biomolecular
básico para comprender los cruces antigénicos y el
tipo de respuesta inmune aún no desarrollada, lo que
posibilitaría tomar las medidas necesarias para un
mejor diagnóstico, prevención y tratamiento.
Conclusiones
Las reacciones alérgicas a fármacos son más frecuentes en mujeres en la cuarta y quinta décadas
de la vida. La prueba modificada de DB es útil para
el diagnóstico de hipersensibilidad tipo I, el mecanismo más frecuentemente implicado. Llama la
atención que los ancianos tuvieron más respuestas de
tipo tardía o celular, que los convierte en pacientes
de riesgo para farmacodermias graves tipo IV como
síndromes de Steven-Johnson, DRESS y DISH.
La sensibilidad y utilidad de ambas pruebas mejoran al realizarlas con diluciones y en forma complementaria, con lo que se apoya el diagnóstico, la
prevención y el tratamiento.
Referencias
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):342-350
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Artículo original
Prevalence of asthma and its symptoms in schoolchildren
from Cuernavaca, Morelos, Mexico
Prevalencia de asma y sus síntomas en población escolar
de Cuernavaca, Morelos, México
Eleazar Mancilla-Hernández,1 Evaristo Víctor Manuel González-Solórzano,2 Miguel Ángel Medina-Ávalos,3
Raúl Humberto Barnica-Alvarado4
Abstract
Background: Asthma is a chronic disease that has increased over the past 2 decades.
Objective: To determine the prevalence of asthma and its symptoms in the city of Cuernavaca,
Morelos, Mexico.
Methods: A descriptive study of prevalence in public schools of the city of Cuernavaca, Morelos, at
the preschool, elementary, and high school levels using the “Asthma diagnosis for epidemiological
studies questionnaire.”
Results: 7947 surveys were obtained from students ages 3 to 15 years, funding a prevalence
of asthma of 11.9%, 49% in boys and 51% in girls. As for the symptoms of asthma, the highest
prevalence was cough that increases with cold weather (63%), however, in asthma patients this
symptom only occurred in 17%; chest tightness had the lowest prevalence of symptoms (10%);
however, in asthma patients it was 49%.
Conclusions: The asthma diagnosis for epidemiological studies questionnaire found an average
asthma prevalence of 11.9% in preschool, elementary, and high school students, slightly below
that diagnosed in other cities in central Mexico. The prevalence of asthma symptoms was higher
than the diagnosis of asthma.
Keywords: Asthma; Prevalence; Symptoms; Epidemiological studies
Este artículo debe citarse como: Mancilla-Hernández E, González-Solórzano EVM, Medina-Ávalos MÁ, BarnicaAlvarado RH. Prevalencia de asma y sus síntomas en población escolar de Cuernavaca, Morelos, México. Rev
Alerg Mex. 2016;63(4):351-357
Centro de Investigación en el Área de la Salud A.C. Puebla,
Puebla
2
Práctica privada. Cuernavaca, Morelos
3
Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores
del Estado, Hospital Regional Veracruz, Servicio de Alergia. Veracruz, Veracruz
4
Práctica privada. Ciudad Obregón, Sonora, México
1
http://www.revistaalergia.mx
Correspondencia: Eleazar Mancilla-Hernández.
[email protected]
Recibido: 2016-05-25
Aceptado: 2016-08-19
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):351-357
351
Mancilla-Hernández E et al. Asma y sus síntomas en población escolar
Resumen
Antecedentes: El asma es una enfermedad crónica que se ha incrementado en las 2 últimas
décadas.
Objetivo: Determinar la prevalencia de asma y sus síntomas en la ciudad de Cuernavaca, Morelos,
México.
Métodos: Estudio descriptivo de prevalencia en escuelas oficiales de la ciudad de Cuernavaca,
Morelos, de nivel preescolar, primaria y secundaria, mediante el “Cuestionario diagnóstico de
asma para estudios epidemiológicos”.
Resultados: Se obtuvieron 7947 encuestas en escolares de 3 a 15 años, encontrándose una
prevalencia de asma de 11.9%, 49% en niños y 51 % en niñas. En cuanto a los síntomas de asma,
la mayor prevalencia la obtuvo la tos que aumenta con el frío (63%), sin embargo, en los pacientes
con asma este síntoma solo se presentó en 17%; la opresión torácica tuvo la prevalencia más baja
entre los síntomas (10%), sin embargo, en pacientes con asma fue de 49%.
Conclusiones: Con el cuestionario diagnóstico de asma para estudios epidemiológicos se
encontró una prevalencia promedio de asma de 11.9% en preescolares, escolares y alumnos de
secundaria, discretamente inferior a la diagnosticada en otras ciudades del centro de México. La
prevalencia de los síntomas de asma resultó más elevada que la del diagnóstico de asma.
Palabras clave: Asma; Prevalencia; Síntomas; Estudios epidemiológicos
Abreviaturas y siglas
ISAAC, The International Study of Asthma and Allergies
in Childhood
Introducción
El asma es una de las enfermedades crónicas más
frecuentes en los niños;1 es un problema de salud
pública que se ha incrementado en las últimas 2 décadas,2 principalmente en los países desarrollados.3
La mayoría de los estudios de prevalencia se ha realizado con un instrumento validado en la década
de 1990 por el ISAAC (The International Study of
Asthma and Allergies in Childhood), con la finalidad
de optimar el análisis epidemiológico del asma, la
rinoconjuntivitis y la dermatitis atópica.4
Con ese instrumento se han encontrado grandes
variaciones en la prevalencia de esas enfermedades
entre países y regiones e, incluso, entre ciudades
próximas.5,6 El ISAAC mostró una mayor prevalencia de asma en los países industrializados, hasta de
30%.
Según el ISSAC, en América Latina la prevalencia varía de 5.7 a 16.5%.7 Un análisis realizado
en Cuernavaca, Morelos, México, mostró una prevalencia actual de asma de 6.6% en adolescentes de 13
352
y 14 años;7 en Acapulco, Guerrero, en escolares se
obtuvo 33%.8 Con el empleo del instrumento validado “Cuestionario diagnóstico de asma para estudios
epidemiológicos” (Anexo 1),9 en alumnos escolares
y adolescentes se encontró una prevalencia de 14%
en Puebla, Puebla; 17% en Tulancingo, Hidalgo;
14% en Cancún, Quintana Roo; y 7% en Tlaxcala,
Tlaxcala.10
En Brasil se registra una prevalencia alta de
asma: 24.3% en niños y 19% en adolescentes.11 Con
la pregunta correspondiente a asma actual del instrumento del ISAAC, al evaluar la prevalencia de asma
en zonas urbana, semiurbana y rural de Chile se encontró 16, 10 y 6%, respectivamente, en adolescentes de 13 a 14 años.12 En Buenos Aires, Argentina, se
informa una prevalencia de asma de 15.4% en niños
entre 6 y 7 años y de 9.9% en adolescentes entre 13
y 14 años.13
Considerando que la mayor parte de los estudios de prevalencia en asma se basan en realidad en
la prevalencia de algún síntoma, el objetivo de la
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):351-357
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Mancilla-Hernández E et al. Asma y sus síntomas en población escolar
investigación que se presenta fue comparar la prevalencia de cada síntoma con la prevalencia del diagnóstico de asma basado en un cuestionario que considera antecedentes, síntomas de asma, síntomas de
hiperreactividad bronquial y signos de exploración,
y determinar si existen diferencias entre una y otra.
Métodos
Se realizó un estudio descriptivo de prevalencia en
Cuernavaca, Morelos, México, en escuelas oficiales
autorizadas por la Secretaría de Educación Pública
del estado. La asignación de las escuelas para las
encuestas fue realizada por esa misma Secretaría.
Con previa autorización de los padres se aplicó el
“Cuestionario diagnóstico de asma para estudios
epidemiológicos”. El estudio se realizó de junio a
diciembre de 2015.
Análisis estadístico
Se obtuvieron promedios, desviación estándar en la
edad y grupos de edad, porcentajes e intervalos de
confianza para una proporción en la prevalencia de
los síntomas de asma y porcentaje en la prevalencia
del diagnóstico de asma.
Resultados
Porcentaje
Se aplicaron 7947 encuestas, 3875 a sujetos del sexo
masculino y a 4072 del sexo femenino; las edades
fluctuaron entre 3 y 15 años de edad, obteniéndose
un promedio de 8.4 ± 4.3 años. La prevalencia de
asma encontrada en Cuernavaca, Morelos, fue de
11.9%; 49% correspondió al sexo masculino y 51%
al sexo femenino.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
En la Figura 1 se muestra el porcentaje de asma
por edades y la fluctuación del diagnóstico del asma
que osciló de 15 a 9% de los 3 a 15 años de edad. Se
apreciaron niveles similares de prevalencia de asma
en los distintos grupos de edad: 11.8% en los preescolares (entre 3 y 5 años), 11.5% en los escolares (de
6 a 12 años) y 12.7% en los alumnos de secundaria
(de 13 a 15 años).
Respecto a la prevalencia de los síntomas (Cuadro 1) se identificó una amplia variación entre ellos:
el que obtuvo el valor más alto fue la tos que aumenta con el frío (63%) y el de menor, la opresión del
pecho (10%).
En el Cuadro 2 se compara la prevalencia de
los síntomas de asma en relación con la prevalencia
de asma en Cuernavaca, Morelos, México: prácticamente en todos los casos fue mayor. Los síntomas
con más alta frecuencia en el asma correspondieron
a sibilancias, opresión torácica, dificultad respiratoria y tos recurrente, en orden descendente.
Discusión
La importancia de investigar la prevalencia de asma
y de cada síntoma en una misma muestra de 7947
escolares radica en que la mayoría de los estudios
publicados que determinan la prevalencia de asma
en realidad indican la prevalencia de algún síntoma;
de estos, los más frecuentes son las sibilancias en los
últimos 12 meses y en alguna ocasión. Con el cuestionario empleado, el cual consta de 9 preguntas con
asignación de valores, se apreció que la prevalencia
de cada uno de los síntomas resultó diferente a la
del asma.
No asma
Diagnóstico de asma
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Edad (años)
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):351-357
Figura 1. Porcentaje de
asma por grupos de edad
353
Mancilla-Hernández E et al. Asma y sus síntomas en población escolar
Cuadro 1. Prevalencia de síntomas de asma en población escolar de Cuernavaca, Morelos, México
Encuestados
Diagnóstico
de asma
1 901
2 956
636
No
Sí
2 489
No
5 458
Síntomas
Tos recurrente
Sí
No
Tos que aumenta con el frío
Sí
Tos que aumenta con el ejercicio
físico
Tos de predominio nocturno
Sí
No
Sibilancias recurrentes
Sí
No
Dificultad respiratoria
Sí
No
Opresión del pecho
Sí
No
Cuadros catarrales recurrentes
Sí
No
6 046
4 991
2 785
5 162
1 328
6 619
1 142
6 805
781
7 166
3 349
354
1 265
84
580
1 909
369
5 089
4 598
La prevalencia de asma en Cuernavaca, Morelos, obtenida en 2015 con el “Cuestionario diagnóstico de asma para estudios epidemiológicos” fue
de 11.9% en preescolares, escolares y adolescentes,
superior a 6.6% informado en escolares en 1998 y a
8.09% en escolares y adolescentes en 2002; en los
dos últimos casos con la pregunta de sibilancias en
los últimos 12 meses.14
Respecto a los síntomas que habitualmente manifiestan el asma, la prevalencia de algunos fue muy
superior a la del asma, como sucedió con la tos recurrente, la tos que aumenta con el frío, la tos que se
produce con el ejercicio físico y la tos de predomino
nocturno. Los síntomas que más se acercaron a la
prevalencia de asma fueron opresión torácica, 10%;
dificultad respiratoria, 14%; y sibilancias, 16%.
Lo anterior permite considerar que la prevalencia de los síntomas no parece ser un buen indicador
de la prevalencia de asma.
El “Cuestionario diagnóstico para prevalencia
de asma” se ha utilizado en la determinación de prevalencias en Puebla (Puebla), Tulancingo (Hidalgo),
Tlaxcala (Tlaxcala) y Cancún (Quintana Roo), lugares en los que no hay información anterior respecto
No asma
313
865
609
340
941
8
500
449
388
561
468
481
Prevalencia
(%)
IC 95%
24
22.9-25
63
61.9-64
31
29.9-32
35
33.9-36.04
16.7
15.8-17.5
14
13.2-14.76
10
9.34-10.65
42
40.9-43.08
5 733
4 126
2 872
2 176
4 822
387
6 611
642
6 356
393
6 605
2 881
4 117
al diagnóstico de asma con base en la prevalencia
de algún síntoma, de ahí que no puedan formularse
comparaciones.
Aun no contamos con estudios publicados de
prevalencia de asma en los cuales en una misma población se utilice el “Cuestionario diagnóstico para
prevalencia de asma” y cuestionarios que se basen
en la prevalencia de un síntoma; sin embargo, el
instrumento que utilizamos incluye la pregunta que
indaga la manifestación de sibilancias recurrentes,
síntoma considerado indicativo de la presencia de
asma en la mayoría de las encuestas. Nuestros resultados indican que con cuestionarios basados en un
síntoma, como las sibilancias, se registran amplias
variaciones en la prevalencia de asma entre regiones e, incluso, entre ciudades cercanas.5,6 Esperamos
que con “Cuestionario diagnóstico para prevalencia
de asma” se obtengan menores variaciones y mayor
proximidad a valores reales.
Existió elevación sustancial de la prevalencia
atribuible al incremento mismo de la enfermedad
(por el aumento de la población y de la contaminación ambiental) o al instrumento de medición utilizado, el cual para detectar la prevalencia de asma
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):351-357
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Mancilla-Hernández E et al. Asma y sus síntomas en población escolar
Cuadro 2. Prevalencia de asma y prevalencia y frecuencia de los síntomas en pacientes asmáticos de Cuernavaca, Morelos, México
Síntomas
Prevalencia
del síntoma (%)
Prevalencia
de asma (%)
Frecuencia del síntoma
en el asma (%)
IC 95%
Tos que aumenta con el frío
63
Tos que aumenta
con el ejercicio físico
31
11.9
23
21.3-24.6
Tos de predominio nocturno
35
11.9
19.4-22.5
16.7
71
68.5-73.4
Dificultad respiratoria
14
43
40-45.8
Opresión del pecho
10
Cuadros catarrales recurrentes
42
21
Sibilancias recurrentes
Tos recurrente
24
se basa en 9 preguntas que establecen una exploración más amplia de los síntomas para el diagnóstico
de asma.
Conclusiones
Con el “Cuestionario diagnóstico de asma para estudios epidemiológicos” se encontró una prevalencia
promedio de asma de 11.9% en los grupos de edad
33
30.8 - 35.1
11.9
17
15.9-18.0
11.9
11.9
11.9
11.9
11.9
49
45.4 -52.5
14
13.5-14.37
correspondientes a preescolares, escolares y alumnos de secundaria, y la prevalencia de los síntomas
de asma en general fue diferente a la encontrada en
diagnóstico de asma. Con el instrumento se identificó que los síntomas con mayor frecuencia en los
pacientes con asma fueron los que tuvieron su prevalencia más cercana a la prevalencia del diagnóstico
de asma.
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Mancilla-Hernández E et al. Asma y sus síntomas en población escolar
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10.
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12.
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Mancilla-Hernández E et al. Asma y sus síntomas en población escolar
Anexo 1. Cuestionario diagnóstico de asma para estudios epidemiológicos
Nombre:
Edad:
Fecha:
Sexo: M
F
Estado:
Ciudad:
Marque con una X las respuestas que correspondan
:
1. Antecedentes familiares de alergia (asma, rinitis alérgica, urticaria, alergia a alimentos, alergia a medicamento,
a picadura de insectos, dermatitis atópica)
Sí
No
2. Cuadros de tos recurrentes
Sí
No
Frecuencia de los cuadros de tos:
Todo el tiempo
Una vez al mes
Cada 6 meses
2 veces al mes
Cada 3 meses
Una vez al año
Otro tiempo_________________
3. La tos aumenta con el frío
Sí
No
4. La tos aumenta con ejercicio
Sí
No
5. La tos es de predominio nocturno
Sí
No
6. Sibilancias recurrentes (silbidos, "chilla" el pecho)
Sí
No
Si respondió sí:
Una sola vez
2 Veces
3 o más veces
7. Dificultad respiratoria
Sí
No
8. Opresión del pecho
Sí
No
9. Cuadros recurrentes de catarro con tos.
Sí
No
Si respondió Sí:
Siempre
Casi siempre
A veces
Puntuación: 1=0.1, 2= 0.25, 3= 0.1, 4 = 0.1, 5 = 0.1, 6 =0.5, 7 = 0.1, 8 = 0.1, 9 = 0.1
Diagnóstico positivo > 0.75 (solo con puntuación)
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357
Artículo original
Knowledge of asthma: educational intervention with the
2014 GINA guide in primary care physicians
Conocimiento de asma: intervención educativa con la guía
GINA 2014 en médicos de primer contacto
César Fireth Pozo-Beltrán,1 Elsy Maureen Navarrete-Rodríguez,1 Roberto Fernández-Soto,1
Jazmín Navarro-Munguía,1 Margareth Sharon Hall-Mondragón,1 Juan José Sienra-Monge,2
Blanca Estela Del Río-Navarro1
Abstract
Background: Asthma is a public health problem in the world, so updating the guidelines for the
diagnosis and treatment of asthma is based primarily on the practice of primary care physicians.
Educational interventions are useful for increasing knowledge.
Objective: To compare the level of knowledge of asthma before and after an educational
intervention.
Methods: A quasi-experimental prospective study was conducted in general and family practitioners
and pediatricians who attended a training workshop on general aspects of asthma and current
guidelines for diagnosis and treatment (GINA 2014). A questionnaire consisting of 11 multiple choice
questions relating to fundamental aspects of the disease and diagnosis, classification, treatment
and management of attacks, was used in two assessments, baseline and post-intervention.
Results: A total of 178 patients participated in the study, with knowledge pre-intervention at 25.5
points and post-intervention at 97.5 points on a scale of 100, with p < 0.05.
Conclusion: Educational interventions are inexpensive and effective tools to increase the
knowledge of health professionals, and they have an impact on improving patient care.
Keywords: Asthma; Medical education; Clinical practice guidelines
Este artículo debe citarse como: Pozo-Beltrán CF, Navarrete-Rodríguez EM, Navarro-Munguía J, Hall-Mondragón
MS, Sienra-Monge JJ, Del Río-Navarro BE. Conocimiento de asma: intervención educativa con la guía GINA
2014 en médicos de primer contacto. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):358-364
Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez,
Departamento de Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica. Ciudad
de México, México
2
Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez,
Subdirección de Pediatría Ambulatoria. Ciudad de México, México
1
358
Correspondencia: César Fireth Pozo-Beltrán.
[email protected]
Recibido: 2016-06-30
Aceptado: 2016-09-21
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):358-364
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Pozo-Beltrán CF et al. Intervención educativa con la guía GINA en médicos de primer contacto
Resumen
Introducción: El asma en un problema de salud pública en el mundo, por ello, la actualización
de las guías para el diagnóstico y tratamiento de asma se realiza en función principalmente de
la práctica de los médicos de primer contacto. Las intervenciones educativas son útiles para el
incremento del conocimiento.
Objetivo: Comparar el nivel de conocimiento acerca de asma antes y después de una intervención
educativa.
Métodos: Se realizó un estudio prospectivo cuasiexperimental, en médicos generales, familiares
y pediatras que asistieron a un curso-taller relativo a aspectos generales del asma y las guías
actuales para su diagnóstico y tratamiento (GINA 2014). Mediante un cuestionario constituido
por 11 preguntas de opción múltiple que abordaban aspectos fundamentales de la enfermedad
como diagnóstico, clasificación, tratamiento y manejo de exacerbaciones, se realizaron dos
evaluaciones, una basal y otra posintervención.
Resultados: Un total de 178 paciente participaron en el estudio, con un conocimiento preintervención
de 25.5 puntos y posintervención de 97.5 puntos de una escala de 100, con una p<0.05.
Conclusión: Las intervenciones educativas son maniobras de bajo costo y efectivas que
incrementan el conocimiento de los profesionales de la salud y tienen impacto en la mejoría de la
atención al paciente.
Palabras clave: Asma; Educación médica; Guías de práctica clínica
Abreviaturas y siglas
ISSSTE, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de
los Trabajadores del Estado
NHLBI, National Heart Lung, and Blood Institute
OMS, Organización Mundial de la Salud
UNAM, Universidad Nacional Autónoma de México
Introducción
de acuerdo con el International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC).
El asma es considerado un problema de salud
pública que afecta principalmente a los niños y que
tiene un impacto negativo en la calidad de vida tanto
del paciente como del núcleo familiar.1,7 Debido a
ese gran impacto, durante años se ha tratado de mejorar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad mediante la implementación de guías de práctica
clínica dirigidas a los médicos de primer contacto;1,8
la primera guía en el tema se publicó a mediados
de 1980 y desde que se implementó, se observó que
coadyuvó en la mejora de las condiciones de diagnóstico y tratamiento de los pacientes con asma.
