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Aspectos generales de los marcadores tumorales
J. Trapé Pujola y R. Molina Portob
aHospital
bUnitat
Sant Joan de Déu de Manresa. Althaia Xarxa Assistencial de Manresa. Manresa. Barcelona.
d’Oncobiologia. Laboratori de Bioquímica. Hospital Clínic. Barcelona. España.
Puntos clave
• Los marcadores tumorales han demostrado su
utilidad en distintas fases de la enfermedad
neoplásica.
• El principal problema de los marcadores
tumorales es su escasa especificidad a valores
moderadamente altos, por lo que no pueden ser
utilizados como diagnósticos.
Las diferencias entre las células normales y las neoplásicas
que se puedan utilizar para el diagnóstico de la diferenciación
maligna constituyen uno de los objetivos de la investigación
oncológica, especialmente en las etapas precoces. En los últimos 30 años, muchos estudios han puesto de manifiesto que
las alteraciones morfológicas de las células neoplásicas están
asociadas a cambios en el genoma, lo cual implica cambios en
la expresión génica y modificación de los patrones proteicos y
metabólicos. Estos cambios pueden detectarse en el ámbito
periférico (suero y otros fluidos biológicos) y se comportan
como una señal a distancia. Representan un gran avance en el
estudio de los pacientes con cáncer y constituyen la base de lo
que se conoce como marcadores tumorales (MT) (fig. 1).
Un marcador tumoral se define como la sustancia que es secretada por el tumor o bien que el tumor induce su síntesis
por el huésped, refleja el crecimiento y la actividad del tumor
y permite conocer la presencia, el pronóstico, la evolución o la
respuesta terapéutica de un tumor maligno. De acuerdo con
esta definición, son muy numerosos los parámetros que se
puede considerar MT, con funciones orgánicas muy dispares,
ya que incluyen enzimas, hormonas, antígenos de función desconocida, oncoproteínas, etc.
Con los métodos actuales de medida, se sabe que todos los
MT se pueden encontrar en células normales en distintos estadios de diferenciación. La lesión de los tejidos productores
puede dar lugar a incrementos en las concentraciones séricas
de estos MT. El CEA puede presentar discretos incrementos
en lesiones colorrectales no neoplásicas como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crhon. El CA 125 es marcador de gran
interés en el cáncer de ovario que se halla presente en todas
las estructuras derivadas de los conductos de Muller: endometrio, mesotelios, etc. La endometriosis puede dar discretos incrementos de este marcador, mientras que los derrames pueden dar lugar a incrementos séricos de hasta 20 veces el valor
normal de este MT. La mayoría de los MT se catabolizan en el
hígado y se eliminan por vía renal, de ahí que las afecciones no
neoplásicas de estos órganos pueden causar la acumulación
del MT y discretas elevaciones séricas. En la tabla I se describen los principales MT, las principales enfermedades que dan
falsos positivos y los tipos de tumores en que se utilizan.
Los MT no son, por tanto, parámetros específicos de la célula neoplásica. Generalmente, las células neoplásicas van a secretar mayores cantidades que las células sanas o secretar al
torrente circulatorio en lugar de al interior glandular, lo que
provoca que se detecten concentraciones muy superiores de
estas sustancias en la sangre u otros líquidos biológicos ante la
presencia de un tumor. Por ejemplo, el CEA puede estar discretamente incrementado en un 5-10% de los fumadores
(< 10 µg/l) o en pacientes con insuficiencia hepática o renal, pero concentraciones > 20-25 µg/l indican con una elevada probabilidad la presencia de una neoplasia. El CA 19.9 es un MT con
importantes incrementos séricos en pacientes con hepatopatías,
principalmente con ictericia (< 1.000 kU/l), pero suele ser muy
superior en neoplasias pancreáticas (media 7000 kU/l).
La concentración sérica de los marcadores tumorales, así
como su sensibilidad, depende de varios factores asociados al
tumor: capacidad de síntesis, localización celular, número de
células neoplásicas, cinética celular, presencia de metástasis
(número, localización y tamaño) y vascularización del tumor.
