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tecnología española
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fundación cotec para la innovación tecnológica
aclidinio
innovación terapéutica
de proyección internacional
COLECCIÓN
EXCELENCIA DE LA TECNOLOGÍA ESPAÑOLA
Primera edición: Julio 2013
Depósito legal: M-19577-2013
ISBN: 978-84-92933-24-2
Diseño: movedesign
Imprime: Arias Montano, S.A.
índice
PRESENTACIÓN
5
1
RESUMEN
7
2
INVESTIGACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FORMA DE
ADMINISTRACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES
DEL TRACTO RESPIRATORIO
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
3
ALMIRALL: EMPRESA ESPAÑOLA COMPROMETIDA CON LA I+D+i
3.1
3.2
3.3
4
Aclidinio: Bases científicas y desarrollo de la nueva molécula
De la molécula a la innovación
Genuair®, dispositivo para la administración de Aclidinio por vía
inhalatoria, fruto de la innovación tecnológica
El desarrollo clínico de Aclidinio
Perfil y ventajas de Aclidinio
Abordaje innovador en el registro y aprobación de la solicitud
de comercialización de Aclidinio
Participación de la I+D de Almirall en el fomento de la innovación
española
Participación de la I+D de Almirall en el plano global
Internacinalización de los resultados de innovación
y reconocimiento internacional
13
13
22
29
37
43
54
63
71
78
80
ALMIRALL: UN CASO HISTÓRICO DE ÉXITO EN LA INNOVACIÓN
TECNOLÓGICA
83
5
BIBLIOGRAFÍA
87
6
GLOSARIO
93
3
P
PRESENTACIÓN
El mundo ya reconoce la tecnología española, especialmente en algunos sectores empresariales. El panorama tecnológico español ha mejorado enormemente en las últimas décadas; pero esto no es percibido por nuestra sociedad,
que en este mismo tiempo se ha visto deslumbrada por el gran desarrollo
económico de nuestro país, hoy demostrado no sostenible. Sin embargo, durante estos años ha habido un esfuerzo tecnológico por parte de empresas
españolas, que ya está dando sus frutos.
Estos frutos son suficientes para que Cotec haya decidido iniciar la presente
Colección, que tiene como objetivo dar a conocer, de modo especial a la sociedad española, la excelencia de estos logros, ya reconocida por los mercados
internacionales.
El primer documento de esta colección está dedicado al Aclidinio, una molécula desarrollada por Almirall, que se está comercializando ya en todo el mundo
al haber conseguido la certificación tanto de la Food and Drug Administration
(FDA) de los EE. UU., como de la European Medicines Agency (EMA) de la UE.
Esta tecnología española es un avance mundial en la terapia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), proporcionando una mejora muy significativa
tanto en la eficacia del tratamiento como en la calidad de vida de los pacientes.
Cotec agradece a Almirall las facilidades dadas para la preparación de este
documento, y en especial al equipo responsable de su ejecución.
Cotec, julio de 2013
5
1
1 RESUMEN
ACLIDINIO Y SU FORMA DE ADMINISTRACIÓN: UN LOGRO RELEVANTE
DE LA INNOVACIÓN FARMACÉUTICA ESPAÑOLA
La investigación de la empresa farmacéutica española Almirall ha logrado un
importante éxito, que se une a otros de otras tantas empresas españolas, que
con demasiada frecuencia han pasado desapercibidos en nuestro país.
Se trata del desarrollo de un nuevo y más eficiente fármaco para el tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), el Aclidinio, que
aporta además una mejora drástica en el modo de su administración. Esta
nueva terapia ya ha sido autorizada para el tratamiento de esta enfermedad
por las dos agencias más importantes del mundo: el pasado 20 de julio de
2012 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y, tres días después, por
la Food & Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos. Esta autorización
permite comercializar este nuevo fármaco y su dispositivo de inhalación prácticamente en todos los países más importantes del mundo.
La importancia de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) más de doscientos millones
de personas padecen la EPOC en todo el mundo; en 2005 más de tres millones
murieron por esta enfermedad, lo que supuso nada menos que la veinteava
parte de las muertes de ese año. La OMS pronostica que en 2030 esta enfermedad será responsable de cerca del 8 % de todas las muertes, y representará
algo más de la cuarta parte de las relacionadas con el consumo de tabaco,
siendo solo superada por el cáncer y por las enfermedades cardiovasculares.
Estas últimas, además, aumentan su frecuencia cuando se padecen simultáneamente con la EPOC.
7
Esta enfermedad se caracteriza por una dificultad para respirar (disnea) persistente y progresiva, debido a una reducción de la luz de las vías respiratorias inferiores, principalmente pulmones, incluidos los bronquios, y que es
solo parcialmente reversible, por lo que en determinadas situaciones puede
incapacitar al paciente. Con el progreso de la enfermedad se pueden llegar a
producir complicaciones cardiorrespiratorias, y hasta empeoramientos agudos
que requieran de hospitalización del paciente con riesgo de fallecimiento.
Sin embargo, la EPOC es una enfermedad no muy reconocida socialmente a pesar
de su elevado grado de morbilidad (cantidad de individuos enfermos o víctimas de
una enfermedad) y de mortalidad, posiblemente por una carencia continuada de
datos epidemiológicos. Se puede decir que, además de su gravedad, esta patología
se encuentra parcialmente escondida. Por ejemplo, se calcula que cuando en 2000
se diagnosticaron diez millones de adultos afectados en los EE. UU., las estimaciones
hechas indicaron que el número real (afectados diagnosticados y no diagnosticados) podía ascender a los veinticuatro millones. Con datos más recientes, en España
se calcula que por encima del 10 % de la población adulta de más de cuarenta años
podría estar afectada de EPOC, aunque más del 70 % no ha sido diagnosticada
todavía. Estamos hablando, por tanto, de una enfermedad nada desdeñable, para la
que cualquier mejora en medicación o en terapia capaz de reducir su sintomatología
y mejorar su pronóstico, será muy bienvenida en todo el mundo.
Las carencias en el tratamiento hasta hoy
Después de establecer el diagnóstico de EPOC, el primer paso en el tratamiento
farmacológico es la utilización de broncodilatadores, que incluyen los beta2-adrenérgicos y los anticolinérgicos. Estos últimos son moléculas capaces de
bloquear los denominados receptores muscarínicos. Estos receptores controlan
el funcionamiento de la musculatura de los bronquios, cuya activación induce
una constricción o cierre de las vías aéreas, dificultando, por tanto, la ventilación pulmonar que supone el cambio del aire ya utilizado por aire nuevo recién
8
1 RESUMEN
inspirado. La terapia antimuscarínica que se ha realizado hasta la actualidad
emplea dos tipos de fármacos diferenciados en función de la duración de su
actividad broncodilatadora: los más antiguos presentan una duración de acción
corta que obliga al paciente a tratarse entre tres y cuatro veces al día, y los más
recientes cuentan con una mayor duración de actividad broncodilatadora.
Hace unos años ya parecía evidente que el manejo de la EPOC demandaba
mejoras sustanciales con moléculas nuevas y más eficientes, que a su vez
redujeran al mínimo los efectos secundarios no deseados y los riesgos del tratamiento, máxime cuando una parte importante de los pacientes son de edad
avanzada, por lo que se ven sometidos a medicación múltiple como remedio
de otras patologías, que en ocasiones podría derivar en interacciones no deseadas entre medicamentos.
EL ACLIDINIO ES UNA SOLUCIÓN DE ALTO VALOR CIENTÍFICO
Y TECNOLÓGICO
La relevancia de esta investigación española ha sido reconocida mundialmente a través de su aprobación por las dos agencias más importantes del mundo
(EMA y FDA), como se ha apuntado anteriormente, y se está viendo rubricada
con la comercialización de Aclidinio directamente a través de las redes comerciales de Almirall o por acuerdos con múltiples compañías en el entorno internacional. Almirall está llegando con este medicamento y su nuevo sistema
de administración al 80 % del mercado mundial, en el que se incluyen Europa,
Norteamérica, Japón, Corea y, en general, el área de Asia-Pacífico.
Requerimientos tecnológicos y de conocimiento para el desarrollo
de mejores tratamientos
En el desarrollo de moléculas más eficientes y menos dañinas ante el padecimiento de esta enfermedad, es necesaria la integración de conocimiento
profundo en múltiples áreas, como son:
9
1.
La propia enfermedad en todas sus facetas.
2.
El conocimiento de las necesidades clínicas no cubiertas por las terapias
actuales.
3.
La química y la farmacología de las moléculas potencialmente implicadas,
así como de su metabolismo en el organismo.
4.
La farmacología comparada de estas moléculas entre diferentes tipos de
animales de experimentación en laboratorio y los seres humanos.
5.
La galénica para encontrar las mejores formas de administración del compuesto.
6.
La ingeniería que permita diseñar y desarrollar dispositivos potencialmente requeridos para su administración.
7.
El conocimiento y la experiencia en el desarrollo clínico de nuevos medicamentos para llevar a cabo ensayos clínicos globales y complejos de
forma eficiente en términos de tiempo y calidad, basados en estándares
científicos y éticos desde la primera administración en humanos hasta su
comercialización.
La posibilidad de trabajar con todo este conocimiento y tecnologías de forma
integrada, y que en muchas de las áreas se pueden considerar de frontera en
el plano mundial, requiere internacionalmente una experiencia al alcance de
muy pocas empresas del sector.
EL ACLIDINIO, FRUTO DE UN IMPORTANTE Y CONTINUADO ESFUERZO
INVESTIGADOR DE UNA EMPRESA ESPAÑOLA
En este contexto, en 1996 y tras un minucioso análisis de las necesidades de
los pacientes de la EPOC, Almirall inició un programa de investigación basado
en la búsqueda de un antagonista muscarínico de larga duración que mejorara
10
1 RESUMEN
el control de los síntomas de la enfermedad desde el primer día de tratamiento, cuyo metabolismo fuera «rápido» para minimizar interacciones
con otros medicamentos, reduciendo al máximo posibles efectos secundarios no deseados, y que a la vez pudiera ser administrado a través de un
dispositivo de inhalación más cómodo y eficiente en comparación con lo
que existía hasta ese momento. Si se ha llegado a desarrollar el Aclidinio y
su sistema de inhalación propio, que a continuación se describen de forma
detallada en este documento, ha sido gracias a la capacidad de generación
de conocimiento y de desarrollo tecnológico, junto con el tesón y esfuerzo
continuo y decidido, del equipo humano de Almirall durante tantos años
de trabajo.
11
2
2
INVESTIGACIÓN
DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FORMA
DE ADMINISTRACIÓN PARA EL TRATAMIENTO
DE ENFERMEDADES DEL TRACTO RESPIRATORIO
2.1 ACLIDINIO: BASES CIENTÍFICAS Y DESARROLLO DE LA NUEVA MOLÉCULA
El Bromuro de Aclidinio es una nueva molécula diseñada, investigada y desarrollada por una compañía española, Almirall, para el tratamiento y mantenimiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Aclidinio es un compuesto de acción prolongada, perteneciente a una familia
de moléculas conocidas como «antagonistas de larga duración de los receptores muscarínicos» (LAMA), que se administra dos veces al día a través de un
nuevo sistema inhalador de polvo seco, desarrollado también por la misma
empresa (Genuair®).
Definición de la EPOC
Las guías GOLD (Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva
Crónica) son unas guías consensuadas por las sociedades médicas de multitud
más importantes del mundo en el ámbito respiratorio, que definen la EPOC
como una «enfermedad evitable y tratable, con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad de la condición de
algunos pacientes».
Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación del flujo aéreo, el
cual no es completamente reversible. Esta limitación es, generalmente, progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a partículas o gases nocivos.
Epidemiología
Según la Organización Mundial de la Salud, 210 millones de personas en todo
el mundo padecen la EPOC (Mathers, 2008). En 2005 más de tres millones de
13
personas murieron por esta enfermedad, lo que supuso el 5 % del total de las
defunciones registradas en aquel año. En 2004 se estima que en el mundo se
perdieron 30,2 millones de Años de Vida Ajustados por Discapacidad (AVAD)
por esta enfermedad. Esta cifra representa el 2 % sobre el total de AVAD. En
los países desarrollados las cifras relativas son ligeramente superiores al situarse en el 3 % de AVAD perdidos sobre el total (Mathers, 2008).
La OMS pronostica que en 2030 la EPOC será la causante del 7,8 % de todas
las muertes y del 27 % de las muertes relacionadas con el tabaco, solo superada por el cáncer (33 %) y por las enfermedades cardiovasculares (29 %)
(Mathers & Roncar, 2006). En este contexto es de destacar que los riesgos de
cáncer de pulmón, que es el más frecuente entre todas las neoplasias, y de
enfermedad cardiovascular, aumentan significativamente en quienes padecen
EPOC.
Además de estas cifras de mortalidad, se prevé que su prevalencia también
aumente hasta bien entrado el siglo XXI, debido a que hoy en día hay más
personas que fuman que en cualquier otro momento de la historia de la humanidad, y a que los cambios demográficos asociados al envejecimiento de
la población favorecen el incremento de la prevalencia de la EPOC (European
Respiratory Society, 2003).
Tradicionalmente ha existido una carencia secular de datos epidemiológicos
sobre las enfermedades respiratorias en general, y sobre la EPOC en particular, lo que explica en gran medida la desproporción entre la magnitud del
problema y su bajo impacto en la opinión pública, así como la reducida percepción de la necesidad y urgencia de paliar el problema. Además y debido al
infradiagnóstico, la EPOC es un ejemplo claro de que el problema podría ser
mayor del objetivado por un efecto de tipo iceberg. Si el número estimado de
personas diagnosticadas de EPOC en el año 2000 en Estados Unidos fue de
14
2 INVESTIGACIÓN…
diez millones de adultos, los resultados del estudio NHANES III parecen indicar
que hasta veinticuatro millones de estadounidenses estarían afectados por la
enfermedad (Center for Disease Control, 2008).
En España se estima que entre el 9 % y el 10 % de la población adulta de más
de cuarenta años padece EPOC, y que más del 70 % de ellos permanece sin
diagnosticar (Sobradillo et al., 2007).
Patología
Los síntomas característicos de la EPOC incluyen disnea (dificultad respiratoria por falta de aire) crónica y progresiva, tos y producción de esputo, que se
manifiestan sobre todo en relación al esfuerzo, pero que al avanzar la enfermedad se pueden hacer manifiestas y continuas incluso en reposo. Esta enfermedad afecta profundamente a la calidad de vida del paciente y produce una
gran discapacidad. Además, a pesar de que la EPOC es principalmente una enfermedad pulmonar, también presenta manifestaciones sistémicas significativas. Los pacientes con EPOC corren mayor riesgo de padecer enfermedades
concomitantes, como enfermedad cardiovascular, diabetes, atrofia muscular
y osteoporosis.
El diagnóstico de la EPOC y la clasificación de su gravedad se pueden establecer de forma sencilla, mediante una prueba de espirometría, disponible en la
mayoría de hospitales y centros de salud. Se clasifica como «leve», «moderada», «grave» y «muy grave», basándose en el cociente entre el volumen espiratorio (aire expulsado) forzado en un segundo (FEV1) por el sujeto, en relación
con los valores teóricos que le corresponderían al mismo según su edad, talla
y sexo (referencia obtenida de estudios de poblaciones). Esta prueba se realiza
siempre tras la administración de un broncodilatador de acción rápida, que
permite reflejar el grado de obstrucción bronquial en las mejores condiciones
posibles (tras el broncodilatador).
15
El paciente con EPOC leve tiene una baja limitación de flujo de aire; los síntomas de tos y producción de esputo pueden o no estar presentes, y el individuo
generalmente no tiene conocimiento de que la función de sus pulmones es
anormal. La EPOC moderada se caracteriza por el empeoramiento de la limitación de flujo de aire, lo cual provoca falta de aire al hacer esfuerzos, y también
puede presentarse tos y producción de esputo. A medida que la EPOC progresa y se vuelve grave, la limitación del flujo de aire empeora al igual que la
dificultad para respirar, se reduce la capacidad de ejercicio, aumenta la fatiga
y existe una mayor frecuencia de exacerbaciones (empeoramiento por incremento de la tos, producción de esputo en forma crónica, y disnea). La EPOC
muy grave se puede asociar con la insuficiencia respiratoria crónica. A medida
que se agravan los síntomas en la EPOC, así como la frecuencia de las exacerbaciones, la calidad de vida del paciente se ve afectada de manera importante.
La terapia efectiva para la EPOC debe incluir los siguientes objetivos:
•
Alivio de los síntomas.
•
Mejora de la tolerancia al ejercicio.
•
Mejora del estado de salud.
•
Prevención de la evolución de la enfermedad.
•
Prevención y tratamiento de las complicaciones.
•
Prevención y tratamiento de las exacerbaciones.
•
Reducción de la mortalidad.