Actualmente, una de las guías más importantes
es primera fue publicada en 1995. Con el transcurso
de los años, esta guía ha sido actualizada y se han incluido secciones que hacen énfasis en la importancia
de la educación del paciente, la capacitación continua
GINA, Global Initiative for Asthma
IMSS, Instituto Mexicano del Seguro Social
ISAAC, International Study of Asthma and Allergies in
Childhood
El asma se define como una enfermedad heterogénea
caracterizada por inflamación crónica de la vía aérea
que provoca síntomas como sibilancias, dificultad
respiratoria, opresión torácica y tos, los cuales varían
en tiempo e intensidad y se relacionan con limitación
variable del flujo aéreo espiratorio.1
De acuerdo con la Organización Mundial de la
Salud (OMS), actualmente existen 300 millones de
personas que padecen asma; anualmente se atribuyen 250 000 muertes a esta enfermedad;2,3 en Estados Unidos representa la tercera causa de hospitalización en los sujetos menores de 15 años, con
un promedio anual de 640 000 visitas a urgencias
por exacerbaciones,4 lo que se traduce en un costo
directo de 50.1 billones de dólares e indirecto de 5.9
billones cada año.5
En México se ha reportado una prevalencia de
9.5% y en particular de 5% en la Ciudad de México,6
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359
Pozo-Beltrán CF et al. Intervención educativa con la guía GINA en médicos de primer contacto
y la mejora del entorno; también se han agregado
apartados especiales relativos al manejo de los niños
menores de 6 años, de las exacerbaciones y de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Durante años, en México y en el resto del orbe
se han realizado intervenciones educativas encaminadas a mejorar el conocimiento en las guías de
práctica clínica por parte del personal médico, tanto
de primer contacto como de segundo y tercer nivel,
lo que ha permitido realizar una evaluación de la
difusión de estos materiales, así como objetivar la
importancia de la educación continua del personal
de atención de la salud.
En el ámbito internacional se han realizado estudios como el de García Luzardo y colabores,9 en
el cual se evaluaron los conocimientos de residentes
de tercer y cuarto año de la especialidad de pediatría
respecto a la Guía Española para el Manejo de Asma
(2009). Se aplicó un cuestionario en los principales
hospitales con sedes de la especialidad; solo 30% de
los residentes conocía la guía y de esa proporción
más de 50% la utilizaba de forma parcial. Los autores llegaron a la conclusión de que el conocimiento
sobre la guía no era bueno.
En 2004, en Puebla, México, Rodríguez Martínez y colaboradores10 publicaron una investigación en
la que evaluaron el conocimiento en la guía GINA en
1474 médicos de ese estado: 1468 médicos generales
y 16 especialistas. Entre julio y septiembre de 1999
se captó a la población de estudio en su consultorio
particular o en las sedes de congresos. Se realizó una
encuesta con 30 reactivos; la primera parte abordaba
el conocimiento relativo al asma y la segunda, al tratamiento. Solo 23% conocía la guía y 65% solo identificaba el asma como una enfermedad crónica.
En un estudio de 2004 realizado por Ruiz Espiricueta y colaboradores11 en Monterrey, Nuevo
León, se seleccionaron 60 médicos de primer nivel que recibieron un curso intensivo sobre asma,
diagnóstico y tratamiento con una duración total de
6 horas. Antes del inicio del curso se aplicó un cuestionario de 19 preguntas elaborado por expertos en
el tema, así como al terminar el curso. Se identificó
que un curso corto de asma basado en conferencias
incrementa de manera importante el conocimiento
de los médicos de primer nivel de atención y mejora
el conocimiento de la guía GINA y su aplicación.
Por su parte, Segura Méndez y colaboradores,12
en 2008, describieron el incremento del conocimiento
360
sobre las guías ARIA y GINA 2006 en 69 médicos
de primer contacto. La intervención educativa consistió en proporcionar un curso-taller que constaba
de 4 módulos con una duración de 40 minutos cada
uno; los temas que se abordaron fueron etiología, fisiopatogenia, diagnóstico, espirometría, flujometría,
tratamiento y casos clínicos. Se realizó una evaluación pre y postaller con un cuestionario elaborado
por expertos en el tema (20 preguntas GINA y 10
ARIA). Dado que hubo una mejoría en la calificación después del curso-taller con una diferencia significativa (p<0.05), se planteó que una maniobra de
bajo costo puede ser efectiva e impactar directamente en la calidad de la atención del paciente con asma.
En el mismo año, Becerril Ángeles y colaboradores13 evaluaron el conocimiento en la guía GINA
en médicos de diferentes niveles de atención médica del Centro Médico Nacional La Raza. Aplicaron
un cuestionario de 19 preguntas a 179 galenos; observaron que los del primer nivel de atención obtuvieron la menor puntuación y que los alergólogos
y neumólogos del tercer nivel presentaron mayor
conocimiento sobre el tema.
A pesar de los resultados favorables reportados
con las maniobras de intervención educativa, poco
se ha hecho por perfeccionar estas herramientas;
además, durante los últimos años las guías para el
diagnóstico y tratamiento del asma han sido modificadas en forma importante, por lo que la capacitación y evaluación debe ser continua.
El objetivo de la investigación que se presenta
fue comparar el conocimiento de médicos de primer
contacto, antes y después de su participación en talleres y conferencias sobre el diagnóstico y manejo
de los pacientes con asma.
Métodos
Se realizó un estudio prospectivo cuasiexperimental en médicos generales, familiares y pediatras en
quienes se evaluó de manera basal el conocimiento
que tenían del asma a partir de la guía GINA 2014.
Se aplicó un cuestionario de 11 preguntas de opción
múltiple, las cuales incluían aspectos fundamentales
de la enfermedad como diagnóstico, clasificación,
tratamiento y manejo de exacerbaciones; dicho cuestionario fue construido por un panel de 7 alergólogos
expertos en la materia, que inicialmente analizaron
25 ítems y que por consenso solo incluyeron 11 por
su relevancia.
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Pozo-Beltrán CF et al. Intervención educativa con la guía GINA en médicos de primer contacto
Cuadro 1. Variables sociodemográficas de 178 médicos de primer
contacto que acudieron a un curso-taller sobre asma
Edad (años)
Sexo
Rango
Media±DE
23-71
47.5±11.8
n
%
Femenino
115
64.60
Masculino
63
35.40
DE=desviación estándar
El curso-taller se impartió en una sola sesión
con una duración de 6 horas. Por medio de conferencias se abordaron aspectos generales del asma y
las guías actuales para su diagnóstico y tratamiento
(GINA 2014). Las conferencias fueron impartidas
por expertos certificados por el Consejo Nacional de
Inmunología Clínica y Alergia de México. Al terminar la parte teórica se inició un taller de casos clínicos, de espirometría y uso de inhaladores, después
de lo cual se aplicó de nuevo el cuestionario.
Se revisaron y calificaron los instrumentos que
se aplicaron para obtener evaluaciones individuales y generales; se realizó análisis univariado de las
variables demográficas utilizando medidas de tendencia central y de dispersión, mientras que la comparación de grupos se realizó con χ2. Todas las estimaciones estadísticas se efectuaron con el programa
estadístico SPSS versión 20.0.
Resultados
Se incluyeron 178 médicos de primer contacto, con
una edad media±desviación estándar de 47.5±11.8
años; 64.6% era del sexo femenino (IC 95%, 0.530.74) y 35.4% del masculino (IC 95%, 0.25-0.46)
Cuadro 2. Distribución porcentual según la especialidad de 178
médicos de primer contacto que acudieron a un curso-taller sobre
asma
Especialidad
n
%
Médico general
47
26.40
Pediatra
117
65.73
Otros
14
Tiempo de ejercicio
profesional (años)
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7.86
Rango
Media±DE
1-40
19±11.39
(Cuadro 1). En cuanto a la profesión de los médicos
participantes, 65.73% (IC 95% 0.54-0.75) eran pediatras, con una media de años de ejercicio profesional de 19±11.39 (Cuadro 2); los principales centros
de donde acudían dichos médicos correspondían al
sector privado, 56.17% (IC 95% 0.45-0.67); el resto
ejercía en el sector público (Cuadro 3).
Antes del curso-taller se aplicó el cuestionario,
con el cual se obtuvo una puntuación general de los
asistentes de 25.5 de una escala de 100; después de
la intervención educativa se obtuvo 97.5.
La mejoría del conocimiento después del cursotaller fue estadísticamente significativa (p<0.05)
(Cuadro 4 y Figura 1).
Por otra parte, en cuanto al uso de una aerocámara para el tratamiento de asma solo 40% lo prescribía en la consulta; en cuanto al uso correcto de
los diferentes dispositivos para el tratamiento del
asma solo 10 % de los participantes conocía la técnica correcta de aplicación, con los cuidados pre y
postratatamiento.
Discusión
Las guías de práctica clínica sobre asma se actualizan constantemente y la información que proporcionan sobre diagnóstico, tratamiento y manejo de
exacerbaciones está sustentada en las mejores evidencias, además, cada apartado aborda las peculiaridades según los diferentes grupos de edad.
Las guías están dirigidas principalmente a los
médicos de primer contacto, a quienes aporta información relevante para mejorar la atención del paciente y evitar complicaciones de la enfermedad.
Dado que la capacitación continua del personal
de salud es de gran importancia, el objetivo de la
investigación fue evaluar el nivel de conocimiento
de la guía de asma en médicos de primer contacto y
conforme a eso se impartió un curso-taller sobre la
información proporcionada en la guía GINA 2014.
Al igual que lo observado en otras investigaciones,
el conocimiento y la aplicación en la práctica clínica
cotidiana de la guía fueron muy bajos,9,10 aun cuando
se trata de un documento de acceso libre y gratuito.
Las intervenciones educativas son herramientas
que pueden mejorar el conocimiento del personal de
salud, de ahí que autores nacionales e internaciones
se preocupen por proponer diversas estrategias.
Después de la intervención educativa con el
curso-taller, hubo un incremento estadísticamente
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361
Pozo-Beltrán CF et al. Intervención educativa con la guía GINA en médicos de primer contacto
significativo del conocimieno, al igual que en otras
investigaciones que han demostrado que esta herramienta es de bajo costo y efectiva, y que su impacto
se refleja en el diagnóstico temprano, tratamiento
oportuno y disminución de las complicaciones.11-13
Dado que los resultados positivos se evaluaron
de manera inmediata, no tenemos la posibilidad de
determinar por cuánto tiempo perdurarán; de los
médicos evaluados, 28.1% ya había tomado anteriormente el curso. De ahí la necesidad de diseñar
herramientas educativas que constantemente refuercen el conocimiento aprendido.
Además de la preparación en cuanto al conocimiento en la guía, se proporcionó un taller sobre
el uso de dispositivos para el tratamiento del asma.
El médico, además de otorgar un servicio de salud,
debe orientar al paciente en diferentes aspectos, uno
de ellos es la aplicación del medicamento, que tiene
un impacto importante en el control de la enfermedad. Antes de la intervención educativa se observó
pobre conocimiento acerca de los dispositivos para
Cuadro 3. Distribución porcentual según institución de procedencia
de 178 médicos de primer contacto que acudieron a un curso-taller
sobre asma
Institución
n
%
Sector privado
100
56.17
Sector público
78
43.82
Secretaría de Salud
11
14.10
IMSS
12
15.38
ISSSTE
7
8.97
UNAM
3
3.84
IMSS, Instituto Mexicano del Seguro Social; ISSSTE, Instituto de
Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado;
UNAM, Universidad Nacional Autónoma de México
el tratamiento; después del curso-taller, el conocimiento aumentó en forma importante, lo cual indudablemente se reflejará en la calidad de vida del
paciente.
Cuadro 4. Cuestionario de conocimiento sobre la guía GINA 2014
Pregunta
n
%
n
%
p
Definición de asma según GINA 2014
28
15.73
178
100.00
<0.05
Criterios según espirometría para diagnóstico de asma
113
63.48
176
98.87
<0.05
¿Cuáles son los parámetros para valorar el control de
asma?
47
26.40
176
98.87
<0.05
¿Cuáles de los siguientes son factores de riesgo para
exacerbación del asma?
42
23.59
176
98.87
<0.05
¿Cuál es el estudio de elección para diagnóstico de asma
en mayores de 6 años?
57
32.02
173
97.19
<0.05
Indicaciones para uso de dosis baja de esteroide
33
18.53
178
Posterior a iniciar el tratamiento inicial, ¿cuándo debe
revalorarse el paciente?
30
16.85
176
98.87
<0.05
Para el manejo del paciente con asma, según GINA 2014
presenta 5 pasos, ¿cuál de los siguientes corresponde a
un paso 3 GINA?
49
27.52
170
95.50
<0.05
Para el tratamiento de rescate en los 5 pasos GINA,
¿cuál de los siguientes se recomienda?
40
22.47
169
94.94
<0.05
Si se presenta un paciente con asma no controlada, ¿cuál
de los siguientes es necesario interrogar previo a escalar
el tratamiento?
28
15.73
178
100.00
<0.05
Si se presenta un paciente con asma controlada, ¿cuál
sería la forma correcta de disminuir el tratamiento?
33
18.53
176
98.87
<0.05
362
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100.0
<0.05
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Pozo-Beltrán CF et al. Intervención educativa con la guía GINA en médicos de primer contacto
p < 0.05
100
98.87
98.87
98.87
97.19
100
98.87
95.5
94.94
100
98.87
63.48
26.4
15.73
1
2
3
23.59
4
32.02
27.52
18.53
5
16.85
6
Preguntas
7
8
22.47
9
15.47
101
18.53
1
Figura 1. Distribución porcentual según respuesta correcta pre y posintervención educativa en el conocimiento de asma.
Conclusiones
Los resultados de nuestra investigación concuerdan
con los de estudios internacionales respecto a la mejoría del conocimiento en asma después de una intervención educativa. La mejoría en los conocimientos,
la adquisición de habilidades necesarias y el cambio
en la actitud y los comportamientos de los médicos
de primer contacto es indispensable para que orienten a los pacientes, familiares y cuidadores, con lo
que se facilita el apego al tratamiento y permite un
mejor manejo de los síntomas y de la enfermedad.
Así mismo, el nivel bajo de conocimientos del
médico se relaciona con pobre control de la enfer-
medad ya que puede ocasionar que se clasifique
erróneamente al paciente, se otorgue un tratamiento
no óptimo y, en consecuencia, un mal control de la
enfermedad. La intervención educativa del personal
de salud sigue siendo un pilar importante en el manejo y tratamiento del asma.
Para finalizar, parece necesario reflexionar sobre la importancia de los programas informativos
que aseguren el adecuado conocimiento de enfermedades como el asma, cuya prevalencia e impacto así
lo requieren. Vale la pena adoptar estrategias eficaces para la difusión de las guías de práctica clínica
sobre asma entre los médicos del primer contacto.
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):358-364
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Artículo original
Determination and analysis of protein profile of different
transfer factors
Determinación y análisis del perfil proteico de diferentes
factores de transferencia
Guillermo Arturo Guidos-Fogelbach,1 Jorge Antonio Paredes-Aguilar,1 Nayeli Montserrat Colín-Martínez,1
María Isabel Rojo-Gutiérrez,2 Marisol López-Hidalgo,1 César Augusto Sandino Reyes-López1
Abstract
Background: The transfer factor (TF) is the dialyzable extract of leukocytes with cellular immunity
transfer properties. Its use has spread in the treatment of a wide range of immunologic, infectious,
and even oncological diseases. However, important aspects in their protein profile, component
concentrations, and a well-defined action mechanism are not completely unknown.
Objectives: To analyze the protein profiles of different transfer factors marketed in Mexico.
Methods: 6 TF marketed in Mexico were obtained and analyzed, quantifying protein with thaze
Bradford method, by high-performance liquid chromatography (HPLC), and polyacrylamide gel
electrophoresis (SDS-PAGE). All samples were analyzed in duplicate.
Results: The total protein concentrations of all TF analyzed are less than 0.2 mg/mL. The
chromatographic profiles showed differences in some TF. The protein concentration was 6 to
almost one thousand times lower compared to reports by some manufacturers.
Conclusion: Almost all transfer factors marketed in Mexico lack a labeling and health record that
meets the official standards.
Keywords: Transfer factor; Protein analysis
Este artículo debe citarse como: Guidos-Fogelbach GA, Paredes-Aguilar JA, Colín-Martínez NM, Rojo-Gutiérrez
MI, López-Hidalgo M, Reyes-López CAS. Determinación y análisis del perfil proteico de diferentes factores de
transferencia. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):365-372
Instituto Politécnico Nacional, Escuela Nacional de Medicina y
Homeopatía, Laboratorio de Bioquímica Estructural. Ciudad de
México, México
2
Secretaría de Salud, Hospital Juárez de México, Servicio de
Alergia e inmunología. Ciudad de México, México
1
http://www.revistaalergia.mx
Correspondencia: Guillermo Guidos-Fogelbach.
[email protected]
Recibido: 2016-05-26
Aceptado: 2016-09-21
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):365-372
365
Guidos-Fogelbach GA et al. Perfil proteico de diferentes factores de transferencia
Resumen
Introducción: El factor de transferencia (FT) es el extracto dializable de leucocitos con propiedades
de transferencia de inmunidad celular. Su uso se ha extendido en el tratamiento de una amplia
gama de padecimientos inmunológicos, infecciosos y como coadyuvante de padecimientos
oncológicos. A pesar de ello, no se conocen completamente aspectos importantes de su perfil
proteico, concentraciones de componentes y mecanismos de acción.
Objetivos: Analizar los perfiles proteicos de diferentes factores de transferencia comercializados
en México.
Métodos: Se obtuvieron y analizaron 6 FT comercializados en México. Se realizó la cuantificación
de proteínas por el método de Bradford, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y
electroforesis en geles de poliacrilamida (SDS-PAGE). Todas las muestras fueron analizadas por
duplicado.
Resultados: Las concentraciones de proteínas totales de todos los FT analizados fueron menores
de 0.2 mg/mL. Los perfiles cromatográficos mostraron diferencias en algunos FT. La concentración
de proteínas resultó de 6 hasta casi mil veces más baja en comparación con lo informado por
algunos fabricantes.
Conclusión: Casi la totalidad de los factores de transferencia comercializados en México carecen
de un etiquetado y registro sanitario que cumpla con las normas oficiales vigentes.
Palabras clave: Factor de transferencia; Análisis proteico
Abreviaturas y siglas
INFγ: interferón γ
NF-κβ, factor nuclear κβ
SDS-PAGE, electroforesis en geles de poliacrilamida en
condiciones desnaturalizantes
TFA, ácido trifluroacético
TLR 2, receptor tipo toll 2
TNFα, factor de necrosis tumoral α
TRL 4, receptor tipo toll 4
Introducción
En la actualidad, los FT se purifican, liofilizan
y se encapsulan para su consumo. Los preparados
de FT pueden incluir productos completos o parciales gracias a tecnologías de microfiltración.6 Los
extractos de FT son complejos y contienen más de
200 moléculas con pesos moleculares de 1 a 20 kDa;
algunas de estas son proteínas con pesos moleculares entre 3.5 y 5 kDa específicas de antígeno, que
se denominan factores de transferencia específicos
(FTE).
En la práctica clínica, el FT se emplea como
un adyuvante inmunológico para el manejo de una
amplia gama de enfermedades que van desde hipersensibilidades tipo 1, inmunodeficiencias primarias
y secundarias, cáncer, procesos infecciosos, alteraciones cutáneas, entre otros, por lo que su uso y
AMPc, adenosin monofosfato cíclico
FT, factor de transferencia
FTE, factores de transferencia específicos
HPLC, cromatografía líquida de alta resolución
IL-2rα, receptor α para interleucina 2
IL-6, interleucina 6
IL-8, interleucina 8
El factor de transferencia (FT), descrito por Henry S.
Lawrence en 1949, es un conjunto de alrededor de 200
moléculas peptídicas con funciones moduladoras del
sistema inmunológico con un peso molecular menor
a 10 kDa, actúan sobre los canales de calcio como
mensajeros que transmiten información inmunológica
producida por los linfocitos T como parte de la inmunidad celular. En 1956, H. S. Lawrence y Pappenheimer describieron que el FT era capaz de transmitir
memoria inmunitaria de forma independiente de la
inmunidad humoral dada por los anticuerpos.1-4
Charles H. Kirkpatrick identificó la secuencia
consenso de aminoácidos del FT y describió que era
altamente conservada, independientemente de las
fuentes y especies de obtención.5,6
366
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):365-372
http://www.revistaalergia.mx
Guidos-Fogelbach GA et al. Perfil proteico de diferentes factores de transferencia
comercialización se ha masificado en México y en
otros países.7-19
A pesar de esto, su mecanismo de acción no se
encuentra totalmente esclarecido, pero se postula que
está implicada la modificación de la señalización de la
respuesta inmune innata (↑TLR 2, ↑TRL 4, ↑IL-2rα,
NF-κβ), lo que origina la elevación de los niveles de
TNFα, IL-6, IL-8, INFγ y AMPc,20-22 sin embargo, no
se cuenta con una regulación de las fuentes de obtención, composición proteica y esquemas terapéuticos.22
forme a las instrucciones del fabricante. Para la obtención de las concentraciones de las muestras se realizó
un curva-patrón a una concentración máxima de 1 mg/
mL, con una solución de albúmina de concentración
conocida (Pierce BCA, Protein Assay Kit™, Thermo
Fisher Scientific, US). Las absorciones de cada estándar y de las muestras se obtuvieron en un espectrofotómetro Scinco™ S-3100 (Seúl, Corea) a 595 nm. Todas
las muestras fueron analizadas por duplicado.
