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LABORATORIODEGENÉTICA
GENÉTICAHEREDITARIA
Título original: Laboratorio de Genética. Genética Hereditaria
Autores: Miguel Ángel Castaño López, FEA Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Joaquín Cano Medina, T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Edita e imprime: FESITESS ANDALUCÍA
C/ Armengual de la Mota 37
Oficina 1
29007 Málaga
Teléfono/fax 952 61 54 61
www.fesitessandalucía.es
ISBN: 978-84-694-4546-4
Diseño y maquetación: Alfonso Cid Illescas
Edición: Octubre 2011
ÍNDICE
UNIDADDIDÁCTICAI
PRESENTACIÓNYMETODOLOGÍADELCURSO
1.1 Sistema de Cursos a Distancia
5 7 1.2 Orientaciones para el estudio
8 1.3 Estructura del Curso
UNIDADDIDÁCTICAII
INTRODUCCIÓNHISTÓRICA
10 2.1 Introducción histórica
13 15 2.2 Cronología de la genética y la Biología molecular
20 UNIDADDIDÁCTICAIII
LACÉLULA
3.1 La célula
23 25 3.2 Partes de la célula
25 3.3 División celular
28 UNIDADDIDÁCTICAIV
GENÉTICAHEREDITARIA
4.1 Los cromosomas. Sus características
37 39 4.2 El cariotipo. Fórmulas cromosómicas
55 4.3 Anomalías cromosómicas
68 4.4 Enfermedades relacionadas con las Mutaciones en los distintos
Cromosomas
141 4.5 Principales síndromes cromosómicos
166 4.6 Protocolo y técnicas del cariotipo en sangre periférica
239 4.7 Prevención de las anomalías cromosómicas. Diagnóstico prenatal
247 4.8 Análisis de laboratorio del líquido amniótico o vellosidad corial
263 BIBLIOGRAFÍA
Bibliografía
CUESTIONARIO
Cuestionario
267 269 273 275
UNIDADDIDÁCTICAI
PRESENTACIÓNYMETODOLOGÍADELCURSO
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Presentación,normasyprocedimientosdetrabajo.
Introducción
Antes de comenzar el Curso, es interesante conocer su estructura y el método
que se ha de seguir. Este es el sentido de la presente introducción.
Presentación
1. Sistema de Cursos a Distancia
En este apartado aprenderá una serie de aspectos generales sobre las técnicas
de formación que se van a seguir para el estudio.
2. Orientaciones para el estudio.
Si usted no conoce la técnica empleada en los Cursos a Distancia, le
recomendamos que lea atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le ayudarán a
realizar el Curso en las mejores condiciones. En caso contrario, sólo tiene que seguir los
pasos que se indican en el siguiente índice:
Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las fases del
proceso de aprendizaje propuesto por el equipo docente.
3. Estructura del Curso
Mostramos cómo es el Curso, las Unidades Temáticas de las que se compone, el
sistema de evaluación y cómo enfrentarse al tipo test.
1.1SistemadeCursosaDistancia
1.1.1RégimendeEnseñanza
La metodología de Enseñanza a Distancia, por su estructura y concepción,
ofrece un ámbito de aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en cuanto a
ritmo individual de dedicación, estudio y aprendizaje, a los conocimientos que
profesional y personalmente le interesen. Tiene la ventaja de estar diseñada para
adaptarse a las disponibilidades de tiempo y/o situación geográfica de cada alumno.
Además, es participativa y centrada en el desarrollo individual y orientado a la solución
de problemas clínicos.
La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los Técnicos
Especialistas/Superiores Sanitarios.
1.1.2CaracterísticasdelCursoydelalumnadoalquevadirigido
Todo Curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus
objetivos, debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo
estudiarán (lo que saben y lo que aún no han aprendido). Por tanto, la dificultad de los
temas presentados se ajustará a sus intereses y capacidades.
Un buen Curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas muy
diferentes de las inicialmente previstas.
Los Cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que se
dirige.
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TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
1.1.3OrientacióndelosTutores
Para cada Curso habrá, al menos, un tutor al que los alumnos podrán dirigir
todas sus consultas y plantear las dificultades.
Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje que se
realiza en esta formación es totalmente individual y personalizado.
El tutor responderá en un plazo mínimo las dudas planteadas a través de correo
electrónico exclusivamente.
Diferenciamos para nuestros Cursos dos tipos de tutores:

Académicos. Serán aquellos que resuelvan las dudas del contenido del
Curso, planteamientos sobre cuestiones test y casos clínicos. El tutor
resuelve las dudas que se plantean por correo electrónico.

Orientadores y de apoyo metodológico. Su labor se centrará
fundamentalmente en cuestiones de carácter psicopedagógicas, ayudando
al alumno en horarios, métodos de trabajo o cuestiones más particulares
que puedan alterar el desarrollo normal del Curso. El tutor resuelve las
dudas que se plantean por correo electrónico.
1.2Orientacionesparaelestudio
Los resultados que un estudiante obtiene no están exclusivamente en función
de las aptitudes que posee y del interés que pone en práctica, sino también de las
técnicas de estudio que utiliza. Aunque resulta difícil establecer unas normas que sean
aplicables de forma general, es más conveniente que cada alumno se marque su propio
método de trabajo, les recomendamos las siguientes que pueden ser de mayor
aprovechamiento.
Por tanto, aún dando por supuestas la vocación y preparación de los alumnos y
respetando su propia iniciativa y forma de plantear el estudio, parece conveniente
exponer algunos patrones con los que se podrá guiar más fácilmente el desarrollo
académico, aunque va a depender de la situación particular de cada alumno y de los
conocimientos de la materia del Curso:
Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y mantenerlo con
regularidad. Es recomendable tener al menos dos sesiones de trabajo por semana.
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
Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión debe durar
mínimo una hora y máximo tres. Menos de una hora es poco, debido al
tiempo que se necesita de preparación, mientras que más de tres horas,
incluidos los descansos, puede resultar demasiado y descendería el
rendimiento.

Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación adecuada,
espacio suficiente para extender apuntes, etc.

Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o música de
fondo. También es muy práctico subrayar los puntos más interesantes a
modo de resumen o esquema.
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
a) Fase receptiva.

Observar en primer lugar el esquema general del Curso.

Hacer una composición de lo que se cree más interesante o importante.

Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de uno a
otro sin haberlo entendido. Recordar que en los Cursos nunca se
incluyen cuestiones no útiles.

Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes empleando
un lápiz o rotulador transparente. No abusar de las anotaciones para
que sean claras y significativas.

Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el contenido
de la Unidad.

Completar el esquema con el texto.

Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o impacientarse.
Deben aclararse las ideas y fijarse los conceptos.

Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema.

Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos
detenidamente. No insistir de momento más sobre ellos.
b) Fase reflexiva.

Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas que
hayan podido surgir, una vez finalizado el estudio del texto. Pensar que
siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía recomendada y la
utilizada en la elaboración del tema que puede ser de gran ayuda.

Seguir paso a paso el desarrollo de los temas.

Anotar los puntos que no se comprenden.

Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la
solución de los casos resueltos.
c) Fase creativa.
En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de pruebas
de autoevaluación y a los casos concretos de su vivencia profesional.

Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes de
empezar a solucionarla.

Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan referencia a
cada cuestión de la prueba.

Solucionar la prueba de cada Unidad Temática utilizando el propio
cuestionario del manual.
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TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
1.3EstructuradelCurso
1.3.1ContenidosdelCurso

Guía del alumno.

Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test.

FORMULARIO, para devolver las respuestas al cuestionario.

ENCUESTA de satisfacción del Curso.
1.3.2LosCursos
Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en
Unidades Didácticas.
1.3.3LasUnidadesDidácticas
Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes tipos de
material educativo distinto:

Texto propiamente dicho, dividido en temas.

Bibliografía utilizada y recomendada.

Cuestionario tipo test.
Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos.
Continúa con el texto propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones del
programa. En la redacción del mismo se evita todo aquello que no sea de utilidad
práctica.
El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los que
posteriormente se rellenará el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los ejercicios de
tipo test se adjuntan al final del temario.
Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de éstos
resulta muy útil para el alumno, ya que:

Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y términos
básicos del tema.

Hacen participar al alumno de una manera más activa en el aprendizaje del
tema.

Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al comprobar
posteriormente el resultado de las respuestas.

Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los ha
superado positivamente. En caso contrario se recomienda que lo estudie de
nuevo.
Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos homogéneos
de conceptos que guardan relación entre sí. El tamaño y número de epígrafes
dependerá de cada caso.
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LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
1.3.4SistemadeEvaluación
Cada Curso contiene una serie de pruebas de evaluación a distancia que se
encuentran al final del temario. Deben ser realizadas por el alumno al finalizar el
estudio del Curso, y enviada al tutor de la asignatura, con un plazo máximo de entrega
para que pueda quedar incluido en la edición del Curso en la que se matriculó y
siempre disponiendo de 15 días adicionales para su envío. Los tutores la corregirán y
devolverán al alumno.
Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se tendrá la
posibilidad de recuperación.
La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el
personal docente seleccionado para el Curso con la intención de acercar el contenido
de las preguntas al temario asimilado.
Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado el FORMULARIO y envío de las respuestas
para recibir el certificado o Diploma de aptitud del Curso.
1.3.5Fechas
El plazo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio a partir de la
recepción del material del curso, una vez pasado este plazo conllevará una serie de
gestiones administrativas que el alumno tendrá que abonar.
La entrega de los certificados del Curso estará en relación con la fecha de
entrega de las evaluaciones y NUNCA antes de la fecha de finalización del Curso.
1.3.6Aprendiendoaenfrentarseapreguntastipotest
La primera utilidad que se deriva de la resolución de preguntas tipo test es
aprender cómo enfrentarnos a las mismas y evitar esa sensación que algunos alumnos
tienen de “se me dan los exámenes tipo test”.
Cuando se trata de preguntas con respuesta tipo verdadero / falso, la resolución
de las mismas está más dirigida y el planteamiento es más específico.
Las preguntas tipo test con varias posibles respuestas hacen referencia a
conocimientos muy concretos y exigen un método de estudio diferente al que muchas
personas han empleado hasta ahora.
Básicamente todas las preguntas test tienen una característica común: exigen
identificar una opción que se diferencia de las otras por uno o más datos de los
recogidos en el enunciado. Las dos palabras en cursiva son expresión de dos hechos
fundamentales con respecto a las preguntas tipo test:

Como se trata de identificar algo que va a encontrar escrito, no va a ser
necesario memorizar conocimientos hasta el punto de reproducir con
exactitud lo que uno estudia. Por lo tanto, no debe agobiarse cuando no
consiga recordad de memoria una serie de datos que aprendió hace tiempo;
seguro que muchos de ellos los recordará al leerlos formando parte del
enunciado o las opciones de una pregunta de test.