Los pacientes se clasifican en Grupos A, B, C o D (figura 1) con evaluación de
severidad basada en una combinación de:
16
•
FEV1: GOLD 1, 2, 3 y 4.
•
Puntuación de síntomas (cuestionarios mMRC o CAT).
•
Exacerbaciones/año.
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 1
Clasificación de pacientes según GOLD 2011
Clasificación funcional
FEV1
Riesgo
(C)
(D)
3
Exacerbaciones/
año
2
1
(A)
(B)
1
GOLD 2011
≥2
0
mMRC 0-1
CAT <10
Síntomas
Riesgo
Antecedentes de exacerbaciones
4
mMRC ≥2
CAT ≥10
Se caracteriza por una limitación persistente del flujo de las vías aéreas (responsable de la disnea) persistente y progresiva, que es solo parcialmente reversible. Esta
limitación puede ir acompañada también de hiperreactividad bronquial. Entre otros
síntomas de la EPOC, encontramos la tos y la expectoración, lo que puede llegar a
ser incapacitante. A medida que progresa la EPOC, se empeora la limitación del flujo
aéreo con el correspondiente aumento de la falta de aliento, la reducción de la capacidad de ejercicio y el aumento de la frecuencia de las exacerbaciones. Las exacerbaciones agudas pueden ser tan graves como para requerir hospitalización o suponer
una amenaza para la vida. La EPOC posee también un componente sistémico que
incluye la remodelación y la inflamación de las vías respiratorias del pulmón. Este
fenómeno puede contribuir a la gravedad, la morbilidad y la mortalidad de la patología (Maclay et al., 2007; Fabbri et al., 2008; Sinn & Man, 2003; Dahl et al., 2007).
Por otra parte, la inflamación sistémica en pacientes con flujo de aire limitado ha
sido asociada con el aumento riesgo cardíaco (Curkendall et al., 2006).
Los broncodilatadores son fundamentales para el tratamiento sintomático de la
EPOC, y se pueden administrar para aliviar los síntomas agudos o como trata17
miento de mantenimiento para la prevención o reducción de los síntomas. La
iniciativa GOLD recomienda el uso regular de uno o más broncodilatadores de
acción prolongada en los pacientes con EPOC (Rabe et al., 2007). En la actualidad, los broncodilatadores que se utilizan son los agonistas beta2, los antagonistas muscarínicos, la teofilina o alguna combinación de estos fármacos (figura 2).
FIGURA 2
Recomendaciones de tratamiento de la EPOC según las 2011 GOLD
y posición de Aclidinio (LAMA) en dichas guías terapéuticas
(C)
1.ª opción:
o
2.ª opción:
1.ª opción:
o
2.ª opción:
o
o
3
2
≥2
(A)
(B)
1.ª opción:
1.ª opción:
1
1
2.ª opción:
o
mMRC 0-1
CAT <10
o
0
2.ª opción:
Síntomas
Riesgo
(Antecedentes de exacerbaciones)
(Clasificación funcional FEV1)
Riesgo
4
(D)
mMRC ≥2
CAT ≥10
La elección de broncodilatador
La terapia depende de la disponibilidad y la respuesta individual en términos de mejora de los síntomas y de tolerabilidad. Los nervios parasimpáticos son la vía neuronal
predominante en el origen de la broncoconstricción de las vías respiratorias, y el tono
colinérgico es el principal componente reversible en la EPOC (Postma et al., 1985;
Coulson et al., 2003). Los mecanismos colinérgicos son también importantes en la
regulación de la secreción de las glándulas submucosas, que se halla incrementada
18
2 INVESTIGACIÓN…
en la EPOC. Los nervios parasimpáticos ejercen su efecto broncoconstrictor y el incremento de la secreción de moco a través de la activación de los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial y las glándulas submucosas, respectivamente. El
bloqueo de estos receptores muscarínicos con antagonistas de larga duración como
el Aclidinio, proporciona un beneficio clínico en EPOC (Beeh et al., 2002), regulando
la secreción mucosa y reduciendo la contracción de la musculatura bronquial.
La diana farmacológica
Actualmente, hay cinco subtipos de receptores (moléculas que facilitan la interacción
de sustancias externas con el metabolismo interno de la célula) muscarínicos conocidos (M1-M5). La musculatura lisa bronquial contiene receptores M1, M2 y M3 (figura 3).
FIGURA 3
Receptores M1, M2 y M3 de la musculatura lisa bronquial
Pre-ganglionic
cholinergic nerve
Parasyumpathetic
ganglion
ACh
N (+)
M1 (+)
Post-ganglionic
cholinergic nerve
M3 (+)
ACh
M2 (-)
Nueromuscular
Junction
M3 (+)
Submucosal
gland
ACh
M2 (-)
Airwayy smooth
musele
M3 (+)
Inflammatory cell
ACh
Airway espithelium
Fuente: GAVALDÀ, A., y GARCÍA-GIL, E.: «Aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic
antagonist». PROGRESS IN RESPIRATORY RESEARCH Vol. 39: New Drugs and Targets for
Asthma and COPD, S. Karger AG, 33-38, 2010 (original de Almirall en inglés).
19
Los receptores M1 se localizan en los ganglios parasimpáticos en las vías
respiratorias facilitando la neurotransmisión a través de estos ganglios (Barnes; 2004). Los receptores M1 se encuentran también expresados en poca
densidad en las glándulas submucosas de las vías respiratorias humanas
(Barnes 2004; Mak et al., 1992). Los receptores M2 se encuentran en las fibras musculares lisas y no parecen tener un papel directo en la contracción
(Fryer & Jacoby, 1998). Los receptores M3 son los que median la contracción
del músculo liso en el tracto respiratorio (Roffel et al., 1990) y la secreción
de moco (Rogers, 2001), por lo que son un objetivo importante para el alivio sintomático de la EPOC (Coulson & Fryer, 2003). En consecuencia, en
las vías respiratorias la principal acción de los antagonistas muscarínicos
es la broncodilatación y la reducción de la secreción de moco a través del
bloqueo de los efectos de la acetil-colina liberada por el sistema nervioso
parasimpático.
La evidencia reciente sugiere que la acetil-colina no solo es liberada por el sistema nervioso parasimpático al epitelio bronquial, sino también por las células
inflamatorias (Wessler & Kirkpatrick, 2001). Por otra parte, la acetil-colina
puede estar implicada en los cambios patológicos asociados con la remodelación de las vías respiratorias (Gosen et al., 2004; Gosen et al., 2006). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la acetil-colina y, a su vez, los receptores
muscarínicos juegan un papel muy importante en la fisiopatología y patogenia
de la EPOC (Gosen et al., 2006).
Los receptores muscarínicos no solo se localizan dentro del sistema respiratorio, sino que se pueden encontrar por todo el organismo. Cada uno de los
cinco subtipos de receptores muscarínicos ((M1-M5) está implicado en la mediación de muchas funciones fisiológicas. De los tres subtipos encontrados
en humanos en el músculo liso bronquial, los receptores M1 se encuentran
también en el sistema nervioso central, y pueden tener, asimismo, un papel en
20
2 INVESTIGACIÓN…
la mediación de las glándulas exocrinas (Barnes, 2004; Eglen, 2006). Los receptores M2 tienen un papel destacado en la función cardiaca (la activación de los
receptores M2 media la inhibición del corazón por el nervio vago) (Abrams et
al., 2006). Los receptores M3 parecen tener un papel clave en la estimulación
colinérgica de la motilidad gastrointestinal (Harvey & Belevych, 2003; Kerr et
al., 1995), en la mediación de la contracción del músculo detrusor de la vejiga
humana (Sawyer & Ehlert; 1998) y en el control de contracción del iris ocular
(Hegde, 2006).
Algunos efectos periféricos de los fármacos anticolinérgicos incluyen típicamente síntomas como boca seca, visión borrosa, retención urinaria, taquicardia, disminución de la sudoración y la obstrucción del intestino, mientras que
los efectos relacionados con el sistema nervioso central pueden implicar disminución de la concentración o déficit de atención, confusión, mareos, agitación y pérdida de memoria (Shiraishi & Takayanagi, 1993). A pesar de que los
anticolinérgicos inhalados se consideran relativamente seguros, su actuación
sobre los órganos periféricos puede conducir a ciertos efectos adversos, entre
los cuales la boca seca es la más común.
Los tratamientos disponibles para el tratamiento de la EPOC
Desde los años setenta se han utilizado los fármacos antagonistas muscarínicos de corta duración inhalados, para el tratamiento en pacientes con EPOC
sintomático como primera línea de actuación, y se conoce que son broncodilatores seguros y eficaces (Ferguson & Cherniak, 1993). Una limitación de
estos agentes es la necesidad de una dosificación frecuente (que en algunos
casos llega hasta seis veces al día). En 2012 había cuatro broncodilatadores de
larga duración disponibles para los pacientes con EPOC: un antagonista muscarínico de acción prolongada (tiotropio), y tres ß2-agonistas de larga duración
(formoterol, salmeterol e indacaterol). La EPOC es, por tanto, no solo una
enfermedad con una alta prevalencia y con morbilidad y mortalidad significa21
tivas, sino también con limitadas opciones de tratamiento. Es bien conocido
que el tratamiento con antagonistas muscarínicos puede ocasionar efectos
secundarios que dependen del nivel de exposición sistémica, y que el tratamiento con agonistas del receptor ß2 puede inducir efectos cardiovasculares
indeseables.
Parece evidente por tanto que el manejo de la EPOC puede ser mejorado a
través del desarrollo de nuevas moléculas que proporcionen beneficios terapéuticos adicionales y que reduzcan al mínimo los efectos secundarios no
deseados y los riesgos del tratamiento, especialmente en pacientes de edad
avanzada que padecen otras patologías y que se encuentran sometidos a polimedicación.
2.2 DE LA MOLÉCULA A LA INNOVACIÓN
En este contexto, en 1996, tras un minucioso análisis de las necesidades
de los pacientes de EPOC, Almirall inició un programa de investigación basado en la búsqueda de un antagonista muscarínico de larga duración que
cumpliera una serie de premisas identificadas como necesidades médicas no
cubiertas.
Las tres premisas básicas (figura 4) fueron:
•
Mejorar el control de los síntomas de la enfermedad desde el primer día de
tratamiento, y asegurando su control a lo largo de veinticuatro horas.
• Fármaco con bajos y transitorios niveles plasmáticos, así como con un
metabolismo denominado «limpio», es decir, que evite interacciones
con otros medicamentos, para poder emplearlo en pacientes polimedicados.
•
22
Desarrollar un dispositivo de inhalación para mayor comodidad de los pacientes y mejorar el cumplimiento en la toma de la medicación.
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 4
Definición del concepto de producto:
del paciente al laboratorio para volver al paciente
Estructura susceptible
a hidrólisis en plasma
Niveles sistémicos
mínimos
Larga residencia
en el receptor M3
Selectividad
cinética vs. M2
Administración
directa al pulmón
Larga duración de acción
en el órgano diana
Dosis no restringida exceso eliminado
Efectos secundarios e
interacciones con otros
fármacos minimizados
Control de síntomas
desde el primer día
Adecuado para terapia en
combinación y uso en
pacientes polimedicados
Una o dos
dosis
al día
DPl multidosis
de uso fácil
Mayor comodidad de uso:
mejor cumplimiento en
la forma de medicación
Para la obtención de un producto que cumpliera estas premisas básicas se decidió diseñar moléculas con propiedades antagonistas de los receptores muscarínicos con elevada afinidad y largo tiempo de residencia en los receptores
M3, pero con una estructura susceptible de rápida hidrólisis (degradación) de
la forma libre en plasma, y que cumpliera los requisitos para ser administrado
con un inhalador de polvo seco y en multidosis.
Esto nos permitiría proporcionar una larga duración de acción broncodilatadora en el órgano diana y una mejora en la comodidad de los pacientes en el
manejo del tratamiento, además de un mayor cumplimiento en la toma de la
medicación y control de los síntomas.
Disponer de un compuesto que, además de ser potente y con larga residencia en el receptor M3, tuviese una estructura susceptible de ser hi23
drolizada, nos permitía que todo compuesto no unido al receptor bronquial (M3), al pasar a la circulación sanguínea se rompiera rápidamente
en dos metabolitos inactivos. De este modo, se evitaba la exposición del
producto activo en el plasma y se minimizaban los efectos secundarios
debidos a su propio mecanismo de acción fuera del pulmón. Esta cualidad
también sería decisiva para dificultar la interacción medicamentosa en
el organismo, debido a la nula exposición del compuesto en el plasma.
Esta propiedad también constituye una ventaja, dado que permite combinar Aclidinio con otros tratamientos sin aumentar el riesgo de interacción medicamentosa. La elevada potencia por el receptor M3 y sus
características de inestabilidad plasmática, evitarían la acumulación del
compuesto, lo que nos permitiría no estar limitados en la dosis que se
debe administrar y, por tanto, se podría conseguir la máxima eficacia
desde el primer día.
Es así como en febrero de 1999 se presentó un compuesto como propuesta de
nuevo fármaco que cumplía con todos estos requisitos, denominado en aquel
momento LAS34273 (posteriormente bromuro de Aclidinio), iniciándose su
desarrollo preclínico, farmacéutico y clínico.
LAS34273, Aclidinio, representaba la culminación de tres años de investigación intensa, a lo largo de los cuales Almirall aplicó por primera vez
metodologías punteras de síntesis química en paralelo, conocidas también como Química Combinatoria, que contribuyeron conjuntamente
con la química clásica a la síntesis de alrededor de mil doscientos nuevos
compuestos. Todos estos compuestos fueron evaluados a través de una
compleja cadena de ensayos biológicos y modelos preclínicos novedosos,
destinada a la identificación de un potencial fármaco que cumpliera los
requerimientos necesarios para ser considerado como candidato a ser
desarrollado.
24
2 INVESTIGACIÓN…
Aclidinio: diseño y perfil
El Aclidinio (Eklira®, Almirall) [nombre químico: 3R-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]
octane bromide] (figura 5) es un antagonista de los receptores muscarínicos recientemente aprobado, en julio 2012, como tratamiento
broncodilatador para terapia de mantenimiento de los pacientes con
EPOC.
FIGURA 5
Estructura química de Aclidinio
S
O
O
HO
H
S
+ N
–
Br
O
Aclidinio muestra afinidad potente y selectiva por los receptores muscarínicos humanos, mayor selectividad cinética por los receptores M3 que por
los M2 y la larga duración de acción en modelos preclínicos (Gavaldà et al.,
2009). El receptor M3, como se ha mencionado anteriormente, es el subtipo
de receptor clave a través del cual se producen los efectos terapéuticos relevantes de los antimuscarínicos, la relajación muscular y la broncodilatación.
En consecuencia, la vida media de residencia en el receptor M3 obtenida
para Aclidinio (veintinueve horas, figura 6) sugiere una larga duración de su
acción in vivo.
25
FIGURA 6
Disociación de Aclidinio y otros compuestos
antimuscarínicos del receptor M3 humano
Ocupación del receptor (%)
100
Aclidinio
Tiotropio
Glicopirrolato
Ipratropio
80
60
40
20
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Tiempo (horas)
Ramos et al., 2010. European Respiratory Society Annual Congress, Barcelona.
La interacción de los compuestos con los receptores M2 es interesante más
allá de su posible implicación en la eficacia, porque se sabe que la inhibición
de los receptores M2 cardíacos induce taquicardia, que potencialmente es el
efecto secundario más grave asociado con agentes antimuscarínicos (Eglen,
2006). El hecho de que la residencia de Aclidinio en el receptor M2 sea inferior
que la que posee en el subtipo M3 es un fenómeno positivo, ya que minimiza
el potencial efecto taquicardizante de este compuesto con larga duración de
acción broncodilatadora.
La respuesta broncodilatadora de Aclidinio fue inicialmente evaluada en preparaciones de músculo liso traqueobronquial de cobayo, así como en muestras
26
2 INVESTIGACIÓN…
provenientes de bronquio humano, en respuesta a agentes broncoconstrictores. Esta respuesta está mediada principalmente a través de receptores M3
(Wess et al., 2007). En estos estudios Aclidinio mostró una elevada potencia
relajante traqueobronquial, tanto en animales de experimentación como en
muestras humanas in vitro, así como una larga duración de acción, corroborando de este modo los datos obtenidos previamente en ensayos con receptor
humano (Gavaldà et al., 2009). El efecto broncodilatador de Aclidinio también
fue evaluado en diferentes modelos animales de experimentación. En todos
ellos Aclidinio resultó un potente broncodilatador y con larga duración de acción (vida media de veintinueve horas, figura 7).