Cromatografía líquida de alto desempeño
(HPLC)
El perfil cromatográfico de cada muestra se obtuvo en un HPLC Infinity LC 1220™ (Agilent Technologies, US), con una columna de fase reversa
300-SB-C18 (Zorbax™, Agilent Technologies, US),
partícula de 5 µm, con dimensiones de 2.1 x 50 mm.
Los cromatogramas fueron generados a 280 nm
en un detector ultravioleta (Agilent Technologies,
US) a un flujo de 0.8 mL/min-1 de una solución de
ácido trifluroacético (TFA), a 0.12% en agua ultrapurificada (Milli Q™, Millipore Corporation, US) y
la elución se realizó con un gradiente lineal de una
solución de acetonitrilo + TFA a 0.1%. Todas las
muestras fueron previamente filtradas y se analizaron por duplicado.
Objetivos
Analizar los perfiles proteicos de los diferentes FT
comercializados en México por los siguientes métodos: cuantitativo de Bradford, cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC) y electroforesis en geles
de poliacrilamida en condiciones desnaturalizantes
(SDS-PAGE).
Métodos
La investigación se realizó en el Laboratorio de Bioquímica Estructural, Sección de Estudios de Postgrado e Investigación, Escuela Nacional de Medicina y
Homeopatía, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad
de México. Se obtuvieron extractos comerciales de los
principales FT comercializados en México, los cuales se identificaron como. Inmunoactive®, Terrat®,
Transferon® solución oral, Extracto dializado de leucocitos®, Celestine®, G- nomic®; y se asignaron de
forma aleatoria con los literales A, B, C, D, E y F.
Perfil electroforético en geles de SDS-PAGE
El perfil electroforético de las proteínas en los FT
probados se obtuvo según el procedimiento descrito
por Laemmli,24 en condiciones desnaturalizantes en
un gel de poliacrilamida a 16% de concentración. En
cada carril se aplicaron aproximadamente 20 μg de
proteínas totales. Los geles fueron teñidos con azul de
Coomassie coloidal G-250 con la técnica silver blue.
Cuantificación de proteínas
La cuantificación de proteínas totales en los productos
se realizó mediante una técnica colorimétrica utilizando
el reactivo de Bradford23 (Sigma-Aldrich™, US) con-
140
120
118
μg/mL—1
100
80
98
94
60
94
62
40
69
20
0
A
B
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C
D
Factor de transferencia
E
F
Figura 1. Análisis del contenido proteico de
los FT estudiados, cuantificado por el método de Bradford. Los valores se obtuvieron
a partir de una curva de referencia de un
estándar de albúmina de concentración
conocida.
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367
Guidos-Fogelbach GA et al. Perfil proteico de diferentes factores de transferencia
Resultados
Cuadro 1. Concentraciones de proteínas totales descritas en las
Las concentraciones proteicas de las diferentes
muestras analizadas se observan en la Figura 1. Se
muestra el promedio de dos determinaciones independientes.
Las concentraciones de proteínas totales declaradas por los fabricantes de los FT y las obtenidas
por cuantificación mediante el método de Bradford
se detallan en el Cuadro 1.
etiquetas de los FT analizados y las obtenidas por el método de
Bradford
Perfil cromatográfico de los FT analizados
Los perfiles cromatográficos representativos para cada
uno de los FT analizados se muestran en la Figura 2.
Perfil electroforético de los FT analizados
No fue posible obtener los perfiles electroforéticos
de los FT analizados, ya que en las condiciones en
que se realizó el experimento no se identificaron
proteínas en los geles.
Concentración
por cuantificación
de proteínas*
2.6 μg/mL
0.098 μg/mL
B
NE
0.094 μg/mL
C
0.4 μg/mL
0.062 μg/mL
D
NE
0.069 μg/mL
A
E
92 μg/mL
0.094 μg/mL
F
N/E
0.118 μg/mL
NE, no especificada en el producto; * Método Bradford
solo se analizó un lote, por lo que no fue posible
determinar la variación de proteínas que pudiera
presentarse entre lotes.
Destacó que solamente la mitad de los productos indicaba en su etiquetado o información de
insertos la cantidad de proteína contenida en el envase. A partir de esta información se identificó que
las concentraciones declaradas con las obtenidas
experimentalmente difirieron en magnitud; el producto que presentó mayor diferencia en el FT fue
el identificado como E, casi mil veces respecto a
Discusión
En esta investigación analizamos los perfiles proteicos y cromatográficos de seis productos comerciales
que contienen factor de transferencia proveniente de
leucocitos humanos. Las concentraciones de proteínas totales de las muestras analizadas, determinadas
mediante la técnica de Bradford varían en rangos de
entre 62 a 118 μg/mL-1, que representan variaciones
importantes entre los productos. De cada muestra
Figura 2. Perfil cromatográfico de los FT analizados, a
una absorbancia de 280 nm
y a un tiempo de retención
de 20 minutos. Los colores
en los literales A a F representa cada uno de los FT.
Concentración
declarada
por el fabricante
Factor de
transferencia
80
80
A
75
75
B
70
70
C
65
65
D
60
60
E
55
55
F
50
50
45
45
40
40
35
35
30
30
25
25
20
368
1
2
3
4
5
6
7
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8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
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Guidos-Fogelbach GA et al. Perfil proteico de diferentes factores de transferencia
la concentración señalada. El producto A presentó
una diferencia de 26 veces y el C, de 6 veces. Estas
variaciones en la concentración de proteínas entre
los diferentes productos analizados podrían tener un
impacto terapéutico significativo.
Perfiles cromatográficos
El análisis cromatográfico de las muestras analizadas mostró similitud entre ellas en los tiempos de
retención de las fracciones más importantes, con
variaciones en la magnitud de los mismos, seguramente como consecuencia de la diferencia en las
concentraciones proteicas de las muestras.
Es importante destacar que los componentes
principales de los FT se conservaron en la mayoría de los productos, sin embargo, existieron diferencias significativas en varias fracciones menores,
principalmente en los tiempos de retención de 1 a 3
minutos. El producto F presentó las mayores variaciones en sus componentes, incluso un ligero desplazamiento en la fracción con tiempo de retención
de 4.8 minutos, lo que podría indicar un componente
diferente o alguna modificación que pudieran sufrir
las proteínas de esa fracción. El producto E mostró también un tiempo de retención distinto en esta
fracción, en comparación con lo observado para los
otros FT analizados.
Adicionalmente, los productos E y F presentaron variaciones importantes en las fracciones con
tiempo de retención de 6 a 8.5 minutos, con ausencia
de algunas de ellas o presencia de otras. Si bien esto
puede explicarse en parte por las diferencias en las
concentraciones de los productos, varias fracciones
que no se encontraron en los FT más concentrados
fueron claramente componentes diferentes, producto de las variaciones en los procesos de producción o
en las fuentes de obtención de los productos. Debido
a que se desconoció qué productos fueron los que tuvieron mayor impacto terapéutico, no fue posible establecer la importancia que podrían representar estas
diferencias en la seguridad y eficiencia terapéutica.
En cuanto al perfil electroforético, en ninguno de
los FT se pudo detectar bandas de proteínas en los
geles, probablemente por la técnica empleada para la
obtención del perfil y para la tinción del mismo. Sería
conveniente emplear para este análisis gel para electroforesis de péptidos y una tinción con plata.
Por último, la revisión de la etiqueta de los
productos mostró que ninguno contaba con la información requerida para un producto hemoderivado, como se especifica en la normatividad nacional
vigente. La información mínima solicitada en la
etiqueta de productos hemoderivados por la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos25 y su
cumplimiento por los fabricantes de FT analizados
se describe en el Cuadro 2.
Los insumos farmacológicos, biológicos y biotecnológicos para el uso en humanos están regidos
por la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y las normas oficiales mexicanas NOM-253SSA1-201226 y NOM-072-SSA1-2012,27 en las cuales se indican los requisitos sobre identidad, pureza,
Cuadro 2. Información escrita proporcionada por los diferentes fabricantes de FT
Concentración
de proteínas
totales
Factor
de transferencia
Fuentes de obtención
A
Leucocitaria sin
especificación de origen
B
•
C
(sublingual)
Leucocitaria sin
especificación de origen
D
E
F
•
•
Leucocitaria sin
especificación de origen
•
•
•
•
•
•
Lote
y caducidad
Registro
sanitario
Responsable
y lugar de
fabricación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Información
errónea
•
•
•
•
• información no descrita en caja o en frasco; • información proporcionada en el empaque o frasco
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369
Guidos-Fogelbach GA et al. Perfil proteico de diferentes factores de transferencia
control de calidad de la sangre y sus hemoderivados
y su etiquetado; los procesos para su elaboración se
encuentran regidos en la NOM-059-SSA1-2015.28
Por tratarse de un producto biológico hemoderivado, el FT debería cumplir con dicha regulación,
sin embargo, en ninguno de los empaques o frascos
de los 6 productos se indicaba el registro de elaboración y prescripción como medicamento; se declaraban como suplementos alimenticios, aun cuando se
empleaban con fines terapéuticos (productos A, B, D,
E y F), por lo que tendrían que apegarse a las NOMSSA1-251-200929 y NOM-051-SCFI/SSA1-2010.30
La normativa vigente también señala que en los
hemoderivados se debe describir el contenido de elementos como adyuvantes y contenido de sodio, entre otros. En el análisis efectuado encontramos que
únicamente los productos B y E cumplían al menos
la descripción de la composición de adyuvantes; el
producto E indicaba el contenido de sodio en su etiquetado. Adicionalmente, la NOM-253-SSA1-2012
señala que todos los productos hemoderivados deberán contener en su etiqueta la leyenda ¨la transmisión
de agentes infecciosos no es totalmente descartado
cuando son administrados productos preparados a
partir de la sangre o plasma humano¨, algo que no
presenta ninguno de los productos analizados.
Conclusiones
El empleo del FT se ha incrementado como un adyuvante para el manejo de diversas enfermedades,
lo que ha promovido la creación de empresas para
su fabricación que no cumplen con la legislación
específica vigente respecto al etiquetado y disposición de los hemoderivados, al omitir información
del registro sanitario, lugar de fabricación, fuentes
de obtención y descripción detallada del contenido
del FT. En nuestro estudio realizamos un análisis de
los contenidos proteicos, perfiles cromatográficos y
electroforéticos de 6 productos identificados como
FT, así como de la información mínima en la etiqueta
de los mismos que sustente con racionalización su
empleo como coadyuvante terapéutico.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de
interés.
Agradecimientos
Nuestro agradecimiento especial al doctor Álvaro
Pedroza Meléndez y a quienes nos proporcionaron
muestras de los productos para su análisis. A Rubí
Esmeralda Romo Rodríguez, por su asesoría y apoyo
en las pruebas de laboratorio.
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372
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):365-372
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Artículo de revisión
Angioedema
Angioedema
Luisa Holguín-Gómez,1 Luz Adriana Vásquez-Ochoa,2 Ricardo Cardona3
Abstract
Angioedema is defined as edema of the skin or mucosa, including the respiratory and the
gastrointestinal mucosa, which is self-limiting, and in most cases is completely resolved in less than
72 hours. It occurs due to increased permeability of the mucosal and submucosal capillaries and
postcapillary venules, with resulting plasma extravasation. There are different types of angioedema:
histaminergic (which may be mediated by immunoglobulin E), hereditary, from acquired C1
inhibitor deficiency, from angiotensin converting enzyme inhibitor, bradykinin-mediated, and nonhistaminergic idiopathic angioedema. Treatment depends on the cause of angioedema, age, and
the frequency and severity of manifestations. The main measures are avoiding external triggers
or causes, giving antihistamines, steroids, or adrenaline for histaminergic angioedema; replacing
the deficient protein or blocking the action of bradykinin in C1 inhibitor deficiency and angioedema
from angiotensin converting enzyme inhibitor.
Keywords: Angioedema; Histamine; Bradykinin; Idiopathic angioedema; Urticaria; Nonsteroidal
anti-inflammatory drugs; Cyclooxygenase
Este artículo debe citarse como: Holguín-Gómez L, Vásquez-Ochoa LA, Cardona R. Angioedema. Rev Alerg
Mex. 2016;63(4):373-384
Universidad de Antioquia. Medellín, Antioquia, Colombia
Hospital Pablo Tobón Uribe, Sección de Dermatología. Medellín,
Antioquia, Colombia
3
Universidad de Antioquia, Grupo de Alergología Clínica y Experimental, IPS Universitaria. Medellín, Antioquia, Colombia
1
2
http://www.revistaalergia.mx
Correspondencia: Luisa Holguín Gómez.
[email protected]
Recibido: 2016-08-22
Aceptado: 2016-09-17
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):373-384
373
Holguín-Gómez L et al. Angioedema
Resumen
El angioedema se define como el edema de piel o mucosas, incluidas las de los tractos
respiratorio y gastrointestinal, de carácter autolimitado, que en la mayoría de los casos se
resuelve en forma completa en menos de 72 horas. Ocurre por aumento de la permeabilidad de
los capilares mucosos, submucosos y vénulas poscapilares, con la consiguiente extravasación
del plasma. Existen diferentes tipos de angioedema: el histaminérgico (que puede ser mediado
o no por inmunoglobulina E), el hereditario, por déficit de C1 inhibidor adquirido, por inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina, mediados por bradiquininas y el angioedema no
histaminérgico idiopático. El tratamiento depende de la causa del angioedema, la edad, frecuencia
y gravedad de sus manifestaciones. Las principales medidas son evitar los desencadenantes
o disparadores externos, la administración de antihistamínicos, esteroides o adrenalina en el
angioedema histaminérgico; el reemplazo de la proteína deficiente o el bloqueo de la acción
de la bradiquinina en el déficit de C1 inhibidor y en el angioedema por inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina.
Palabras clave: Angioedema; Histamina; Bradiquininas; Angioedema idiopático; Urticaria;
Antiinflamatorios no esteroideos; Ciclooxigenasa
Abreviaturas y siglas
IECA, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina
IgE, inmunoglobulina E
IgG, nmunoglobulina G
MLCK, miosina de cadena ligera quinasa
PFC, plasma fresco congelado
PKC, proteína quinasa C
SERPING1, serin protease inhibitor family member 1
TSH, hormona estimulante de la tiroides
Antecedentes
de la angiotensina (IECA) y el angioedema no histaminérgico idiopático.1 Sus causas dependen de la
liberación de histamina o de bradiquininas.
Existen diferentes factores que intervienen en la
liberación de histamina:
AH, angioedema hereditario
AINE, antiinflamatorios no esteroideos
AP, aminopeptidasa P
C1-INH, inhibidor de C1
DPP-IV, dipeptidil peptidasa IV
EPN, endopeptidasa neutra
EREA, enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
FcεRI, fracción Fc del receptor de alta afinidad para la IgE
FcεRIα, anticuerpos contra la subunidad alfa del receptor
de alta afinidad para la IgE
El angioedema se define como el edema de piel o mucosas, incluidas las de los tractos respiratorio y gastrointestinal, de carácter autolimitado, con resolución
completa en la mayoría de los casos,1,2 el cual ocurre por aumento de la permeabilidad de los capilares
mucosos, submucosos y vénulas poscapilares, con la
consiguiente extravasación del plasma. Los sitios más
comúnmente afectados son cara, manos, pies y genitales. Su duración por lo general es menor de 72 horas.1,3
Existen diferentes tipos de angioedema: el histaminérgico, hereditario, por déficit de C1 inhibidor
adquirido, por inhibidores de la enzima convertidora
374
• El entrecruzamiento de la IgE específica dependiente de antígeno en la superficie de los mastocitos o basófilos.
• La activación autoinmune de las mismas células
por una IgG anti-IgE.
• La activación de la IgG contra la fracción Fc del
receptor de alta afinidad para la IgE (FcεRI).
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):373-384
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Holguín-Gómez L et al. Angioedema
• La mediación de complejos inmunes que causan
activación del complemento y liberación de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a.1,4
el síndrome de vena cava superior y la queílitis granulomatosa.1,6
La bradiquinina es el mediador del angioedema
asociado con los IECA, los cuales previenen la degradación de la bradiquinina.
Cuando existe deficiencia del C1 inhibidor ocurre
una sobreproducción de bradiquininas y ausencia de inhibición de la calicreína y del factor XII activado.1
El tratamiento depende de la causa del angioedema y consiste en evitar los desencadenantes o
disparadores externos, la administración de antihistamínicos, esteroides o adrenalina en el angioedema
histaminérgico; reemplazo de la proteína deficiente
o bloqueo de la acción de la bradiquinina en el déficit de C1 inhibidor y en el angioedema por IECA.
La exposición a un alérgeno produce una reacción
de hipersensibilidad tipo I7 por la activación y proliferación de linfocitos Th2, los cuales migran a los
nódulos linfáticos y estimulan el cambio de clase
de la IgE en los linfocitos B. Dicha IgE se une a su
receptor de alta afinidad en la membrana de los mastocitos y tras una nueva exposición al alérgeno se genera la activación de los mastocitos, con la posterior
liberación de mediadores inflamatorios, responsables
del angioedema y de otras manifestaciones clínicas.8
Los síntomas ocurren de minutos a 1 hora después
de la exposición y los disparadores más comunes son
alimentos, medicamentos o venenos de himenópteros.7 Por lo general, estas reacciones se relacionan
con urticaria.
Los episodios intermitentes no ocurren con medicamentos que se toman diariamente y los síntomas
pueden ser intermitentes o diarios dependiendo del
alimento causal. Se sabe que los AINE generan la
mayoría de las reacciones de hipersensibilidad en
Latinoamérica y el mundo,9,10 sin embargo, la mediación IgE es poco frecuente y se ha demostrado
que la inhibición de la COX-1 por los AINE junto
con la presencia de un defecto regulatorio intrínseco
(probablemente deficiencia de prostaglandina E2 y
lipoxinas protectoras) desencadenan toda la cascada
bioquímica que genera leucotrienos y la liberación
de mediadores derivados de los eosinófilos y de los
mastocitos.10,11
Existen métodos de tamizaje útiles, como las
pruebas cutáneas y la medición de la IgE específica en sangre, sin embargo, la prueba de oro para el
diagnóstico es la prueba de provocación doble ciego
controlada con placebo.1
Clasificación y enfoque diagnóstico
El angioedema se clasifica según las manifestaciones
cutáneas5 como:
• Angioedema con habones
»» Inducible: urticaria alérgica o urticaria física.
»» Espontáneo: urticaria crónica.
• Angioedema sin habones
»» Histaminérgico: alérgico o por liberación
inespecífica de histamina (pseudoalérgico) y
crónico recurrente.
»» No histaminérgico: adquirido o hereditario.
También se puede clasificar según el mecanismo
fisiopatológico que lo desarrolla1 (Cuadro 1).
Debe realizarse el diagnóstico diferencial con
entidades diferentes al angioedema, como el edema
asociado con cambios hormonales en las mujeres
(facial, simétrico o en manos), el edema por insuficiencia venosa, falla cardiaca o enfermedad renal,
Angioedema alérgico
Cuadro 1. Clasificación etiológica del angioedema
1. Alérgico: por alimentos, medicamentos, venenos de himenópteros, etcétera.
2. Asociado con urticarias crónicas: espontáneo, inducible o vasculítico.
3. Asociado con enfermedades del tejido conectivo.
4. Asociado con sustancias con efecto liberador inespecífico de histamina: vancomicina, medios de contraste,
etcétera.
5. Por inhibición de la COX-1: antiinflamatorios no esteroideos.
6. Mediado por bradiquininas: deficiencia de C1-INH (hereditaria o adquirida) y angioedema por IECA
7. Angioedema idiopático.
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Holguín-Gómez L et al. Angioedema
Angioedema asociado con urticaria
crónica espontánea o urticarias inducibles
linfocitos TCD4+, monocitos, neutrófilos y eosinófilos4 y ausencia de linfocitos B.