El hecho de que haya que distinguir una opción de otras se traduce en
muchas ocasiones en que hay que estudiar diferencias o similitudes.
Habitualmente se les pide recordar un dato que se diferencia de otros por
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TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
ser el más frecuente, el más característico, etc. Por lo tanto, este tipo de
datos o situaciones son los que hay que estudiar.
Debe tenerse siempre en cuenta que las preguntas test hay que leerlas de forma
completa y fijándose en determinadas palabras que puedan resultar clave para la
resolución de la pregunta.
La utilidad de las preguntas test es varia:

Acostumbrarse a percibir errores de conceptos.

Adaptarse a los exámenes de selección de personal.
Ser capaces de aprender sobre la marcha nuevos conceptos que pueden ser
planteados en estas preguntas, conceptos que se retienen con facilidad.
1.3.7Envío
Una vez estudiado el material docente, se contestará la encuesta de satisfacción,
la cual nos ayudará para evaluar el Curso, corregir y mejorar posibles errores. Cuando
haya cumplimentado la evaluación, envíe las respuestas a la dirección indicada.
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UNIDADDIDÁCTICAII
INTRODUCCIÓNHISTÓRICA
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
2.1Introducciónhistórica
La ciencia de la Genética es una consecuencia de la tesis inicial que define lo
biológico. Lo distintivo, lo genuino de lo vivo, es el fenómeno genético: los organismos
biológicos son portadores de información codificada que controla directa o
indirectamente su desarrollo y su fisiología, y que se transmite de generación en
generación con independencia del soma o fenotipo. El objeto de la Genética es explicar
el fenómeno genético en todas sus dimensiones: la Genética es el estudio de la
naturaleza, organización, función, expresión, transmisión y evolución de la información
genética codificada de los organismos. La naturaleza material -química- del
componente hereditario, los procesos que mantienen la fidelidad o que alteran esta
información, la localización, organización, la transmisión entre generaciones y el
destino en las poblaciones del material genético, el proceso de ejecución de esta
información para construir el fenotipo celular, tisular, organísmico y poblacional. Todos
estos aspectos son objeto de la Genética. Lo genético, aunque codificado en el nivel
molecular, transciende lo molecular y abarca varios niveles de integración biológica. Es
esta generalidad del hecho genético lo que hace de la Genética una ciencia central,
interactuando con otras muchas ramas de la biología e incluso con otros aspectos del
pensamiento y asuntos humanos. Algunos ejemplos de disciplinas auténticamente
genéticas son la: Genética agrícola, animal, bacteriana, bioquímica, del cáncer, clínica,
de la conducta, cuantitativa, ecológica, humana, mendeliana, molecular, del desarrollo,
evolutiva, de poblaciones, citogenética, la terapia genética, la inmunogenética,...
La genética es una ciencia, y por lo tanto como tal, implica "un conocimiento
cierto de las cosas por sus principios y sus causas". Entonces... ¿cuáles son estas cosas
que como ciencia la genética estudia?, pues, la "Herencia Biológica", y la "Variación". Y,
sus principios y causas, son las "leyes y principios" que gobiernan las "semejanzas" y
"diferencias" entre los individuos de una misma "especie".Se dice que, "todo ser vivo
nace de otro semejante a él", o sea, que posee "caracteres" semejantes a los de su
progenitor. Y ¿qué entendemos pues, por "caracteres "? Se trata de cada peculiaridad,
cada rasgo, ya sea, morfológico (de forma), funcional, bioquímico (algunos autores
incluyen los rasgos psicológicos también) que presenta un individuo biológico.
Y estos "caracteres" o características lo hacen pertenecer a una misma "especie".
La genética estudia los caracteres semejantes que se transmiten de padres a hijos,
aquéllos que los hacen parecer entre sí. Pero sucede que también presentan aquellos
caracteres que no son semejantes, que varían, y a los cuales dentro de esta ciencia se
los denomina "variaciones", y que también son transmitidos genéticamente, o son
influenciados por el medio ambiente, al cual se lo denomina "Paratipo".
Todos los individuos están formados por unidades microscópicas que se
agrupan formando tejidos. Estas unidades (células) poseen dentro de sí, un núcleo; es
decir, una estructura diferenciada dentro de la célula. En el interior del núcleo se halla
una macromolécula (una sustancia química) que es la encargada de la información
genética
Llamamos "gen", entonces, a las distintas porciones de esta macromolécula que
se ocupan, cada una de ellas, de una característica hereditaria determinada. Aunque la
obtención de una característica determinada (por ejemplo, el color de los ojos) es más
compleja, y depende de la interacción del material genético con el citoplasma celular,
con el medio ambiente (Paratipo), y también de la interacción con otros genes.
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TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
El conjunto de genes heredados es lo que se denomina "Genotipo". El
"Genotipo" provee la información necesaria para la producción de diversos rasgos;
luego éstos se ven influidos por el medio ambiente, y esto dependerá de la vida de
cada individuo (por ejemplo, una determinada contextura muscular, se verá más o
menos desarrollada de acuerdo con la actividad de cada individuo). De esta interacción
con el medio ambiente resulta lo que llamamos "Fenotipo" que es aquello que se
aprecia sensorialmente del individuo. Dijimos que el "gen", estaba compuesto por una
macromolécula, el ácido desoxirribonucleico, que se encuentra formado por dos
cadenas unidas entre sí, y enrolladas en una espiral.
En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel
publicó los resultados de unas investigaciones que había realizado pacientemente en el
jardín de su convento durante más de diez años. Éstas consistían en cruzar distintas
variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus
características a la generación siguiente.
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se
dedicó a cruzar plantas que sólo diferían en una característica externa que, además, era
fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó plantas de semillas verdes con plantas de
semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.
Mendel intuyó que existía un factor en el organismo que determinaba cada una