FIGURA 7
Duración de acción del efecto broncodilatador de Aclidinio
y otros fármacos antimuscarínicos en el modelo
de broncoespasmo inducido por acetilcolina en cobayo
Inhibición de
broncoconstricción (%)
100
Aclidinio 100 μg/ml
Ipratropio 30 μg/ml
Tiotropio 10 μg/ml
75
50
25
0
12 4 6
18
24
38
48
72
96
Tiempo después de administración (horas)
Datos reportados como media ± error estándar; n = 4-9
27
Una de las características más particulares y únicas de Aclidinio es que, a diferencia de otros antagonistas muscarínicos, como el tiotropio, el ipratropio o el
glicopirrolato, este muestra una rápida hidrólisis en el plasma humano, lo que
resulta en una exposición sistémica muy baja y transitoria (figura 8) (Gavaldà
et al., 2009; Sentellas et al., 2010).
FIGURA 8
Estabilidad in vitro de Aclidinio en plasma humano
Compuesto restante (%)
120
100
80
Aclidinio 100 μg/ml
60
Ipratropio 30 μg/ml
40
Tiotropio 10 μg/ml
t1/2: 2.4 min
20
0
0
5
10
15
20
25
30
Tiempo (minutos)
Gavaldà et al., 2007. European Respiratory Society Annual Congress, Stockholm.
El resultado de esta hidrólisis son dos metabolitos (figura 9) desprovistos de
actividad, que se traduce en un perfil de seguridad excelente y similar al del
placebo.
28
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 9
Hidrólisis del grupo éster de la molécula de Aclidinio
en sus metabolitos LAS34823 y LAS34850
+
N
-
O
Bromuro de Aclidinio
[M+] m/z 484
Br
O
O
S
S
OH
+
O
OH
N
O
S
S
OH
OH
LAS34823
[M+] m/z 262
LAS34850
[M-H]- m/z 239
Estas características se reflejan en un potencial mínimo de acontecimientos
adversos en la práctica clínica. En particular, en los pacientes EPOC es especialmente importante evitar los efectos adversos cardiovasculares, pues son
frecuentes en esta enfermedad (Gavaldà et al., 2009; Sentellas et al., 2010;
Jansat et al., 2009a; Jansat et al., 2009b).
2.3 GENUAIR®, DISPOSITIVO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE ACLIDINIO
POR VÍA INHALATORIA, FRUTO DE LA INNOVACIÓN TECNOLÓGICA
Como resultado del desarrollo de Aclidinio en 1998 descrito anteriormente, la tecnología de la inhalación pasó a ser una de las principales áreas de desarrollo técnico en Almirall, culminando en una plataforma de inhalación propia que ha sido
29
validada con éxito en todo el mundo y aprobada, como ya se ha comentado, para
la administración de Aclidinio, el primer producto de esta plataforma (figura 10).
FIGURA 10
Genuair un dispositivo novedoso para la administración de Aclidinio
SENCILLO POR FUERA
INTELIGENTE POR DENTRO
Tecnología de inhalación
La tecnología de inhalación en la industria farmacéutica se utiliza principalmente en dos áreas terapéuticas: el asma y la EPOC. Ambas dolencias se tratan preferiblemente por aplicación local del fármaco activo en la superficie del
pulmón. Esto permite la interacción directa de la medicación con la enfermedad, a la vez que minimiza los efectos secundarios. No obstante, existen retos
significativos asociados con la administración de fármacos en el pulmón, pues
el cuerpo humano está dotado de un sistema de filtros muy sofisticado para
evitar que entren partículas en este órgano sensible.
Solo partículas muy pequeñas pueden alcanzar las partes más dístales del pulmón. Es generalmente aceptado que solo partículas cuyos tamaños se encuentren por debajo de cinco micras (= 0,000005 m) son capaces de ser inhaladas.
Por establecer una comparación, si en la arena muy fina de playa encontramos
granos sobre las doscientas micras de tamaño, para las partículas de inhalación, el tamaño tiene que ser treinta veces más pequeño todavía (figura 11).
30
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 11
Partícula de principio activo agregada al material soporte o excipiente
Partículas de polvo de principio
activo para inhalación
Partícula del tamaño
de un grano de arena
Por lo tanto, los principales retos para la administración de fármacos por la vía
inhalatoria son los siguientes:
•
El fármaco tiene que dispersarse en el aire y formar una nube estable de
partículas que el paciente pueda inhalar.
•
Las partículas individuales dispersas del fármaco tienen que ser de un diámetro aerodinámico inferior a cinco micras.
La industria resuelve estos problemas mediante el uso de sistemas de dispersión, que generan una fina nube de partículas listas para ser inhaladas por el
31
paciente. Los sistemas de dispersión más relevantes son (a) los nebulizadores,
(b) los inhaladores dosificadores presurizados (MDI, siglas en inglés) y (c) los
inhaladores de polvo seco (DPI, siglas en inglés).
(a)
Los nebulizadores utilizan una solución o suspensión de partículas de fármaco en agua y generan una nube «húmeda» de partículas finas, que el
paciente inhala.
(b)
Los MDI, a veces también llamados puffers, contienen el fármaco disperso en un propelente que se licúa debido a la alta presión, todo ello en el
interior de un cartucho a alta presión. Para inhalar, cuando los pacientes accionan una válvula, se libera una pequeña porción del propelente
líquido que contiene el fármaco; este se expande rápidamente y genera
la nube de partículas suficientemente finas para ser inhaladas por el paciente.
(c) El Inhalador de polvo seco (DPI), la forma más común hoy en día de los
dispositivos de inhalación, contienen el fármaco en forma de polvo finamente micronizado. El paciente respira (inhala) a través del inhalador
de polvo seco que dispersa ese polvo en una fina nube que es inhalada.
Los DPI han incrementado su utilización en las últimas décadas, dado
que ofrecen diversas ventajas sobre los MDI. A diferencia de estos, los
inhaladores de DPI no necesitan de la sincronización entre la activación
del inhalador y la maniobra de aspiración, no contienen propelentes
químicos y no producen la sensación local de frío tras la inhalación
originada por el aerosol. En el siguiente gráfico se muestra cómo los
inhaladores de polvo seco (DPI) han aumentado constantemente en el
número de prescripciones de la última década y se espera que continúe
así (figura 12).
32
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 12
Distribución de ventas por tipo de inhaladores
en los cinco mercados principales de la Unión Europea
50%
40%
DPI
MDI
30%
NEB
20%
10%
0
01
09
-2
11
20
08
20
07
20
06
20
05
20
04
20
03
20
02
20
20
20
01
0%
00
Cuota de mercado en unidades
60%
La necesidad de un nuevo inhalador
Actualmente existen diversos inhaladores de tipo DPI con variados diseños,
características operacionales y rendimiento. Los inhaladores DPI de dosis
única requieren una compleja operación (en ocasiones hasta siete pasos son
necesarios para la preparación del inhalador) de rellenado manual con una
cápsula de gelatina conteniendo el fármaco, que hacen muy compleja y en
algunos casos difícil su utilización. Dadas las limitaciones de estos inhaladores, existía una clara necesidad de desarrollar inhaladores multidosis de
polvo, que, además de simplificar el proceso de administración y cumpliendo
con las más exigentes normativas regulatorias, pudieran proveer a los pacientes de un completo sistema de información acerca de la correcta toma
de la medicación.
33
La tecnología de inhalación de Almirall: Genuair®
En junio de 2006, Almirall incorporó a su estructura de I+D la empresa Sofotec
(ubicada en Bad Homburg, Alemania) para ampliar las capacidades de desarrollo inhalatorio de la compañía. Los cuarenta años de experiencia de este
grupo en el desarrollo de medicamentos de inhalación, junto con el trabajo
realizado en el equipo de investigación en el centro de I+D de Sant Feliú de
Llobregat (Barcelona), han sido las claves para el éxito del desarrollo de la tecnología de inhalación de Almirall. Dicha tecnología tiene como plataforma el
inhalador Genuair® (también llamado Pressair® en los EE. UU.), un inhalador
de polvo seco basado en un sistema de reservorio.
Este dispositivo contiene hasta doscientas dosis de la medicación en un cartucho dentro del inhalador. El fármaco, finamente micronizado, está disperso
sobre las partículas de un material soporte, un excipiente comúnmente usado
en la industria farmacéutica (por ejemplo lactosa). Los tamaños de partículas
típicos del fármaco son de dos a tres micras.
FIGURA 13
La anatomía de Genuair
Producto
en polvo
C t h
Cartucho
Ciclón
Dossificador
de producto
Cámara de inhalación
34
2 INVESTIGACIÓN…
Antes de la inhalación, el paciente ha de presionar un botón, liberando de este
modo una sola dosis de la medicación, que es medida en una cavidad deslizante de dosificación. Esta dosis se mantiene preparada en el canal de inhalación
para que el paciente inicie la inhalación a través del ciclón (figura 13)
El objetivo del desarrollo del inhalador fue combinar la simplicidad de uso para
el paciente con la alta eficacia del dispositivo (figura 14).
FIGURA 14
Instrucciones para el uso de Genuair
Activar el inhalador
Verde y adelante
t 1VMTBS
1
2
t 4PMUBS
t
$PNQSPCBS RVF MB
ventana de color
está en verde
t
*OTQJSBS DPO GVFS[B
y profundamente
t
/P EFKBS EF JOTQJSBS
después de oír el «clic»
t
$PNQSPCBS RVF MB
ventana de color
está en rojo
Inspirar con fuerza y
profundamente
Inhalador listo para usar
Rojo y correcto
IInhalación
h l ió completada
l t d correctamente
t
t
El corazón de este inhalador de polvo seco es su unidad de dispersión, el
ciclón (figura 13). El polvo dispensado desde el cartucho o reservorio es
aspirado por la fuerza inspiratoria del paciente a través del ciclón. El polvo
que contiene el fármaco se desagrega de su vehículo, la lactosa, en fragmentos finos mediante el impacto de las partículas contra las paredes del
35
ciclón, cuyo resultado es una nube de finas partículas listas para ser inhaladas (figura 15).
FIGURA 15
Flujo de aire y desagregación de las partículas en el ciclón
Aire generado por la fuerza inspiratoria
del paciente entrando en el ciclon
Partículas rotando y desagregación
Una vez que el paciente ha inhalado este polvo fino con un tamaño de partícula aerodinámico por debajo de cuatro micras, entonces se deposita en la
superficie interna de los pulmones, donde el fármaco puede interactuar con la
diana terapéutica pulmonar a la que va dirigida.
Además el inhalador lleva incorporada una serie de funciones de seguridad e
información al paciente, como son el indicador de dosis, el sistema de bloqueo
al finalizar su vida útil, el sistema de prevención de dosis múltiples junto con
una alta deposición pulmonar. Su desarrollo se ha culminado con éxito al lograr la aprobación en todo el mundo por las Agencias de los EE. UU. y de la UE
conteniendo en su interior su primer principio activo, el Aclidinio.
36
2 INVESTIGACIÓN…
No obstante y aun siendo muy simple de manejar, el inhalador Genuair no
solo ha pasado los más altos requisitos regulatorios y médicos, sino que al
mismo tiempo muestra ser el preferido por los pacientes en comparación con
otros inhaladores comercializados, pues ocho de cada diez prefieren el Genuair
(Hass et al., 2010) El desarrollo de este inhalador era imprescindible para poder iniciar la Fase de ensayos clínicos.
2.4 EL DESARROLLO CLÍNICO DE ACLIDINIO
En abril de 2006 Almirall firmó un acuerdo de colaboración con la compañía
americana Forest Pharmaceuticals para el desarrollo conjunto a nivel mundial
de Aclidinio (nota de prensa del 10 de abril de 2006). Unos meses después, en
julio de 2006, Almirall inició dos grandes ensayos clínicos globales de Fase III
(ACCLAIM I y II-EPOC) con Aclidinio (200 μg una vez al día), que incluyeron
1567 pacientes con EPOC moderada a grave en centros de investigación clínica
distribuidos por todo el planeta. Dicho programa de estudios supuso una gran
inversión para Almirall. Los resultados de estos estudios mostraron que Aclidinio
mejoraba significativamente la función pulmonar y la calidad de vida asociada a
la enfermedad en relación al grupo placebo. Además Aclidinio demostró ser seguro y bien tolerado durante el año que duraron los estudios (Jones et al., 2011).
Los resultados de ambos estudios se conocieron durante el año 2008, pero desgraciadamente no alcanzaron los valores de mejora clínica esperados para asegurar su competitividad clínica y su éxito comercial. Esto supuso un tremendo
golpe para la moral de la compañía y fue necesario un tiempo de reflexión y de
introspección para determinar cuáles habían sido los errores de cálculo que habían llevado a unos resultados imprevistamente menores a los esperados.
Tras varios análisis en profundidad de los resultados de dichos estudios, se llegó a
la conclusión de que la dosis y el régimen de administración de Aclidinio debían ser
modificados para obtener su óptimo efecto, ya que las conclusiones de dichos análisis apuntaban a que los estudios habían sido realizados con una dosis subóptima.
37
A pesar del revés recibido por los resultados de dichos estudios, Almirall siguió
confiando en el producto, y lejos de desfallecer o abandonar, decidió diseñar un
nuevo programa que incluía una serie de estudios para evaluar un nuevo esquema
de dosis. Estos estudios se iniciaron en septiembre de 2009. El primero de ellos fue
un pequeño estudio de Fase II, en el que se compararon Aclidinio contra tiotropio
y placebo en una selección de pacientes EPOC (nota de prensa del 20 de octubre
de 2009). En este estudio Aclidinio (400 μg cada doce horas) demostró un efecto
broncodilatador a lo largo de veinticuatro horas, que fue no solo estadísticamente
superior, sino también clínicamente mayor al del placebo. Además, el tratamiento
con Aclidinio dio lugar a una broncodilatación significativamente mayor que la
del tiotropio desde el día uno hasta el día quince de tratamiento (Magnussen et
al., 2009). Dichos resultados fueron vitales para confiar de nuevo en el potencial
de Aclidinio. Tras este estudio se iniciaron de nuevo las actividades clínicas destinadas al registro y aprobación de la nueva dosis de Aclidinio en el dispositivo
innovador de Almirall, Genuair®, para el tratamiento de la EPOC.
Fue así cómo, a continuación, Almirall y su colaborador norteamericano Forest
Laboratories se embarcaron de nuevo en un extenso programa de desarrollo
clínico global para Aclidinio de 400 μg dos veces al día (BID), que se llevó a
cabo en Europa, Norte América y Sudáfrica, e incluía dos estudios de Fase II,
tres estudios pivotales de eficacia, tres estudios de seguridad a largo plazo de
Fase III y cinco estudios complementarios.
Propiedades biofarmacéuticas y farmacología clínica de Aclidinio
Entre los estudios complementarios figuran estudios clínicos para investigar
las propiedades biofarmacéuticas del Aclidinio, como el estudio sobre su deposición pulmonar, el de la biodisponibilidad absoluta o el estudio de flujo inspiratorio máximo, muy importante para demostrar que incluso los pacientes
con broncoconstricción severa son capaces de emplear el dispositivo Genuair®
de forma eficaz y segura.
38
2 INVESTIGACIÓN…
Fue necesaria una batería de estudios para caracterizar la farmacología clínica
de Aclidinio. Algunos de estos estudios fueron realizados mediante biomaterial humano in vitro y otros se realizaron en pacientes. Los estudios de biomaterial humano demostraron las propiedades de unión de las proteínas del
plasma al Aclidinio, su biotransformación y sus interacciones medicamentosas
posibles. Los estudios de farmacología clínica proporcionaron información de
su farmacocinética y el potencial efecto de la edad o de insuficiencia renal
en su metabolismo y farmacocinética en estas condiciones. Se hizo necesario además afrontar otros estudios para determinar la absorción, distribución,
metabolismo y eliminación de Aclidinio. Entre dichos estudios fue preciso, asimismo, llevar a cabo uno de seguridad cardiovascular para descartar el potencial efecto tóxico de Aclidinio sobre la conducción cardiaca. Cabe destacar que
todos estos estudios dieron unos resultados más que satisfactorios que han
permitido la aprobación de Aclidinio por la EMA y la FDA.
La eficacia clínica de Aclidinio
La eficacia preliminar de Aclidinio BID se investigó en dos estudios de Fase II,
lo cual permitió determinar el perfil broncodilatador del Aclidinio en relación con el del tiotropio y formoterol, ya mencionados como dos broncodilatadores bien conocidos y ampliamente empleados en el tratamiento de
la EPOC.
El programa pivotal confirmatorio de eficacia de Fase III para Aclidinio constó
de tres grandes estudios «doble ciego» (ni pacientes ni investigadores saben
quién recibe tratamiento real, ni quién recibe placebo), «aleatorizados», de
grupos paralelos y controlados con placebo, los cuales evaluaron dos dosis de
Aclidinio, 400 μg y 200 μg administrados dos veces al día. Uno de dichos estudios (llevado a cabo en Europa y Sudáfrica) fue de veinticuatro semanas de
tratamiento y los otros dos (llevados a cabo en Estados Unidos y Canadá) de
doce semanas de tratamiento. Los diseños de los estudios y la población obje39
tivo de todos ellos fueron similares. Además, tres estudios adicionales de hasta
cincuenta y dos semanas de duración aportaron más datos sobre la seguridad
y eficacia mantenida a largo plazo (tabla 1).
