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actualización Marcadores tumorales en neoplasias gástricas Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina Laboratorio de Bioquímica y Genética Molecular. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Clínic Barcelona. Barcelona. La determinación de CEA, CA19.9 y TAG72 ha mostrado ser de utilidad tanto como valor pronóstico en la selección de pacientes de alto riesgo como para la detección precoz de recidiva en pacientes con cáncer gástrico. En cuanto a su valor diagnóstico, no presentan validez suficiente debido a su baja sensibilidad. Puntos clave • Los carcinomas gástricos en estadios tempranos generalmente no presentan sintomatología evidente, o esta es poco específica, como la dispepsia. Por ello, su diagnóstico suele ser tardío, con una baja tasa de supervivencia a los 5 años. • No existe un marcador tumoral específico de cáncer gástrico, estudiándose marcadores presentes en otros tumores, principalmente digestivos, como el CEA, el CA19.9 y el TAG72. De forma individual, ninguno de ellos presenta la sensibilidad ni la especificidad necesaria, por lo que suelen evaluarse de forma conjunta. • La sensibilidad de los marcadores tumorales CEA, CA19.9 y TAG72 se ve incrementada a medida que aumenta el estadio del tumor, hallándose las mayores concentraciones en pacientes con metástasis. E l cáncer gástrico es una de las neoplasias más comunes, siendo el cuarto en frecuencia si bien el segundo en cuanto a mortalidad por cáncer1. El 90% de todos los tumores de estómago son malignos, representando el carcinoma gástrico el 95% del total de neoplasias2. La incidencia varía en función del sexo, encontrándose una relación de 5 hombres por cada 3 mujeres, con una incidencia media en España de 11,5 casos y una mortalidad de 8,4 casos por cada 100.000 habitantes/año, datos correspondientes al año 2002. La incidencia más alta se registra en el Extremo Oriente (China, Corea y Japón)3. Los principales factores de riesgo asociados al cáncer gástrico son la infección por Helicobacter pyori (H. pylori), el abuso de tabaco y, en menor medida, el alcohol y el tipo de dieta1,4. Otro factor a tener en cuenta es el posible componente hereditario de la enfermedad. Aunque la mayoría de los canceres gástricos son esporádicos, entre un 8 y un 10% de los mismos presentan un componente hereditario. Mutaciones en los genes p53 (síndrome de Li-Fraumeni) y BRCA2 han sido relacionadas con el desarrollo de la enfermedad5. En cuanto a las manifestaciones clínicas, hay que señalar que los carcinomas gástricos en estadios tempranos generalmente no presentan sintomatología evidente, y en caso de presentarla, esta es poco específica, como la dispepsia. Estos datos explican que el tumor se diagnostique tardíamente y que la tasa de supervivencia a los 5 años sea baja. El tratamiento de elección consiste en la resección quirúrgica del tumor mediante gastrectomía total o parcial y linfadectomía, encontrándose su efectividad directamente relacionada con el estadio tumoral. En pacientes con lesiones resecables, el índice de supervivencia a los 5 años es del 10-30%5. Se han propuestos varios sistemas de clasificación para el cáncer gástrico, siendo los más utilizados aquellos propuestos por Lauren y por la World Health Organization (WHO) 5. La clasificación de Lauren divide las neoplasias gástricas en dos tipos histológicos: intestinal y difuso. Los tumores de tipo difuso se caracterizan por una mayor infiltración de la pared gástrica, siendo más habituales en personas jóvenes y presentando peor pronóstico que los de tipo intestinal6. Por su parte, los tumores gástricos de tipo intestinal se caracterizan por la presencia de una formación glandular www.jano.es | enero 2010 01-act00260Marcadores.indd 1 45 08/01/2010 8:40:12 actualización Marcadores tumorales en neoplasias gástricas Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina similar microscópicamente a la mucosa colónica6. Varias publicaciones consideran su aparición como secundaria a una gastritis atrófica crónica5. Las principales diferencias entre el sistema de clasificación