de estas características. Según él, este factor debía estar formado por dos elementos,
Lino que se heredaba del organismo masculino y el otro del elemento. Además estos
dos elementos consistirían en versiones iguales o diferentes del mismo carácter; cada,
tensión del factor proporcionaría, por ejemplo, un color distinto a la semilla o una
longitud de tallo diferente en la planta. Además, tal y como veremos más adelante,
algunas, versiones serían dominantes respecto a otras. Actualmente a estos factores se
les denomina genes, palabra derivada de un término griego que significa «generar», y a
cada versión diferente del gen se la denomina alelo. Así el gen que determina, por"
ejemplo, el color de la semilla en la planta del guisante puede tener " dos alelos, uno
para las semillas verdes y otro para las semillas amarillas.
Observando los resultados de cruzamientos sistemáticos, Mendel elaboró una
teoría general sobre la herencia, conocida como leyes de Mendel.
2.1.1PrimeraLeydeMendel
Si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los descendientes de
la primera generación son todos iguales entre sí y, a su vez, iguales a uno de sus
progenitores, que es el poseedor del alelo dominante. Mendel elaboró este principio al
observar que si cruzaba dos razas puras de plantas del guisante, una de semillas
amarillas y otra de semillas verdes, la descendencia que obtenía, a la que él
denominaba F1, consistía únicamente en plantas que producían semillas de color
amarillo. Estas plantas debían tener, en el gen que determina el color de la semilla, los
dos alelos que habían heredado de sus progenitores, un alelo para el color verde y otro
para el color amarillo; pero, por alguna razón, sólo se manifestaba este último, por lo
que se lo denominó alelo dominante, mientras que al primero se le llamó alelo
recesivo.
16
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
2.1.2SegundaLeydeMendel
Los alelos recesivos que, al cruzar dos razas puras, no se manifiestan en la
primera generación (denominada F1), reaparecen en la segunda generación
(denominada F2) resultante de cruzar los individuos de la primera. Además la
proporción en la que aparecen es de 1 a 3 respecto a los alelos dominantes. Mendel
cruzó entre sí los guisantes de semillas amarillas obtenidos en la primera generación
del experimento anterior. Cuando clasificó la descendencia resultante, observó que
aproximadamente tres cuartas partes tenían semillas de color amarillo y la cuarta parte
restante tenía las semillas de color verde. Es decir, que el carácter « semilla de color
verde », que no había aparecido en ninguna planta de la primera generación, sí que
aparecía en la segunda aunque en menor proporción que el carácter « semilla de color
amarillo »
En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel
publicó los resultados de unas investigaciones que había realizado pacientemente en el
jardín de su convento durante más de diez años. Éstas consistían en cruzar distintas
variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus
características a la generación siguiente.
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se
dedicó a cruzar plantas que sólo diferían en una característica externa que, además, era
fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó plantas de semillas verdes con plantas de
semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.
2.1.3TerceraLeydeMendel
Los caracteres que se heredan son independientes entre si y se combinan al
azar al pasar a la descendencia, manifestándose en la segunda generación filial o F2. En
este caso, Mendel selecciono para el cruzamiento plantas que diferían en dos
características, por ejemplo, el color de los guisantes (verdes o amarillos) y su superficie
(lisa o arrugada).
Observo que la primera generación estaba compuesta únicamente por plantas
con guisantes amarillos y lisos, cumpliéndose la primera ley. En la segunda generación,
sin embargo, aparecían todas las posibles combinaciones de caracteres, aunque en las
proporciones siguientes: 1/16 parte de guisantes verdes y rugosos, 3/16 de verdes y
lisos, 3/16 de amarillos y rugosos y por ultimo 9/16 de amarillos y lisos. Esto le indujo a
pensar que los genes eran estructuras independientes unas de otras y, por lo tanto, que
únicamente dependía del azar la combinaci6n de los mismos que pudiese aparecer en
la descendencia.
Antes de 1900, se conocían ya algunos de los caracteres más sencillos de la
herencia, en el hombre, como la polidactilia (dedos supernumerarios), la hemofilia y la
ceguera para los colores, que son muy evidentes. Por ejemplo, en Berlín, poco después
de 1750, Maupertuis (1689-1759) descubrió lo que hoy se conoce como herencia
Autosómica predominante de la polidactilia y discutió la segregación en términos que
profetizaban el mendelismo. Los rasgos esenciales de la herencia recesiva de ligadura X
de la hemofilia fueron encontrados en tres familias de Nueva Inglaterra, no
emparentadas entre si, por Otto en 1803, por Hay en 1813y por Buels 1815. Nasser, un
médico de Bonn, en 1820 diseño claramente este patrón de herencia, que
posteriormente fue denominado Ley de Nasse. En fecha muy anterior, el Talmud
17
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
dispensaba de la circuncisión a los recién nácidos cuyos hermanos mayores o los tíos
maternos habían mostrado propensión a sangrar.
En 1876, Horner, oftalmólogo suizo, describió el patrón recesivo de la ceguera a
los colores ligado al cromosoma X.
La herencia del patrón que ahora designamos como autosómico recesivo,
consistente en la presencia de un rasgo determinado en varios hermanos, hijos de
padres normales, especialmente cuando estos son consanguíneos, fue descrita en 1814
por Joseph Adams, quien en la dinámica de las enfermedades por herencia tenia ideas
muy avanzadas para su época. Prueba de la importancia de los estudios biológicos
acerca de las consecuencias del matrimonio entre consanguíneos se encuentra en el
trabajo de Bemiss presentado en la Sociedad Médica Americana en 1857.
El método de los gemelos para separar los efectos de la herencia y del ambiente
fue sugerido por Francis Galtón en 1876, aunque al principio no hacia distinción entre
los gemelos monocigotos (idénticos) y los dicigotos (no idénticos). Juntamente con
estos estudios sobre regresión Galton inicio otros sobre genética cuantitativa, o sea,
herencia poligénica.
Poco tiempo después de haberse redescubierto el mendelismo, en 1900,