Variables de eficacia
Se evaluó un extenso rango de variables de eficacia en todo el programa de
desarrollo clínico, ya que existen diferentes objetivos del tratamiento para una
atención efectiva de la EPOC dentro de la población diana. Los objetivos del
tratamiento que se aplican al desarrollo de un broncodilatador anticolinérgico
incluyen: alivio de los síntomas, mejoría del estado de salud, mejoría en la
tolerancia al ejercicio, así como la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones.
TABLA 1
Estudios clínicos que contribuyen a la evaluación de la eficacia
IDENTIFICACIÓN DEL
ESTUDIO/ ESTADO
OBJETIVO(S)
PRINCIPALES
DURACIÓN
DEL TRATAMIENTO
NÚMERO
DE PACIENTES
Estudios pivotales Fase III que proporcionan evidencia clave de eficacia
M/34273/34
Eficacia y seguridad
24 semanas
828
LAS-MD-33
Eficacia y seguridad
12 semanas
561
LAS-MD-38 parte A
Eficacia y seguridad
12 semanas
544
Estudios Fase II que proporcionan evidencia de apoyo de la eficacia
M/34273/23
Eficacia y seguridad
15 días
30
M/34273/29
Búsqueda de dosis
1 semana
79
Estudios pivotales Fase III que proporcionan evidencia de apoyo de la eficacia
40
LAS-MD-35
Seguridad a largo plazo
52 semanas
605
LAS-MD-36
Seguridad a largo plazo
52 semanas
291
LAS-MD-38 parte B
Seguridad a largo plazo
40 semanas
448
2 INVESTIGACIÓN…
TABLA 2
Información general de otros estudios que evaluaron
la eficacia de Aclidinio QD
CÓDIGO DEL ESTUDIO
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
NÚMERO DE PACIENTES
M/34273/30
52 semanas
843
M/34273/31
52 semanas
804
LAS-MD-26
6 semanas
181
M/34273/25
1 semana
69
M/34273/24
1 día
115
M/34273/22
4 semanas
464
M/34273/21
1 día
17
Las medidas de eficacia que se incluyeron en los tres estudios pivotales fueron:
•
La función pulmonar, evaluada utilizando las medidas espirométricas de
la función pulmonar (FEV1), capacidad vital forzada y la capacidad inspiratoria, las cuales son medidas bien reconocidas y que se usan de manera
frecuente. Para asegurar una medición homogénea y fiable en todos los
centros hospitalarios que participaron en el estudio, se empleó un sistema
de espirometría centralizada. Dicho sistema implica que todos los investigadores del estudio utilizaron un espirómetro estándar proporcionado por
Almirall, que se halla conectado mediante un módem con un laboratorio
independiente central, que controla la calidad de las maniobras espirométricas para asegurar la calidad de las mismas.
•
La disnea, uno de los síntomas cardinales de la EPOC, se evaluó mediante
el Índice Basal y de Transición de Disnea de Mahler (BDI/TDI), un sistema
validado de puntuación. El estado de salud específico de la enfermedad se
evaluó mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), un
41
cuestionario de salud específico para enfermedades respiratorias obstructivas crónicas y que se halla ampliamente reconocido y validado a nivel
clínico y regulatorio.
•
El uso de tratamiento de rescate con broncodilatadores de acción rápida (salbutamol) se incluyó como una medida indirecta del impacto en los síntomas.
La definición de una «exacerbación» para la evaluación de las exacerbaciones
en los estudios pivotales se basó en la utilización de los recursos de salud, así
como un empeoramiento en los síntomas de la EPOC, por lo menos en dos
días consecutivos, y fue similar a las definiciones utilizadas en otros ensayos
sobre la EPOC. Además las exacerbaciones también se evaluaron de acuerdo
con el Instrumento de exacerbaciones de la EPOC (EXACT). El EXACT se desarrolló y validó por la FDA para normalizar la metodología para evaluar la
frecuencia, gravedad y la duración de las exacerbaciones en la EPOC.
La medida primaria de eficacia utilizada para los tres estudios pivotales fue el
cambio desde el inicio en el FEV1 matutino previo a la dosis, ya que esto refleja
el grado de la obstrucción bronquial al fin del intervalo de dosificación. Los tres
estudios pivotales también incluyeron el cambio en la línea basal en el FEV1
máximo como una medida de eficacia secundaria, ya que esto refleja el grado
de broncodilatación máxima posterior a la dosis.
En el estudio M/34273/34, la proporción de pacientes con una mejoría clínicamente significativa en la puntuación del índice de disnea de transición (TDI)
focal y en la puntuación total del cuestionario sobre síntomas respiratorios de
St. George (SGRQ) se pre-especificaron como criterios de valoración secundarios (tabla 1).
Las otras medidas de eficacia descritas previamente se evaluaron en los estudios pivotales como criterios de valoración adicionales.
42
2 INVESTIGACIÓN…
2.5 PERFIL Y VENTAJAS DE ACLIDINIO
Los resultados de todos los estudios clínicos llevados a cabo ofrecen evidencia
de un perfil de producto que se puede resumir en los siguientes puntos:
Broncodilatación: Es el efecto principal y más inmediato y directo. Aclidinio 400 μg administrado cada doce horas se asocia con efectos broncodilatadores clínicamente significativos que son evidentes a lo largo de todo el
día. Dichos efectos, inician dentro de los treinta minutos tras la primera dosis.
La broncodilatación máxima se alcanza dentro de las tres horas después de la
dosis y su efecto se mantiene durante todo el período de tratamiento (figuras
16 y 17).
FIGURA 16
Cambios respecto el basal en el FEV1 predosis por tratamiento
en el estudio M/34273/34
Placebo
Cambio respecto el basal en FEV1
predosis (L)
Aclidinio 400 μg
0,10
0,05
128 mL
0,00
-0,05
-0,10
0
4
8
12
16
20
24
Semana de tratamiento
Datos reportados como media de cuadrados mínimos (error estándar), mL .
*p≤0,0001 para ambos tratamientos frente al placebo.
43
FIGURA 17
Cambios respecto el basal en el FEV1 pico por tratamiento
en el estudio M/34273/34
Cambio respecto el basal en FEV1 pico (L)
Placebo
Aclidinio 400 μg
0,30
0,25
0,20
209 mL
-0,10
-0,05
0,00
0
4
8
12
16
20
24
Semana de tratamiento
Datos reportados como media de cuadrados mínimos (error estándar), mL.
*p≤0,0001 para ambos tratamientos frente al placebo.
Además, la broncodilatación de 400 μg de bromuro de Aclidinio BID es comparable con la de los broncodilatadores comercialmente disponibles, tiotropio
y formoterol (figuras 18 y 19).
44
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 18
Cambio respecto el basal en el FEV1 en cada momento específico
el día 15 de tratamiento: Estudio M/34273/23
400
Aclidinio 400 μg BIO
350
Placebo
(Δ FEV1 mL)
300
Tiotropio 18 μg QD
250
200
*
150
100
50
0
Administración
por la noche
-50
-100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
(Tiempo, hs)
*p<0,05 frente al tiotropio (ambos tratamientos activos son diferentes en forma estadísticamente significativa frente al placebo).
45
Cambio desde la evaluación basal
en FEV1, L
FIGURA 19
Cambio respecto el basal en el FEV1 en cada momento específico
el día 7 de tratamiento: Estudio M/34273/29
0,30
*
*
*
*
Aclidinio 400 μg
*
0,25
Placebo
*
0,20
Formoterol 12 μg
*
0,15
*
*
0,10
0,05
0,00
-0,05
-0,10
-0,15
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tiempo después de la dosis (hs)
*p<0,05 todos los tratamientos activos frente al placebo.
Disnea: Un porcentaje estadísticamente mayor de pacientes tratados con 400
μg Aclidinio BID tuvieron una mejoría clínicamente significativa en la dificultad para respirar en comparación con placebo. Además, la puntuación del TDI
en la semana veinticuatro obtuvo una magnitud clínicamente significativa (1
punto) respecto al placebo (figura 20).
46
2 INVESTIGACIÓN…
Cambio desde la evaluación basal
en la puntuación focal del TDI
FIGURA 20
Cambio a partir de la línea basal en la puntuación focal del TDI:
estudio M/34273/34
2,5
Aclidinio 400 μg 2xdía
Placebo 2xdía
***
2,0
**
***
1,5
1,0
unidad
Mejoría clínicamente significativa
1,0
0,5
0,0
0
4
12
24
Semana
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 frente al placebo; datos reportados como media ajustada ± ES
TDI, Índice de disnea de transición (Transitional Dyspnoea Index); ES: error estándar.
Estado de salud específico de la enfermedad: Un porcentaje estadística y
significativamente mayor de pacientes tratados con 400 μg de Aclidinio BID,
en comparación con placebo, experimentaron una mejoría clínicamente significativa en el estado de salud específico de la enfermedad, determinado mediante el SGRQ (figura 21).
47
FIGURA 21
Cambio a partir de la línea basal en la puntuación total del SGRQ:
estudio M/34273/34
Aclidinio 400 μg 2xdía
Placebo 2xdía
Semana
Cambio desde la evaluación basal
en la puntuación total del SGRQ
0
4
8
12
16
20
24
0
-1
-2
-3
Mejoría clínicamente significativa
-4
-5
-6
-7
-3,8
unidades
**
-4,6
unidades
***
***
-8
**p<0,01; ***p<0,001 frente al placebo; datos reportados como media ajustada ± ES.
ES: error estándar.
Síntomas diarios, síntomas nocturnos y síntomas matutinos: La administración de 400 μg cada doce horas de Aclidinio mostró mejorías estadísticamente significativas en los síntomas diarios como dificultad para respirar,
síntomas torácicos, tos y esputo, en la producción nocturna de esputo y en
los síntomas nocturnos y matutinos de falta de aliento y tos en relación al
placebo (figuras 22 y 23).
48
2 INVESTIGACIÓN…
FIGURA 22
Cambio a partir de la línea basal durante el período
de tratamiento de veinticuatro semanas en la puntuación
total del E-RS: Estudio M/34273/34
Cambio a partir de la línea basal
durante el período de tratamiento
en la puntuación del E-RS
Placebo 2xdía
Dificultad para
respirar
Síntomas
torácicos
Aclidinio 400 μg 2xdía
Tos y esputo
Total
0,0
-0,5
***
-1,0
-1,5
***
***
-2,0
-2,5
-3,0
***
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 frente al placebo; datos reportados como media ajustada ± ES.
E-RS, EXACT-Respiratory Symptoms; ES: error estándar.
49
Cambio respecto al basal en la
condición pulmonar del paciente
durante la noche
FIGURA 23
Cambio, a partir de la línea basal durante el período de tratamiento
de veinticuatro semanas, en la condición pulmonar del paciente
durante la noche: Estudio M/34273/34
0,20
0,15
0,10
*
*
1
4
**
*
**
**
0,1359
p=0,0006
0,05
0,00
0
8
12
18
24
0,0197
-0,05
Semana del tratamiento
Placebo
Aclidinio 400 μg
1 Muy mala; 2 Mala; 3 Regular; 4 Buena; 5 Muy buena.
*p<0,05; **p<0,01; frente al placebo.
Uso del tratamiento de rescate: Se observaron reducciones estadísticamente significativas con 400 μg de Aclidinio BID en comparación con placebo en
el uso diario del tratamiento de rescate: una observación que refleja mejoría
en los síntomas después del tratamiento con Aclidinio (figura 24).
50
2 INVESTIGACIÓN…
Cambio en el uso de la medicación
de rescate (media ajustada) a lo
largo del período de estudio
FIGURA 24
Cambio a partir de la línea basal en el uso diario de medicamento
de rescate: Estudio M/34273/34
0,0
Placebo
2xdía
Aclidinio
400 μg 2xdía
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
**
**p<0,01 frente al placebo; datos reportados como media ajustada ± ES.
Control de las exacerbaciones agudas de la EPOC: Los estudios mostraron una reducción en la frecuencia de exacerbaciones (aproximadamente del
30 %) con el Aclidinio en comparación con placebo que fue estadísticamente
significativa independientemente del método utilizado para su determinación
(figura 25).
51
FIGURA 25
Reducción en la tasa de exacerbaciones de la EPOC:
Estudio M/34273/34
Tasa de exacerbaciones de la EPOC
por paciente / por año
Placebo 2xdía
Aclidinio 400 μg 2xdía
1,6
1,6
1,4
1,4
1,2
1,2
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
*
0,4
0,2
*
0,4
0,2
0,0
0,0
HCRU
EXACT
*p<0,05 frente al placebo.
EXACT: Herramienta de exacerbación de la enfermedad pulmonar crónica (Exacerbations of
Chronic Pulmonary Disease Tool).
HCRU: Utilización de recursos sanitarios (Healthcare Resource Utilisation).
Excelente perfil de seguridad: La tolerabilidad del medicamento es un desafío particular para los pacientes con EPOC, dado que regularmente experimentan co-morbilidades y, por lo tanto, reciben medicamentos concomitantes a
menudo. En la población combinada de los estudios M/34273/34, LAS-MD-33
y LAS-MD-38 parte A (tabla 1), la incidencia general de eventos adversos fue
similar en los grupos tratados con Aclidinio que la del grupo tratado con placebo. Además la incidencia de eventos adversos anticolinérgicos posibles individuales fue baja: no se reportó un evento en más del 1,1 % de los pacientes
52
2 INVESTIGACIÓN…
tratados con 400 μg de Aclidinio y la incidencia de eventos anticolinérgicos
posibles individuales fue similar para 400 μg de Aclidinio y placebo.
Además no se observaron diferencias en los niveles de Aclidinio en sangre ni
en el perfil de eventos adversos en los pacientes de edad avanzada, ni tampoco
en los pacientes con insuficiencia renal, en comparación con el de pacientes
jóvenes y sanos.
Dado que Aclidinio se metaboliza por escisión química y enzimática en el
plasma (figura 9), no es muy probable que la disfunción hepática altere su
exposición sistémica. No hay instrucciones especiales respecto a la dosis, por
lo tanto, para pacientes de edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal
o hepática.
Dispositivo de inhalación: El Aclidinio se administra mediante el inhalador
Genuair® de Almirall, un dispositivo inhalador marcado, de polvo seco y de
dosis múltiples, del cual se reportó una facilidad de manejo por el 85 % o
más de los pacientes en los estudios principales del programa clínico. El fácil
manejo de Genuair® puede representar una ventaja sobre los otros dispositivos utilizados con broncodilatadores. De hecho, en estudios comparativos
contra tiotropio, hasta un 80,1 % prefirió Genuair® sobre el tiotropio Handihaler®, mientras que solo el 10,7 % prefirió el Handihaler® sobre el Genuair®
(figura 26).
53
FIGURE 26
Estudio de preferencia
100
*
% Pacientes
80
60
80,1%
69.4%
40
Ninguno.
Genuair.
Handihaler.
20
0
9,2%
10,7%
* p < 0,001 vs Handihaler.
Conclusiones del programa clínico
En conclusión, el Aclidinio proporciona tanto a médicos como a pacientes con
EPOC, una novedosa opción de tratamiento muy eficaz y muy seguro para una
enfermedad, que contaba hasta el momento con opciones de tratamiento muy
limitadas (solo un fármaco anticolinérgico de acción prolongada aprobado).
Además Aclidinio se administra con un dispositivo de inhalación de última generación (Genuair®), de muy fácil manejo y muy fiable, por lo que contribuirá
a mejorar el cumplimiento y adherencia al tratamiento por parte del paciente.
2.6 ABORDAJE INNOVADOR EN EL REGISTRO Y APROBACIÓN
DE LA SOLICITUD DE COMERCIALIZACIÓN DE ACLIDINIO
Aclidinio es la primera molécula de origen español aprobada
por el proceso centralizado
El 20 de julio del 2012 la Comisión Europea autorizó oficialmente la comercialización de Aclidinio y el 23 de julio hizo lo mismo la FDA, que es la agencia de
54
2 INVESTIGACIÓN…
evaluación de medicamentos de los Estados Unidos de América. Aclidinio se
comercializará con las marcas Eklira y Bretaris en Europa y Tudorza en Estados
Unidos.
La autorización en Europa representa la primera Nueva Entidad Química de origen español autorizada por la vía centralizada y en Estados Unidos representa la
segunda NCE autorizada por un laboratorio español (la primera fue Almotriptan
un producto para la migraña también descubierto y desarrollado por Almirall).