Hay otros factores relacionados con el paciente, como la función de órganos y tejidos que metabolizan los MT, que pueden
afectar a su concentración sérica. Además, la administración
de tratamientos antineoplásicos puede aumentar de forma
transitoria la concentración de estos marcadores en sangre, y
estos factores están relacionados con la especificidad.
En la valoración de la eficacia de una prueba diagnóstica se utilizan 2 conceptos: sensibilidad y especificidad. Un MT ideal sería
Figura 1. Mecanismo de liberación de los marcadores
tumorales.
Células normales
Marcador circulante
Señal a distancia
Células neoplásicas
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Tabla I. Descripción de las principales indicaciones de los marcadores tumorales
Marcador tumoral
Límite
Falsos positivos
superior
de referencia
Indicaciones
AFP
< 10 µg/l
Hepatopatías, tirosinemia hereditaria
Hepatocarcimona, tumores testiculares y del seno endodérmico
β-hCG
5 kU/l
Embarazo
Tumores trofoblásticos y testiculares
β-2-microglobulina
2,5 mg/l
Insuficiencia renal, VIH, infecciones virales
Mieloma, linfoma, melanoma
CA 15-3
30 kU/l
déficit de vitamina B12, hepatopatías, insuficiencia renal
Tumores de mama y ovario
CA 19-9
37 kU/l
Ictericia, hepatopatias, insuficiencia renal
Neoplasias digestivas (páncreas, estómago), ováricas (mucinoso,
indiferenciado) y endometrio
CA 125
35 kU/l
Endometriosis, derrames serosos, hepatopatías,
insuficiencia renal, EPOC
Neoplasias ováricas, pulmonares y endometrio
Calcitonina
V < 27 µg/l
M < 17 µg/l
Insuficencia renal
Carcinoma medular de tiroides, cáncer de pulmón, síndrome de
Zolliger Ellison
CEA
5 µg/l
Insuficiencia renal, EPOC, hepatopatías, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, fumadores
Neoplasia de colon, pulmón, mama, estómago. Como segundo
marcador en cérvix, cabeza y cuello
Cromogranina A
500 µg/l
Insuficiencia renal
Tumores carcinoides, feocromocitoma, neuroblastoma, anglioneuromas
CYFRA 21-1
3,3 µg/l
Insuficiencia renal, neumonías, hepatopatías, EPOC,
insuficiencia respiratoria, derrames pleurales
Neoplasia de pulmón, cérvix, cabeza y cuello, mama
HER-2
15 kU/l
Hepatopatías
Carcinoma de mama y algunos casos de pulmón y próstata
5-HIA
5 mg/24 h
Ingesta de plátano, frutos secos, alcohol, piña y café
Tumores carcinoides, feocromocitoma
NSE
14 µg/l
Neuropatías, insuficiencia renal, hemólisis,
artritis reumatoide
Carcinoma microcítico de pulmón, carcinoides, neuroblastoma,
tumor de Wilms, algunos sarcomas
Pro GRP
50 µg/l
Insuficiencia renal, enfermedades del tracto digestivo, EPOC Cáncer de pulmón microcítico
PSA
4 µg/l
Hiperplasia prostática, prostatitis
Cáncer de próstata
SCC-Ag
2,5 µg/l
Insuficiencia renal, pénfigo, psoriasis, eczemas,
dermatomiositis
Tumores escamosos
S-100
0,2 µg/l
Insuficiencia renal, hepatopatías, lesiones cerebrales
con necrosis
Melanoma maligno
TAG-72
6 kU/l
Insuficiencia renal, quistes ováricos, hepatopatías
Cáncer de colon gástrico, ovárico y pulmón
TG (tiroglobulina)
27 µg/l
Tiroiditis subaguda, adenoma tóxico tiroideo,
síndrome de Gottier, último trimestre del embarazo
Carcinoma folicular de tiroides
TPA
75 kU/l
Hepatopatías, infecciones, insuficiencia renal
Neoplasias epiteliales
TPS
75 kU/l
Hepatopatías, infecciones, insuficiencia renal
Neoplasias epiteliales
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; M: mujeres; V: varones; CEA: antígeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoproteína; SCC: antígeno de carcinoma de células
escamosas; PSA: antígeno específico de la próstata; CT: calcitonina; TG: tiroglobulina; CA 125: antígeno de cáncer 125; CA 15-3: antígeno de cáncer 15-3; CA 19-9: antígeno de
cáncer 19-9; CA 72-4: antígeno de cáncer 72-4; NSE: enolasa neuronal específica; TPA: antígeno polipeptídico tisular; TPS: antígeno polipeptídico específico; PHI: fosfohexoso
isomerasa
aquel cuya presencia no fuera detectable en pacientes sin neoplasia, es decir, que tuviera una especificidad del 100%, no presentara
falsos positivos, tuviera un valor predictivo positivo del 100% y pudiera detectarse en todos los pacientes con cáncer, es decir, una
sensibilidad del 100%, sin falsos negativos, por tanto, un valor predictivo negativo del 100% incluso en etapas tempranas de la enfermedad. Actualmente, no hay ningún MT con estas características.