Archibal Garrod, por consejo de William Bateson, interpreto el patrón de la herencia de
la alcaptonuria (trastorno metabólico que consiste en la excreción en la orina de una
sustancia llamada alcaptona, o ácido homogentísico, que se ennegrece en contacto con
el aire) en términos recesivos mendelianos y reconoció la importancia de la
consanguinidad de los padres. W.C. Farabee fue el primero en pesquisar un rasgo
autosómico dominante (en este caso la braquidactilia o dedos cortos) en una familia
interpretando su distribución específicamente en términos mendelianos. En 1911,
Thomas Hunt Morgan y E.B. Wilson, de la Universidad de Columbia, demostraron que el
patrón característico de la herencia de la hemofilia y de la ceguera a los colores
concuerda con la presencia de los genes causantes en el cromosoma X.
El hombre fue el primer organismo en el que se estudió la bioquímica de la
genética. Garrod, el pediatra inglés antes mencionado, basándose en estudios de la
alcaptonuria y otros trastornos hereditarios, enunció en 1908 el sugestivo concepto de
“”errores innatos del metabolismo”” y George Beadle, que en 1958 obtuvo el
premio Nobel de Fisiología y Medicina por su contribución a la bioquímica de la
genética, apunto que su hipótesis un-gen-una –enzima, estaba realmente implícita,
esencialmente en los mismos términos, en los trabajos de Garrod.
En 1908, G.H.Hardy, matemático de la Universidad de Cambriedge, y Wilhelm
Weinberg, médico de Estuttgart, plantearon, independientemente, uno de los
fundamentos de la geneática de la población con lo que se ha llamado ley de ArdíWeinberg. Nuevamente el estímulo vino de la genética humana, a través del estudio de
la distribución de los rasgos mendelianos entre las poblaciones humanas. En los
primeros días del mendelismo se pensó que un rasgo dominante debería aumentar en
frecuencia y que reemplazaría a un rasgo recesivo. Hardy y Weinberg consideraron que
la frecuencia de los genes era el aspecto más importante en la genética de la
población. Ambos autores demostraron, además, que si no entran en juego factores
causantes de disturbios, se podía esperar que la frecuencia de los genes y de los rasgos
de ellos dependientes permaneciera constante de generación en generación. Weinberg
hizo otras contribuciones a la metodología estadística de la geneática humana: el
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LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
método para calcular la proporción de gemelos monocigóticos y el método para la
corrección de errores sistemáticos en el cálculo del número de hermanos que pudieran
resultar afectados por un rasgo autosómico recesivo.
La escuela de Galton había estado estudiando rasgos cuantitativos, tales como
la inteligencia y la estatura antes del redescubrimiento de los trabajos de Mendel, en
tanto que los mendelistas, desde poco después de 1900 se ocuparon de la herencia de
los rasgos discontinuos. Las conclusiones de ambos grupos fueron consideradas
incompatibles hasta 1918, en que Fisher demostró que diversos pares de gene,
actuando cada uno de ellos en la forma mendeliana, originaban los fenómenos
observados por los biometristas en los rasgos cuantitativos.
En los veinte años siguientes a 1920 númerosos investigadores de varios países,
han contribuido con sus trabajos al desarrollo de la teoría de la genética, y de la
evolución de la población, así como al perfeccionamiento de la metodología estadística
de la genética humana con el empleo de los procedimientos de análisis de la
segregación, análisis del ligamiento y de cálculo de los índices de mutación.
Sobre todo en la última década, se ha venido apreciando mejor la importancia
de la genética en relación con las enfermedades en el hombre. La mayor parte de las
contribuciones en este aspecto han provenido de la disciplina denominada genética
médica, porque esta ciencia concentra sus estudios sobre los rasgos patológicos que se
transmiten por la herencia. En la bioquímica de la genética, Linus Paulin puso de
manifiesto el papel primordial que juegan los genes en la síntesis de las proteínas, y
Vernon Ingramy otros, las variantes de la hemoglobina. En 1959, al estudiar los
cromosomas del sexo en las anomalías sexuales, se descubrió que el mecanismo de la
determinación sexual en el hombre era distinto del de la Drosophila. Charles Ford y
John Hamerton, lograron precisar que el verdadero número de cromosomas era 46 y
no 48.
El polimorfismo genético fue expuesto en 1940 por E. B.Ford. El primer rasgo
humano discontinuo que ahora se sabe es de origen polimorfito, distinto de la ceguera
a los colores, fue estudiado por Kart Landsteiner en 1900, contemporáneamente con el
redescubrimiento mendeliana; se trata del sistema ABO de los grupos sanguíneos. El
descubrimiento, en 1941, de la incompatibilidad matern-fetal para los grupos
sanguíneos Rh, puso al descubierto una amplia categoría nueva de enfermedades de
carácter genético.
Las nuevas técnicas, al revelar nuevos mecanismos, procesos y estructuras son
un elemento esencial en el avance genético. Las técnicas que están disponibles en un
momento dado determinan aquello que podemos conocer, y en ese sentido nuestro
conocimiento es contingente de la disponibilidad de dichas técnicas: conocemos lo que
podemos "observar" directamente. La Genética clásica infiere las propiedades del
material hereditario, pero no es hasta que se aplican las técnicas moleculares que se
puede determinar finalmente la composición y propiedades químicas de ese material.
Los nuevos desarrollos técnicos facilitan la adquisición de información previamente
inaccesible. El acceso a la secuencia de ADN, por ejemplo, ha generado una
información cualitativamente nueva y exenta de las limitaciones de otras
aproximaciones. Pero el desarrollo de las técnicas moleculares no ha significado una
eliminación de las otras técnicas genéticas. De hecho se ha producido una auténtica
integración de técnicas que permiten integrar, a su vez, los diferentes niveles de lo
genético. La genética del desarrollo o la genética de poblaciones son claros ejemplos
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TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
de integración de técnicas de análisis genético con técnicas moleculares. Fue la
integración de los estudios de cruces y la citología la que condujo, a principios de siglo,
a la teoría cromosómica de la herencia. La integración de enfoques y técnicas es uno de
los motores del avance de la ciencia genética.
2.2CronologíadelagenéticaylaBiologíamolecular
20