La evaluación regulatoria de Aclidinio ha significado un reto extraordinario,
dado que el producto se administra por la vía inhalatoria. El dispositivo inhalatorio que se utiliza (Genuair®) es de dosis múltiple y polvo seco, autorizado
por la FDA en un tiempo récord, denominado «un ciclo de revisión», que se
prolongó durante trece meses. Esto es también un hito sin precedentes, dado
que para este tipo de dispositivos la FDA precisaba de tiempos más prolongados de evaluación, llegando hasta los cinco años en alguna ocasión.
La presentación del Dossier de Registro para obtener la autorización de comercialización de Aclidinio ha sido la culminación de numerosos años de esfuerzo de multitud de personas que cubren todas las disciplinas contenidas en
una empresa farmacéutica. El proceso de compilación de lo que se denomina
Dossier de Registro o Solicitud de Autorización de Comercialización empezó
con los resultados primarios de los estudios clínicos pivotales, unos seis meses
antes de su presentación a las autoridades
Sin embargo, durante todos los años anteriores, y especialmente durante la Fase
de desarrollo, el objetivo último era obtener la autorización para poder comercializar Aclidinio y, por tanto, había que tener en cuenta los intereses de las diferentes partes involucradas, así como las necesidades de las áreas de marketing
55
y comerciales, considerando las limitaciones impuestas por normativas vigentes
y los requerimientos de las autoridades sanitarias. Por lo tanto, el contenido del
Dossier de Registro refleja el fruto de innumerables estrategias, resolución de
dilemas para concluir con los estudios, reuniones con autoridades sanitarias, informes y resúmenes que en conjunto justifican el beneficio/riesgo del producto.
Durante el desarrollo de Aclidinio se elaboraron informes de todos los estudios
realizados por las diferentes disciplinas (químico-farmacéuticos, no-clínicos
y clínicos) representando más de mil doscientos documentos. Se integraron,
asimismo, numerosas bases de datos con un total de 861 577 794 campos,
proveniente de 74 013 registros.
Pero en el momento de empezar a compilar el Dossier de Registro se elaboraron los denominados «Resúmenes» de todos estos datos. Estos documentos
son extremadamente importantes, dado que es lo primero que leen los evaluadores de los medicamentos. Estos resúmenes han de ser redactados de forma
que hagan interesante su lectura y comprensión, y deben discutir de una forma
relativamente crítica sobre el beneficio y riesgo del producto. Son tan complejos de escribir que con Aclidinio llegamos a tener hasta veinticino borradores.
Estos resúmenes representan en el caso de Aclidinio aproximadamente cuatro
mil páginas de documentación.
Un documento crítico es la Ficha Técnica, que resume en pocas páginas los
aspectos más relevantes del producto, y es la base de lo que se podrá comunicar a la comunidad médica. Cada una de las frases en este documento ha sido
fruto de innumerables discusiones tanto a nivel del Equipo de Proyecto como
en los Comités ejecutivos de la compañía.
Una vez elaborados los resúmenes y recopilados todos los informes de los estudios realizados, se pasa a una Fase imprescindible: la compilación del Dossier
56
2 INVESTIGACIÓN…
de Registro propiamente dicho. El dossier (denominado en inglés Marketing
Authorisation Application para Europa y New Drug Application si es para aprobación en los EE. UU.) está ordenado de la siguiente forma:
•
Módulo 1: Integra la parte administrativo-burocrática, los certificados de
inspecciones y, muy importante, el prospecto, caja, etiquetas y la Ficha
Técnica del producto.
•
Módulo 2: Integra los resúmenes de la parte químico-farmacéutica, parte
no clínica (farmacología, metabolismo, toxicología) y la parte clínica (estudios clínicos realizados con el producto).
•
Módulo 3: Informe completo de las características químico-farmacéuticas
del producto, tanto del principio activo como del producto acabado.
•
Módulo 4: Compilación completa de todos los informes de los estudios noclínicos (farmacología, toxicología, farmacocinética, metabolismo…).
•
Módulo 5: Compilación completa de todos los informes de los estudios
clínicos (de Fases I, II y III).
En el pasado la compilación se realizaba en papel y, una vez elaborado el Dossier de Registro, se remitía a las autoridades sanitarias con transporte terrestre
o aéreo, lo que suponía un enorme esfuerzo de fotocopias y envío (en ocasiones en Almirall habíamos llegado a hacer hasta cinco millones de fotocopias,
debidamente ordenadas en volúmenes y cajas). Para Aclidinio toda la documentación ha sido compilada en formato electrónico; de hecho, es lo mismo
que se hacía en papel, pero ahora siguiendo el concepto de navegación electrónica (como si estuviéramos navegando dentro de una web en Internet). Se
ha pasado de realizar un gran esfuerzo en fotocopias a realizar la compilación
electrónica del denominado Electronic Common Technical Dossier (e-CTD), siguiendo una guía regulatoria que tiene más de doscientas páginas, dejando
muy poco margen de maniobra y dependiendo de herramientas de software
complejas. El trabajo más delicado en esta Fase ha sido la generación de hiper57
vínculos entre los diferentes documentos que integran el dossier, de manera
que en el dossier europeo de Aclidinio hay unos once mil quinientos hipervínculos, que en el proceso de Control de Calidad tienen que funcionar al 100 %.
Esto significa que, una vez completado el ejercicio de recopilar todos los informes, hacer los resúmenes y tener toda la documentación administrativa, que
duró unos cinco meses, se necesitó un tiempo adicional al final del proceso,
aproximadamente un mes, para realizar la ordenación electrónica del e-CTD.
Cabe recalcar, asimismo, que no se está hablando de ordenar dos o tres mil páginas, sino de ordenar, en el caso de Aclidinio, un total de 480 000 páginas, que
en formato electrónico han supuesto unos cuatro gygabites de información.
Una vez hecho todo lo anterior, el e-CTD fue remitido por mensajería en varios
DVD a la Agencia Europea del Medicamento, a los Rapporteurs (Países Evaluadores) y a todas las Agencias de evaluación de medicamentos que forman
parte de la Unión Europea. En este momento empezó el proceso de evaluación
del ratio beneficio/riesgo del medicamento para su autorización de comercialización. En el caso de los Estados Unidos el e-CTD se remitió a la FDA, donde
se siguió un proceso de evaluación específico y completamente independiente
del de la Unión Europea.
La evaluación de Aclidinio por parte de las autoridades sanitarias
La legislación farmacéutica de la Unión Europea es extremadamente compleja y permite escoger entre diferentes procedimientos; sin embargo, para las
nuevas entidades químicas normalmente se utiliza en la actualidad el denominado Procedimiento Centralizado, a través de la EMA, el cual permite obtener
una única autorización de comercialización válida para todos los países de la
Unión Europea. Al ser una evaluación unificada que representa al final la opinión de toda la Unión Europea el nivel de exigencia es enorme.
58
2 INVESTIGACIÓN…
En el dominio público se cree que la EMA es el órgano que evalúa los medicamentos, pero en realidad no es así. He aquí una breve explicación de los roles
de las diferentes entidades que participan en la evaluación:
•
La EMA facilita la coordinación de la evaluación del medicamento y proporciona sus instalaciones para las reuniones, sistemas de gestión electrónicos, organiza asesoramiento científico, etc.
•
El CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) es quien decide si el ratio beneficio/riesgo del medicamento es favorable.
•
El Rapporteur y Co-Rapporteur son dos expertos de dos agencias sanitarias
representando dos países distintos dentro de la Unión Europea, y son sus
equipos de evaluación en las agencias los que realmente hacen la evaluación
científica del dossier del medicamento. En el caso de Aclidinio los países de
referencia que actuaron como Rapporteurs fueron el Reino Unido y Polonia.
•
La Comisión Europea es quien finalmente emite la Autorización de Comercialización, que es válida para todos los Estados de la Unión Europea.
Almirall, al presentar la solicitud de comercialización de Aclidinio, tuvo que
hacer las gestiones pertinentes con todas estas entidades.
La aprobación de Aclidinio en Europa ha seguido las pautas del procedimiento
estándar, que dura durante aproximadamente un año (incluyendo el clockstop, del que se hablará después) y se subdivide en las siguientes fases:
•
Fase de Validación (aproximadamente quince días): Una vez presentado
el Dossier de Registro, la EMA comprueba que el dossier electrónico es
realmente navegable, que no hay errores en los hipervínculos y que todos
los documentos que solicita la legislación están incluidos.
• Fase de Evaluación (210 días): Esta es la fase más crítica en el desarrollo
y registro de un medicamento. El público en general cree que el procedi59
miento de evaluación es administrativo y nada más lejos de la realidad. Es
en esta fase donde los Rapporteurs evalúan la calidad, eficacia y seguridad
del medicamento y donde el CHMP da la opinión de si el beneficio terapéutico es favorable.
El primer hito en esta fase se refleja en el día 120 (D120), que es cuando se
recibe una lista de preguntas muy extensa y numerosas recomendaciones
de cambios en la Ficha Técnica del medicamento. En el caso de Aclidinio
se recibieron 150 preguntas. En ese momento y dependiendo de la dificultad de las preguntas se dispone del denominado clock-stop, que puede
prolongarse entre uno y tres meses para preparar el Dossier de Respuestas.
Cuando se presenta este Dossier de Respuestas, el procedimiento continúa
desde el denominado día 121 (D121) hasta el día 210 (D210), momento
en el que el CHMP da la opinión final. En el caso de Aclidinio Almirall fue
capaz de preparar el Dossier de Respuestas en dos meses.
Entre D121 y D210 hubo una extensa interacción entre todas las partes interesadas: la EMA, los rapporteurs, los evaluadores y obviamente Almirall,
con el objetivo final de conseguir la autorización del fármaco.
• Fase de traducciones y emisión de la Autorización Definitiva de Comercialización (60-90 días aproximadamente): En esta fase se realizan y
revisan las traducciones a todas las lenguas de la Unión Europea (actualmente 23 idiomas distintos) de la Ficha Técnica y el material de acondicionamiento (cajas, prospectos, etc.). La Comisión Europea evalúa, asimismo,
la opinión científica del CHMP sobre el medicamento, el cual pasa por
distintos comités para emitir definitivamente el certificado de autorización
final.
Es importante destacar que el día más importante es el D210, dado que es el
momento en el que el CHMP decide sobre la autorización del fármaco. En el
caso de Aclidinio el D210 fue el 25 de mayo del 2012.
60
2 INVESTIGACIÓN…
En el caso de la FDA el procedimiento es distinto, menos burocrático y sometido a calendario, pero no menos dificultoso e intenso. De hecho, una particularidad de la FDA es que, antes de la autorización, se exponen preguntas
relacionadas con el ratio beneficio/riesgo, eficacia y seguridad a un panel de
expertos. En este caso la División de Neumología de la FDA tiene el denominado PADAC (Pulmonary Allergy Advisory Committee) compuesto por unos
quince miembros. Este comité se reúne durante un día entero y responde a las
preguntas mencionadas en base a una votación. Esta votación es crítica para
la consecuente decisión de la FDA en cuanto a la autorización del fármaco.
Estos comités son públicos e incluso se pueden seguir por Internet en el portal
de la FDA. En el caso de Aclidinio esta reunión tuvo lugar en 23 de febrero del
2012 con una votación favorable a la aprobación de Aclidinio de 12 a 2.
Con la obtención del Certificado de Autorización para Aclidinio, se acaba un
largo trayecto de esfuerzo de muchísimas personas y también de la compañía
por las inversiones realizadas. Sin embargo, el proceso continúa, dado que
después de la autorización del fármaco, empieza la tarea de negociación del
precio y reembolso, y la comercialización del medicamento, actividades, que
sin duda requieren continuar con el esfuerzo humano y con otras inversiones.
Es importante comentar que la fase del registro de Aclidinio no acabó con la
Unión Europea y los EE. UU., sino que mientras se elabora el presente documento (2102), se sigue el proceso en el resto de otros países del mundo, como
Canadá, Rusia, Turquía, Suiza, etc. Sin embargo, hay que decir que la autorización de la EMA y de la FDA puede constituir una ayuda muy importante para
acelerar las autorizaciones en esos países.
61
3
3 ALMIRALL: EMPRESA ESPAÑOLA
COMPROMETIDA CON LA I+D+i
Almirall fue fundada en 1943 en Barcelona (España), iniciando su actividad
industrial y comercial en 1944. En los años setenta, comenzó su actividad de
investigación y desarrollo.
Aclidinio no es un fenómeno aislado, sino el resultado de cuarenta años de
compromiso por parte de Almirall con la excelencia dedicada a la investigación y el desarrollo para proporcionar a la sociedad medicamentos innovadores que contribuyan a mejorar la salud y el bienestar de las personas.
En su evolución, Almirall se ha transformado en una compañía farmacéutica
destacada en el panorama europeo actual, siendo un hito relevante el convertirse en una empresa cotizada en junio de 2007.
En la actualidad, Almirall dispone de trece filiales repartidas entre Europa, México y Canadá, tres centros de I+D, cinco centros de producción y una plantilla
global de más de dos mil setecientos colaboradores, con más de quinientos
profesionales dedicados de forma exclusiva a I+D+i.
63
FIGURA 27
Centro de I+D de Sant Feliú de Llobregat
Para cumplir con su objetivo Almirall ha definido una estrategia para su I+D
basada en tres pilares:
t 5FDOPMPHÓBTQVOUFSBTZQSPGFTJPOBMFTFYDFMFOUFT
t 'PDPUFSBQÏVUJDPDMBSPZEFGJOJEP
t %FTBSSPMMPJOUFHSBEPEFQSPEVDUPT
El éxito de esta estrategia queda avalado por los resultados: el Aclidinio es el
octavo fármaco fruto de la I+D propia lanzado al mercado por Almirall; y la
compañía a día de hoy tiene la cartera de proyectos en desarrollo (pipeline)
más extensa y prometedora de su historia. Tras la aprobación de Aclidinio, en
la actualidad (noviembre de 2012) Almirall cuenta con dos proyectos de I+D
en Fase III y un producto en Fase de registro: la Linaclotida.
64
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
TECNOLOGÍAS PUNTERAS Y PROFESIONALES EXCELENTES
Para afrontar los retos del futuro, Almirall dispone de infraestructuras como su
centro de I+D en Sant Feliú de Llobregat (Barcelona) (figura 27), inaugurado por
el Rey Don Juan Carlos I en 2006, que cuenta con una plantilla de alrededor de
trescientos cincuenta colaboradores que abarca farmacéuticos, químicos, biólogos, médicos y otros especialistas altamente cualificados. De hecho, más de
ciento treinta de esta plantilla son licenciados o titulados en diversos másteres
y unos ciento diez son doctorados. Este centro de 27500 m2 supone la mayor
inversión hecha por la industria farmacéutica (43 millones de euros), y actualmente es un centro de referencia a nivel nacional en investigación biomédica.
Además, Almirall dispone de un centro de excelencia en tecnología inhalatoria
ubicado en Bad Homburg (Alemania) (figura 28a), donde trabajan expertos en
innovación galénica para la administración de fármacos por vía inhalatoria.
Fruto de la adquisición de Hermal en agosto de 2007, Almirall cuenta también
con un equipo ubicado en Reinbek (Alemania) que está focalizado en I+D dermatológica (figura 28b).
FIGURA 28a
Centro de Excelencia
Inhalatoria en Bad Homburg
(Alemania)
FIGURA 28b
Centro de Excelencia
Dermatológica en Reinbek
(Alemania)
65
FOCO TERAPÉUTICO CLARO Y DEFINIDO
Almirall centra sus esfuerzos de investigación en la identificación y el desarrollo de
nuevos fármacos en áreas terapéuticas estratégicas que combinan una necesidad
médica no cubierta con una patofisiología subyacente común, tal como las enfermedades respiratorias, dermatología y trastornos gastrointestinales. Los equipos de
I+D de Almirall pueden capitalizar sus conocimientos científicos y la experiencia acumulada en anteriores proyectos, lo que les permite incrementar su competitividad.
Enfermedades respiratorias
Asma: El asma es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y una
de las enfermedades crónicas más comunes. Se estima que afecta a alrededor
de trescientos millones de personas en todo el mundo y representa una carga
global significativa en términos de morbilidad, mortalidad, disminución de la
calidad de vida y coste para la sociedad.
EPOC: La EPOC es un grave problema de salud a escala mundial, asociado
principalmente al consumo de tabaco (tal y como detallado anteriormente).
Dermatología
Aunque, por lo general, no constituyen una amenaza para la vida, las enfermedades de la piel tienen un impacto significativo en la actividad social y
profesional de los pacientes.
Psoriasis: La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que
afecta del 1,5 % al 3 % de la población mundial. Se manifiesta por la presencia
de placas eritematosas cubiertas por una marcada hiperqueratosis que suelen
aparecer en los codos, las rodillas y el cuero cabelludo.
Eczema: El eczema representa una forma de inflamación de la piel con diferentes orígenes patogenéticos. Los subtipos se diferencian por la causa subyacente de la inflamación de la piel.