propuesto por Lauren y el propuesto por WHO radican en que este último divide los patrones histológicos encontrados en 5 subtipos: adenocarcinoma (intestinal y difuso), papilar, tubular, mucinoso y de células de anillo de sello5. Como ya se ha mencionado anteriormente, el 95% de todas las neoplasias gástricas son adenocarcinomas, de ahí que el sistema de Lauren sea el más citado. Marcadores tumorales en el cáncer gástrico No existe un marcador tumoral específico de cáncer gástrico, estudiándose marcadores presentes en otros tumores, principalmente digestivos, como el CEA, el CA19.9 y el TAG72. De forma individual, ninguno de ellos presenta la sensibilidad ni la especificidad necesaria, por lo que suelen evaluarse de forma conjunta. El CEA es una proteína de 180 kDa, constituida principalmente por hidratos de carbono, que fue identificada por primera vez en carcinoma colorrectal metastático7,8. Su función biológica es desconocida, aunque se relaciona con la adhesión y el reconocimiento celular. El CEA es un marcador general, presente en múltiples neoplasias epiteliales, como el cáncer de colon, pulmón, mama, etc. 7-12. En cuanto a su especificidad, se han descrito ligeros incrementos (hasta 3-4 veces sobre el valor normal) en algunos pacientes con patología hepática benigna, insuficiencia renal, EPOC y enfermedades inflamatorias intestinales, así como en el 5% de los fumadores (hasta 3 veces sobre el valor normal) 13,14. El CA19.9 es una mucina, constituida en un 85% por hidratos de carbono, descrita por primera vez a partir de un cultivo celular de carcinoma colorrectal. Esta molécula se encuentra elevada principalmente en neoplasias pancreáticas y del tracto gastrointestinal. También se han descrito elevaciones del marcador en adenocarcinomas mucinosos de ovario y en neoplasias pulmonares11,12,15-17. Con respecto a su especificidad, se pueden encontrar importantes incrementos de CA19.9 en casos de pancreatitis y colestasis (hasta 20 veces por encima de la normalidad)8, así como ligeros incrementos en caso de insuficiencia renal7,14. El TAG72 es una glucoproteína de elevado peso molecular, detectable en numerosas neoplasias epiteliales. Su especificidad parece elevada, superior a la de los marcadores anteriormente descritos18. González Vitores et al19 evaluaron la especificidad del TAG72 en 638 sujetos (148 sanos, 33 con IRC, 149 con patología hepática benigna, 95 con problemas gastrointestinales y 213 con 46 cáncer gástrico). En este estudio no observan falsos positivos significativamente relevantes para el marcador en enfermedades hepáticas o insuficiencia renal crónica, aunque señalan que ciertas enfermedades gastrointestinales pueden causar ligeros incrementos de este. Resultados similares ha descrito Filella et al18. A pesar de esta elevada especificidad, recientemente nuestro grupo ha detectado falsos incrementos asociados a gastritis, pacientes en tratamiento corticoideo o con antiinflamatorios, que pueden alcanzar concentraciones de hasta 10 veces el valor normal (datos no publicados). La elevada frecuencia de la neoplasia gástrica ha motivado que otros marcadores tumorales hayan sido estudiados en este tumor. Diversos estudios han descrito incrementos de AFP (> 20 ng/ml) en algunas neoplasias gástricas20. Kono et al21 describen incrementos de este marcador en 29 de 974 casos de neoplasias gástricas (2,7%). Su presencia se asocia a tumores más agresivos, con mayor porcentaje de invasión ganglionar, profundidad de la pared o metástasis hepáticas, de ahí que su pronóstico sea más desfavorable22. Adachi et al23 han revisado 270 tumores gástricos publicados en Japón entre 1982 y 2001, encontrando una clara relación con el estadio (I: 6%, II: 19%, III: 20%, IV: 55%), invasión peritoneal (75%), invasión ganglionar (33%), estadios avanzados (75%) o presencia de metástasis hepáticas. Estos autores hallan que la AFP es un factor pronóstico, pero no independiente. El CA125 ha sido también estudiado, principalmente por su asociación a la presencia de derrames, esencialmente como indicador de invasión peritoneal. En los últimos años, varios autores han