a. C.: Los babilonios celebran con ritos religiosos la polinización de las
palmeras.

323 a. C.: Aristóteles especula sobre la naturaleza de la reproducción y la
herencia.

100-300: se escriben en la India textos metafóricos sobre la naturaleza de la
reproducción humana.

1676: se confirma la reproducción sexual en las plantas.

1677: se contempla el esperma animal a través del microscopio.

1838: se descubre que todos los organismos vivos están compuestos por
células.

1859: Darwin hace pública su teoría sobre la evolución de las especies.

1866: Mendel describe en los guisantes las unidades fundamentales de la
herencia (que posteriormente recibirán el nombre de genes).

1871: se aísla el ADN en el núcleo de una célula.

1883: Francis Galton acuña el término eugenesia.

1887: se descubre que las células reproductivas constituyen un linaje
continuo, diferente de las otras células del cuerpo.

1908: se establecen modelos matemáticos de las frecuencias génicas en
poblaciones mendelianas.

1909: las unidades fundamentales de la herencia biológica reciben el
nombre de genes.

1910: Un biólogo americano, Thomas Morgan presenta sus experimentos
con la mosca de la fruta, que revelan que algunos fragmentos genéticos son
determinados por el sexo.

1924: la Ley de Inmigración en EE.UU. limita la entrada al país sobre la base
del origen racial o étnico.

1925: se descubre que la actividad del gen está relacionada con su posición
en el cromosoma.

1927: se descubre que los rayos X causan mutaciones genéticas.

1931: treinta estados de los EE.UU. tienen leyes de esterilización obligatoria.

1933: la Alemania nazi esteriliza a 56.244 "defectuosos hereditarios".

1933-45: el holocausto nazi extermina a seis millones de judíos por medio
de su política eugenésica.

1943: el ADN es identificado como la molécula genética.
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria

1940-50: se descubre que cada gen codifica una única proteína.

1953: se propone la estructura en doble hélice del ADN.

1956: Tijo y Levan, por un lado, y Ford y Hamerton, por otro, descubrieron
que el número de cromosomas para la especie humana es de 46

1959: tres años después, Lejeune descubrió que el síndrome de Down era
debido a una trisomía del cromosoma 21, y Jacobs y Strong realizaron los
primeros análisis citogenéticos de síndrome de Turner y Klinefelter.

1960: se descubrió la trisomía D identificada como trisomía 13 por Patau

1961: desciframiento de las primeras letras del código genético

1963: Leujeune observo el primer síndrome por deleción: del maullido del
gato, debido a una deleción de los brazos cortos del cromosoma 5.

1964-1965: se descubrió que un aumento de la inestabilidad cromosómica
de origen genético se asociaba y podía ser la causa de entidades ya
conocidas como la anemia se Fanconi y el síndrome de Bloom.

1966: se descifra el código genético completo del ADN.

1968-1970: se introdujeron las técnicas de bandas que permitieron la
identificación definitiva de todos los cromosomas en la especie humana

1972: se crea la primera molécula de ADN recombinante en el laboratorio.