Las urticarias inducibles representan 15 a 25%
de las urticarias crónicas y siempre requieren un disparador específico.13,14 En el grupo de las urticarias
inducibles se incluyen las urticarias físicas: el dermografismo sintomático, la urticaria por frío o calor, la urticaria por presión tardía, la urticaria solar y
el angioedema vibratorio; y las no físicas como las
urticaria colinérgica, de contacto y la acuagénica.14
Frecuentemente los síntomas se limitan al área expuesta por el disparador específico y el diagnóstico
se basa en la historia clínica y en los resultados de
las pruebas de provocación determinadas.14
La urticaria crónica espontánea se define como la
presencia de habones o angioedema diario o casi
diario durante ≥6 semanas, sin causa conocida. Afecta a 1% de la población general y es más frecuente
en mujeres entre la tercera y quinta décadas de la
vida.3,12 Aproximadamente 40% de los pacientes con
urticaria crónica presenta angioedema y en 10% el
angioedema es la manifestación principal.3,4
La fisiopatología de la urticaria crónica se desconoce, pero se cree que tiene un origen autoinmune
ya que se han encontrado anticuerpos contra la subunidad alfa del receptor de alta afinidad para la IgE
(FcεRIα) y contra la IgE propiamente con la activación de mastocitos y basófilos. A su vez, los complejos de IgG-FcεRIα pueden activar el complemento
por la vía clásica y generar C5a, una anafilotoxina
cuyo receptor consiguiente se encuentra también en
la membrana de los mastocitos, en los cuales genera
más activación4 (Figura 1).
El diagnóstico de la urticaria crónica es clínico
y solo se recomienda ordenar exámenes de marcadores de inflamación como hemoleucograma con
velocidad de sedimentación globular o proteína C
reactiva. El resto de los exámenes paraclínicos se
solicitan según los hallazgos de la historia clínica
(por ejemplo, TSH, Helicobacter pylori, biopsia,
entre otros).3
Los hallazgos en el estudio histopatológico de
la urticaria crónica se asemejan a los de una fase
tardía de una inflamación alérgica, con infiltrado
perivascular profundo y superficial, prominencia de
Urticaria vasculítica
La urticaria vasculítica puede interpretarse como
una manifestación de una enfermedad del tejido conectivo o como una entidad aislada que afecta la
piel. A diferencia de la urticaria/angioedema aguda o
crónica produce una vasculitis leucocitoclástica con
verdadera necrosis de pequeños vasos.
Predomina la urticaria sobre el angioedema y
es característico que los habones duren de 24 a 48
horas y dejen una pigmentación residual. Con frecuencia son refractarios a los antihistamínicos.1
Ante una urticaria vasculítica con complemento bajo debe descartarse siempre lupus eritematoso
sistémico (LES), aunque puede tratarse de síndrome
urticarial vasculítico hipocomplementémico, descrito por McDuffie en 1973, caracterizado por lesiones
urticariales de más de 24 horas de duración, asociado
con compromiso renal, pulmonar, ocular, cardiaco y
C2 C4
C3
C4b2a
C3a
C4b2a3b
Mastocito
Histamina
Leucotrienos
Citocinas
Quimioquinas
376
C5a
C5
FcεRIα
IgG anti-FcεRIα
Figura 1. Fisiopatología de la urticaria
crónica. Los anticuerpos IgG anti-FcεRIα
se unen al receptor de alta afinidad de la
IgE, formando complejos inmunes, con
la posterior activación de los mastocitos;
estos complejos son opsonizados por el
complejo proteico C1 del complemento,
con lo que se activa la vía clásica que
finalmente genera C5a. El C5a se une
a su receptor en la membrana de los
mastocitos, con lo que provoca que estos
se activen más.
C1
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Holguín-Gómez L et al. Angioedema
con alteraciones inmunológicas dadas por presencia
de anticuerpos anti-C1q, con la consiguiente disminución de los niveles del C1q por activación de
la vía clásica del complemento. Algunos autores lo
consideran un tipo inusual de LES.15-17
Otras entidades por considerar son las crioglobulinemias, poliarteritis nodosa, granulomatosis con
poliangeítis y síndrome de Sjögren.1
Inhibición de la ciclooxigenasa-1
Existen dos formas de ciclooxigenasa (COX): COX-1,
que se expresa de manera constitutiva en la mayoría
de las células y tejidos; COX-2, inducida por citocinas y mediadores inflamatorios y cuya acción en
mucho más lenta, aunque puede ser constitutiva en
ciertas áreas como riñón y cerebro.18,19
El sitio activo COX está caracterizado por un
canal estrecho y largo, hidrofóbico, sin embargo, el
canal COX de la COX-2 es más amplio que el de
la COX-1, debido a una diferencia en un único aminoácido en la posición 523, donde la isoleucina es
sustituida por una valina.19
La mayoría de los AINE no selectivos compiten
con el ácido araquidónico por la unión a la arginina
en la posición 120 presente en ambos canales. Los
inhibidores COX-2 selectivos interactúan con el canal y forman un apretado complejo, pero se unen al
canal COX-1 de una manera reversible y con muy
baja afinidad.19,20
La aspirina inhibe irreversiblemente a COX-1 y
COX-2, por lo cual su duración de acción depende
de la tasa de recambio de COX en los diferentes tejidos, siendo más larga y con efecto acumulativo en
las plaquetas (de 8 a 12 días). Los AINE no aspirina
inhiben competitivamente las COX en los sitios activados.19
La inhibición de la COX-1 por los antiinflamatorios no esteroideos ―en conjunto con un defecto
regulatorio intrínseco, probablemente deficiencia de
prostaglandina E, la cual se encarga de la estabilización de las células inflamatorias (principalmente
eosinófilos y mastocitos) y la 5-lipoxigenasa, por
medio del receptor EP-2― dispara una cascada
bioquímica que involucra la generación de leucotrienos, incremento de la expresión del receptor cysleucotrieno 1 y la liberación de mediadores inflamatorios derivados de eosinófilos y mastocitos.10,11
Los AINE se clasifican según su función farmacológica como inhibidores fuertes de la COX-1
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(aspirina), inhibidores pobres de la COX-1 (acetaminofeno), inhibidores preferenciales de la COX2 (nimesulide) e inhibidores selectivos de COX-2
(celecoxib); la probabilidad y gravedad de la reacción depende del grado de inhibición de la COX-1,
abarcando desde una urticaria con o sin angioedema
hasta una anafilaxia.21
Existe de 10 a 30% de pacientes con urticaria
crónica espontánea cuya enfermedad se exacerba
con el consumo de AINE, en quienes se propone dicho mecanismo fisiopatológico. Así mismo, existe
10% de pacientes con la tríada de Samter (asma grave, rinosinusitis crónica con o sin poliposis nasal e
intolerancia a AINE), actualmente catalogada como
una enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
(EREA).11,22,23
Para el diagnóstico de hipersensibilidad a AINE
es necesario realizar una historia clínica completa,
que abarque aspectos relacionados con la descripción de los síntomas, medicamentos implicados,
temporalidad, ruta de administración, episodios previos y presencia o no de enfermedades de base.22
En ocasiones, una historia clínica completa pudiera ser suficiente para establecer el diagnóstico,
sin embargo, en numerosas ocasiones es necesaria la
confirmación mediante pruebas de provocación orales, bronquiales o nasales bajo condiciones controladas; la prueba de provocación oral es el estándar
de oro.24-28
Aunque todavía no está completamente estandarizado su uso, el parche con medicamentos pudiera
ser útil en reacciones tardías, principalmente en dermatitis de contacto y eritema fijo por medicamentos;
también se ha utilizado el fotoparche en pacientes
con reacciones fotoalérgicas.23 Las provocaciones
orales en caso de reacciones tardías solo están indicadas en exantema maculopapular, urticaria tardía y
algunos casos de eritema fijo por medicamentos.29,30
Deficiencia de C1 inhibidor
El angioedema hereditario (AH) resulta de la producción excesiva de bradiquinina, potente vasodilatador, generado por la calicreína tisular a partir del
quininógeno de bajo peso molecular, como calidina
y por la calicreína plasmática a partir del quininógeno de alto peso molecular durante la activación del
sistema de contacto.
El inhibidor de C1 (C1-INH) es el más importante del sistema de contacto, también conocido
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que se encuentra en cantidades normales o altas.
Es identificado en pacientes afectados con AH.33
como SERPING1 (serin protease inhibitor family
member 1), inhibidor potente de la actividad de múltiples proteasas, entre ellas la calicreína.
La unión del C1-INH con su blanco produce un
cambio conformacional en la molécula, modificando el sitio activo de este último y permitiendo la internalización del complejo a nivel intracelular para
su posterior degradación (Figura 2).31,32
Existen tres tipos de AH (Cuadro 2):
• Tipo I: Corresponde a 85% de los casos, se caracteriza por bajos niveles de C1-INH, lo que
genera bajos niveles funcionales.
• Tipo II: Representa 15% de los AH y se caracteriza por la presencia de una proteína disfuncional
Quininógeno
APM
Los AH tipo I y II son de transmisión autosómica dominante y están caracterizados por diferentes mutaciones en el gen SERPING1. De
estos casos, 20 a 25% ocurre por una mutación
de novo, con historia familiar negativa.33
• Tipo III: Son los AH con C1-INH normal, en
los cuales se han postulado diferentes mecanismos fisiopatológicos, entre ellos mutaciones en
el gen del factor XII de la coagulación y en los
genes que codifican para enzimas que degradan
las bradiquininas, como la aminopeptidasa P y la
enzima convertidora de angiotensina (ECA).34-36
Quininógeno
BPM
C1INH
C1INH
Bradiquinina
BR2
Bradiquinina
Actina
VE-Caderina
β−catenina
P120 catenina
Lys-bradiquinina
AP
ECA
ON
EPN
DPP
IV
Metabolitos de la bradiquinina
PLA2 PLC
PLC
Ca+DAG
PKC MLKC
RhoA
Polimerización
de actina
PG12
P
Ca+DAG
eNOS
PKC
P
P
Figura 2. Formación y acción de la bradiquinina. La calicreína plasmática y la calicreína tisular generan bradiquinina y
Lys-bradiquinina, respectivamente, que posteriormente son degradadas por las enzimas aminopeptidasa P (AP), enzima
convertidora de angiotensina (ECA), endopeptidasa neutra (EPN) y dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). El C1-INH es el
inhibidor más importante de la calicreína, modifica el sitio activo de la calicreína al producir un cambio conformacional
en la estructura de la molécula y permite la internalización y degradación del complejo a nivel intracelular. La unión de la
bradiquinina a su receptor en la membrana de las células endoteliales (BR2) activa una cascada de segundos mensajeros que aumenta el calcio intracelular y la formación de proteína quinasa C (PKC); esta última fosforila las proteínas
VE-caderina, β-catenina y P120-catenina. A su vez, la activación de la GTPasa RhoA y la miosina de cadena ligera
quinasa (MLCK) resulta en polimerización de la actina y retracción de las células endoteliales, aumentando los espacios
intercelulares y el movimiento de líquido transcelular.
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Holguín-Gómez L et al. Angioedema
En el AH, el angioedema es un edema asimétrico de piel y mucosas, sin prurito ni habones, que
dura varios días (72 a 96 horas) y no mejora con antihistamínicos ni corticosteroides.37 Los principales desencadenantes son el trauma y el estrés emocional.
Generalmente los síntomas inician en la niñez,
con edema de extremidades y abdomen, dolor abdominal severo, vómito y en ocasiones el depósito de
líquido a un tercer espacio puede inducir hipotensión. Con frecuencia estos pacientes son sometidos a
procedimientos invasivos innecesarios y la mortalidad puede llegar a 30% por compromiso laríngeo.38
El AH tipo III es más común en mujeres debido
al papel que tienen los estrógenos, se manifiesta generalmente luego de la pubertad, con ataques menos
frecuentes pero más severos, la distribución es más
común en cara, lengua y menos en abdomen.39
El diagnóstico se confirma con niveles cuantitativos y funcionales del C1-INH inferiores a 50%
del valor de referencia o mediante la medición de la
actividad de la proteína. El diagnóstico debe basarse
en dos mediciones separadas por 1 a 3 meses. El uso
de los niveles del C4 más los niveles cuantitativos y
funcionales del C1-INH para el diagnóstico del AH
tiene una especificidad que oscila entre 98 y 100% y
un valor predictivo negativo de 96%.40
Angioedema por inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina
Se conoce que como parte del sistema calicreínaquinina, el quininógeno es convertido a bradiquinina
mediante la calicreína y de esta forma la bradiquinina ejerce su acción en los receptores B1 y B2 localizados en el músculo liso y las células epiteliales
vasculares. Así, el exceso en la producción de bradiquinina o de la actividad de sus receptores puede
precipitar el aumento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación y acumulación de líquido intersticial.
Cuando se inhibe la degradación de la bradiquinina
ocurre el angioedema por IECA, ya que la enzima
convertidora de la angiotensina cumple esta función
junto con la aminopeptidasa P, la dipeptidil-peptidasa
IV y la endopeptidasa neutra (Figura 3).12,41
No se puede predecir quién desarrollará angioedema al consumir IECA ni se ha establecido relación
con la dosis, frecuencia o duración de la ingesta.
Puede ocurrir hasta 6 meses después de la suspensión del medicamento.1,41
Angioedema idiopático
En forma característica, el angioedema idiopático
se presenta episódicamente y ocurre pocas veces al
año, es poco más frecuente en hombres y responde
a antihistamínicos y esteroides. Es un diagnóstico
de exclusión cuando no se identifican precipitantes exógenos, enfermedades del tejido conectivo ni
anormalidades en el complemento.1
Tratamiento
El tratamiento del angioedema depende de su causa
de base. En el angioedema alérgico consiste en evitar
el alérgeno responsable y la administración de antihistamínicos, esteroides y adrenalina dependiendo
de la severidad, evolución y localización, además de
medidas de soporte (líquidos endovenosos, oxígeno,
entre otras).3,42
El angioedema asociado con urticaria crónica o
inducible debe ser tratado según las guías de tratamiento de la urticaria.
Los antihistamínicos son la piedra angular del
tratamiento en las urticarias crónicas e inducibles; se
prefieren los de segunda generación debido a los efectos anticolinérgicos y sedantes de los de primera generación, que pueden durar hasta 12 horas, mientras
que el efecto antipruriginoso dura de 4 a 6 horas.3,43
El tratamiento debe iniciarse con una dosis
usual diaria del antihistamínico y que se incrementa
gradualmente hasta lograr el control de la enfermedad o alcanzar 4 veces la dosis convencional.44-46 Si
no se logra el control, la adición de 150 a 300 mg
Cuadro 2. Hallazgos de laboratorio en angioedema hereditario (AH) por deficiencia del C1 inhibidor
AH tipo I
AH tipo II
AH tipo III
Adquirido
Normal o alto
Normal
Bajo
C1-INH cuantitativo
Bajo
C1-INH funcional
Bajo
Bajo
Normal
Bajo
C4
Bajo
Bajo
Normal
Bajo
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Holguín-Gómez L et al. Angioedema
Angiotensinógeno
Quininógeno
Renina
Calicreína
Angiotensina I
ECA
Vasodilatación
↑ Permeabilidad
vascular
Angioedema
Bradiquinina
ECA
IECA
AP
EPN
DPP
IV
Angiotensina II
Metabolitos
de la
bradiquinina
ARA
Vasoconstricción
Hipertrofia vascular
Producción de aldosterona
Figura 3. Relación del sistema de contacto con el sistema renina-angiotensina- aldosterona. Los IECA inhiben la degradación de la bradiquinina por la ECA y de esta manera la bradiquinina continúa ejerciendo su acción en los receptores
B1 y B2 localizados en el músculo liso y las células epiteliales vasculares, causando vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular y angioedema.
de omalizumab cada mes ha demostrado ser efectiva.47-49 Existen otros medicamentos como la ciclosporina A, la cual se ha asociado con alta incidencia
de efectos adversos, y el montelukast, que ha venido
en desuso por el bajo nivel de la evidencia disponible. En casos refractarios es necesario utilizar esteroides sistémicos.3,14
La urticaria vasculítica responde bien a la dapsona (100 mg al día),50 colchicina (0.6 mg dos o tres
veces al día)51 e hidroxicloroquina (200 mg dos veces
al día).52
En hipersensibilidad a AINE, el objetivo principal
es proporcionar al paciente una opción analgésica,
antipirética y antiinflamatoria segura; la confirmación debe realizarse por medio de una provocación
oral bajo condiciones controladas. En pacientes con
enfermedades cutáneas o respiratorias exacerbadas
por AINE, el control de la enfermedad de base es
fundamental.23
El angioedema mediado por bradiquininas no
responde al manejo del angioedema histaminérgico.
La principal medida de tratamiento del angioedema
380
por IECA es la suspensión del medicamento desencadenante.41,53
En la deficiencia del C1-INH, el tratamiento
profiláctico disponible en Colombia incluye el danazol como andrógeno atenuado con acción anabólica en el C1-INH, el cual ha demostrado ser seguro,
incluso en niños, como profilaxis a corto plazo en
dosis de 2.5 a 10 mg/kg/día (máximo 600 mg al día,
con inicio 5 días antes del procedimiento y con suspensión 2 a 5 días después del mismo). Es importante señalar que numerosos esquemas cortos se han
asociado con efectos adversos importantes (virilización, labilidad emocional, alteraciones menstruales,
acné, etcétera); no se recomiendan las dosis mayores
a 200 mg/día por periodos prolongados. El ácido tranexámico, derivado cíclico del ácido épsilon aminocaproico, ha sido empleado para profilaxis a corto
plazo, con una dosis recomendada de 25 mg/kg, dos
o tres veces al día (de 3 a 6 g al día).33,40,54-56
Para el tratamiento agudo se dispone del plasma
fresco congelado (PFC), que reemplaza a la proteína
deficiente, sin embargo, existen reportes anecdóti-
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Holguín-Gómez L et al. Angioedema
cos del empeoramiento debido a que se reemplazan
también otras proteínas del complemento que se están consumiendo debido a la enfermedad, además
del riesgo adicional inherente a la transfusión de hemoderivados; la dosis usual en adultos es de 2 a 4
unidades de PFC y en niños de 10 mL/kg.57
Por último, está el icatibant, un antagonista potente del receptor B2 de la bradiquinina, con afinidad y especificidad elevadas por los receptores de las quininas,
disponible en jeringas precargadas de 30 mg para administración subcutánea durante el ataque agudo, con
una aplicación máxima de 90 mg/24 horas.58-60
En otras partes del mundo existen otras opciones de tratamiento, algunas reemplazan la proteína
deficiente, como el C1 inhibidor humano derivado
del plasma y el C1 inhibidor recombinante;61-63 así
como el ecallantide, un inhibidor reversible de la calicreína plasmática.64-66
La elección del tratamiento depende de la edad,
frecuencia y gravedad de los ataques y la disponibilidad de los medicamentos.33,64
Conflicto de intereses:
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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Inmunología
Hyper-IgE syndrome. Lessons from function and defects of
STAT-3 or DOCK-8
Síndrome hiper-IgE. Lecciones de la función y defectos de
STAT-3 o DOCK-8
Julio César Alcántara-Montiel,1 Brittany Itzel Vega-Torres2
Abstract
In the classification of primary immunodeficiencies, hyper-IgE syndrome, identified with OMIM code
# 147060 in the Online Mendelian Inheritance in Man catalog, belongs to the group of syndromes
associated with combined immunodeficiencies. It is characterized by elevated levels of IgE,
eosinophilia, recurrent skin abscesses, pneumonia, lung parenchyma lesions, recurrent infections,
rashes in newborns, eczema, sinusitis, otitis, and mucocutaneous candidiasis. Hyper-IgE syndrome
can be transmitted by autosomal dominant or autosomal recessive modes of inheritance. Hyper-IgE
syndrome in its dominant form includes non-immunological manifestations like characteristic facies,
pathological dentition, scoliosis, bone disorders, and joint hyperextensibility. The reported cause of
the dominant form is the loss of function of the signal transducer and activator of transcription 3
(STAT-3, with MIM # 102582). Mutations in dedicator of cytokines 8 (DOCK-8) is the most common
cause of the autosomal recessive form of hyper-IgE syndrome.
Keywords: Primary immunodeficiency; DOCK-8; Hyper-IgE syndrome; STAT-3
Este artículo debe citarse como: Alcántara-Montiel JC, Vega-Torres BI. Síndrome hiper-IgE. Lecciones de la
función y defectos de STAT-3 o DOCK-8. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios
Superiores Zaragoza, Facultad de Medicina. Ciudad de México,
México
2
Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios
Superiores Zaragoza, Facultad de Química. Ciudad de México,
México
1
http://www.revistaalergia.mx
Correspondencia: Julio César Alcántara-Montiel.
[email protected]
Recibido: 2016-08-07
Aceptado: 2016-09-14
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
385
Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 y DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
Resumen
En la Clasificación de las Inmunodeficiencias Primarias, el síndrome hiper-IgE, identificado con el
código OMIM #147060 en el Catálogo Online Mendelian Inheritance in Man, pertenece al grupo
de las inmunodeficiencias combinadas asociadas a síndromes. Se caracteriza por elevación
de la concentración de IgE, eosinofilia, abscesos recurrentes en piel, neumonías, lesiones en
parénquima pulmonar, infecciones recurrentes, erupciones en el recién nacido, eccema, sinusitis,
otitis y candidiasis mucocutáneas. El síndrome hiper-IgE puede ser transmitido hereditariamente en
forma autosómica dominante o autosómica recesiva. El síndrome hiper-IgE en su forma dominante
incluye manifestaciones no inmunológicas como facies característica, dentición patológica,
escoliosis, alteraciones óseas e hiperextensibilidad articular. La causa identificada en la forma
dominante es la pérdida de la función del transductor de señales y activador de la transcripción
3 (STAT-3, MIM #102582). Las mutaciones en la proteína dedicada a la citocinesis 8 (DOCK-8)
representan la mayoría de las causas de la forma autosómica recesiva del síndrome hiper-IgE.