evaluado potenciales nuevos marcadores de utilidad en el estudio del cáncer gástrico. Entre ellos destacan la piruvatocinasa M2 específica de tumor (M2-PK) 24-29, el inhibidor tisular de la metaloproteasa 1 (TIMP-1) 30,31, la metaloproteasa 9 (MP-9) 30,31, la a-1-antitripsina 32 y una glucofosfoproteína de membrana implicada en el crecimiento de varios tumores sólidos llamada osteopontina (OPN)33,34. Los resultados preliminares, fundamentalmente en cuanto a su utilidad pronóstica, parecen ser prometedores, si bien hay que señalar que ninguno de ellos ha sido, por el momento, establecido en la práctica clínica rutinaria. Utilidad diagnóstica y correlación con el estadio de la enfermedad Aunque se ha sugerido que la determinación de CEA, CA19.9 y/o TAG72 puede ser de utilidad en la identificación de estadios tempranos de la enfermedad en población de riesgo35,36, la baja sensibilidad encontrada para estos marcadores (tabla 1)37-42 hace que ejerzan un enero 2010 | www.jano.es 01-act00260Marcadores.indd 2 08/01/2010 8:40:12 actualización Marcadores tumorales en neoplasias gástricas Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina Utilidad diagnóstica de los marcadores tumorales gástricos y relación con la extensión tumoral Tabla 1 Marcador Sensibilidad diagnóstica (%) Datos de interés CEA37,40,42,43 31-67 Sensibilidad aumentada en presencia de tumores metastásicos CA19.937-40,42 28-70 Sensibilidad aumentada en presencia de afectación ganglionar TAG7237-39,42 18-60 Sensibilidad aumentada en función de la irresecabilidad de las lesiones CA19.9 + TAG7237-39,43 65-70 Afectación ganglionar, invasión peritoneal CEA + CA19.9 + TAG7237,40,42,43,55 52-81 Sensibilidad aumentada en tumores con metástasis hepáticas papel secundario en el diagnóstico. A este problema habría que añadir la posibilidad de encontrar falsos positivos, menor con el TAG7238,39. Varios autores han estudiado la sensibilidad conjunta para el CEA, el CA19.9 y el TAG72, obteniendo valores del orden de 63-70% para el CA19.9 y el TAG7237-39, y del 52-81% para la combinación de los tres marcadores37,42. Existen diversos estudios que relacionan la concentración sérica de marcadores tumorales con el estadio de la enfermedad, velocidad de crecimiento, secreción de células tumorales y grado de invasión37. Marrelli et al42, en un estudio con 153 pacientes de cáncer gástrico, establecieron que a mayor tamaño tumoral, grado de invasión de la pared gástrica, afectación ganglionar, existencia de metástasis e irresecabilidad de las lesiones; mayor concentración de marcadores. La mayor significación se definió para el CEA como predictor de metástasis, para el CA19.9 como marcador de afectación ganglionar y para el TAG72 como marcador de irresecabilidad. Gaspar et al43 han referido relación del CEA con las metástasis hepáticas, de CA72-4 y CA19.9 con el estadio (p = 0,04 y p = 0,01), invasión ganglionar (p = 0,02 y p = 0,008), metástasis hepáticas (p = 0,02) e invasión peritoneal (p = 0,03). La mayoría de las publicaciones coinciden en la relación de los marcadores con los principales factores pronósticos en el cáncer gástrico, con escasas diferencias entre ellos40,44-48. La posible relación entre secreción de uno u otro marcador y el tipo histológico no está totalmente aceptada. Algunos autores señalan que la sensibilidad del TAG72 es superior en aquellos tumores gástricos de tipo difuso o poco diferenciado en comparación con la encontrada en tumores más diferenciados y/o de tipo intestinal 49,50. El CEA parece no sintetizarse en todo el estómago y su síntesis se asocia a las uniones gastroesofágicas, gastroduodenales, y el antro, pero no la zona del cardias o cuerpo51. Los tumores originarios de estas localizaciones serían los productores de este antígeno. Horie et al 45 también han señalado importantes incrementos en carcinomas gástricos de células en anillo de sello. Ishigami et al 52 señalan que aquellos pacientes con CEA positivo y CA19.9 negativo parecen presentar adenocarcinomas más diferenciados que aquellos con CA19.9 positivo y CEA negativo. No obstante, esta relación con el grado de diferenciación