Clasificación de los marcadores tumorales
La clasificación de los MT no es fácil y hay distintas propuestas, que los agrupan en función de su origen, características fisicoquímicas, funciones, etc.; estas clasificaciones tienen más
interés académico que real, pues la mayoría de los MT podrían
incluirse en más de un grupo. Se pueden clasificar en 2 grandes grupos: los producidos por la célula neoplásica y los inducidos por el huésped (tabla II).
Los MT pueden clasificarse según su eficacia diagnóstica en
3 grandes grupos:
– Elevada especificidad y sensibilidad. Son MT que pueden
detectarse en algunas situaciones fisiológicas, pero en ausen46
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cia de éstas o ante incrementos importantes, indican siempre
la presencia de neoplasia. Podemos incluir en este grupo la βhCG y la calcitonina.
– Especificidad y sensibilidad variables. Los MT incluidos en
este grupo tienen una sensibilidad baja en estadios iniciales de
la enfermedad neoplásica, en la mayoría de los casos, indistinguible de la normalidad y las infecciones benignas. Pero en enfermedad avanzada se pueden hallar concentraciones tan elevadas que permiten distinguirlo de la enfermedad benigna. El
CA 15-3, MT empleado principalmente en los carcinomas de
mama, tiene una sensibilidad de alrededor del 15-20% al diagnóstico de un cáncer de mama locorregional, con concentraciones séricas generalmente inferiores a 100 kU/l. Estas concentraciones son similares a las que pueden detectarse en un
5-10% de los pacientes con cirrosis hepática. No obstante, en
pacientes con estadios avanzados de cáncer de mama, la sensibilidad del CA 15-3 suele ser > 70%, con concentraciones séricas con frecuencia > 300-400 kU/l, valores rara vez hallados
en patología no neoplásica. Dentro de este grupo están CA 153, CEA, AFP, PSA, TAG-72, CYFRA 21-1, etc.
– Especificidad baja y sensibilidad variable. En este grupo
se incluyen los MT que presentan una sensibilidad dependien-
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Tabla II. Marcadores tumorales
Marcadores tumorales sintetizados por la célula neoplásica
Marcadores tumorales producidos por el huésped
Antígenos oncofetales: CEA, AFP
Citocinas, IL-1, IL-6
Antígenos oncoplacentarios: SP-1, SP-3,
β-hCG.
Antígenos tisulares: SCC, PSA, CT, TG, CA 125, NSE
β2-microglobulina
Proteínas de fase aguda: PCR, ferritina,
α1-antiquimiotripsina
Antígenos mucinosos: CA 125, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4,
Citoqueratinas: TPA, TPS, CYFRA 21-1
Hormonas ectópicas: paratirina, corticotropina, ADH, CT
Oncoproteínas: p53, c-erbB-2, bcl-2
Enzimas: PHI, LDH, NSE, TQ,
CEA: antígeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoproteína; SCC: antígeno de carcinoma de células escamosas; PSA: antígeno específico de la próstata; CT: calcitonina;
TG: tiroglobulina; CA 125: antígeno de cáncer 125; CA 15-3: antígeno de cáncer 15-3; CA 19-9: antígeno de cáncer 19-9; CA 72-4: antígeno de cáncer 72-4;
NSE: enolasa neuronal específica; TPA: antígeno polipeptídico tisular; TPS: antígeno polipeptídico específico; PHI: fosfohexoso isomerasa.
te del estadio pero, incluso en enfermedad avanzada, indistinguibles de las infecciones benignas; entre estos MT están
LDH, TPA y TPS. La principal aplicación de estos MT es el
pronóstico o evaluación de la eficacia de los tratamientos, ya
que su utilidad diagnóstica es escasa.