Palabras clave: Inmunodeficiencia primaria; DOCK-8; Síndrome hiper-IgE; STAT-3
Abreviaturas y siglas
PBMC, células mononucleares de sangre periférica
STAT-3, signal transducer and activator of transcription 3
VNC, variación del número de copias
WAS, síndrome de Wiskott-Aldrich
Y705, fosforilación de la tirosina 705
Antecedentes
desarrollaban infecciones pulmonares, dermatitis e
infecciones por Staphylococcus aureus con pérdida
de los signos de inflamación (abscesos fríos). Anteriormente, para el diagnóstico solo se consideraba la
tríada clínica de abscesos fríos recurrentes en piel por
Staphylococcus aureus, neumonía e IgE elevada.3
La descripción de HIES incluye manifestaciones inmunológicas como elevación de la concentración de IgE, eosinofilia, abscesos recurrentes en piel,
neumonías, lesiones en parénquima pulmonar, infecciones recurrentes, erupciones del recién nacido,
eccema, sinusitis, otitis y candidiasis mucocutáneas.
Entre las manifestaciones no inmunológicas están la
retención de dientes primarios, escoliosis, fracturas
de huesos con trauma mínimo, hiperextensión articular, facies característica en la adolescencia (frente
prominente, aumento del diámetro intercantal, base
de la nariz ancha, paladar alto), malformaciones
congénitas en esqueleto y alteraciones vasculares.
CID, inmunodeficiencia combinada
GAP, proteínas activadoras de GTPasas
GEF, intercambiadores de nucleótidos de guanina
HIES, síndrome hiper-IgE
Una inmunodeficiencia primaria en una perspectiva
amplia es considerada como “cualquier anomalía del
sistema inmune, la cual puede o no estar asociada con
una enfermedad clínica”.1 En la clasificación de las
inmunodeficiencias primarias, el síndrome hiper-IgE
(HIES), identificado con el código OMIM #147060
en el Catálogo Online Mendelian Inheritance in Man,
pertenece al grupo de las inmunodeficiencias combinadas asociadas a síndromes.2 La enfermedad también
se conoce con el epónimo síndrome de Job, con base
en la cita del Libro de Job, capítulo 2, versículo 7:
El adversario se alejó de la presencia del señor e hirió a
Job con una úlcera maligna, desde la planta de los pies
hasta la cabeza.
Davis, en su descripción original del HIES,
describió a dos niñas pelirrojas, delgadas, quienes
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
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Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 y DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
Las manifestaciones clínicas dependen de la edad,
por ello en etapas tempranas el diagnóstico puede
ser incierto.4-8
Las infecciones por Staphylococcus en HIES
son recurrentes y por lo general se manifiestan durante los primeros años de vida con presentación
fría, con lo que se enmascaran las manifestaciones
cardinales de la inflamación (rubor, calor y dolor).
Entre las bacterias más aisladas se encuentran Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y
Haemophilus influenzae. Las infecciones oportunistas pueden incluir Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus sp. y Aspergillus fumigatus.9-11
El modo de herencia es autosómico dominante,
con penetrancia completa y expresividad variable,
como lo demostraron Renner y colaboradores12 al
estudiar el patrón de herencia y la mutación en uno
de los casos originales descritos por Davis en 1966.
Es importante mencionar que existen pacientes
con síndrome hiper-IgE que muestran características clínicas más leves de la enfermedad asociadas
con la presencia de un mosaico somático en el
transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT-3).13,14 Se han descrito mutaciones en
todos los dominios de la proteína, pero se reconoce
que el dominio de unión al DNA y SH2 es un “punto
caliente” (donde ocurren mutaciones con mayor frecuencia).15 Las mutaciones constitutivas o de línea
germinal presentan las manifestaciones más severas
de la enfermedad.16
Recientemente se ha descrito que distintas mutaciones en el mismo aminoácido causan ganancia
o pérdida de la función de STAT-3, mostrando la
distribución de las mutaciones hipomórficas, con
ganancia de función, asociadas con leucemias, linfomas y alteraciones autoinmunes.17 Por otra parte,
se ha documentado que algunas mutaciones de línea
germinal en STAT-3 son causa temprana de enfermedad autoinmune sistémica.18
STAT-3 (signal transducer and activator
of transcription 3)
Hasta ahora, la única proteína causante de la enfermedad en la forma autosómica dominante es el transductor de señales y activador de la transcripción tipo 3,
código MIM #102582, STAT-3 (signal transducer
and activator of transcription 3).6,19 Esta proteína
pertenece a la familia encargada de la transducción
de señales y activación de la transcripción, la cual
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está presente desde anélidos hasta vertebrados. En
los mamíferos se describen 7 genes de la familia
STAT (1, 2 ,3 ,4, 5A, 5B, 6). La diversidad en la
secuencia de aminoácidos (750 a 850) del dominio de activación y su amplia distribución permiten
responder eficientemente a una gran variedad de
estímulos extracelulares como citocinas y factores
de crecimiento.20,21
Los primeros estudios de ligamiento genético relacionaban a HIES con el cromosoma 4,22 sin
embargo, Choi y colaboradores, mediante hibridación in situ, encontraron que STAT-3 se localiza en
17q21.2.23 El gen tiene 24 exones y codifica para
una proteína de 770 aminoácidos, con un peso de 88
KDa. Se describen tres isoformas:
• La isoforma 1, o canónica, de 770 aminoácidos.
• La isoforma 2, que pierde el aminoácido 701,
pero conserva los aminoácidos 705 y 727 necesarios para la fosforilación y, con ello, la actividad de la proteína.
• La isoforma 3, o beta, que se caracteriza por
tener un extremo carboxilo terminal más corto,
pierde 45 aminoácidos conservando solo el 705
y pierde el 727, permitiendo la formación de dímeros, pero alterando la actividad transcripcional completa.
Señalización de STAT-3
STAT-3 tiene un papel relevante en:
• Las citocinas que utilizan la cadena gamma común (IL-2, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21).
• Las citocinas que señalizan a través de gp130
(IL-6, IL-11, IL-27, IL-31, CNTF, CT-1, oncostatina M, factor inhibidor de leucemia).
• La familia de IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24,
IL-26).
• Los receptores de tirosina cinasa (EGF, FGF,
GH, IGF1, M-CSF, PAF).4
Algunas manifestaciones cardinales de HIES se
deben a la ausencia o alteraciones en la señalización
de IL-6. Las proteínas de STAT-3 sin fosforilar se
encuentran especialmente en el citoplasma en forma de monómeros. Sin embargo, pueden existir homodímeros de STAT-3 sin fosforilar, pero son poco
estables y se disocian fácilmente. Evidencia actual
muestra que las proteínas STAT se encuentran en el
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
387
Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 o DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
núcleo en forma de monómeros y homodímeros sin
fosforilar en ausencia de estímulos.24
La vía de señalización requiere otras proteínas
efectoras como la familia de las JAK, las cuales
son muy conservadas. En mamíferos se describen 4
proteínas: JAK 1, 2, 3 y TYK2. Las proteínas JAK
se unen al dominio intracelular de los receptores
autofosforilándose y catalizando las reacciones de
fosforilación en las proteínas de la familia STAT.
Las proteínas STAT se activan rápidamente y son
reclutadas a su receptor gracias a la interacción de
su dominio SH2. La fosforilación de la tirosina 705
(Y705) en STAT-3 contribuye a la formación de los
dímeros o heterodímeros con STAT-1.20,21 Esta vía
de señalización, dependiendo del tejido, puede tener
cierta plasticidad para activar preferencialmente algunos promotores en las células. La cinética de permanencia en el núcleo difiere entre la isoforma alfa,
o canónica, y la beta, ya que esta última permanece
por más tiempo dentro del núcleo. Lo anterior sugiere que la isoforma beta tiene una función reguladora
dominante negativa.25 La fosforilación constitutiva
de STAT-3 beta presente en algunas líneas celulares permite la transcripción de algunos genes blanco
con efecto contrario. Se ha indicado que la IL-5 es la
responsable de inhibir la isoforma beta y su función
dominante negativa.26
Hiper-IgE autosómico recesivo (HIES-AR)
En 2004 se describió una cohorte de 13 pacientes
diagnosticados con síndrome hiper-IgE provenientes
de familias consanguíneas, con un modo de herencia autosómico recesivo; algunas manifestaciones
clínicas diferían de la forma dominante, entre las
más relevantes se encontraba la alta susceptibilidad
a infecciones virales cutáneas.27 En 2009 se identificó que la mayoría de los pacientes eran portadores
de mutaciones bialélicas en la proteína dedicada a
la citocinesis 8 (DOCK-8), MIM #243700.27,28 El
síndrome hiper-IgE se manifiesta como una inmunodeficiencia combinada (CID) debido a alteraciones
humorales y celulares, con una alta mortalidad en las
dos primeras décadas de vida.
Con el empleo de microarreglos de alta resolución en pacientes diagnosticados con HIES-AR se
encontraron pérdidas en el cromosoma 9 p24.3; en
2009 se describió por primera vez una asociación
con la causa molecular. En cohortes más grandes se
corroboró la ausencia del gen DOCK-8, desde un
388
exón a prácticamente todo el gen. Posteriormente
se observó que las mutaciones puntuales (codón de
paro, alteraciones de corte y empalme e inserciones)
provocan cambios en el marco de lectura, que llevaban a la pérdida de la función de la proteína de
DOCK-8. En general, las mutaciones son homocigotas y en menor proporción, heterocigotas.29-31
La deficiencia de DOCK-8 causa el síndrome
en humanos y ratones, con las siguientes manifestaciones: concentraciones elevadas de IgE en
suero, eosinofilia, eccema, abscesos, infecciones
persistentes cutáneas, de vías respiratorias altas y
aparato gastrointestinal. Existe una alta prevalencia de alergias.31,32
La deficiencia de DOCK-8 provoca alta incidencia de infecciones cutáneas recurrentes, asma y
alergias severas, problemas autoinmunes (vasculitis), predisposición a padecimientos hematológicos
como linfoma de Burkitt y linfoma no Hodking. Algunas características fenotípicas no inmunológicas
son complicaciones cerebrales no infecciosas como
vasculopatía, encefalopatía, meningitis y abscesos.
Los agentes etiológicos más comunes de las
infecciones en la deficiencia de DOCK-8 son cocos grampositivos, especialmente Staphylococcus
aureus como agente principal de los abscesos cutáneos, el cual a pesar de su alta incidencia no es el
agente principal de las infecciones de vías aéreas;
los agentes de estas varían ampliamente, destacando
los estreptococos del grupo A, neumococos, bacilos
gramnegativos como Klebsiella, Haemophilus influenza y Escherichia coli, entre otros.
Los pacientes presentan infecciones recurrentes por herpes simple, eccema herpético, queratitis
e infecciones anogenitales. Otros agentes virales
son el Molluscum contagiosum, varicela zóster y el
virus del papiloma, que produce verrugas planas y
rugosas. Entre las infecciones fúngicas se observa
principalmente la ocasionada por Candida albicans
en piel y uñas, que puede afectar oído, boca y vagina. En menor proporción se observan las infecciones
por especies de Aspergillus.29,31
Las mutaciones en el gen DOCK-8 representan
la principal causa molecular de la forma recesiva.
La primera proteína de la familia DOCK-180 se ha
descrito como causa de algunas enfermedades en
humanos.29 Es conocido que la variación del número
de copias (VNC) en genes relacionados con el sistema inmune y genes cercanos a los centrómeros y te-
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
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Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 y DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
lómeros varían ampliamente. Algunos reportes indican la existencia de un alto número de copias (264)
en la región cromosómica, las cuales comprenden
secuencias tipo Alu, elementos intercalados largos,
repetidos terminales largos y repetidos en tándem,
los cuales incrementan la posibilidad de generar pérdidas subteloméricas mediante una recombinación
anormal de genes, o bien la actividad de los elementos transponibles con la consecuente interrupción de
genes.29,30
Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK-8)
El gen DOCK-8 se encuentra codificado en el cromosoma 9p24.3, gen de 46 a 48 exones dependiendo de
la isoforma expresada. Es una proteína grande con
una longitud aproximada de 250 kb, 2 099 aminoácidos y un peso molecular de 239 kDa.28 La isoforma
2 carece de los aminoácidos 927-958 y tiene un peso
molecular de 235 kDa. La isoforma 3 difiere de la
secuencia canónica en la cual los aminoácidos 1-68
se encuentran ausentes y tiene un peso molecular
de 230 kDa. Finalmente, la isoforma 4 carece de los
aminoácidos 1-68 y 927-958 posee un peso molecular de 227 KDa. Actualmente no existen protocolos
experimentales para identificar todas las isoformas,
las cuales son generadas por corte y empalme alternativo.28
La familia de las proteínas Rho son un grupo
de 22 moléculas que tienen la función de GTPasas
de bajo peso molecular y son esenciales para la regulación del citoesqueleto de actina. Su activación
se encuentra regulada por dos tipos de proteínas, los
intercambiadores de nucleótidos de guanina (GEF)
y las proteínas activadoras de GTPasas (GAP).28,33
La manera como las GEF regulan la forma celular
ante un estímulo es modificando el estado activo e
inactivo de las proteínas Rho; las GEF intercambian
GDP por GTP de manera cíclica, activando las proteínas que posteriormente desencadenan modificaciones del citoesqueleto de actina.34
Las proteínas de la familia DOCK-180 constituyen una familia de intercambiadores recientemente descrita que incluye 11 proteínas relacionadas
que contienen el dominio catalítico conocido como
DHR-2, por lo que son conocidas como atípicas. La
proteína DOCK-8 pertenece a la familia DOCK180. De acuerdo a nueva evidencia, esta familia está
encargada de la mayor parte de la actividad enzimática como GEF, regulando diversos procesos celuhttp://www.revistaalergia.mx
lares que involucran morfología celular, migración,
división celular y polaridad, entre otros.33,35,36
DOCK-8 es una proteína que se encuentra ampliamente expresada a través de diversos tejidos:
riñón, pulmones, páncreas y, en menor proporción,
corazón, cerebro y músculo esquelético, entre otros;
sin embargo, se expresa especialmente en células
hematopoyéticas y células mononucleares de sangre
periférica (PBMC), por lo cual no sorprende que un
defecto en su función cause una inmunodeficiencia.
Al realizar pruebas intracelulares se observa que
DOCK-8 está presente a lo largo del citosol con un
patrón granular, especialmente se observa en las extensiones celulares y en el núcleo, exceptuando el
nucléolo.
En la cohorte de 64 pacientes con deficiencia de
DOCK-8, informada por Engelhardt, se observó que
70% presentaba pérdidas del gen de unos cuantos
pares de bases hasta pérdidas grandes y, en menor
proporción, mutaciones puntuales (pérdida de sentido o de corte y empalme).31 Se ha observado que
mutaciones en el dominio DHR-1 comprometen la
actividad de las proteínas de la familia DOCK-180;
la activación de la proteína no parece estar comprometida, sin embargo, la señalización sí, ya que
segundos mensajeros como el fosfatidil inositol son
incapaces de continuar la activación hacia las proteínas Rho.35 Mutaciones dentro del dominio DHR-2
afectan directamente la función catalítica de la proteína. Mutaciones puntuales en dominios diferentes
a DHR-1 y DHR-2 alteran su estructura y función,
probablemente alterando el reconocimiento y función de las proteínas con las que interactúa.
Señalización de DOCK-8
Esta familia de proteínas se encuentra conservada y
tienen gran relevancia biológica, ya que la activación
de Cdc42 y Rac está involucrada en diversos procesos como la quimiotaxis, migración de leucocitos a
los nódulos linfáticos, invasión de células tumorales
y migración de células epidermales y gonadales durante el crecimiento embrionario. DOCK-8 presenta
2 dominios conservados de alta homología a lo largo
de todos los integrantes de su familia: DHR-2, que
se encuentra próximo al carboxilo terminal, dominio
en el cual reside su actividad catalítica; y DHR-1,
ubicado hacia el dominio N terminal, el cual se une
a lípidos membranales, lo que permite a las proteínas
DOCK dirigir la señalización a lugares específicos
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389
Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 o DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
Cuadro 1. Manifestaciones clínicas distintivas más frecuentes de las formas dominante y recesiva del sín drome hiper-IgE
Autosómica dominante
Defectos en STAT-3
Facies característica
Autosómica recesiva
Defectos en DOCK-8
Sin facies característica
Infecciones por Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae
•Alteraciones esqueléticas: escoliosis, fracturas sin
trauma, retención de dientes primarios
•Anormalidades en la línea media: paladar hendido, lengua bífida, hemivértebras, otras anomalías vertebrales
•Infecciones virales: molusco contagioso, herpes, varicela, papiloma, verrugas
•Infecciones por bacterias intracelulares (Salmonella)
•Infecciones por micobaterias
Ausencia de alteraciones esqueléticas
Alteraciones de tejido conectivo (hiperlaxitud)
Ausencia de alteraciones en tejido conectivo
Alteraciones vasculares: aneurismas coronarios y cerebrales.
Ausencia
Complicaciones pulmonares: bronquiectasias, neumatocele
Complicaciones pulmonares poco frecuentes
Sin afectación del sistema nervioso central
Afectación de sistema nervioso central
Eccema moderado
Eccema severo y de difícil control
Alergias ambientales muy frecuentes
de la membrana plasmática mediante el reconocimiento del fosfatidil inositol trifosfato, principal producto de la fosfatidilinositol-3-cinasa, importante en
los procesos de reorganización del citoesqueleto.35,37
DOCK-8 es una proteína que cataliza el intercambio de GDP por GTP en proteínas Rho para su
activación y posterior traducción de señales, ante estímulos celulares externos como citocinas, factores
de crecimiento e interacción con otras células.
El dominio DHR-2 de DOCK-8 interactúa con
las proteínas Cdc42 de manera dependiente, permitiendo la función de GTPasa, además de generar
modificaciones conformacionales para la unión del
dominio DHR-1 al fosfatidil inositol trifosfato que
permite la interacción con proteínas adaptadoras
que le confieren estabilidad, de acuerdo con lo observado en otras proteínas integrantes de la familia
DOCK-180, como DOCK-1.35,36,38
La interacción de DOCK-8 con Cdc42 incrementa la formación de filopodios, modificando la
polaridad celular, procesos de endocitosis, interacción célula-célula y regulando de manera importante
la polimerización de actina y la activación de la proteína WASP en progresión del ciclo celular.33,39 En
390
general, las GEF muestran interacción redundante,
por ello la acción de Cdc42 puede verse disminuida
pero no abolida en su totalidad en la deficiencia de
DOCK-8.28
La activación de las proteínas en las vías de
señalización en las que DOCK-8 participa involucra la modificación del citoesqueleto de actina, una
proteína ampliamente expresada en células eucariontes; es el principal componente del citoesqueleto
que mediante la formación de andamios soporta y
forma la célula. Su versatilidad permite el tráfico
de vesículas, adhesión celular, motilidad celular y
ciclo celular, entre otras. Al encontrarse altamente
expresado en células hematopoyéticas, los defectos
en DOCK-8 repercuten en la función de las células
del sistema inmunológico.
Como puede suponerse, la proteína DOCK-8 y
WASP tienen relación directa en ciertas vías de señalización, por ello el síndrome de Wiskott-Aldrich
(WAS), OMIM #30100, comparte algunas características de la deficiencia de DOCK-8 como eccema,
IgE elevada, alergias, infecciones severas, susceptibilidad a autoinmunidad y cáncer. A pesar de sus
semejanzas, clínicamente son fácil de diferenciar
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
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Ausente
Anormalidades
en parénquima
pulmonar
<700
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Facies característica
Anomalías de
línea media***
Erupción del
recién nacido
Eccema
Ninguno
<10
Conteo alto de
eosinófilos (células/μL)**
Fracturas con
traumas menores
Escoliosis curvatura máxima
Ninguno
Ninguno
Neumonía (episodios en toda
la vida)
Retención de
dientes primarios
Ninguno
<200
Niveles séricos
elevados de IgE
(UI/mL)
Absceso
en piel
0
Características
clínicas*
Leve
1
200-500
1
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Moderada
Levemente
presente
10-14
2
2
1-2
2
700-800
3
Severa
Presente
1-2
15-20
3
2
3-4
501-1 000
4
5
Presente
Presente
Puntuación
> 800
Bronquiectasia
3
6
Cuadro 2. Sistema de puntuación clínica y de laboratorio para determinar síndrome hiper-IgE autosómico dominante por deficiencia de STAT-3
7
>2 000
10
Continúa en página 392...