celular presenta controversias 41,53,54. En resumen, la sensibilidad de los marcadores tumorales CEA, CA19.9 y TAG72 se ve incrementada a medida que aumenta el estadio del tumor, hallándose las mayores concentraciones en pacientes con metástasis, principalmente hepáticas40,46,55 (tabla 1). Utilidad pronóstica de los marcadores tumorales del cáncer gástrico En los últimos años, debido a la elevada mortalidad del cáncer gástrico, se ha iniciado la aplicación de tratamientos adyuvantes a la cirugía para incrementar la tasa de supervivencia. Ello ha motivado la búsqueda de factores pronósticos que permitan seleccionar qué pacientes son tributarios de esta terapia. Diversos estudios han evaluado la utilidad pronóstica de los marcadores tumorales, solo o en combinación con otros factores56. Ishigami et al52, en un estudio con 549 casos de cáncer gástrico, observaron relación entre los valores preoperatorios de CEA y CA19.9 e invasión linfática o extensión del tumor. Ambos marcadores fueron factores pronósticos en el estudio univariado, pero sólo el CEA, www.jano.es | enero 2010 01-act00260Marcadores.indd 3 47 08/01/2010 8:40:12 actualización Marcadores tumorales en neoplasias gástricas Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina Valor pronóstico y las tasas de supervivencia a los 5 años encontradas para los marcadores tumorales descritos Tabla 2 Autor Casos Univariado Multivariado Ishigami52 549 CEA, CA19.9 CEA > 10 ng/ml Reiter57 103 CEA, CA199, TAG72 CEA, CA19.9, TAG72 213 TAG72 TAG72 95 CEA, CA19.9, TAG72 TAG72 (riesgo 3.8) Gaspar43 82 CEA, CA19.9, TAG72 TAG72 (riesgo 4.2) TAG72 en enfermedad local TAG72 en enfermedad local Ychou59 53 CEA, CA19.9, TAG72 en enfermedad avanzada TAG72 y CA19.9 en enfermedad avanzada Tocchi37 59 González Ucar 19 47 CEA y CA19.9 CEA y CA19.9 Marrelli42 153 CEA, CA19.9, TAG72 Combinación de CEA, CA19.9, TAG72 Duraker58 168 CEA, CA19.9, TAG72 Ninguno Lai 196 CA19.9, TAG72 Ninguno 48 considerando 10 ng/ml como punto de corte, fue un factor pronóstico independiente. González Vitores et al19, en un grupo de 213 sujetos con cáncer gástrico, describió que el TAG72 era un factor pronóstico independiente tanto en el intervalo libre de enfermedad como en la supervivencia. Marrelli et al42 realizan un estudio similar en 153 pacientes, siendo la supervivencia del 29, 26 y 29% para valores positivos de CEA, CA19.9 y TAG72, respectivamente, y del 57, 65 y 59% para valores negativos. El estudio multivariado demostró que la evaluación conjunta de los marcadores tenía valor pronóstico independiente. La tabla 2 muestra los principales estudios publicados en relación con el valor pronóstico. En general, la mayoría de las publicaciones consideran que los marcadores son factores pronósticos en el estudio univariado y con frecuencia en los estudios multivariados. Algunas de las diferencias pueden ser explicadas por las discrepancias en el número de enfermos y características de los pacientes incluidos37,43,48,57-59. Algunos autores han sugerido la introducción de otros marcadores tumorales, no utilizados habitualmente en el estudio de cáncer gástrico, en la evaluación pronóstica de este. Entre estos marcadores se encuentran la AFP, el C-erbB-2, la BHCG o el CA125, no encontrándose en la mayoría de los casos resultados significativamente relevantes40. Como se ha comentado anteriormente, parece que los pacientes con positividad de la AFP tendrían peor pronóstico, pero su incidencia es muy baja y detectable principalmente en estadios avanzados20-23. 