Criterios de interés en la interpretación
de resultados
Anteriormente se ha indicado que la mayoría de MT no son específicos, con discretos incrementos en patología no neoplásica. Hay 3 criterios de gran interés para distinguir si un incremento de MT puede ser de origen neoplásico o no:
– Concentración sérica. Se ha comentado anteriormente
que las concentraciones de MT en las enfermedades no neoplásicas no suelen ser muy elevadas. Cuanto mayores sean las
concentraciones de MT, más probabilidad de neoplasia. Concentraciones séricas de CEA > 20-25 µg/l, CA 19-9 > 1.000
kU/l, AFP > 100 µg/l y CA 125 > 750 kU/l sugieren con elevada
probabilidad una enfermedad neoplasica.
– En segundo lugar, hay que conocer el MT y ante una elevación hay que ver si el paciente presenta alguna condición fisiológica, patológica o preanalítica que pueda alterar la concentración de MT (tabla I). La insuficiencia renal puede dar
importantes incrementos de SCC, de ahí que ante un incremento de MT haya que descartar las enfermedades dermatológicas o la insuficiencia renal. La NSE es un buen MT en el
diagnóstico de los carcinomas indiferenciados de pulmón, pero también son ricos en este MT los hematíes, de ahí que puedan detectarse falsos incrementos en muestras hemolizadas.
– A pesar de los 2 criterios anteriores, hay resultados difíciles de interpretar, y se tiene que utilizar un tercer criterio: ver la evolución del MT. En los casos que haya dudas
por un MT discretamente incrementado, hay que repetir la
determinación transcurrido un período superior a su vida
media, generalmente entre 15 días y 1 mes. Un incremento
progresivo, en general > 20-30%, en 2 determinaciones sucesivas es altamente indicativo de enfermedad neoplásica,
pues indica el crecimiento celular. Por el contrario, la persistencia de concentraciones, el descenso de éstas o discretos incrementos sugieren con mayor probabilidad un
falso positivo.
Principales aplicaciones clínicas
La sensibilidad y la especificidad de los MT indican claramente su
escasa utilidad diagnóstica, excluyendo los tumores avanzados.
No obstante, la historia de una neoplasia no finaliza con el diagnóstico inicial, sino que es necesario un control posterior, tanto
de la eficacia terapéutica como de la evolución tumoral. Los MT
se pueden utilizar en distintas fases de la enfermedad neoplásica:
– Cribado. Algunos MT se pueden utilizar en determinados
casos como el PSA y la AFP para cáncer de próstata y hepatocarcinoma, respectivamente. Los resultados de estos parámetros no son diagnósticos, pero permiten la selección de pacientes de alto riesgo en los que se puede realizar otras pruebas
más costosas o invasivas, como ecografías o biopsias, para confirmar o negar el diagnóstico. A pesar de ello, hay controversia
acerca de si debe realizarse un cribado de PSA en el cáncer de
próstata, ya que no se ha demostrado que se aumente significativamente la supervivencia del paciente con este tumor.
– Diagnóstico. Pocos MT tienen utilidad en estadios iniciales, salvo los clasificados con alta especificidad. La persistencia o el incremento de β-hCG después de un aborto o un embarazo a término indican enfermedad trofoblástica. Concentraciones de AFP > 100 µg/l en pacientes con hepatopatías
crónicas, conjuntamente con imágenes sospechosas, se consideran diagnósticas de hepatocarcinoma. En general se acepta
que, ante la sospecha de un tumor maligno, la positividad apoya el diagnóstico, pero la negatividad no lo excluye. En pacientes con tumores avanzados, los MT, solos o en combinación, pueden ayudar al diagnóstico.