>2
>20
>3
Neumatocele
>3
>4
1 001-2 000
8
Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 y DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
391
392
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396
Ausente
Ausente
Ausente
<1 desviaciones
estándar
Ausente
Infecciones
fatales
Hiperextensibilidad
Linfoma
Incremento
nasal****
Paladar alto
1-2 desviaciones
estándar
Oral
3
1
Presente
Uñas
4- 6
2
2-5 años
>2
desviaciones
estándar
3
Presente
Presente
Presente
Severa
Sistémica
>6
4
5
1-2 años
Puntuación
6
≤1 año
7
8
10
La secuenciación de STAT-3 se justifica si existen más de 40 puntos en la escala clínica. Más de 30 puntos se considera un resultado indeterminado y menos de 20 otra causa o forma clínica. Información tomada y traducida de referencia 22
*Normal <130 UI/mL; **700/μL=1 DE (desviación estándar), 800/μL=2 DE; ***Ejemplo paladar hendido, lengua bífida, hemivértebras, otras anomalías vertebrales; ****Comparado con controles pareados por edad y sexo >5 años
Ninguno
Otras infecciones séricas
Corrección
por edad
Ninguno
1-2
0
Candidiasis
Infecciones
del tracto
respiratorio
alto por año
Características
clínicas*
...Continúa de página 391
Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 o DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
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Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 y DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
debido a que en WAS se presenta trombocitopenia y
el modo de herencia está ligado al cromosoma X.28,32
Se han descrito de manera particular otras interacciones para DOCK-8 en células B y NK; en el
primer caso, DOCK-8 interacciona con las proteínas
acopladora de TLR MyD88 y con la cinasa Pyk2; al
unirse el ligando ADN no metilado CpG a TLR-9 este
se activa, estabilizando la unión del complejo preexistente DOCK-8-MyD88-Pyk2, con ello Pyk2 fosforila a DOCK-8, lo cual propicia su interacción con
otras cinasas como Src y Syk, que a su vez activan
a STAT-3; esto podría establecer una conexión entre
STAT-3 y DOCK-8, causantes moleculares principales de HIES-AD y HIES-AR, respectivamente. La
regulación de ambas moléculas sobre la producción
de células B de memoria de larga vida y secretoras
de anticuerpos podría estar relacionada con el aumento de IgE en suero observado en el síndrome.40,41
Para las células NK se ha descrito que DOCK8 es importante para una citotoxicidad completa y
la unión a su célula blanco. La interacción talinaDOCK-8 y WAS-DOCK-8 es muy importante para la
regulación de los filamentos de actina y la maduración
de las integrinas, las cuales se encuentran localizadas
en el área de contacto celular en la sinapsis citotóxica
de las células NK. Se observó que esta acumulación
disminuye ampliamente en ausencia de DOCK-8.42
Diferencias entre las formas AD y AR
Si se compara la deficiencia de DOCK-8 contra la
de STAT-3 se puede distinguir clínicamente la forma
recesiva de la enfermedad debido a la presencia de
Cuadro 3. Sistema de puntuación clínica y de laboratorio para determinar síndrome hiper-IgE autosómico recesivo por deficiencia de DOCK-8
Necesario: IgE>10x mayor al rango
A
B
C
D
E
Anormalidades del
parénquima pulmonar
Eosinófilos altos/µL
Sinusitis, otitis (número
de episodios por año)
Retención de dientes
primarios
Fracturas con trauma
menor
Manifestación
Puntos por escala
Escala
Sin daños estructurales
0
–5.00
0.00
Bronquiectasias
6
–5.00
–30.00
Neumatoceles
8
–5.00
–40.00
<700
0
8.18
0.00
701-800
3
8.18
24.54
>800
6
8.18
49.08
1-2
0
15.50
0.00
3
1
15.50
15.50
4-6
2
15.50
31.00
>6
4
15.50
62.00
Ninguno
0
–4.54
0.00
1
1
–4.54
–4.54
2
2
–4.54
–9.08
3
4
–4.54
–18.16
>3
8
–4.54
–36.32
0
0
–9.09
0.00
1-2
4
–9.09
–36.36
>2
8
–9.09
–72.72
Total de puntos en la escala (Sum A-E)
La secuenciación de DOCK-8 se justifica si existen más de 30 puntos en la escala clínica. Tomado y traducido de la referencia 31 (tabla 6E del
material suplementario de ese artículo).
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Alcántara-Montiel JC et al. Función y defectos de STAT-3 o DOCK-8 en el síndrome hiper-IgE
anormalidades neurológicas, incremento en las infecciones virales de piel (Molluscum contagiosum, verrugas), ausencia de manifestaciones en tejido conectivo,
alteraciones esqueléticas o retención de dientes primarios (Cuadro 1). A pesar de las diferencias fenotípicas
entre los síndromes AD y AR, en etapas tempranas y
con síntomas comunes no es posible diferenciar certeramente la causa, la cual permitiría el tratamiento y
asesoramiento adecuados para los pacientes.32,43 En
los Cuadros 2 y 3 se describen las manifestaciones
clínicas y de laboratorio para obtener las puntuaciones en las formas dominante y recesiva del síndrome
hiper-IgE por deficiencia de STAT-3 y DOCK-8. Un
diagnóstico más certero ayudará a justificar la secuenciación para el diagnóstico molecular.
Finalmente, otras causas de la forma HIESAR incluyen los genes TYK2 y PGM3. Se han informado dos casos de mutación en TYK2 (OMIM
#243700). Recientemente se reportaron varias mutaciones en el gen de la enzima fosfoglucomutasa 3,
PGM3 (OMIM #615816). Los pacientes con fenotipo similar al síndrome hiper-IgE muestran atopia,
elevación de IgE, alteraciones neurológicas y del
desarrollo.44,45
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396
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Metodología de la investigación
Descriptive statistics
Estadística descriptiva
Mario Enrique Rendón-Macías,1 Miguel Ángel Villasís-Keever,1 María Guadalupe Miranda-Novales2
Abstract
Descriptive statistics is the branch of statistics that gives recommendations on how to summarize
clearly and simply research data in tables, figures, charts, or graphs. Before performing a descriptive
analysis it is paramount to summarize its goal or goals, and to identify the measurement scales of
the different variables recorded in the study. Tables or charts aim to provide timely information on
the results of an investigation. The graphs show trends and can be histograms, pie charts, “box
and whiskers” plots, line graphs, or scatter plots. Images serve as examples to reinforce concepts
or facts. The choice of a chart, graph, or image must be based on the study objectives. Usually it is
not recommended to use more than seven in an article, also depending on its length.
Keywords: Descriptive statistics; Tables; Figures; Graphics
Este artículo debe citarse como: Rendón-Macías ME, Villasís-Keever MÁ, Miranda-Novales MG. Estadística
descriptiva. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):397-407
Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica. Ciudad de México, México
2
Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Unidad de Investigación en Epidemiología Hospitalaria. Ciudad de México, México
1
http://www.revistaalergia.mx
Correspondencia: Mario Enrique Rendón-Macías.
[email protected]
Recibido: 2016-09-29
Aceptado: 2016-10-02
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):397-407
397
Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
Resumen
La estadística descriptiva es la rama de la estadística que formula recomendaciones de cómo
resumir, de forma clara y sencilla, los datos de una investigación en cuadros, tablas, figuras o
gráficos. Antes de realizar un análisis descriptivo es primordial retomar el o los objetivos de la
investigación, así como identificar las escalas de medición de las distintas variables que fueron
registradas en el estudio. El objetivo de las tablas o cuadros es proporcionar información puntual de
los resultados. Las gráficas muestran las tendencias y pueden ser histogramas, representaciones
en “pastel”, “cajas con bigotes”, gráficos de líneas o de puntos de dispersión. Las imágenes sirven
para dar ejemplos de conceptos o reforzar hechos. La selección de un cuadro, gráfico o imagen
debe basarse en los objetivos del estudio. Por lo general no se recomienda usar más de siete en
un artículo destinado a una publicación periódica, parámetro que está también en función de la
extensión misma del artículo.
Palabras clave: Estadística descriptiva; Cuadros; Figuras; Gráficas
Estadística descriptiva
El objetivo final de cualquier investigación es proporcionar evidencia objetiva suficiente para apoyar
o refutar la o las hipótesis planteadas.1,2 La evidencia
obtenida mediante la recolección planeada y cuidadosa de una investigación tiene que traducirse
en datos o cifras. Al integrar y dar coherencia a los
resultados de un trabajo, el investigador debe tener
la capacidad de resumir y presentar datos de manera
ordenada, sencilla y clara, para que puedan ser interpretados tanto por otros investigadores como por los
revisores y lectores.
La estadística descriptiva es la rama de la estadística que formula recomendaciones sobre cómo
resumir la información en cuadros o tablas, gráficas
o figuras.2,3
Prerrequisitos
Antes de realizar un análisis descriptivo sobre los
resultados de una investigación, es fundamental
revisar el o los objetivos de la misma. No es infrecuente que para ese momento se olviden los propósitos que llevaron a la realización del estudio, lo
cual puede derivar en un trabajo infructuoso y con
alto riesgo de generar confusión más que conclusiones acertadas.4
Una vez recuperados el o los objetivos de la
investigación es necesario identificar las escalas de
medición de las variables registradas, las cuales para
fines prácticos pueden ser:
398
• Cuantitativas (métricas).
• Cualitativas (categóricas).
Las primeras se definen por la existencia de una
unidad de medición, que puede ser contable (unidades enteras), medible o ponderada por algún atributo
físico con algún instrumento. Asimismo, pueden ser
clasificadas como continuas si aceptan fracciones, o
discretas si solo consideran unidades enteras. Ejemplos de estos tipos de variables son el volumen de
espiración medido en litros (variable cuantitativa
continua) y el número de respiraciones por minuto
(variable cuantitativa discreta).2
Las variables cualitativas se caracterizan por
clasificar a los individuos o fenómenos solo con relación a sus atributos. Pueden ser nominales cuando
los atributos usados son únicos para una condición
(excluyentes mutuamente) y solo existen posibilidades conocidas (exhaustivas). Si el atributo solo acepta dos condiciones, las variables reciben el nombre
de nominales dicotómicas, pero si hay más posibilidades se les denomina nominales politómicas.2,3 Un
ejemplo de variable dicotómica sería la presencia o
ausencia de eccema, mientras que de una variable
politómica, los tipos de alergia.
Por otro lado, cuando la clasificación cualitativa
se basa en un orden jerárquico de los atributos, a las
variables se les conoce como ordinales, tal como sucede con la dificultad respiratoria, la cual puede ser
ausente, leve, moderada o severa.5
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Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
Medidas de tendencia central y
de dispersión
En general, para resumir o presentar los datos obtenidos de un proyecto de investigación inicialmente
se debe tratar de ubicar cómo se distribuyen, lo cual
se realiza de acuerdo con la escala de medición de
cada variable.
Escala cuantitativa
Algunos datos deben resumirse en un estimador de
promedio y otros en uno de dispersión. El estimador de promedio indica la tendencia central o cifra
que representa mejor el valor de la muestra, la cual
puede ser:
• Promedio o media (aritmética), obtenido con la
suma de todos los valores individuales entre el
número total de valores; representa el punto de
equilibrio de la distribución de los datos.
• Mediana, que representa la cifra o valor que divide la muestra en dos mitades, es decir, el valor donde 50% de la población está por debajo o
arriba del mismo.
• Moda o valor más frecuentemente encontrado en
las mediciones.2-4
Las medidas de dispersión para las variables
cuantitativas son tres: la desviación estándar o desviación típica, los rangos intercuartílicos y los valores mínimo y máximo. Todas permiten entender
cómo se alejan los datos del promedio y la distribución dentro de los límites medidos. No se abordan
las fórmulas y cálculos que se realizan para obtenerlas dado que se describen en diferentes libros de
texto e incluso existen programas de computación.2-4
Sin embargo, antes de proceder a calcular cualquiera de las medidas descritas, es necesario que
primero se establezca la distribución de los datos
que se están analizando. Para fines prácticos, para
los datos cuantitativos se debe establecer si tienen
una distribución normal o gaussiana (es decir, que
se asemeje a la curva de distribución normal o curva de Gauss). La prueba Kolmogorov-Smirnov es
una de las pruebas estadísticas para determinar si la
distribución de un grupo de datos es normal, aunque
también se puede utilizar el sesgo y la curtosis, o
bien, gráficos tipo p-p o q-q.
Si se determina que la distribución de los datos es normal, entonces los resultados solamente se
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pueden indicar con dos estimadores: media y desviación estándar. En una distribución normal, 95%
de los datos estudiados se encuentra dentro de ±2
desviaciones estándar a partir de la media.
Cuando la distribución no es normal, resulta
más informativo mostrar los valores percentílicos
o los cuartílicos. Los valores percentílicos establecen la probabilidad de 100% de encontrar un valor,
los cuartílicos dividen el total de los datos en cuatro porciones equivalentes a 25% de los datos. En
una división percentilar, el percentil 5 indica la cifra
donde 5% de los datos está por debajo de esta y 95%
arriba de la misma. Si se anotan los percentiles 5 y
95, se informa el rango de valores en el que se encuentra 90% de la distribución.
En los cuartiles suele informarse el Q1 (cuartil
1) y el Q3 (cuartil 3); el primero equivale al percentil
25 y el segundo, al percentil 75. Los valores que se
encuentran en el intervalo de Q1 y Q3 dan cuenta de
50% de los datos de la distribución más cercanos a
la mediana.
La última medida de dispersión es el rango o
intervalo entre el valor mínimo y máximo, el cual se
obtiene de la resta del valor mayor menos el valor
menor + 1.1,2
Escala cualitativa
Los datos deben ser resumidos en frecuencias simples o relativas en porcentaje. La frecuencia simple
solo es el conteo de los eventos en cada categoría. La
frecuencia relativa se obtiene dividiendo cada conteo de eventos de esa categoría entre el total de las
mediciones. Se pueden presentar los resultados en
fracciones o multiplicarse por 100, para expresarlos
en porcentajes. Esta última opción suele ser más fácil
para su interpretación.
Cuadros o tablas
Estos consisten en matrices de datos que permiten determinar cifras puntuales sobre las mediciones realizadas. Constan de tres partes fundamentales: el título,
el cuerpo (cabecera de tabla y matriz de datos) y los
acotamientos o aclaraciones.2
El título debe informar sobre el contenido del
cuadro, las variables mostradas y el número de sujetos o unidades de estudio.
La primera fila del cuadro mostrará los encabezados de cada columna. Estos deben informar
sobre los valores estadísticos usados para resumir
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):397-407
399
Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
los datos de cada una de las variables (porcentajes,
promedio, desviación estándar, etcétera). En las filas
de la primera columna se anotan las variables consideradas en el cuadro (Figura 1).
Cuando un estudio pretende comparar dos o
más grupos, en las columnas se anotarán estos; la
recomendación es indicar primero el grupo experimental o de interés y después el o los controles.
Es importante ordenar las variables en un sentido
lógico o secuencial, es decir, en un cuadro que descri-
Identificación
del cuadro
Cuadro 1.
ba datos clínicos se deberá anotar primero los datos
de los síntomas y signos, seguidos de los datos de laboratorio, imagen, tratamientos, resultados, etcétera.
Por último, al incorporar los datos en cada columna se recomienda que tengan una secuencia relacionada, generalmente con la frecuencia del evento
presentado, es decir, iniciando con el valor mayor
(100%, 60%, 20%) o con el valor menor (5, 8, 10,
15, 20). Otra forma de presentar los datos de manera
ordenada puede ser de acuerdo con las categorías de
Título
Comparación clínica de pacientes asmáticos tratados con salbutamol inhalado o nebulizado (n=140)
Variable
Salbutamol inhalado
(n=70)
Salbutamol nebulizado
(n=70)
45±2.5
46.2±1.8
Peso en kg (x ±DE)
Med.
Min.-máx.
Med.
Min.-máx.
12
8-14
13
8-13
n
%
n
%
45
64.3
25
35.7
65
92.8
50
71.4
12
17.1
35
50.0
20
28.6
15
21.4
Edad en años
Grupos de
comparación
Sexo
Variables
por contrastar
Masculino
Femenino
43
68
32
27
1.4
38.6
Síntomas
Tos
Rinorrea
Estridor espiratorio
45
15
97.1
45.8
64.3
1.4
Dificultad respiratoria
Leve
Moderada
Severa
22
6
31.4
22.8
x=media, DE= desviación estándar
Anotaciones
Anotaciones: siglas, pruebas
estadísticas, aclaraciones, fuente de
obtención de datos, referencias, etc
Figura 1. Esquema de un cuadro o tabla.
400
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Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
cada variable que se señala en la primera columna
(por ejemplo, estadio I, estadio II, estadio III), aun
cuando los datos de las categorías no sigan un orden
progresivo.
• La identificación clara de las variables.
• La descripción de la o las escalas utilizadas.
• El uso de la menor cantidad posible de palabras,
pero suficientes para facilitar la compresión.1,3-6
Con excepción de las gráficas de “pastel”, las
restantes suelen tener al menos dos ejes de construcción: el eje de la ordenada o X, que suele ser
la variable independiente o predictora y el eje de la
abscisa o Y, que corresponde a la dependiente o el
resultado. La decisión de cuál elegir dependerá del
número de variables por mostrar y de la escala de
medición de cada una.
Gráficas para una sola variable
Cuando se desea señalar un resultado importante en
la distribución de una sola variable existen al menos
dos opciones muy útiles. Si la variable es medida en
una escala cuantitativa es común usar los histogramas (Figura 2). Esta gráfica puede ser construida a
partir de una variable con escala de medición discreta o continua. Se caracteriza por la unión entre
las barras asumiendo que existe un cambio en las
frecuencias al pasar un umbral, el cual es claramente
definido en medidas de conteo, pero es arbitrario
(por lo general al valor 0.5) en las escalas continuas.
En ocasiones se pueden unir los puntos centrales del
intervalo de una clase para formar un polinomio.
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60
50
40
30
20
10
0
20
-2
4
25
-2
9
30
-3
4
35
-3
9
40
-4
4
45
-4
9
50
-5
4
55
-5
9
60
-6
4
65
-7
0
Las gráficas tienen como objetivo mostrar tendencias
más que datos puntuales. También son muy útiles
para comparar visualmente los resultados de los grupos; sobre todo se emplean para resaltar hallazgos
o resultados importantes. Aunque en la actualidad
existen programas para realizar imágenes complejas,
es preferible emplear gráficos de relación entre dos o
tres variables. Una gráfica para la distribución de una
sola variable solo es útil cuando esta es la respuesta
principal de una investigación, de lo contrario resulta
superflua y la información bien puede ser expresada
textualmente en los resultados de un artículo.
Cuando se construye una gráfica hay tres aspectos fundamentales por considerar:
70
Frecuencias
Gráficas
80
Edad actual en años cumplidos
Figura 2. Ejemplo de un histograma. La línea representa
la probabilidad de mostrar una distribución normal o en
forma de campana.
En los resultados obtenidos de la práctica clínica se
utilizan poco estas gráficas.4,6,7
En la investigación clínica es más común resumir una sola variable cualitativa en una gráfica de
“pastel” (Figura 3). En esta modalidad cada porción
se interpreta como “la proporción que ocupa por su
frecuencia dentro de un todo”. Si todos los pacientes
la tienen, entonces equivale a toda el área del pastel,
pero cuando hay más de un atributo, la proporción
se representa como el tamaño de una “rebanada” de
este. Aunque hay fórmulas para calcular los grados
equivalentes para cada proporción,2 con diversos
programas de computadora (por ejemplo, Excel) se
obtienen en forma automática. En estas gráficas de
“pastel” se recomienda que existan más de dos categorías y no incorporar porciones menores a 1% o en
su defecto agruparlas con otras también pequeñas.
Por otro lado, es conveniente ordenar las rebanadas
de mayor a menor en el sentido de las manecillas de
un reloj, a menos que exista un orden preestablecido
por gravedad o por cuestiones clínicas.
Gráficas para dos o más variables
no relacionadas
Con ellas se pretende comparar resultados entre grupos. En un intento por hacer la comparación sencilla
y clara, si las variables son cualitativas se recomienda usar gráficas de barras (Figura 4), en las cuales es
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401
Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
5%
3%
5%
Grupos etarios
Lactantes
6%
Preescolares
Escolares
Adolescentes
Adultos
59%
22%
aconsejable colocar las variables cualitativas en el
eje de las X y la frecuencia de presentación de cada
categoría en el eje de las Y, ya sea en su valor real
o relativo (proporción o porcentaje). Es importante
resaltar que se debe graficar los valores de frecuencias reales solo cuando los grupos de comparación
tienen el mismo número de pacientes, de lo contrario
se deben representar las proporciones o los porcentajes.1,6,7 Como se muestra en las Figuras 4a y 4b, la
comparación de frecuencias simples en grupos de
tamaño diferente puede distorsionar la realidad.