48 No valor pronóstico CEA CEA Utilidad de los marcadores en el diagnóstico de diseminación peritoneal Las metástasis peritoneales son la causa más frecuente de muerte en pacientes con cáncer gástrico. El estudio citológico de los lavados peritoneales es considerado como el gold standard para establecer la presencia de células neoplásicas en el espacio peritoneal. Sin embargo, esta técnica presenta una sensibilidad en pacientes con cáncer gástrico que invade la serosa del orden del 22-30%. Debido a que aproximadamente el 50% de los pacientes con invasión serosa presentan metástasis peritoneales, se hace necesario encontrar un método más sensible para su detección precoz, siendo una de las posibles estrategias el estudio de marcadores tumorales en los lavados peritoneales. Nobutsugu et al60 (60 pacientes, 38 estadios tempranos y 18 con invasión de la pared gástrica) encuentran una sensibilidad para el CEA del 94% en la detección precoz de metástasis peritoneales. Tras la realización de un análisis multivariante, señalan al CEA en lavados peritoneales como un factor pronóstico independiente. Fernández et al54 realizaron un estudio similar con el TAG72, encontrando correlación entre la concentración del marcador en lavados peritoneales y la probabilidad de desarrollar este tipo de metástasis. Crepalid-Filho et al61 evalúan simultáneamente el CEA y CA19.9 en suero y líquido de lavado peritoneal en 46 pacientes con cáncer gástrico. Las concentraciones de CEA en suero, enero 2010 | www.jano.es 01-act00260Marcadores.indd 4 08/01/2010 8:40:12 actualización Marcadores tumorales en neoplasias gástricas Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina pero no en líquido, se relacionaron claramente con el diámetro de la lesión, estadio, invasión de la pared. El CA19.9 en líquido se relacionó mejor que en suero con la invasión ganglionar o el estadio tumoral. Yamamoto et al62 han determinado los niveles de CEA, CA125 y CA19.9 en líquido intraperitoneal obtenido durante la cirugía en 229 pacientes con cáncer gástrico. El CEA, utilizando como valor de sospecha 0,5 ng/ml, tuvo una sensibilidad del 75,8% y una especificidad del 90,8% en el diagnóstico de afectación peritoneal. El riesgo de afectación peritoneal de los pacientes fue 6,6 veces superior en los casos con CEA+ o CA125+ (6,6 y 9,4 veces, respectivamente). En los pacientes con resección con intención curativa, el CEA en líquido se relacionó con las recidivas hepáticas y/o peritoneales, con una probabilidad de recidiva significativamente superior en los casos con positividad del antígeno (p = 0,0001 y p = 0,002, respectivamente). Una dificultad en la interpretación de los resultados en líquidos es la elección del nivel de sospecha, variable en todos los estudios. Trape et al63 han demostrado que para valorar correctamente un resultado de marcador en un líquido biológico es aconsejable el estudio en líquido y suero simultáneo, ya que los niveles en líquido de los marcadores están influidos por las concentraciones séricas. Otro de los marcadores empleados para el diagnóstico de la presencia de invasión peritoneal es el CA125. Diversos estudios han demostrado el incremento de CA125 ante la presencia de derrames, de cualquier etiología63,64. Por lo tanto, la detección de incrementos séricos de CA125, marcador no producido por el tumor gástrico, indicaría la existencia de afectación mesotelial40. Utilidad de los marcadores en el diagnóstico precoz de recidiva El seguimiento posquirúrgico es de vital importancia en la detección de recidivas en un estado temprano y asintomático. Pueden distinguirse cuatro tipos de recidiva: local (en el lecho gástrico o en ganglios regionales), diseminación peritoneal, metástasis hepáticas y metástasis a distancia. Aproximadamente el 50% de los pacientes con progresión de la enfermedad presentan recidivas de tipo local, 35% diseminación peritoneal, 25% metástasis hepáticas, y tan sólo un 9% metástasis a distancia65. Takahashi et al66 evaluaron la utilidad del CEA y del CA19.9 en el diagnóstico precoz de recidiva en un estudio prospectivo con 321 pacientes, 120 de los cuales presentaron recidiva durante los 3 años posteriores a la cirugía. La sensibilidad y especificidad obtenida fueron, respectivamente, 66 y 81% para el CEA; y 55 y 94% para el CA19.9; anticipándose a las pruebas de imagen una media de 3,1 ± 3,6 y 2,2 ± 3,9 meses, respectivamente. Evaluando de forma conjunta ambos marcadores se alcanza una sensibilidad en la detección precoz de recidiva del 85%. Así mismo, señalan que, en la mayoría de los pacientes, el marcador que indica la recidiva es el mismo que estaba elevado antes de la cirugía, alcanzando sensibilidades del 90% en aquellos casos con valores preoperatorios