1973: tienen lugar los primeros experimentos de ingeniería genética en los
que genes de una especie se introducen en organismos de otra especie y
funcionan correctamente.

1975: la conferencia de Asilomar evalúa los riesgos biológicos de las
tecnologías de ADN recombinante, y aprueba una moratoria de los
experimentos con estas tecnologías.

1975: se obtienen por primera vez los hibridomas que producen anticuerpos
monoclonales.

1976: se funda en EE.UU. Genentech, la primera empresa de ingeniería
genética.

1977: mediante técnicas de ingeniería genética se fabrica con éxito una
hormona humana en una bacteria.

1977: los científicos desarrollan las primeras técnicas para secuenciar con
rapidez los mensajes químicos de las moléculas del ADN.

1978: se clona el gen de la insulina humana.

1980: el Tribunal Supremo de los EE.UU. dictamina que se pueden patentar
los microbios obtenidos mediante ingeniería genética.

1981: primer diagnóstico prenatal de una enfermedad humana por medio
del análisis del ADN.

1982: se crea el primer ratón transgénico (el "superratón"), insertando el gen
de la hormona del crecimiento de la rata en óvulos de ratona fecundados.

1982: se produce insulina utilizando técnicas de ADN recombinante.
21
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
22

1983: se inventa la técnica PCR, que permite replicar (copiar) genes
específicos con gran rapidez.

1984: creación de las primeras plantas transgénicas.

1985: se inicia el empleo de interferones en el tratamiento de enfermedades
víricas.

1985: se utiliza por primera vez la "huella genética" en una investigación
judicial en Gran Bretaña.

1986: se autorizan las pruebas clínicas de la vacuna contra la hepatitis B
obtenida mediante ingeniería genética.

1987: propuesta comercial para establecer la secuencia completa del
genoma humano (proyecto Genoma), compuesto aproximadamente por
100.000 genes.

1987: comercialización
terapéutico.

1988: primera patente de un organismo producido mediante ingeniería
genética.

1989: comercialización
secuenciación del ADN.

1990: primer tratamiento con éxito mediante terapia génica en niños con
trastornos inmunológicos ("niños burbuja"). Se ponen en marcha númerosos
protocolos experimentales de terapia génica para intentar curar
enfermedades cancerosas y metabólicas.

1994: se comercializa en California el primer vegetal modificado
genéticamente (un tomate) y se autoriza en Holanda la reproducción del
primer toro transgénico.

1995: se completan las primeras secuencias completas de genomas de
organismos: se trata de las bacterias Hemophilus influenzae y Mycoplasma
genitalium.

1996: por primera vez se completa la secuencia del genoma de un
organismo eucariótico, la levadura cervecera "Saccharomyces cerevisiae".
Por otra parte, el catálogo de genes humanos que Víctor McKusick y sus
colaboradores de la Universidad John Hopkins actualizan cada semana
contiene ya más de cinco mil genes conocidos. El proyecto Genoma,
coordinado por HUGO (Human Genome Organization), avanza a buen ritmo.

1997: Clonación del primer mamífero, una oveja llamada "Dolly"

1998: Análisis de DNA de restos de semen cogido de ropas de Mónica
Lewinsky incriminan al presidente Bill Clinton.