Cuando una variable es cualitativa (por ejemplo, un grupo con rinitis alérgica contra un grupo
control) y la variable de desenlace es cuantitativa
(por ejemplo, el número de eosinófilos por mm3 de
suero), los resultados pueden representarse con distintos gráficos (Figuras 5 y 6). La decisión depende
de dos factores principales: la distribución de los da-
a
b
100
100
86
90
80
90
80
66
70
60
70
55
60
50
20
10
0
61.1
47.8
50
40
30
Figura 3. Ejemplo de gráfica tipo
“pastel”. Distribución por grupos
etarios de alergia a la proteína de la
leche (N= 2245).
Adultos mayores
28
24
40
30
20
11
36.6
26.6
12.2
15.6
10
Esteroide tópico
Esteroide sistémico
Leve
Moderado
Severo
0
Esteroide tópico
Esteroide sistémico
Leve
Moderado
Severo
Figura 4. Ejemplo de gráfica tipo “barras” en grupos comparativos. Distribución por severidad de los síntomas entre
pacientes con tratamiento tópico (n=90) y sistémico con esteroides (n=180).
402
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Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
1000
800
800
Eosinófilos en suero/mm3
Eosinófilos en suero/mm3
a
1000
600
400
600
400
200
200
0
Rinitis alergica
Controles
Sujetos de estudio
Figura 5. Ejemplo de gráficas para dos variables, una cualitativa (rinitis alérgica contra controles) y una cuantitativa
(número de eosinófilos en sangre), con número adecuado
de pacientes (>20) y con una distribución normal.
tos encontrados en cada grupo y el número de datos
o participantes por grupo. El primer factor se refiere
a la distribución normal o diferente que tienen los
datos desde el punto de vista estadístico; como se
comentó, una distribución normal se presenta en
media y desviación estándar, mientras que la segunda se debe indicar en mediana y rangos cuartílicos.1,6
En la Figura 5 se muestran tres gráficas de un
mismo resultado. Si la distribución es normal puede
usarse cualquiera (como en el caso que se muestra).
La Figura 5a solo señala una columna que termina
en la media de cada grupo y la barra con la línea horizontal equivale a la distancia de una desviación estándar. Esta solo indica una desviación estándar por
arriba del promedio, pero se espera que sea la misma
hacia abajo. La Figura 5b muestra el valor de cada
paciente según su tratamiento y el valor promedio
con una línea horizontal negra; con barras horizontales más pequeñas se marca una desviación estándar arriba y debajo de la media. Como se observa,
esta gráfica se ve saturada y no aporta nada distinto
a la anterior. La Figura 5c es una gráfica de cajas, la
cual muestra una raya interior horizontal que corresponde al valor de la mediana, el borde inferior de
la caja es el percentil 25 o cuartil 1 (Q1) y el borde
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1000
Eosinófilos en suero/mm3
0
b
c
Rinitis alérgica
Controles
Sujetos de estudio
800
600
400
200
0
Rinitis alergica
Controles
superior equivale al percentil 75 o cuartil 3 (Q3).
Los bigotes o líneas horizontales superior e inferior
equivalen a los percentiles 10 y 90. Esta figura se ve
muy simétrica a partir de la mediana, lo cual traduce
una distribución muy cercana a la normal, por ello
no aporta nada nuevo a la Figura 5a. Esta gráfica es
muy útil para la comparación de grupos cuando la
distribución no es normal, es decir, cuando no hay
simetría de las cajas respecto a la mediana.
Como señalamos, el segundo factor que influye
para decidir qué gráfica debe elaborarse es el número de pacientes estudiados. En el ejemplo anterior, este número era suficiente para que los datos
alcanzaran una distribución normal. En la Figura 6
mostramos qué sucede cuando el número de datos o
pacientes es pequeño (<20). En estas condiciones es
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Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
a
1000
800
Eosinófilos en suero/mm3
Eosinófilos en suero/mm3
1000
600
400
600
400
0
Rinitis alergica
Controles
Sujetos de estudio
común que la distribución de los datos sea diferente
a la curva de Gauss, es decir, existe la posibilidad de
observar datos o individuos con valores muy alejados
del resto, lo cual afecta el promedio de una muestra.
Por ello, como se observa en la Figura 6a, la línea horizontal (media) de ambos grupos pudiera no reflejar
hacia dónde se acumula la mayoría de las mediciones
y la diferencia entre ellas se hace más pequeña.
Cuando hay pocas cifras, la opción pudiera ser
graficar la mediana y los rangos cuartilares (Figura
6b), con lo que se aprecia más claramente el comportamiento de los datos. Sin embargo, estas figuras (cajas y bigotes) resumen mejor la información cuando
se trata de numerosos datos. Con pocos datos es más
informativo presentar una gráfica como la Figura 6c;
en ella solo se marca la mediana como el estimado
promedio de un resultado, pero se puede ver con claridad el comportamiento de cada paciente o dato.
Gráficas para dos variables cuando hay
seguimiento
En ocasiones encontramos fenómenos que cambian
con el tiempo o de los cuales se desea saber cómo
influye este.8 En las gráficas para dos variables cuando hay seguimiento, la variable de tiempo debe ser
1000
Eosinófilos en suero/mm3
Figura 6. Ejemplo de gráficas para dos variables, una cualitativa (rinitis alérgica contra controles) y una cuantitativa
(número de eosinófilos en sangre), con número pequeño
de pacientes (<20) y con una distribución anormal.
404
800
200
200
0
b
Rinitis alérgica
Controles
Sujetos de estudio
c
800
600
400
200
0
Rinitis alergica
Controles
graficada en el eje de las X porque la lectura es de
izquierda a derecha, además de que con ello se da la
sensación de progresión. En el eje de las Y se anota
la variable de desenlace en la escala medida (Figura
7). Aunque, el solo uso de barras puede ser suficiente para apreciar un recorrido en el tiempo (Figura
7a), es recomendable dibujar una línea que una los
momentos (promedios) entre los eventos. Esta línea
permite entender mejor la relación entre los diferentes momentos evaluados (Figura 7b).
Como se comentó previamente, las gráficas anteriores pueden ser modificables según la distribución de los datos y el número de pacientes o medidas
realizadas.2-4 En particular cuando se trata de pocos
pacientes se puede construir una gráfica de unión
antes y después de cada evaluación individual (Fi-
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Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
a
80
Lesiones cutáneas
60
40
20
b
60
40
20
s
día
s
s
60
día
30
día
15
1d
l
sa
Ba
Días de tratamiento
Esteroides sistémicos
ía
s
día
60
día
s
15
día
ía
1d
l
sa
Ba
s
0
0
30
Lesiones cutáneas
80
Días de tratamiento
Esteroides tópicos
Esteroides sistémicos
Esteroides tópicos
Figura 7. Ejemplo de gráfica de secuencia en el tiempo de una medición repetida. Las líneas en la figura b une las medias (bolos) y las líneas verticales la distancia de una desviación estándar por arriba y debajo de esta.
Gráficas entre dos variables cuantitativas
(correlación)
Este tipo de gráficas se utiliza cuando la intención es
correlacionar dos mediciones métricas.1,3 Cada sujeto
tiene dos valores y este par es graficado en dos ejes
(X y Y). Normalmente, el eje X representa la variable
independiente cuando se trata de dar una dirección a
la relación entre estas dos variables, y el eje de las
Y representa la variable dependiente (Figura 9). En
este tipo de gráficas es muy importante anotar las
escalas y unidades de medición de cada variable. Se
recomienda iniciar con 0 en el sitio de intersección
de ambos ejes, sin embargo, se puede iniciar una
escala en cualquier cifra, siempre y cuando se anote
claramente la cifra de inicio. Es recomendable anotar: 0 -//- cifra de inicio. Así mismo, es recomendable
que el tamaño de los ejes sea igual, para una mejor
interpretación de la relación.4 La relación entre las
variables es observable en la tendencia de los puntos
hacia la formación de una nube o una línea. Entre más
clara sea dibujada una línea la correlación será más
adecuada.4,6
Para facilitar la interpretación de esta gráfica por
parte de los lectores se recomienda dibujar la línea
de mejor ajuste de los puntos. Para encontrar esta líhttp://www.revistaalergia.mx
nea existen diferentes métodos descritos en diversos
libros especializados, aunque también están disponibles en distintos programas estadísticos.2
Por último, se pueden graficar en la misma figura la correlación de más de un grupo o categoría de
la misma variable, un ejemplo podría ser la correlación entre número de lesiones y dosis en “mujeres”
y en “hombres”. Lo recomendable es no saturar con
800
Eosinófilos en suero/mm3
gura 8). Esta gráfica permite establecer el comportamiento individualizado para muestras pequeñas.
600
400
200
0
Preestímulo
Posestímulo
Sujetos de estudio
Figura 8. Ejemplo de una gráfica de comparación antes y
después de un momento. Cada línea une un valor previo y
posterior al mismo de un paciente individual.
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):397-407
405
Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
1 o en porcentaje de 0 a 100%) de continuar en una
condición clínica con el tiempo. Cada vez que sucede un evento evaluado (por ejemplo, muerte, recaída,
recurrencia, etcétera), la curva cae en proporción
con los individuos que la padecen respecto al total
seguido hasta ese momento. Cuando un paciente se
pierde o sale del estudio por otro motivo distinto al
evento de interés, se marca con una línea vertical
sobre la curva sin modificar la probabilidad. El tipo
de gráfica más utilizado es la curva de supervivencia
de Kaplan-Meier (Figura 10).9,10
50
Número de lesiones
40
30
20
10
Figuras o imágenes
0
5
10
15
20
Número de dosis
Figura 9. Ejemplo de una figura de puntos de correlación entre dos variables cuantitativas. La línea refleja la
tendencia de la relación, en este caso una correlación
positiva.
múltiples puntos y líneas para una interpretación más
sencilla.
Gráficas de supervivencia
Este tipo de gráfica es muy común en la actualidad.
En ella, el eje de la Y representa la probabilidad (0 a
100
Porcentaje sin respuesta
80
60
40
Conclusiones
20
0
25
50
75
100
125
150
175
Días después del inicio del tratamiento
Grupo budensonida
Grupo placebo
Figura 10. Ejemplo de curva de Kaplan y Meier o gráfica
de supervivencia.
406
Estas consisten en iconografías que pretenden mostrar resultados específicos. En particular son muy
útiles cuando la descripción de un fenómeno con
textos se hace compleja (“una imagen dice más que
mil palabras”) o cuando se desea generar una imagen
que recuerde el lector. Pueden ser esquemas o fotografías. Lo importante en una publicación es buscar
la más representativa del fenómeno que se desea
mostrar. Siempre es conveniente que sea de alta calidad y, como en los casos anteriores, no debe faltar un
pie de figura que explique el propósito de la imagen
y puntualice los detalles que deberán observarse. Se
pueden utilizar flechas dentro de las imágenes para
señalarlos. Si se usa un esquema, es importante que
sea lo más sencillo posible, reduciendo al máximo
las palabras y las flechas. Si utiliza colores, que estos
sean contrastantes y de preferencia no más de tres.
Por último, en la actualidad hay muchas gráficas utilizadas en algunos estudios particulares como
los metaanálisis.11 Todos requieren conocer la metodología y estadística específica. En esta revisión
solo presentamos la estadística descriptiva más utilizada en publicaciones de trabajos de investigación.
La estadística descriptiva tiene como objetivo resumir la evidencia encontrada en una investigación
de manera sencilla y clara para su interpretación.
Consta de tablas o cuadros, figuras o gráficas e imágenes o fotografías. Los cuadros se utilizan para
resumir datos y mostrar cifras puntuales. Las figuras
o gráficas tienen la finalidad de señalar tendencias y
comparaciones. Las imágenes o fotografías permiten mostrar fenómenos difícilmente explicables en
el texto. Se recomienda no usar más siete de estas
herramientas en una publicación.
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):397-407
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Rendón-Macías ME et al. Estadística descriptiva
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2009;106(27):456-463. doi: 10.3238/arztebl.2009.0456
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Rev Alerg Mex. 2016;63(4):397-407
407
Caso clínico
Acute generalized exanthematous pustulosis induced by
piroxicam
Pustulosis exantemática generalizada aguda inducida por
piroxicam
Ingrid Bissinger,1 Gustavo Matute-Turizo,2 María Natalia Mejía-Barreneche2
Abstract
Background: Between 62 and 90% of cases of acute generalized exanthematous pustulosis are
caused by drugs. Its onset is rapid with generalized pustules, fever, and blood neutrophil count
over 7000; pustules resolve spontaneously in less than 15 days. A case associated with piroxicam
described.
Case report: A 36-year-old with initial erythema of the thorax and abdomen, accompanied by
burning, without fever, which later spread to his forearms, upper arms, and thighs, with face edema.
A week earlier he had taken piroxicam for low back pain; at the time of hospitalization he received
antihistamines, and topical and systemic steroids. Full blood count showed leukocytes at 8920,
eosinophils at 600, neutrophils at 6600, total serum IgE at 188 UI, C-reactive protein at 2.9 mg/L,
and no liver, kidney, or lung involvement. Treatment was initiated with intravenous antihistamines
and ranitidine, saline, topical Vaseline plus topical mupirocin, and systemic steroids. On the second
day of hospitalization neutrophils increased to 9000 and PCR to 3.3. The score to evaluate acute
exanthematous pustulosis in the patient was 8, giving a definitive diagnosis.
Conclusions: The differential diagnosis should be established primarily with pustular psoriasis. The
prognosis is generally good, as reported.
Keywords: Acute generalized exanthematous pustulosis; Drug eruptions; Piroxicam
Este artículo debe citarse como: Bissinger I, Matute-Turizo G, Mejía-Barreneche MN. Pustulosis exantemática
generalizada aguda inducida por piroxicam. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):408-412
Clínica El Rosario Sede Tesoro. Medellín, Antioquia, Colombia
Universidad Pontificia Bolivariana, Facultad de Medicina. Medellín, Antioquia, Colombia
1
2
Correspondencia: Ingrid Bissinger.
[email protected]
Recibido: 2016-02-26
Aceptado: 2016-06-29
408
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):408-412
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Bissinger I et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda
Resumen
Antecedentes: Entre 62 y 90% de los casos de pustulosis exantemática generalizada aguda son
causados por medicamentos. Su inicio es rápido con pústulas generalizadas, fiebre, conteo de
neutrófilos en sangre mayor de 7000; la resolución de las pústulas es espontánea en menos de
15 días. Se describe un caso asociado a piroxicam.
Caso clínico: Hombre de 36 años de edad con eritema inicial en tórax y abdomen, acompañado
de ardor, sin fiebre, que posteriormente se extendió a antebrazos, brazos y muslos; con edema
de cara. Una semana antes había consumido piroxicam por dolor lumbar; al momento de su
hospitalización recibía antihistamínicos, esteroides tópicos y sistémicos. El hemoleucograma
mostró leucocitos de 8920, eosinófilos de 600, neutrófilos de 6600, IgE sérica total de 188 mg/L,
proteína C reactiva de 2.9 mg/L, sin compromiso hepático, renal ni pulmonar. Se inició tratamiento
con antihistamínicos y ranitidina intravenosos, solución salina, vaselina tópica más mupirocina
tópica y esteroides sistémicos. Al segundo día de hospitalización, los neutrófilos aumentaron a
9000 y la proteína C reactiva a 3.3 mg/L. La puntuación para validar pustulosis exantemática
aguda en el paciente fue de 8, indicativa de diagnóstico definitivo.
Conclusiones: El diagnóstico diferencial debe establecerse principalmente con psoriasis pustulosa.
El pronóstico en general es bueno, como sucedió con el caso informado.
Palabras clave: Pustulosis exantemática generalizada aguda; Erupciones por medicamentos;
Piroxicam
Antecedentes
La pustulosis exantemática generalizada aguda es
una reacción adversa severa cutánea poco común,
causada principalmente por medicamentos. Su incidencia anual es de aproximadamente 1 a 5 casos
por cada millón de personas. Se puede presentar a
cualquier edad y en ambos sexos. Se caracteriza por
pústulas estériles pequeñas, no foliculares intraepidérmicas y subcorneales de inicio abrupto, fiebre
mayor de 38 °C y eritema edematoso confluente. El
cuadro clínico se inicia entre 1 y 21 días después de
que se administra el medicamento.1,2
Comienza frecuentemente en cara o en grandes
pliegues como área axilar submamaria, para después generalizarse. En ocasiones puede presentarse
en áreas circunscritas o localizadas, por lo general
en la cara; para esta presentación localizada se usa
el término ALEP.3 Se acompaña de prurito o ardor.
Puede existir compromiso de palmas, plantas y mucosas, oral, conjuntival o genital. Ocasionalmente
hay adenopatías cervicales. En forma muy rara puede
producirse púrpura (especialmente en las piernas),
ampollas, signo de Nikolsky o lesiones en Diana
atípicas, como en el síndrome de Stevens-Johnson
o necrólisis epidérmica tóxica, por lo cual se considera un síndrome de sobreposición.2,4,5
http://www.revistaalergia.mx
Diversos medicamentos han sido identificados
como desencadenantes de la pustulosis exantemática aguda generalizada, incluyendo los antiinflamatorios no esteroideos, pero existen pocos casos por
piroxicam.6
Caso clínico
Hombre de 36 años de edad con antecedente de rinitis intermitente leve, sin antecedente personal ni familiar de psoriasis, quien acudió a urgencias por eritema inicial en el lado derecho del tórax y abdomen
acompañado de ardor, sin fiebre, de cuatro días de
evolución, el cual se había extendido a antebrazos,
parte interna de los brazos y tercio superior de los
muslos; también presentaba leve compromiso axilar
e inguinal y edema de cara. Una semana antes había
consumido piroxicam por dolor lumbar. Antes de
presentarse a urgencias había recibido atención por
las áreas de medicina general y dermatología, donde
se había prescrito tratamiento con antihistamínicos,
esteroides tópicos y esteroides sistémicos. Al ingreso
se encontraba afebril, con múltiples micropústulas
sobre piel eritematosa y edematosa (Figura 1), sin
signo de Nikolsky, púrpura ni lesiones en Diana, con
leve ulceración de mucosa oral, pero sin compromiso
conjuntival.
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):408-412
409
Bissinger I et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda
Figura 1. Múltiples micropústulas sobre piel eritematosa y
edematosa de base.
El hemoleucograma mostró cuentas de leucocitos de 8920, de eosinófilos de 600 y de neutrófilos
de 6600, IgE sérica total de 188 UI, proteína C reactiva de 2.9 mg/L, sin compromiso hepático, renal
ni pulmonar. No se realizó estudio bacteriológico
de las pústulas. Se inició tratamiento con antihistamínicos y ranitidina intravenosos, solución salina,
vaselina tópica más mupirocina tópica y esteroides
sistémicos.
Por la ruptura de las pústulas y la posible sobreinfección, el servicio de dermatología indicó la
administración de cefalexina. Al segundo día de
hospitalización los neutrófilos aumentaron a 9000 y
la proteína C reactiva a 3.3 mg/L.
Al tercer día de hospitalización, el paciente se
encontraba sin compromiso de los órganos internos,
por lo que fue dado de alta. La descamación comenzó al décimo día de iniciado el cuadro (Figura 2).
En la biopsia de las lesiones se observó epitelio
escamoso con acantosis e hiperqueratosis, elongación de la red de crestas y queratinocitos necróticos. En la dermis superficial se apreciaba edema e
infiltrado inflamatorio mononuclear intersticial y
perivascular y algunos eosinófilos, con exocitosis de
algunos leucocitos polimorfonucleares. Se identificó
pústulas intraepidérmicas con escasos elementos inflamatorios, pústulas subcórneas con abundantes polimorfonucleares neutrófilos que formaban abscesos
y pústulas epidérmicas con ulceración y formación
de abscesos (Figura 3).
La puntuación para validar pustulosis exantemática generalizada aguda del instrumento integrado por
el Grupo de Estudio Euroscar indicó lo siguiente:
• Morfología de lesiones: pústulas típicas 2, eritema típico 2, distribución compatible 1; descamación pospustular, sí 1. • Curso: compromiso de membranas, sí –2; inicio
agudo 0, resolución menor de 15 días, sí 0; fiebre, no 0; neutrófilos, sí 1.
• Histología: pústulas subcorneales/intraepidérmicas más edema 3.
Figura 2. Descamación en tórax y abdomen.
410
La puntuación total fue de 8, indicativa de diagnóstico definitivo.
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):408-412
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Bissinger I et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda
Figura 3. Pústulas subcórneas
con abundantes polimorfonucleares neutrófilos que forman
abscesos.