66
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
Queratosis actínica: La queratosis actínica es una enfermedad precancerosa
crónica de la piel causada por una exposición continua a los rayos solares.
Suele manifestarse en pacientes de edad avanzada y precisa tratamiento temprano, porque puede evolucionar a un carcinoma de las células escamosas de
la piel.
Trastornos gastrointestinales
El síndrome del intestino irritable (SII): Es un desorden gastrointestinal funcional crónico caracterizado por dolor abdominal y malestar asociados a hábitos intestinales alterados. La prevalencia estimada del SII en el 10-15 % de
la población europea lo equipara con enfermedades más conocidas, como la
migraña (12 %) y el asma (11 %).
Se estima que unos nueve millones de personas en Europa sufren de síndrome
del intestino irritable asociado con estreñimiento (SII-E), si bien actualmente
todavía no existe ninguna terapia disponible aprobada por la EMA para tratar
este desorden con el que los pacientes pueden verse afectados física, psicológica, social y económicamente.
DESARROLLO INTEGRADO DE PRODUCTOS
El proceso completo de la investigación y desarrollo comprende entre diez y
catorce años, con una probabilidad de éxito menor al 2 %1 y cuyo coste oscila
entre 800 y 1700 millones de dólares.2
1 La probabilidad de éxito a partir de la selección de un candidato a desarrollo es de un 10 %.
2 Del articulo How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge: Steven M. Paul,
Daniel S. Mytelka, Christopher T. Dunwiddie, Charles C. Persinger, Bernard H. Munos, Stacy R. Lindborg & Aaron
L. Schacht; Nature Reviews Drug Discovery 9, 203-214 (marzo 2010).
67
FIGURA 29
Resumen de las Fases del proceso de I+D de un fármaco
Investigación
Investigación
0
Desarrollo
Preclínica
Fase I
Fase II
Fase III
4
5
8
El proceso completo comprende de 10 a 14 años
Registro
14
Almirall cuenta con todos los elementos necesarios para el desarrollo integrado de productos, cumpliendo con todas las exigencias de tipo regulatorio y
técnico e innovando en cada una de las fases del proceso de I+D, desde la investigación básica al desarrollo farmacéutico y clínico, tal y como demostrado
por el desarrollo y aprobación de Aclidinio.
Investigación básica: Almirall dispone de un grupo multidisciplinar de científicos con más de dieciséis años de experiencia en la investigación de enfermedades respiratorias y otras enfermedades inflamatorias crónicas, cuyo
objetivo principal es mantener la cartera de proyectos de desarrollo (pipeline)
de Almirall con nuevos candidatos a fármaco.
La investigación realizada por Almirall comprende todas las etapas del descubrimiento de fármacos. Desde la selección y validación de dianas terapéuticas
novedosas hasta la identificación de compuestos candidatos a desarrollo. Para
ello se emplea un gran número de metodologías biológicas, como el clonaje de
genes y la expresión de proteínas, el desarrollo de ensayos bioquímicos y celulares, el cribado de compuestos de alto rendimiento (high Throughput screening) y ensayos funcionales farmacológicos en una amplia gama de modelos
experimentales in vivo, tanto agudos como crónicos. Destaca la utilización de
68
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
muestras de tejido humano obtenidas mediante diversas colaboraciones. Se
dispone, asimismo, de una amplia capacidad de síntesis de compuestos químicos, apoyada por metodologías computacionales y de análisis estructural para
el diseño racional de nuevas moléculas.
Almirall destaca por ser la compañía farmacéutica que más invierte en
investigación básica en España. La compañía realizó en 2010 una inversión total en la investigación española de más de veinticuatro millones
de euros.
Es un factor diferencial y de alta generación de valor para nuestro país ya que
la «investigación» es la parte del proceso completo de obtención de un fármaco en la que se genera más innovación.
Desarrollo preclínico: Para esta etapa (figura 29), en la que se establece el
perfil de seguridad no-clínico de un nuevo candidato a fármaco, Almirall cuenta con un grupo de científicos expertos en toxicología, farmacocinética y seguridad.
Desarrollo farmacéutico: Almirall tiene una plantilla de expertos dedicada a
desarrollar y fabricar los productos en fase de investigación clínica. Almirall es,
la única compañía farmacéutica en España que cuenta con una planta piloto
integrada al centro de I+D con capacidad interna para la producción de medicamentos destinados a ensayos clínicos, lo cual permite un mayor control
de la calidad.
69
FIGURA 30
Laboratorio de desarrollo farmacéutico
División médica: este grupo trabaja para garantizar el óptimo desarrollo clínico, desde la primera administración en humanos hasta su comercialización.
Es importante destacar que, si bien la mayor parte de los ensayos clínicos se
realizan mediante contratos con CRO (Contract research organisations), en
Almirall tanto los diseños de los estudios como los cálculos y estadísticas de
los resultados de los mismos los realiza el equipo de la división médica de
Almirall en España.
Entre los años 2007 y 2010 se han llevado a cabo treinta ensayos clínicos en
Fase I-II-III con más de tres mil setecientos pacientes que han supuesto una
inversión de aproximadamente doscientos veinticinco millones de euros.
En concreto, en el año 2012, Almirall dedicó el 22% de sus ventas (144 millones de euros) a la I+D.
70
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
La integración fluida de las disciplinas que se desarrollan en estos departamentos constituye un requisito imprescindible para el descubrimiento de un
nuevo fármaco. Adicionalmente, Almirall cuenta con una extensa red de colaboradores externos tanto nacionales como internacionales, públicos y privados, para complementar y potenciar la investigación interna
3.1 PARTICIPACIÓN DE LA I+D DE ALMIRALL EN EL FOMENTO
DE LA INNOVACIÓN ESPAÑOLA
Más allá de la comercialización de los fármacos de su propia I+D, Almirall
también contribuye de forma destacada al desarrollo de la investigación
científica en España a través de su extensa red de colaboraciones con grupos académicos de investigación y compañías de biotecnología españolas.
Esta colaboración es fundamental para el sector y se traduce en una transferencia de conocimiento de los centros de investigación a la industria, lo
que resulta muy positivo para el desarrollo del tejido científico y tecnológico del país.
«En nuestro grupo nos sentimos vinculados a Almirall como empresa y
también a los científicos con los que hemos colaborado. En el desarrollo de
nuestro grupo, nos ha aportado una excelente colaboración científica y un
aprendizaje práctico muy valioso en programas que llegaron a candidatos
clínicos. Esto supone un acercamiento al mundo real de los estándares industriales en investigación y en el descubrimiento temprano de fármacos.
Del mismo modo, nos hemos acostumbrado a un estilo de trabajo optimizado por objetivos, con la creación de equipos humanos liderados por
comités de dirección mixtos para cada programa».
Dra. Mabel Loza García, Grupo BioFarma-USEF y miembro del Comité de Organización de la Plataforma Tecnológica Española de Medicamentos Innovadores.
En los doce años entre 1999 y 2010 se han realizado colaboraciones con más
de sesenta grupos académicos de todo el mundo y con más de veinte compa71
ñías de biotecnología y CRC (Contract research companies). Concretamente,
cuarenta han sido colaboraciones con grupos académicos españoles, y doce
con compañías españolas. Esto equivale, a un total de más de doscientas cincuenta FTE españoles (external full time equivalents) dedicados exclusivamente a proyectos de Almirall en este período y a una media de alrededor de
veintiúna FTE por año.
FIGURA 31
Número de colaboraciones externas vigentes
(nacionales e internacionales) (1998-2010)
Número de colaboraciones
Internacionales
Nacionales
14
17
25
15
10
19
22
19
17
15
16
12
9
3
1998
1999
7
8
9
2000
2001
2002
13
17
11
2003 2004
9
2005
20
18
18
2008
2009
2010
12
2006 2007
Si bien en los últimos años encontramos un mayor número de colaboraciones
internacionales que nacionales, la inversión en colaboraciones españolas es
significativamente mayor a las internacionales. Esto se debe a que Almirall ha
desarrollado en los últimos años gran número de colaboraciones puntuales
con grupos internacionales para acceder a tecnología puntera que no existe
en España. Sin embargo, para colaboraciones estratégicas a largo plazo y de
mayor inversión Almirall apuesta por grupos españoles; lo cual queda reflejado
en el siguiente gráfico.
72
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
Figura 32
Inversión en colaboraciones externas nacionales e internacionales
(1998-2010, miles de euros)
Internacionales
Nacionales
1502
1936
1462
1200
1515
1377
797
559
60
522
1998
1999
2000
2046
1373
1503
2009
2010
2284
2182
518
337
2068
1461
873
983
1223
1270
2001
2002
2003 2004
2005
1321
2006 2007
907
2008
En términos económicos, la contribución de Almirall a la investigación científica
española a través de las colaboraciones externas3 de los años 2006 a 2010, alcanza los 9,8 millones de euros. En el año 2010 el gasto en colaboraciones externas nacionales fue de dos millones de euros, lo que supone una inversión total a
la investigación científica española en estos diez años de 16,2 millones de euros.
La trayectoria de Almirall a lo largo de los últimos años nos muestra cómo ha
influido la compañía al desarrollo de la investigación científica. Durante un
primer período (1998-2006) la inversión total (tanto nacional como internacional) se multiplicó por 10, pasando de 300 mil euros en 1998 a más de 3,6
millones en 2005. A partir de 2006, estos niveles de inversión se han ido manteniendo constantes, destacando una mayor inversión en las colaboraciones
nacionales.
Estas cifras no incluyen la inversión interna de Almirall; tan solo las colaboraciones externas.
73
Entre las colaboraciones españolas destaca la estrecha relación que Almirall mantiene con gran número de universidades españolas, como las
de Alcalá de Henares, Autónoma de Madrid, Universidad de Barcelona,
Valencia, Granada y Santiago de Compostela; así como con el Hospital
Clínic de Barcelona, el CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas), el Parc Científic de Barcelona y el Centro de Regulación Genómica
de Barcelona.
«La investigación académica debe estar orientada por objetivos y resultados, y estar al servicio de la sociedad. Para los grupos que investigamos en química médica, el conector con la sociedad es la empresa
farmacéutica. Así, el mantener una relación estable con una empresa
como Almirall, hace que nuestra investigación esté más alineada con
las necesidades de la sociedad y, por lo tanto, se valorice de una forma
más eficiente.
No existe ninguna duda de que el futuro de la investigación biomédica pasa
por un partenariado público-privado. En este sentido, tanto mi grupo de
investigación como otros del Parc Científic de Barcelona podemos sentirnos
afortunados, pues hemos iniciado este camino hace ya varios años gracias
a la colaboración con Almirall».
Dr. Fernando Albericio Palomera, Director General del Parc Científic de Barcelona.
Almirall trabaja estrechamente, asimismo, con compañías biotecnológicas españolas, como Advancell (ahora parte de Leitat), Galchimia, Enantia, Crystax
(ahora parte de Oryzon), Crysforma, Intelligent Pharma y Chemotarget.
A través de estas relaciones, Almirall ha contribuido al desarrollo de numerosos
centros de investigación españoles, generando un aprendizaje y conocimiento
específico en sus colaboradores que posteriormente han podido trasladar a
otros estudios o áreas de investigación.
74
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
Además este tipo de colaboraciones generan conocimiento científico, que
en muchos casos ha sido publicado en prestigiosas revistas científicas, como
el Journal of Medicinal Chemistry, Bristish Journal of Pharmacology, Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, Journal of Immunology, Biochemical Pharmacology Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, ente otras,
dando visibilidad internacional al entorno científico español, y en particular
a los centros e investigadores españoles que han llevado a cabo las investigaciones.
«Nuestro grupo de investigación es de naturaleza académica y obtiene
sus fondos para investigación principalmente de convocatorias competitivas de investigación básica. La oportunidad de trabajar con una
compañía farmacéutica como Almirall, comprometida con la investigación de excelencia, supone entrar en contacto directo con el entorno
del desarrollo de nuevas moléculas y de nuevos mecanismos de acción
con aplicación potencial en el tratamiento de enfermedades relevantes
para la sociedad. A través de este trabajo “compartido” hemos podido realizar publicaciones científicas conjuntas en las mejores revistas,
contribuir a la “innovación”, tener la satisfacción institucional de aportar, desde la “universidad”, resultados originales que han servido para
apoyar la “prueba-de-concepto” y la autorización de nuevos medicamentos de uso humano. Y a través de estas experiencias creemos haber
mejorado también nuestra capacidad docente al poder enseñar mejor
a los futuros médicos y profesionales de las ciencias de la salud todo
el entorno del desarrollo de nuevos fármacos desde una experiencia
directa».
Dr Esteban Morcillo, Catedrático de Farmacología y Rector de la Universidad de
Valencia.
De la misma manera, Almirall ha invertido y contribuido de forma relevante a
la emergencia de compañías biotecnológicas locales. Un ejemplo de ello es la
75
apuesta de Almirall con la compañía Galchimia, siendo esta todavía una start-up.
Las colaboraciones con Almirall han supuesto un impulso para Galchimia gracias al aprendizaje y un conocimiento generado que ha sido clave en el desarrollo posterior de la compañía.
«La colaboración con Almirall fue fundamental para el desarrollo de Galchimia. En primer lugar supuso el primer contrato importante y a largo plazo
de la compañía; con los beneficios financieros y de estabilidad de plantilla
que esto conlleva. Desde el punto de vista comercial supuso el reconocimiento a un proyecto realmente incipiente, que pudimos utilizar como
referencia para otros clientes. Desde el punto de vista técnico nos sirvió
para conocer y aprender toda una serie de conceptos y procedimientos
empleados en química médica, con lo que Galchimia acumuló rápidamente
un expertise realmente valioso; no solo de química médica sino también de
biología, ya que el grado de transparencia de la colaboración nos permitió
estar al tanto del desarrollo de los proyectos y de las interacciones entre
biología y química que constituyen la parte inicial de un proyecto de Discovery. Por último, Almirall ejerció también un papel activo decisivo para que
otras compañías nos contratasen».
Dr. Jacobo Cruces, Director Científico de Galchimia.
Por otro lado, Almirall ha participado, a través de varios consorcios, al fomento
de la investigación española. Destaca el papel de Almirall en diversos proyectos patrocinados por el Gobierno a través del programa CÉNIT. Así, el proyecto
Genius Pharma ha permitido consolidar diferentes plataformas tecnológicas
con el objeto de agilizar el descubrimiento de nuevos fármacos.
En 2009 Almirall, en colaboración con Esteve, Palau Pharma (actualmente Draconis Pharma) y la compañía biotecnológica Proteomika, inició un nuevo proyecto, Neogenius Pharma, apoyándose en las capacidades generadas en el proyecto anterior Genius. Neogenius es un proyecto más ambicioso y pionero en
76
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
nuestro país, ya que tiene por objetivo realizar un programa completo de descubrimiento de nuevos fármacos de forma conjunta, desde la fase de selección de
dianas hasta la identificación de compuestos originales candidatos a desarrollo.
Neogenius cuenta con la colaboración de un total de catorce entidades, entre
organismos públicos de investigación y pymes, distribuidas por el territorio
español. En el marco del proyecto Neogenius, Almirall está financiando directamente las colaboraciones con los siguientes centros:
Colaboraciones en el marco del proyecto Neogenius
Universidad de Santiago de Compostela
5 FTE
Parc. Cientific de Barcelona
3 FTE
Enantia
3 FTE
Universidad Autónoma de Madrid
1 FTE
FTE: Full time equivalent.
Si se observa la evolución del tipo de colaboraciones nacionales de la compañía
se aprecia que tradicionalmente la Academia (grupos de investigación) ha sido
muy relevante; pero, en la medida en la que el sector biotecnológico español ha
ido emergiendo, Almirall ha impulsado su desarrollo mediante colaboraciones
que, en muchos, casos han resultado claves en el desarrollo de estas compañías.
Durante el período de 2006 a 2010 Almirall ha invertido 4,1 millones de euros
en colaboraciones con compañías biotecnológicas y 5,6 millones en colaboraciones con la comunidad científica española.
Todo ello, pone de relevancia la importante contribución y el impulso que la
compañía aporta al entorno científico español.
77
Número de colaboraciones
FIGURA 33
Distribución colaboraciones externas nacionales
entre Academia y Biotech/Pymes
(1998-2010, miles de euros)
Academia
Biotec/Pymes
988
780
212
372
37
1273
10
5
332
552
508
1998
1999
2000
780
2001
2002
391
1093
798
2003 2004
947
579
401
7
856
573
2005
1158
1298
1212
1099
2006 2007
2008
2009
2010
863
3.2 PARTICIPACIÓN DE LA I+D DE ALMIRALL EN EL PLANO GLOBAL
En el panorama internacional Almirall también ha suscrito acuerdos de colaboración con instituciones de investigación públicas y privadas de prestigio internacional, que le permiten mantenerse al día en cuanto a innovación y a avances. Almirall lleva a cabo estudios preclínicos de seguridad
que cumplen con los criterios de buenas prácticas de laboratorio (BPL), e
interactúa con instituciones especializadas en el desarrollo y la formulación farmacéutica, con el objetivo de desarrollar nuevas tecnologías que
mejoren los sistemas de administración de fármacos, en especial en el
campo de la inhalación.