– Orientación del tipo histológico. Algunos MT pueden
orientar sobre el tipo histológico del tumor (p. ej., en cáncer
de ovario, las pacientes con valores elevados de CA 19-9 presentan normalmente tumores mucinosos, mientras que en los
tumores serosos se hallan aumentadas las concentraciones de
CA125). Concentraciones elevadas de SCC en pacientes con
carcinoma de pulmón orientan a neoplasias no de células pequeñas, principalmente escamosas, mientras que la positividad de ProGRP o NSE sugiere un carcinoma indiferenciado de
células pequeñas.
– Pronóstico. En pacientes con tumores locorregionales, la
positividad indica en general una mayor extensión locorregional y, por tanto, un peor pronóstico. En general estudios uniJANO 22-28 SEPTIEMBRE 2006. N.º 1.620
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Aspectos generales de los marcadores tumorales
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variables y multivariable indican que los MT suelen ser factores pronósticos independientes en múltiples neoplasias epiteliales. Las concentraciones de MT pretratamiento pueden predecir la evolución de los pacientes, como β-hGC en el cáncer
testicular.
– Predicción de respuesta al tratamiento. La vida media del
MT (tiempo que tarda en disminuir su concentración a la mitad) después del tratamiento con quimioterapia predice la
respuesta en el cáncer de ovario o las neoplasias testiculares.
Las pacientes con cáncer de mama y concentraciones elevadas de HER-2/neu en suero presentan una mayor respuesta al
tratamiento con trastuzumab.
– Detección precoz de recidivas. Después de la resección
del tumor primario, un porcentaje de pacientes, variable según el tipo de neoplasia y el estadio, presenta recurrencia de
su enfermedad. La determinación seriada, cada 2 o 3 meses,
de MT en los enfermos sin evidencia de enfermedad residual
tras el tratamiento radical es útil para saber qué pacientes están libres de enfermedad y quiénes tienen recidiva tumoral.
Incrementos progresivos de CA 125 son el primer signo de recidiva tumoral, pacientes asintomáticas y técnicas de imagen
negativas en el 70-80% de las recurrencias del carcinoma ovárico. Resultados similares se han descrito con el CEA en cáncer colorrectal, β-hGC y AFP en tumores testiculares, PSA en
neoplasias prostáticas, CEA y CA 15-3 en tumores mamarios,
SCC en carcinomas de cérvix uterino, etc.
– Control evolutivo. Los MT se producen por la célula neoplásica, y su aplicación más aceptada es la monitorización de
la respuesta terapéutica y el control evolutivo de la enfermedad. El descenso progresivo de un MT sugiere un menor número de células malignas y, por tanto, una buena respuesta al
tratamiento, mientras que el incremento, reflejo del aumento
del número de células, indica falta de respuesta a la terapia.
Se considera cambio significativo el ascenso o descenso en la
concentración del MT > 50% (por encima del intervalo normal) en al menos 2 determinaciones seriadas separadas un
mínimo de 3 semanas. Los MT son útiles en el control evolutivo de la mayoría de los tumores epiteliales: neoplasias colorrectales, mamarias, pulmonares, prostáticas, etc.
En conclusión, los MT son de escasa utilidad en el diagnóstico de un tumor maligno, salvo escasas excepciones, pero son de
gran interés como indicadores pronósticos, en la detección precoz de recidiva tumoral y en la monitorización terapéutica. J
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Errores habituales
• No evaluar correctamente a los pacientes con enfermedades no neoplásicas que puedan afectar a las
concentraciones de MT, tanto en el diagnóstico como
en el seguimiento.
Bibliografía recomendada
Molina R, Filella X. Marcadores tumorales: estado actual y perspectivas de futuro II. Barcelona: Roche Diagnostic S.L.; 2003.
Molina R, Filella X, Ballesta AM. Marcadores tumorales, teoría o realidad. Med Clin. (Barc) 1994;102:189-95.
Molina R, Barak V, Van Dalen A, Duffy MJ, Einarsson R, Gion M, et
al. Tumor markers in breast cancer–European Group on Tumor Markers recommendations. Tumour Biol. 2005;26:281-93.
Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic.
Clin Chem. 2002;48:1151-9.
Trapé J, Molina R, Sant F. Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the
differential diagnosis of serous effusions. Tumour Biol. 2004;25:27681.
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