más elevados (CEA > 10 ng/ml o CA19.9 > 70 IU/ml). Para los pacientes con marcadores preoperatorios negativos la sensibilidad es menor, aunque muy superior a la obtenida en el preoperatorio: 54,7% para el CEA y 40% para el CA19.9. Marrelli et al67, en un estudio con 133 pacientes, obtienen resultados similares incluyendo el TAG72. La sensibilidad en el diagnóstico precoz de recidiva fue del 44% para el CEA, del 56% para el CA19.9 y del 51% para el TAG72, alcanzando un 87% si se combinan. La sensibilidad se ve incrementada hasta un 100% para aquellos pacientes con valores preoperatorios positivos. Las especificidades encontradas son del 79, 74 y 97% para el CEA, el CA19.9 y el TAG72, respectivamente. Resultados similares han sido publicados por otros autores38,59. Choi et al68 eliminan del estudio al TAG72 e incluyen a la AFP, obteniendo una sensibilidad conjunta del 68%. Por otra parte, señalan que aquellos pacientes con valores de AFP elevados al diagnóstico y/o con incrementos de CA19.9 postoperatorios presentan mayor riesgo de diseminación peritoneal (sensibilidad del 79 y 71%, respectivamente), mientras que los incrementos postoperatorios de CEA están relacionados con una mayor incidencia de metástasis hepáticas. Aunque aún existe una cierta controversia en cuanto a la validez de la determinación postoperatoria de los niveles de CEA, CA19.9 y TAG7269, la extensa revisión realizada pone de manifiesto su utilidad para la detección precoz de recidiva en pacientes con cáncer gástrico (tabla 3). Esta utilidad se ve reforzada con la evaluación conjunta de los tres marcadores clásicos, siendo de especial relevancia en aquellos pacientes con valores preoperatorios positivos. Utilidad de los marcadores en los casos avanzados Los marcadores, como ocurre en otros tumores, parecen útiles para el seguimiento de los pacientes con neoplasias avanzadas, si bien hay pocos estudios. Nakata et al70 han evaluado la evolución según la modificación de los niveles de CEA y CA19.9 por la quimioterapia, observando que los pacientes con respuesta (descenso > 50%) tenían una media de supervivencia de 17 meses en comparación con sólo 6 meses en los pacientes con niveles similares o incremento de los MT. Schulze-Bergkamen et al71 evaluaron la relación entre quimioterapia y marcadores tumorales en 60 pacientes con carcinoma gástrico avanzado con una respuesta objetiva en el 23% de los enfermos. El TAG fue el marcador más sensible www.jano.es | enero 2010 01-act00260Marcadores.indd 5 49 08/01/2010 8:40:12 actualización Marcadores tumorales en neoplasias gástricas Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina Tabla 3 Utilidad de los marcadores tumorales en el seguimiento del cáncer gástrico (sensibilidad expresada en porcentaje) Autor CEA CA19.9 Takahashi66 66 55 Marrelli67 44 56 Choi 52 46 35 50 68 Ychou59 en el 55% de los casos, pero el CEA pretratamiento fue el que mejor indicaba la extensión de la enfermedad. Ambos marcadores mostraron una clara correlación con la evolución tanto en los casos con progresión tumoral (p = 0,002) como en aquellos con regresión tumoral (0,00015). Yamao et al72 evaluaron la relación entre CEA, CA19.9 y CA125 con técnicas de imagen en la evaluación de la respuesta en 26 pacientes con cáncer gástrico (12 con invasión peritoneal) y al menos un marcador tumoral elevado. La sensibilidad del CEA fue del 54%, CA19.9, 42%; CA125, 65%. La correlación entre respuesta, técnicas de imagen y marcadores fue del 100% en los casos con respuesta parcial. Es interesante reseñar que la supervivencia en los pacientes con descenso de marcadores durante la quimioterapia fue superior que en los casos con estabilización o incremento (301 frente a 127 días; p = 0,0056). J Bibliografía 1. Khan F, Shukla A. Pathogenesis and treatment of gastric carcinoma: an up-date with brief review. J Cancer Res Ther. 2006;2:196-9. 2. Schwartz G. Invasion and metastasis in gastric cancer: in vitro and in vivo models with clinical considerations. Semin Oncol. 1996;23:316-24. 3. Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. 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