Destacan las colaboraciones con las Universidades de Florencia, Glasgow,
Michigan, Manchester, Imperial College y King’s College de Londres, los National Institutes of Health de los EE. UU., así como las compañías Argen78
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
ta, Biofocus, Evotec, iNovacia, Mercachem y Proteros, entre otras. Esta red
global de colaboraciones internacionales con expertos permite a Almirall
obtener conocimiento puntero para contribuir a la identificación y validación de nuevas dianas terapéuticas, la generación de nuevos programas de
investigación y el acceso a nuevas tecnologías, que nutre a la investigación
española, a través de las colaboraciones que la compañía mantiene con los
grupos científicos españoles. Es importante destacar el compromiso a largo
plazo de Almirall con la investigación española, ya que con varios de los
grupos de investigación, como el Parc Científic de Barcelona, la Universidad
de Valencia o la Universidad de Santiago, lleva más de diez años de colaboración.
En el ámbito clínico Almirall mantiene colaboraciones con universidades
y hospitales privados de toda Europa, Estados Unidos y otros países, en
especial para llevar a cabo los estudios clínicos de Fase I, II y III, siguiendo
siempre los criterios de buenas prácticas clínicas (BPC) y los criterios internacionales de armonización (ICH). Estas pruebas multicentro permiten
validar la eficacia y la seguridad de nuestros productos más ampliamente
en diferentes grupos de población, antes de presentarlos para su registro
internacional.
También es importante destacar el papel de Almirall en el fomento de la investigación europea y como representante del entorno científico español en
Europa. Almirall es una de las dos compañías españolas miembros de EFPIA
(Federación Europea de Industrias Farmacéuticas y Asociaciones), y participa
en el consorcio IMI (Innovative Medicines Initiative), financiado conjuntamente por la Comisión Europea y los miembros de EFPIA. Dentro de IMI, Almirall
participa en EPOC, Asma Severo, Seguridad Traslacional, y Educación y Formación, proyectos en los que están involucrados diversos grupos académicos
españoles.
79
Proyectos IMI - Colaboración Almirall
Asma severo
Hospital Clínic de Barcelona
Seguridad Traslacional
Centro de Investigación Cardiovascular Barcelona (CSIC-ICCC)
Universidad Alcalá de Henares, Ephos, Madrid
Universidad de Barcelona
Educación y Formación
Universidad Autónoma de Barcelona
Universidad Pompeu Fabra
Fundació Institut Catalá de Farmacología (FICF)
EPOC
Centro de Investigación de Catalunya (CRIC)
3.3 INTERNACIONALIZACIÓN DE LOS RESULTADOS DE INNOVACIÓN
Y RECONOCIMIENTO INTERNACIONAL
Patentes y publicaciones
Almirall protege los resultados de su investigación mediante los instrumentos
habituales de propiedad industrial e intelectual, en particular patentes y marcas, que solicita internacionalmente. Almirall solicita, por ejemplo, patentes
en más de setenta países.
El Aclidinio está protegido por diez familias de patentes y solicitudes de patentes que reivindican aspectos específicos del fármaco, como su estructura química, su formulación galénica, sus indicaciones clínicas o sus combinaciones
con otros fármacos. A su vez, el dispositivo inhalador Genuair® está protegido
por tres familias de patentes.
Almirall ha licenciado las patentes y marcas que protegen al Aclidinio inhalado
a varios partners internacionales que colaboran en el desarrollo y comercialización del producto en todo el mundo.
80
3
ALMIRALL: COMPROMISO CON LA I+D+i
Almirall difunde el conocimiento científico de sus productos no solo mediante
patentes, sino también con publicaciones en revistas especializadas y presentaciones en congresos de prestigio. Por ejemplo, los resultados de los ensayos
clínicos realizados con el Aclidinio se han venido presentando en los últimos
años en las dos conferencias internacionales de mayor relevancia en el campos respiratorio: Los de a ATS (American Thoracic Society) y los de la ERS
(European Respiratory Society).
Esta difusión pública de los proyectos de investigación de Almirall se ha traducido en muestras de reconocimiento de la innovación de sus proyectos.
Por ejemplo, en noviembre de 2009 la compañía Windhover, perteneciente
al grupo Elsevier Business Intelligence, Concedió a Almirall uno de los reconocimientos, el Top 10 most interesting projects available for partnering, en
la categoría de inmunología. El producto reconocido es el inhibidor de la
DHODH LAS186323, un compuesto actualmente en Fase I que está indicado
en el tratamiento de la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.
«Los proyectos seleccionados cumplen criterios muy rigurosos que incluyen necesidades médicas no satisfechas, potencial comercial, variedad de
indicaciones, fortaleza científica, diversos niveles de oportunidades de partnering, potencial de nuevas oportunidades más allá de las indicaciones iniciales y estabilidad corporativa».
Roger Longman, Director General, Farma, de Elsevier Business Inteligence.
81
4
4 ALMIRALL: UN CASO HISTÓRICO DE ÉXITO
EN LA INNOVACIÓN TECNOLÓGICA
Los resultados del constante esfuerzo e inversión en el descubrimiento de fármacos innovadores y de valor añadido quedan avalados por la historia. Almirall es el laboratorio que más ha contribuido a los resultados de la I+D española con ocho productos fruto de la I+D propia.
Resultados de la I+D española (1978-2011)
MOLÉCULA
LABORATORIO
MARCA
AÑO DE
REGISTRO
ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
Butibufeno
Juste
Mijal
1978
Antiinflamatorio no esteroidal
Cleboprida
Almirall
Cleboril
1979
Gastroprocinético
Mirtazapina
Ater
Alfoyan
1980
Hipolipemiante
Trifusal
Uriach
Disgren
1981
Antiagregante plaquetario
Etersalato
Alter
Daital
1981
Analgésico no opiáceo
Sultosilat de
piperazina
Esteve
Mimedran
1982
Hipolipemiante
Tocofibrato
Ferrer
Transferal
1982
Hipolipemiante
Fosfotal
Uriach
Disdolen
1984
Analgésico no opiáceo
Almagato
Almirall
Almax
1984
Antiácido
Piketoprofeno
Almirall
Calmatel
1984
Antiiflamatorio
Adamexina
Ferrer
Adarrucci
1985
Mucolítico
Acexamato
de zinc
Viñas
Copinal
1988
Antiulceroso
Ebastina
Almirall
Ebastel
1989
Antihistamínico
Cinitaprida
Almirall
Cídine
1990
Gastroprocinético
83
MOLÉCULA
LABORATORIO
MARCA
AÑO DE
REGISTRO
ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
Droxican
Esteve
Ombolan
1990
Antiinflamatorio no esteroidal
Acelofenaco
Almirall
Airtal
1991
Antiinflamatorio no esteroidal
Sertaconazole
Ferrer
Dermofix
1992
Antifúngico (tópico)
Flutrimazole
Uriach
Micetal
1994
Antifúngico (tópico)
Bemiparina
Rovi
Hibor
1998
Heparina de bajo peso molecular
Dosmafat
Faes
Diotulfaes
2000
Antiulceroso
Almotriptan
Almirall
Almogran
2000
Antimigrañoso
Racecadotril
Ferrer
Tiorfan
2002
Antidiarrético
Rupatadina
Uriach
Rupafin
2003
Antihistamínico
Trabectedina
Zeltia
Yondelis
2007
Antitumoral
Bilastina
Faes
Bilaxten
2009
Antihistamínico
Aclidinio
Almirall
Eklira
2011*
Antimuscarínico
*
Aclidinio fue presentado a registro en 2011 y en julio de 2012 recibió la aprobación en
Europa y los Estados Unidos.
Desde 1978 Almirall ha generado el 31 % de la I+D farmacéutica española con
ocho nuevos fármacos de un total de veintiséis nuevas moléculas. Actualmente, más del 45 % de las ventas de Almirall proceden de productos generados a
partir de la investigación que realiza.
Almirall es el laboratorio farmacéutico español que más recursos dedica a
I+D. La compañía invierte más del 19 % de las ventas netas y de la plantilla a
actividades de I+D, mientras que el porcentaje medio que las compañías farmacéuticas dedican en España es el 6 %.4 En 2011 la inversión en I+D supuso
4 Sanidad y Salud, de abril de 2011.
84
4 ALMIRALL: ÉXITO EN LA INNOVACIÓN
un gasto de 144,5 millones de euros, una de las cifras más altas del sector y un
claro ejemplo del compromiso de la compañía con el avance de la medicina, la
innovación y la tecnología, especialmente en los tiempos actuales en los que
la compañía ha mantenido la inversión en I+D+i.
Así pues, en la actualidad Almirall es una de las empresas españolas que más
aporta al conjunto de la I+D+i de toda España, representando más de un 4 %
de la I+D total de la industria en nuestro país.5 Ello posiciona a la compañía
como la primera farmacéutica española en inversión en I+D y entre las veinte
farmacéuticas europeas en inversión en I+D, según el ranking europeo, EU
Industrial R&D Investment Scoreboard, realizado por la Comisión Europea, que
realiza un estudio de las mil compañías que más invierten en investigación y
desarrollo.
Almirall recibe, año tras año, la máxima calificación de «excelente» en el Plan
Profarma I+D+i. A través de este Plan, el Ministerio de Industria, Comercio y
Turismo efectúa una valoración anual de la contribución de la industria farmacéutica a actividades industriales y de investigación en nuestro país. Los
aspectos que más se valoran son la realización en España de actividades de
I+D+i, la creación de centros de I+D, la participación en consorcios para el
desarrollo de proyectos significativos en I+D, las actividades de producción y
creación de nuevas plantas industriales, así como la transferencia de tecnología derivada de la concesión de licencias a empresas nacionales.
5 INE. Estadística I+D, 2010.
85
5
5 BIBLIOGRAFÍA
ABRAMS, P.; ANDERSSON, K. E., y BUCCAFUSCO, J. J., et al.: Muscarinic receptors: Their distribution
and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J
Pharmacol 2006; 148(5): 565-78.
BARNES, P. J.: The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Med 2004, 117 (Suppl 12A): 24S-32S.
BEEH, K. M.; Welte, T., y BUHL, R.: Anticholinergics in the treatment of COPD. Respiration
2002, 69 (4): 372-379.
BELETA, J.: Discovery of Aclidinium bromide: A New Long-Acting Muscarinic Antagonist for
COPD. Emerging therapies for respiratory disorders. Society for Medicines Research.
11th September 2007. Hinxton Hall, Cambridge.
Center for Diseases Control. Division of Health Examination Statistics Centers for Disease Control
and Prevention National Center for Health Statistics III [Internet]. Disponible en: http://www.
cdc.gov/nchs/products/elec_prods/subject/nhanes3.htm. Ultimo acceso: abril 2008.
COULSON, F. R., y FRYER, A. D.: Muscarinic acetylcholine receptors and airway diseases. Pharmacol Ther 2003, 98(1): 59-69.
CURKENDALL, S. M.; LANES, S., y DE LUISE, C., et al.: Chronic obstructive pulmonary disease severity and cardiovascular outcomes. Eur J Epidemiol. 2006; 21: 803-813.
DAHL, M. J.; VESTEBO, J.; LANGE, P.; BOJESEN, S. E., y TYBJAERG-HANSEN, A.: Nordestgaard BG. Creactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: 250-255.
EGLEN, R. M.: Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic
function. Auton Autacoid Pharmacol 2006, 26(3): 219-33.
87
European Respiratory Society. European Lung White Book. Huddersfield: European Respiratory Society Journals; 2003.
FABBRI, L. M.; LUPPI, F.; BEGHE, B., y RABE, K. F.: Complex chronic comorbidities of COPD. Eur
Respir J. 2008; 31: 204-212.
FERGUSON, G. T., y CHERNIAK, R. M.: Management of chronic obstructive pulmonary disease.
N. Engl J Med 1993; 328: 1017-1022.
FRYER, A. D., y JACOBY, D. B.: Muscarinic receptors and control of airway smooth muscle. Am
J Respir Crit Care Med 1998, 158(5, Pt. 3): S154-S60.
GAVALDÀ, A.; MIRALPEIX, M., y RAMOS, I., et al.: Aclidinium bromide, a novel muscarinic receptor
antagonist combining long residence at M3 receptors and rapid plasma clearance. European Respiratory Society Annual Congress, Stockholm, Sweden, 15-19 September 2007.
— et al.: Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist,
with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp
Ther 2009; 331(2): 740-51.
GAVALDÀ, A., y GARCIA-GIL, E.: Aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic antagonist. PROGRESS IN RESPIRATORY RESEARCH Vol. 39: New Drugs and Targets for
Asthma and COPD, S. Karger AG, 33-38, 2010.
GOSENS, R., ZAAGSMA, J., y GROOTTE, B. M. et al.: Acetylcholine: A novel regulator of airway
smooth muscle remodelling? Eur J Pharmacol 2004; 500(1-3): 193-201.
GOSENS, R.; ZAAGSMA, J., y MEURS, H., et al.: Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Respir Res 2006, 7: 73.
HARVEY, R. D., y BELEVYCH, A. E.: Muscarinic regulation of cardiac ion channels. Br J Pharmacol
2003, 139(6): 1074-84.
HASS, C.; ENGDAHL, K.; ALBERT, W.; SETYAWAN, J., y MATEO, N.: Patient preferences and perceived ease
of use in inhaler features: Device G vs. other inhalers. Póster presentado en el ACCPAC, 2010.
88
5 BIBLIOGRAFÍA
HEGDE, S. S.: Muscarinic receptors in the bladder: From basic research to therapeutics. Br J
Pharmacol 2006, 147(Suppl. 2): S80-7.
JANSAT, J. M.; LAMARCA, R., y GARCIA GIL, E., et al. Safety and pharmacokinetics of single doses
of aclidinium bromide, a novel long-acting, inhaled antimuscarinic, in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2009a; 47: 460-8.
JANSAT, J. M.; LAMARCA, R., y DE MIQUEL, G., et al.: Safety and pharmacokinetics of multiple doses of aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic antagonist for the
treatment of chronic obstructive pulmonary disease, in healthy participants. J Clin
Pharmacol 2009b; 49: 1239-46.
JONES, P. W.; RENNARD, S. I., y AGUSTI, A., et al.: Efficacy and safety of once-daily aclidinium in
chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2011; 26: 55-DOI: 10.1186/14659921-12-55.
KERR, P. M.; HILLIER, K., y WALLIS, R. M., et al.: Characterization of muscarinic receptors mediating contractions of circular and longitudinal muscle of human isolated colon. Br J
Pharmacol 1995, 115(8): 1518-24.
LÓPEZ, A. D.; SHIBUYA, K., y RAO, C., et al.: Chronic obstructive pulmonary disease: current
burden and future projections. Eur Respir J. 2006;27:397-412.
MACLAY, J. D.; MCALLISTER DA, MacNee W. Cardiovascular risk in chronic obstructive pulmonary disease. Respirology. 2007; 12: 634-641.
MAGNUSSEN, H.; RIBERA LLOVERA, A., y Kirsten AM, et al. Efficacy and safety of 3 aclidinium
bromide 400 μg BID compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2009; 181: A4440.
MAK, J. C. W.; BARANIUK, J. N., y BARNES, P. J.: Localization of muscarinic receptor subtype
mRNAs in human lung. Am J Resp Cell Mol Biol 1992, 7: 344-8.
MATHERS, C. D., y RONCAR, D.: Projections of global mortality and burden of disease from
2002 to 2030. PLOS Medicine. 2006; 3: 2011-30.
89
MATHERS, C. D.: The global burden of disease: 2004 update. Ginebra, Organización Mundial
de la Salud, 2008.
MIRALPEIX, M.; CARREÑO, C., y OTAL, R. et al.: The inhaled anticholinergic agent, aclidinium
bromide, reverses cholinergic-induced bronchoconstriction in guinea pigs with a fast
onset of action and a long duration of effect. European Respiratory Society Annual
Congress, Berlin, 04-08 October 2008.
Nota de Prensa 10.04.2006: Almirall y Forest anuncian un acuerdo de colaboración para
el desarrollo y comercialización de una nueva terapia para la EPOC. (Disponible en
Almirall website: http://www.almirall.com/webcorp2/cda/comunicacion_detalle_noticia.jsp?id=638).
Nota de Prensa 20.10.2009: Actualización sobre Eklira® (bromuro de Aclidinio) para el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Resultados positivos en un ensayo comparativo y anuncio de nuevos ensayos clínicos de Fase III.
(Disponible en Almirall website: http://www.almirall.com/webcorp2/cda/comunicacion_detalle_noticia.jsp?id=1229).