Discusión
Se ha informado de pacientes con pustulosis exantemática generalizada aguda que presentaron compromiso sistémico con elevación de los valores de las
pruebas de la función hepática y hepatomegalia, anemia, falla respiratoria aguda, hipotensión, aumento
de urea y creatinina, falla renal aguda, colestasis y
compromiso medular.7
Luego de iniciado el cuadro hay descamación
puntiforme y la enfermedad suele durar 15 días. En
general tiene un pronóstico favorable y la mortalidad es de 0 a 5%.4
La biopsia indica pústulas intraepidérmicas o
subcorneales espongiformes asociadas con uno o
más de las siguientes alteraciones: edema de dermis, vasculitis, eosinófilos perivasculares o necrosis
focal de queratinocitos. Hay infiltrado perivascular
dérmico leve e infiltrado intersticial mixto, sin vasos
sanguíneos dilatados o tortuosos ni cambios de psoriasis como acantosis y papilomatosis.2
El instrumento clínico propuesto por el Grupo de
Estudio Euroscar para la validación de la pustulosis
exantemática generalizada aguda es el más utilizado;
en él se evalúa morfología, curso de la enfermedad e
histología.2
Aun cuando la indicación principal es retirar el
medicamento implicado y dar tratamiento de soporte,
es frecuente la prescripción de antihistamínicos para
aliviar el prurito, así como esteroides venosos, orales o tópicos.8
Si bien existen pocos casos de pustulosis exantemática generalizada aguda por piroxicam,6 su número
ha ido en aumento, al igual que los medicamentos implicados. El diagnóstico diferencial debe establecerse
principalmente con psoriasis pustulosa. El pronóstico
en general es bueno, como en el caso descrito.
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412
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):408-412
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Caso clínico
Immunological evaluation during treatment of a case
of borderline lepromatous leprosy
Evaluación inmunológica durante el tratamiento de un caso
de lepra dimorfa lepromatosa
Blanca María Morfín-Maciel,1 María del Carmen Jiménez-Martínez2
Abstract
Background: Leprosy is a chronic granulomatous infection that affects skin and peripheral nerves.
Its prevalence has declined, but is still observed mainly in poor rural areas.
Case report: A male city dweller with photophobia and chronic dermatosis in the face: nodular
and erythematous lesions, pustules, keratitis and entropion, partial eyebrows loss, and edema on
eyelids, chin, and nose bridge. The rest of the body had no lesion or lymphadenopathy. Biopsy
revealed Langhans giant cell proliferation in the superficial dermis without epidermal atrophy.
BAAR staining for detection were positive, no Virschow cells were observed, and Fite-Franco
staining (leprosy-specific) was negative. Cutaneous tuberculosis was diagnosed. Rifampicin/
isoniazid/pyrazinamide and dialysate leukocyte extract were prescribed. A month later, the swelling
had decreased significantly. Polymerase chain reaction (PCR) test was positive for Mycobacterium
leprae. Flow cytometry showed CD4 count normalization. Long-term treatment with rifampicin,
clofazimine, and dapsone was established.
Conclusions: The host’s immune response determines the clinical features of the disease: if
response is bad there will be vacuolated macrophages filled with bacilli (lepromatous leprosy).
Clinical and histopathological findings help typing.
Keywords: Leprosy; Antituberculosis drugs; Dialyzed extract of leukocytes; Immunomodulation
Este artículo debe citarse como: Morfín-Maciel BM, Jiménez Martínez MC. Evaluación inmunológica durante el
tratamiento de un caso de lepra dimorfa lepromatosa. Rev Alergia Mex. 2016;63(4):413-419
Hospital San Angel Inn Chapultepec. Ciudad de México, México
Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria,
Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Ciudad de
México, México
1
2
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Correspondencia: Blanca María Morfín-Maciel
[email protected]
Recibido: 2016-02-22
Aceptado: 2016-06-30
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
413
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
Resumen
Antecedentes: La lepra es una infección granulomatosa crónica que afecta piel y nervios
periféricos. Aunque su prevalencia ha disminuido, se sigue observando principalmente en el
medio rural pobre.
Caso clínico: Hombre residente de una ciudad, con fotofobia y dermatosis crónica en la cara:
lesiones nodulares y eritematosas, pústulas, queratitis y entropión, pérdida parcial de las cejas y
edema de párpados, barbilla y puente nasal. El resto del cuerpo sin lesiones ni adenomegalias.
La biopsia reveló proliferación de células gigantes de Langhans en la dermis superficial, sin atrofia
epidérmica. Las tinciones para búsqueda de BAAR fueron positivas. No se observaron células de
Virschow y la tinción de Fite-Franco (específica de lepra) fue negativa. Se diagnosticó tuberculosis
cutánea. Se prescribió rifampicina-isoniazida-pirazinamida y extracto dializado de leucocitos. Un
mes después, la inflamación había disminuido de forma importante. La reacción en cadena de
la polimerasa fue positiva para Mycobacterium leprae. Con la citometría de flujo de seguimiento
se observó normalización de la cuenta de CD4. Se estableció tratamiento a largo plazo con
rifampicina, clofazimina y dapsona.
Conclusiones: La respuesta inmune del huésped determina las características clínicas de la
enfermedad: si la respuesta es mala habrá macrófagos vacuolados llenos de bacilos (lepromatosa).
Los hallazgos clínicos e histopatológicos ayudan a la tipificación.
Palabras clave: Lepra; Antifímicos; Extractos dializados de leucocitos; Inmunomodulación
Abreviaturas y siglas
LL, lepra lepromatosa
MB, multibacilar
NK, natural killer
PB, paucibacilar
PCR, reacción en cadena de la polimerasa
TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa
Antecedentes
mala habrá macrófagos vacuolados llenos de bacilos
(lepromatosa). Entre estos extremos existen grados
intermedios de lepra:
BAAR bacilo ácido alcohol resistente
EDL, extracto dializado de leucocitos
GLP-1, glucolípido fenólico 1
IL, interleucina
LT, lepra tuberculoide
La lepra es una infección granulomatosa crónica
que afecta piel y nervios periféricos. El agente causal, Mycobacterium leprae es un bacilo ácido alcohol resistente (BAAR).1,2 Aun cuando se trata de
una enfermedad conocida desde la antigüedad, los
componentes celulares que determinan su capacidad
patógena y supervivencia en el huésped casi no se
conocen.3 Si bien su prevalencia ha disminuido en el
último decenio, aún es importante, principalmente en
el medio rural pobre. Se presenta en todos los grupos
de edad; hasta 20% de los individuos que la padecen
son menores de 10 años. La relación según el sexo
es de 2:1 hombre:mujer.2
La respuesta inmune del huésped determina
las características clínicas de la lepra: con respuesta Th1 adecuada, la lesión será granulomatosa y los
bacilos escasos (tuberculoide): si la respuesta es
414
•
•
•
•
•
Indeterminada.
Lepromatosa.
Dimorfa lepromatosa.
Dimorfa tuberculoide.
Tuberculoide.
Los pacientes se mueven a lo largo de ese espectro clínico como resultado de la evolución de la
enfermedad o de las intervenciones terapéuticas.4
En México predomina la lepra lepromatosa (LL)
mientras que en Asia, la tuberculoide (LT). En 20% de
los individuos se inicia como lepra indeterminada, con
máculas eritematosas o hipocrómicas, anestésicas,
que remiten o se transforman en otro tipo de lepra.2
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
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Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
La LL comienza en piel y origina cambios neurales. Las máculas eritematosas o hipocrómicas,
generalizadas y simétricas, evolucionan a lesiones
nodulares infiltrativas que confluyen en la frente
y párpados, dando la característica facies leonina.
La forma difusa infiltra la piel sin nódulos.2,4 Por
su parte, la LT origina lesiones solitarias, escasas y
asimétricas, máculas hipopigmentadas, anestésicas,
con pérdida del pelo y ausencia de sudoración, con
el borde elevado y tendencia a la curación central.
La lepra dimorfa muestra todo el espectro entre las
lesiones polares.2,4
La transmisión persona-persona (por piel, saliva y secreciones nasales) se ha demostrado en 50%
de los casos y es menor en LT, pero también puede
ocurrir por tatuajes o fómites (el factor de virulencia GLP-1 permanece en los objetos). El periodo de
contagio es de 3 a 5 años (con un rango de 6 meses
a 10 años), lo cual dificulta saber dónde y cuándo
se contrajo la enfermedad. Entre los reservorios
están el armadillo, los primates, así como insectos
hematófagos.1,2
De acuerdo con la Organización Mundial de la
Salud, el diagnóstico es clínico y se realiza con uno
de los dos siguientes puntos:
mus y esteroides tópicos, sin mejoría. Los análisis de
laboratorio indicaban Combe y prueba de Mantoux
negativos.
El paciente presentaba picazón difusa en la cara
y caída de las cejas, así como lesiones de aspecto nodular y eritematoso en zona frontal y malar, que confluían en placas induradas convexas, de bordes mal
definidos en el entrecejo, con discreta hipoestesia de
la zona, pequeñas pústulas en la barbilla y zona nasogeniana, eritema y edema discretos en el borde del
labio superior, queratitis y entropión, pérdida parcial
de las porciones laterales de las cejas y edema importante de párpados, barbilla y del puente nasal, lo
que confería facies leonina al paciente (Figura 1). La
fundoscopia fue normal. Los pabellones auriculares
y la piel del resto del cuerpo no mostraban lesiones.
No se palparon adenomegalias. El tabique nasal y
la faringe se encontraron normales. No se palparon
induraciones o engrosamientos en los nervios de los
antebrazos. No había afección testicular.
La biopsia reveló proliferación de células gigantes de Langhans (fusión de macrófagos activados
con acumulación de núcleos en forma de herradura
en la periferia), distribuidas en la dermis superficial
y alrededor de los anexos, con necrosis caseosa, des-
• Lesiones cutáneas sugestivas de lepra con pérdida de la sensibilidad, con o sin engrosamiento
de los nervios.
• Frotis de piel positivo al bacilo. Si el frotis es
negativo se considerará paucibacilar (PB), mientras que si es positivo se considerará multibacilar (MB).
Para el tratamiento de los casos MB se aconseja la administración de rifampicina-dapsona-clofazimina durante dos años; mientras que para los
casos PB se recomienda rifampicina-dapsona. El
seguimiento será clínico o idealmente por reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) para determinar
la curación.1
Caso clínico
Hombre de 47 años, conductor de vehículos automotores, residente en la Ciudad de México, sin
antecedentes patológicos de importancia. Acudió a
consulta por dermatosis crónica y fotofobia de dos
meses de evolución, con afección de la cara y cejas,
por lo que había recibido antihistamínicos, tacrolihttp://www.revistaalergia.mx
Figura 1. Aspecto de facies leonina en paciente con lepra
dimorfa lepromatosa al iniciar tratamiento. (Con autorización del paciente).
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trucción del nervio central e infiltrado inflamatorio
de células plasmáticas, linfocitos y eosinófilos. Las
células epitelioides estaban rodeadas de linfocitos
CD4. No se observó atrofia epidérmica. La búsqueda de BAAR (con tinción de Ziehl-Neelsen) fue
positiva en la zona de necrosis perianexial, donde
se encontraron escasos bacilos intracelulares. No se
observaron células de Virschow. La tinción de FiteFranco (específica para identificación de Mycobacterium leprae) fue negativa, por lo que se estableció
diagnóstico de tuberculosis cutánea.
Las pruebas de función hepática fueron normales: bilirrubina total de 0.8 mg/dL, alanina aminotransferasa de 22 UI/L, aspartato aminotransferasa
de 20 UI/L y gamma glutamil transpeptidasa de
28 UI/L. La citometría de flujo al momento del diagnóstico indicó disminución leve de linfocitos CD4,
con un radio CD4/CD8 de 0.57 (Cuadro 1). La radiografía de tórax fue normal.
Se inició manejo con una combinación de 600
mg de rifampicina (7.3 mg/kg/día), 300 mg de isoniazida (3.7 mg/kg/día) y 1600 mg de pirazinamida
(Rifater®, Sanofi-Aventis, México, cuatro tabletas
diarias en una dosis) y extracto dializado de leucocitos
(EDL) como adyuvante, a dosis de 1 unidad (2 mg)
diaria por 5 días y posteriormente una unidad semanal por 7 semanas más.
Un mes después se observó mejoría notoria de las
lesiones inflamatorias, con disminución de las placas
nodulares eritematosas en entrecejo y zonas malares,
del edema palpebral y del puente nasal, si bien persistía la hipoestesia en la frente (Figura 2); la conjuntiva
ya no lucía hiperémica, la fotofobia había disminuido y el entropión había desaparecido. Las pruebas de
función hepática se encontraron normales (bilirrubina
total de 1.2 mg/dL; alanina aminotransferasa de 36
UI/L; aspartato aminotransferasa de 32 UI/L y gamma glutamil transpeptidasa de 40 UI/L); la PCR fue
positiva para Mycobacterium leprae. La citometría de
flujo de seguimiento indicó normalización de la cuenta de CD4, con un radio CD4/CD8 de 1.5 (Cuadro
1). No se realizó intradermorreacción con lepromina.
Antes de completar el esquema de dos meses, el
paciente fue enviado a un centro de referencia especializado en dermatosis para su tratamiento a largo
plazo con rifampicina, clofazimina y dapsona.
Cuadro 1. Citometría de flujo al momento del diagnóstico y un mes después del uso de extractos dializados de leucocitos y antifímicos
Valores
Fenotipo celular
Iniciales
Al mes
Rango de referencia
Linfocitos absolutos (cel/μL)
2230
3580
825-3875
558
429
75-580
25
12
5-20
1538
2685
69
75
557
1611
25
45
981
1074
44
30
15-38
Células B totales CD19
Conteo absoluto (cel/μL)
% CD19
Células T totales CD3
Conteo absoluto (cel/μL)
% CD3 %
805-3530
58-85
Subtipos linfocitos T CD4
Conteo absoluto (cel/μL)
% CD4
518-2620
30-60
CD8
Conteo absoluto (cel/μL)
% CD8
200-1410
Células NK
133
465
55-555
% CD3-CD16+CD56+
Conteo absoluto CD3-CD16+CD56 (cel/μL)
6
13
2-16
Radio CD4/CD8
0.57
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1.5
0.86-5
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Discusión
La lepra es una enfermedad infecciosa por Mycobacterium leprae, cuyo amplio espectro clínico correlaciona con los perfiles inmunológicos Th1/Th2.
En la LL predomina el perfil Th2 (IL-4, IL-5, IL-10
e IL-13) y la inmunidad celular (Th1) está impedida,
por lo que los linfocitos CD8 y las micobacterias son
abundantes en las lesiones cutáneas.5 El factor de virulencia glucolípido fenólico 1 (GLP-1) se une a C3,
y junto con citocinas Th2 bloquea la fagocitosis y la
acción bactericida de los macrófagos.3,6 En la LL, el
defecto en la inmunidad celular es muy específico y
los enfermos no tienen mayor morbilidad por infecciones virales, hongos o protozoarios, ni mayor riesgo de neoplasias.6 En la LT, la respuesta Th1 (IL-12,
INFγ) es adecuada, por lo que hay pocos organismos
y los CD4 predominan en las lesiones (Figura 3).5,6
El eritema indurado caracteriza las lesiones cutáneas por hipersensibilidad tardía. Con la biopsia
de piel se confirma el diagnóstico y se cataloga el
tipo de lepra. La inflamación granulomatosa en LT
dada por IL-12 denota reacción inflamatoria crónica,
Figura 2. Aspecto facial del paciente con lepra dimorfa
lepromatosa después de un mes de tratamiento con antifímicos y extracto dializable de leucocitos. (Con autorización del paciente)
Genes de susceptibilidad, genotipo de respuesta inmune
Lepra lepromatosa
Inicio
Lepra tuberculoide
HLA DR2, HLA DR3
HLA DQ1
Predominio Th2
Resistencia a infección
Buena respuesta adaptativa
Paucibacilar
Localizada
Granuloma epitelioide
Respuesta NK adecuada
IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-1β
INF-γ
TNF-α
Lepra lepromatosa dimorfa (borderline)
Predominio Th1
Forma indeterminada de lepra
Respuesta humoral (IgG, IgM)
Lepra tuberculoide dimorfa (borderline)
Respuesta celular lenta
Anergia
Mala respuesta adaptativa
Multibacilar
Diseminada/difusa
Granuloma vacuolado
Mala respuesta NK
IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
TGF-β1
TNF-α (más en reacción tipo 2)
CD4 en lesiones
CD8 en lesiones
TLR1, TLR2++++
TLR1, TLR2 ±
Linfocitos T reguladores
Supresión de linfocitos T por GLP-1
Figura 3. Respuesta inmune en la polarización de la lepra y estados intermedios. Tomado de referencia 8.
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Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
por persistencia del patógeno, hay acumulación
focal de los macrófagos activados, que confluyen
formando células epitelioides rodeadas de células
mononucleares y células plasmáticas, que se funden formando células gigantes de Langerhans que
contienen varios núcleos pequeños en la periferia.6
En la LL, los macrófagos están repletos de bacilos,
pero son incapaces de digerirlos. Por su citoplasma
vacuolado, lucen espumosos (células de Virschow).7
El GLP-1 y otros lípidos recubren al Mycobacterium
leprae, impidiendo su destrucción oxidativa por radicales hidroxilo y aniones superóxido, lo que favorece el escape a la vigilancia inmunológica y origina una respuesta inflamatoria muy lenta.3 Además,
Mycobacterium leprae induce apoptosis de macrófagos derivados de monocitos en una forma dosis
dependiente, a través de citocinas proapoptóticas
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).7
Tanto el predominio Th1 en LT como el predominio Th2 en LL son estadios de la enfermedad. La
polarización clínica e inmunológica entre los dos extremos origina los diversos cuadros (Figura 3), de ahí
que los pacientes transiten a lo largo de este espectro
como parte de la historia natural de la enfermedad o
en respuesta a las intervenciones terapéuticas.8
El paciente descrito fue considerado dimorfo
porque las características clínicas sugerían LL (facies
leonina), pero la evidencia histológica mostró LT (granulomas con escasos bacilos, células de Langhans, y
destrucción del nervio). Aunque la imagen histológica fue confundida inicialmente con tuberculosis
cutánea, la necrosis caseosa intraneural es típica de
la lepra.4 La confusión en el diagnóstico inicial de la
lepra con tuberculosis es frecuente, no solo por la semejanza clínica de las lesiones granulomatosas, sino
porque la tinción modificada de Ziehl-Neelsen puede también colorear a Mycobacterium leprae.4 En el
paciente descrito, el diagnóstico fue esclarecido con
PCR, altamente sensible y específica (99% certeza),
que resultó positiva para el bacilo de Hansen.9
Para el tratamiento de la lepra, la Organización
Mundial de la Salud recomienda administrar 2 a 3 fármacos por 3 a 5 años, usando como base rifampicina,
clofazimina y dapsona.1 En el paciente referido, dado
el reporte inicial de la biopsia (tuberculosis cutánea),
se utilizó una combinación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida. La pirazinamida actúa contra
microorganismos intracelulares en el medio ácido de
los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida son
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bactericidas intracelulares. La rifampicina inhibe la
actividad de la ARN polimerasa bacteriana de Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae, por
ello, el tratamiento inicial logró un efecto benéfico.
La rifampicina es el fármaco que ataca con mayor rapidez al bacilo de Hansen; los bacilos se vuelven casi indetectables después de cinco días de una
dosis única de 1500 mg. La dosis recomendada es de
600 mg/día y la resistencia a este fármaco es rara.2
La respuesta a la terapia es muy lenta: los nódulos y
placas de la LL se aplanan visiblemente después de
tres meses de recibir tratamiento. La respuesta en la
forma dimorfa y en LT es más lenta.10
Es posible que la rápida respuesta terapéutica en
el paciente se debiera a la combinación de antifímicos
y al efecto adyuvante del EDL. En un modelo experimental murino de lepra, la mejoría clínica de los animales infectados y tratados con EDL se evidenció con
la reducción en la extensión y número de bacilos en
los granulomas, así como en el desarrollo de tejido de
granulación, indicativo de mejoría clínica, la cual fue
mayor en los ratones que recibieron EDL combinado
con bactericidas.10,11 En el paciente descrito, al igual
que en el modelo murino, se redujo el tamaño de los
nódulos y la sintomatología clínica. Además, se registraron cambios en la citometría que sugieren reforzamiento del perfil Th1: se incrementaron los linfocitos
CD4 y las células NK y se redujeron levemente las
CD19. La relación CD4/CD8 se incrementó a 1.5.
Conclusiones
Se informó de un paciente con lepra dimorfa lepromatosa y deficiencia leve de CD4+, diagnosticada
inicialmente como tuberculosis cutánea, quien respondió rápidamente a tratamiento antifímico y EDL,
el cual ha sido utilizado como adyuvante en diversas
enfermedades.12-15 En este paciente se utilizó Transferon® (Instituto Politécnico Nacional, México), mezcla heterogénea de péptidos de bajo peso molecular
(<10 kDa) liberados por la ruptura de leucocitos de
sangre periférica de donadores sanos y cuyas acciones inmunológicas demostradas son la inducción in
vitro de INF-γ en una línea celular de linfocitos T,16 en
modelos animales in vivo17 y en pacientes con inmunidad Th1 funcionalmente disminuida o alterada.14,15
La producción de citocinas Th1 pudo reestablecer
la inmunidad celular y la función bactericida de los
macrófagos, como fue reportado en el modelo murino
de lepra anérgica.
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