POSTMA, D. S.; KEYZER, J. J., y KOETER, G. H., et al.: Influence of the parasympathetic and sympathetic nervous system on nocturnal bronchial obstruction. Clinical Science 1985;
69: 251-258.
RABE, K. F.; HURD, S., y ANZUETO, A., et al.: Global strategy for the diagnosis, management,
and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 532-55.
RAMOS, I.; BELETA, J., y VILELLA, D., et al.: Muscarinic receptor selectivity of aclidinium and
glycopyrrolate in vitro. European Respiratory Society Annual Congress, Barcelona, 1822, September 2010.
ROFFEL, A. F.; ELZINGA, C. R., y ZAAGSMA, J.: Muscarinic M3 receptors mediate contraction of
human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol 1990, 3(1):
47-51.
90
5 BIBLIOGRAFÍA
ROGERS, D. F.: Motor control of airway goblet cells and glands. Respir Physiol 2001, 125(12): 129-44.
SAWYER, G. W., y EHLERT, F. J.: Contractile roles of the M2 and M3 muscarinic receptors in the
guinea pig colon. J Pharmacol Exp Ther 1998, 284(1): 269-77.
SENTELLAS, S.; RAMOS, I., y ALBERTI, J., et al.: Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled
muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its
main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010; 39: 283-90.
SHIRAISHI, K., y TAKAYANAGI, I.: Subtype of muscarinic receptors mediating relaxation and
contraction in the rat iris dilator smooth muscle. Gen Pharmacol 1993, 24(1): 139-42.
SIN, D. D., y MAN, S. F.: Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in
chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003; 107: 1514-1519.
SOBRADILLO, V.; MIRAVITLLES, M.; Gabriel R, Jiménez-Ruiz CA, Villasante C, Masa JF, et al.
Geographical variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Results of the
IBERPOC multicentre epidemiological study, 2007.
Update on Eklira (aclidinium bromide) for chronic obstructive pulmonary disease (COPD): positive results in a short-term comparative trial and announcement of new Phase III studies.
(Press release 20.10.2009). Available from: http://www.almirall.com/webcorp2/cda/comunicacion_detalle_noticia.jsp? id=1229. [Last accessed 28 February 2011].
WESS, J.; EGLEN, R. M., y GAUTAM, D. (2007): Muscarinic acetylcholine receptors: mutant
mice provide new insights for drug development. Nat Rev Drug Discov 6: 721-733.
WESSLER, I. K., y KIRKPATRICK, C. J.: The non-neuronal cholinergic system: An emerging drug
target in the airways. Pulm Pharmacol Ther 2001, 14(6): 423-34.
91
6
6
GLOSARIO
ACLAIM EPOC I y II. AClidinium CLinical Trial Assessing Efficacy and Safety In Moderate
to Severe COPD Patients. Estudios Fase III de bromuro de Aclidinio administrado una
vez al día.
ATS (d): Sociedad Americana del Tórax (American Thoracic Society). Tiene como misión
la mejora de la salud de enfermos con patologías respiratorias, basándose en el avance
de la investigación, la atención clínica y la salud pública en estas patologías.
AVAD (d): Años de Vida Ajustados por Discapacidad. Los AVAD son herramientas para
medir la mortalidad y la morbilidad, utilizadas internacionalmente para evaluar las
intervenciones y los tratamientos de salud pública. Su aplicación en el ámbito de la
salud pública permite que quienes diseñan las políticas tomen decisiones informadas
y que los países elijan soluciones sanitarias vitales que sean rentables.
BID: Bis in die (Dos al día o dos veces al día).
BPC (d): Buena Práctica Clínica (BPC) es un estándar internacional ético y de calidad
científica para diseñar, conducir, registrar y reportar estudios que involucran la participación de humanos. El cumplimiento con este estándar proporciona una garantía
pública de que los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de un estudio
están protegidos, acorde a los principios que tienen su origen en la Declaración de
Helsinki y de que los datos clínicos del estudio son creíbles.
CÉNIT (Consorcios Estratégicos Nacionales de Innovación Tecnológica) es un programa
del gobierno español convocado para estimular la cooperación público-privada en investigación industrial, a través de la financiación, mediante subvenciones de hasta el
50 %, de proyectos consorciados de gran dimensión y largo alcance científico-técnico.
Su objetivo es la generación de nuevos conocimientos que puedan resultar de utilidad
93
para la creación de nuevos productos, procesos o servicios o para la integración de
tecnologías de interés estratégico
CHMP (d): Comité de productos para uso humano (Committee for Medicinal Products
for Human Use), es el comité de la Agencia Europea del Medicamento responsable
de la preparación de las opiniones y preguntas relativas a medicamentos de uso
humano.
CRO (d): Contract Research Organisation es una organización que provee soporte a industrias farmacéuticas, biotecnológicas, en forma de servicios de investigación externalizados basados en un contrato.
DHODH LAS186323 (inhibidor): LAS186323 es un inhibidor del enzima Dihidroorotato
dehidrogenasa.
DPI (d): Inhalador de polvo seco. Consiste en un inhalador que contiene el medicamento
en forma de polvo. Es el paciente, quien a través de una inspiración profunda inhala
el fármaco.
E-CTD (d): Documento técnico electrónico común (Electronic Common Technical Document) es un documento, con formato consensuado, para la transferencia de información administrativa asociada al registro de medicamentos de uso humano, que contiene la información enviada por la industria farmacéutica a las agencias reguladoras
nacionales.
EFPIA (d): Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas (European
Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) representa a la industria
farmacéutica que opera en Europa. A través de su afiliación directa de 33 asociaciones nacionales y 39 compañías farmacéuticas líderes, EFPIA es la voz de 1900
empresas de la Unión Europea comprometidas con la investigación y el desarrollo,
facilitando a los pacientes nuevos medicamentos que mejoren la salud y la calidad
de vida en el mundo.
94
6
GLOSARIO
EMA: Agencia Europea del Medicamento.
EPOC (d): Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es un trastorno pulmonar que se caracteriza por la existencia de
una obstrucción de las vías aéreas generalmente progresiva y no reversible. En la
mayoría de los casos está causada por el humo del tabaco y produce como síntoma
principal una disminución de la capacidad respiratoria, que avanza lentamente con
el paso de los años y ocasiona un deterioro considerable en la calidad de vida de las
personas afectadas, seguido de una muerte prematura.
ERS (d): Sociedad Europea de Respiratorio (European Respiratory Society). Su ámbito de
aplicación abarca tanto la ciencia básica y la medicina clínica. Su misión es aliviar el sufrimiento de las enfermedades respiratorias y promover la salud pulmonar a través de la investigación, el intercambio de conocimientos y mediante la educación médica y pública.
E-RS: EXACT-Respiratory Symptoms: Ver EXACT.
EXACT: Es una herramienta para la evaluación de las exacerbaciones en la Enfermedad
Pulmonar Crónica (Exacerbations of COPD Tool). Esta herramienta está diseñada para
estandarizar el método para evaluar la frecuencia, intensidad y duración de las exacerbaciones agudas de la EPOC y bronquitis crónica en estudios internacionales y
ensayos clínicos.
FDA: Agencia Americana del Medicamento (Food and Drug Administration).
FEV1 (d): Es el volumen de aire que se expulsa durante el primer segundo de la espiración forzada (Forced Expiratory Volumen). Aunque se expresa como volumen (en
mililitros), dado que se relaciona con el tiempo, supone en la práctica una medida
de flujo. Se considera normal si es mayor del 80 % de su valor teórico.
FTE (d): Equivalente a Tiempo Completo (Full-Time Equivalent) es una medida que
se emplea en ámbitos económicos o de recursos humanos. Se obtiene dividiendo
95
las horas de trabajo de varios trabajadores o empleados a tiempo parcial por la
cantidad de horas de un período laboral completo (día, semana, mes, año).
GOLD (d): Iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los objetivos de la Iniciativa Global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) pretenden mejorar la prevención y el tratamiento de la EPOC a través de un esfuerzo mundial concertado entre
todas las partes involucradas en las distintas facetas del cuidado de la salud y la política sanitaria, y estimular un interés renovado en la investigación de esta enfermedad
sumamente prevalentes. GOLD está formado por un comité científico independiente
promovido por la Organización Mundial de la Salud (WHO).
ICH (d): Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requisitos Técnicos para el
Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) reúne a las autoridades
reguladoras y a representantes de la industria farmacéutica de Europa, Japón y los EE.
UU. para discutir aspectos científicos y técnicos de registro de medicamentos. La misión de la ICH es lograr una mayor armonización de los procesos y estudios realizados
durante el desarrollo de fármacos para garantizar que los medicamentos son seguros,
eficaces y de alta calidad, así como que se desarrollan y se registran de la forma más
eficiente.
IMI (d): Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores (IMI) es la mayor iniciativa públicoprivada de Europa con el objetivo de acelerar el desarrollo de mejores y más seguros
medicamentos para los pacientes. IMI apoya proyectos de investigación en colaboración y construye redes de expertos industriales y académicos con el fin de impulsar
la innovación farmacéutica en Europa. IMI es una iniciativa conjunta entre la Unión
Europea y la asociación europea de la industria farmacéutica (EFPIA).
LABA: Beta agonista de larga duración (Long Acting Beta Agonist).
LABA/ICS: Combinación de un agonista beta-adrenérgico de larga duración (Long Acting
Beta Agonist) y en corticoesteroide inhalado (Inhaled CorticoSteroid).
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6
GLOSARIO
LABA/ICS + PDE4i: Combinación de agonista beta adrenérgico de larga duración y un
corticoesteroide inhalado con un inhibidor de fosfodiesterasa 4.
LAMA (d): Antagonista muscarínico de larga duración.
LAMA + LABA: Combinación de un antagonista muscarínico de larga duración (Long Acting Muscarinic Antagonist) y un agonista beta-adrenérgico de larga duración.
LAMA + LABA/ICS: Combinación de un antagonista muscarínico de larga duración y una
combinación de agonista beta-adrenérgico de larga duración y un corticoesteroide
inhalado.
LAMA + PDE4i: Combinación de un antagonista muscarínico de larga duración y un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (Phospho di Esterase 4).
LAMA + ICS: Combinación de un antagonista muscarínico de larga duración y un corticosteroide inhalado.
LAS-MD-33 (Nombre o código de estudio clínico).
LAS-MD-38 (Nombre o código de estudio clínico).
LAS34273: Código del Aclidinio.
LAS34823: Metabolito de bromuro de Aclidinio.
LAS34850: Metabolito de bromuro de Aclidinio.
MDI (d): Inhaladores dosificador presurizado (Metered Dose Inhaler). Consiste en un pequeño cilindro metálico que contiene el fármaco disuelto en un gas, también denominado propelente. Con cada pulsación, la válvula proporciona la dosis exacta de
medicamento requerido.
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M/34273/34 (Nombre o código de estudio clínico).
M1 a M5: Receptores muscarínicos de los subtipos 1 a 5.
mMRC: Escala de disnea (dificultad respiratoria) modificada (modified Medical Research
Council). Esta escala permite evaluar los diferentes grados de percepción de la disnea.
Se ha visto que la escala correlaciona adecuadamente con la capacidad de ejercicio y
cuestionarios de calidad de vida.
NHANES III (estudio): Es un estudio epidemiológico realizado entre 1988 y 1994, que
incluyó a cerca de cuarenta mil personas en Estados Unidos. En este estudio se incluyeron diferentes minorías étnicas en proporción 30 % del total (negros-americanos
y a los méxico-americanos), dado que estos grupos pueden tener características y
estados de salud muy diversos. Para obtener buenos resultados se incluyeron también
en mayor proporción muestras de niños (1-5 años) y personas mayores (60+ años).
NHANES III también puso un énfasis adicional en los efectos del ambiente sobre la
salud. La colección de datos en el NHANES actual comenzó a principios de 1999 y
sigue siendo un examen anual continuo.
OMS (d): Organización Mundial de la Salud. La OMS es la autoridad directiva y coordinadora de la acción sanitaria en el sistema de las Naciones Unidas. Es la responsable de
desempeñar una función de liderazgo en los asuntos sanitarios mundiales, configurar
la agenda de las investigaciones en salud, establecer normas, articular opciones de
política basadas en la evidencia, prestar apoyo técnico a los países y vigilar las tendencias sanitarias mundiales.
PADAC (d): Comité evaluador de fármacos de la división Pulmonar-Alergia de la FDA.
Este comité revisa y evalúa los datos disponibles relacionados con la seguridad y eficacia de productos de investigación para uso humano en el tratamiento de enfermedades pulmonares, alérgicas e inmunológicas y realiza la recomendación sobre su posible
aprobación a la FDA.
SAMA: Beta agonista de corta duración (Short Acting Muscarinic Antagonist).
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6
GLOSARIO
SGRQ (d): Cuestionario Respiratorio St. George (Saint George Respiratory Questionnaire):
El cuestionario respiratorio fue diseñado en el hospital londinense de St. George para
cuantificar el impacto de la enfermedad de las vías aéreas respiratorias en el estado de
salud y el bienestar percibido por los pacientes respiratorios, y ser, al mismo tiempo,
suficientemente sensible para reflejar los cambios en la actividad de la enfermedad.
Se correlaciona significativamente con la disnea y el FEV1.
SII (d): Síndrome del intestino irritable, es un trastorno que comporta dolor abdominal y
cólicos así como cambios en las deposiciones.
SII-E (d): Síndrome del intestino irritable que cursa con estreñimiento.
TDI (d): El TDI (Transition Dyspnoea Index) es un cuestionario validado que cuantifica y
caracteriza los cambios en la falta de aliento con respecto al tiempo en pacientes con
EPOC.
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AGENCIA CANARIA DE INVESTIGACIÓN,
INNOVACIÓN Y SOCIEDAD
DE LA INFORMACIÓN
AGENCIA DE DESARROLLO ECONÓMICO DE
LA RIOJA
AGENCIA GALLEGA DE INNOVACIÓN
ALMA CG
ALMIRALL
ASOCIACIÓN MADRID NETWORK
ATOS
AYUNTAMIENTO DE GIJÓN
AYUNTAMIENTO DE VALENCIA
BBVA
CAJA DE AHORROS Y PENSIONES
DE BARCELONA (LA CAIXA)
CÁMARA DE COMERCIO E INDUSTRIA
DE MADRID
CLARKE, MODET & Cº
CONSEJERÍA DE EDUCACIÓN, CULTURA
Y DEPORTE DE LA JUNTA DE
CASTILLA-LA MANCHA
CONSEJERÍA DE ECONOMÍA, INNOVACIÓN,
CIENCIA Y EMPLEO DE LA JUNTA DE
ANDALUCÍA
CORPORACIÓN MONDRAGON
CORPORACIÓN TECNOLÓGICA DE
ANDALUCÍA
CRISA
DELOITTE
DEPARTAMENTO DE INDUSTRIA
E INNOVACIÓN DEL GOBIERNO DE ARAGÓN
DIRECCIÓN GENERAL DE UNIVERSIDADES
E INVESTIGACIÓN DE LA CONSEJERÍA
DE EDUCACIÓN DE LA COMUNIDAD
DE MADRID
ESTEVE
EUROCONTROL
EURO-FUNDING ADVISORY GROUP
EVERIS
FERROVIAL CORPORACIÓN
FUNDACIÓN ACS
FUNDACIÓN FOCUS-ABENGOA
FUNDACIÓN FUNDECYT PARQUE CIENTÍFICO
TECNOLÓGICO DE EXTREMADURA
Cotec es una fundación
de origen empresarial que tiene como misión
contribuir al desarrollo del país
mediante el fomento de la innovación tecnológica
en la empresa y en la sociedad españolas
FUNDACIÓN LILLY
FUNDACIÓN NEOELECTRA
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
FUNDACIÓN UNIVERSIDAD-EMPRESA
FUNDACIÓN VODAFONE
GAS NATURAL FENOSA
GÓMEZ-ACEBO & POMBO
ABOGADOS
GOOGLE ESPAÑA
GRUPO SPRI
IBERDROLA
IMPIVA
INDRA
INSTITUTO DE DESARROLLO ECONÓMICO
DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS
INSTITUTO DE FOMENTO DE LA REGIÓN
DE MURCIA
KINCUBATOR
LA SEDA DE BARCELONA
LECHE PASCUAL
LOOP BUSINESS INNOVATION
M. TORRES DISEÑOS INDUSTRIALES
MERCADONA
MIER COMUNICACIONES
OHL
PATENTES TALGO
PRICEWATERHOUSECOOPERS
REPSOL
SOLUTEX
TECNALIA
TELEFÓNICA
VICINAY CADENAS
ISBN: 978-84-92933-24-2
Plaza del Marqués de Salamanca 11, 2.º izqda.; 28006 Madrid
Teléf.: (34) 91 436 47 74; Fax: (34) 91 431 12 39; http://www.cotec.es