2001: Se publica el mapa provisional del genoma humano.
del
de
primer
las
anticuerpo
primeras
monoclonal
máquinas
de
automáticas
uso
de
UNIDADDIDÁCTICAIII
LACÉLULA
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
3.1Lacélula
La célula es una unidad mínima de un organismo capaz de actuar de manera
autónoma. Todos los organismos vivos están formados por células, y en general se
acepta que ningún organismo es un ser vivo si no consta al menos de una célula. La
biología estudia las células en función de su constitución molecular y la forma en que
cooperan entre sí para constituir organismos muy complejos, como el ser humano. Para
poder comprender cómo funciona el cuerpo humano sano, cómo se desarrolla y
envejece y qué falla en caso de enfermedad, es imprescindible conocer las células que
lo constituyen.
Hay células de formas y tamaños muy variados. Las células de los tejidos
animales suelen ser compactas, entre 10 y 20 µm de diámetro y con una membrana
superficial deformable y casi siempre muy plegada. Todas las células están envueltas en
una membrana —llamada membrana plasmática— que encierra una sustancia rica en
agua llamada citoplasma. En el interior de las células tienen lugar númerosas reacciones
químicas que les permiten crecer, producir energía y eliminar residuos. El conjunto de
estas reacciones se llama metabolismo (término que proviene de una palabra griega
que significa cambio). Todas las células contienen información hereditaria codificada en
moléculas de ácido desoxirribonucleico (ADN); esta información dirige la actividad de la
célula y asegura la reproducción y el paso de los caracteres a la descendencia.
En los organismos vivos no hay nada que contradiga las leyes de la química y la
física. La química de los seres vivos, objeto de estudio de la bioquímica, está dominada
por compuestos de carbono y se caracteriza por reacciones acaecidas en solución
acuosa y en un intervalo de temperaturas pequeño. La química de los organismos
vivientes es muy compleja, más que la de cualquier otro sistema químico conocido. Está
dominada y coordinada por polímeros de gran tamaño, moléculas formadas por
encadenamiento de subunidades químicas; las propiedades únicas de estos
compuestos permiten a células y organismos crecer y reproducirse. Los tipos
principales de macromoléculas son las proteínas, formadas por cadenas lineales de
aminoácidos; los ácidos nucleicos, ADN y ARN, formados por bases nucleotídicas, y los
polisacáridos, formados por subunidades de azúcares.
Las células eucarióticas miden entre 10 y 50 µm de longitud y tienen el material
genético envuelto por una membrana que forma un órgano esférico conspicuo llamado
núcleo., El término eucariótico deriva del griego‘núcleo verdadero’
3.2Partesdelacélula
3.2.1Núcleo
El órgano más conspicuo es el núcleo; está rodeado de forma característica por
una membrana, es esférico y mide unas 5 µm de diámetro. Dentro del núcleo, las
moléculas de ADN y proteínas están organizadas en cromosomas que suelen aparecer
dispuestos en pares idénticos. Los cromosomas están muy retorcidos y enmarañados y
es difícil identificarlos por separado. Pero justo antes de que la célula se divida, se
condensan y adquieren grosor suficiente para ser detectables como estructuras
independientes. El ADN del interior de cada cromosoma es una molécula única muy
larga y arrollada que contiene secuencias lineales de genes. Éstos encierran a su vez
25
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
instrucciones codificadas para la construcción de las moléculas de proteínas y ARN
necesarias para producir una copia funcional de la célula.
El núcleo está rodeado por una membrana doble, y la interacción con el resto
de la célula (es decir, con el citoplasma) tiene lugar a través de unos orificios llamados
poros nucleares. El nucleolo es una región especial en la que se sintetizan partículas
que contienen ARN y proteína que migran al citoplasma a través de los poros nucleares
y a continuación se modifican para transformarse en ribosomas.
El núcleo controla la síntesis de proteínas en el citoplasma enviando mensajeros
moleculares. El ARN mensajero (ARNm) se sintetiza de acuerdo con las instrucciones
contenidas en el ADN y abandona el núcleo a través de los poros. Una vez en el
citoplasma, el ARNm se acopla a los ribosomas y codifica la estructura primaria de una
proteína específica
3.2.2Citoplasmaycitosol
El citoplasma comprende todo el volumen de la célula, salvo el núcleo. Engloba
númerosas estructuras especializadas y orgánulos, como se describirá más adelante.
La solución acuosa concentrada en la que están suspendidos los orgánulos se
llama citosol. Es un gel de base acuosa que contiene gran cantidad de moléculas
grandes y pequeñas, y en la mayor parte de las células es, con diferencia, el
compartimiento más voluminoso. En el citosol se producen muchas de las funciones
más importantes de mantenimiento celular, como las primeras etapas de
descomposición de moléculas nutritivas y la síntesis de muchas de las grandes
moléculas que constituyen la célula.
Aunque muchas moléculas del citosol se encuentran en estado de solución
verdadera y se desplazan con rapidez de un lugar a otro por difusión libre, otras están
ordenadas de forma rigurosa. Estas estructuras ordenadas confieren al citosol una
organización interna que actúa como marco para la fabricación y descomposición de
grandes moléculas y canaliza muchas de las reacciones químicas celulares a lo largo de
vías restringidas.
3.2.3Citoesqueleto
El citoesqueleto es una red de filamentos proteicos del citosol que ocupa el
interior de todas las células. Adquiere una relevancia especial en las animales, que
carecen de pared celular rígida, pues el citoesqueleto mantiene la estructura y la forma
de la célula. Actúa como bastidor para la organización de la célula y la fijación de
orgánulos y enzimas. También es responsable de muchos de los movimientos celulares.
En muchas células, el citoesqueleto no es una estructura permanente, sino que se
desmantela y se reconstruye sin cesar. Se forma a partir de tres tipos principales de
filamentos proteicos: microtúbulos, filamentos de actina y filamentos intermedios,
unidos entre sí y a otras estructuras celulares por diversas proteínas.
Los movimientos de las células eucarióticas están casi siempre mediatizados por
los filamentos de actina o los microtúbulos. Muchas células tienen en la superficie pelos
flexibles llamados cilios o flagelos, que contienen un núcleo formado por un haz de
microtúbulos capaz de desarrollar movimientos de flexión regulares que requieren
energía. Los espermatozoides nadan con ayuda de flagelos, por ejemplo, y las células
que revisten el intestino y otros conductos del cuerpo de los vertebrados tienen en la
26
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
superficie númerosos cilios que impulsan líquidos y partículas en una dirección
determinada. Se encuentran grandes haces de filamentos de actina en las células
musculares donde, junto con una proteína llamada miosina, generan contracciones
poderosas. Los movimientos asociados con la división celular dependen en animales y
plantas de los filamentos de actina y los microtúbulos, que distribuyen los cromosomas
y otros componentes celulares entre las dos células hijas en fase de segregación. Las
células animales y vegetales realizan muchos otros movimientos para adquirir una
forma determinada o para conservar su compleja estructura interna.
3.2.4Mitocondrias
Las mitocondrias son uno de los orgánulos más conspicuos del citoplasma y se
encuentran en casi todas las células eucarióticas. Observadas al microscopio, presentan
una estructura característica: la mitocondria tiene forma alargada u oval de varias
micras de longitud y está envuelta por dos membranas distintas, una externa y otra
interna, muy replegada.
Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía. La célula necesita
energía para crecer y multiplicarse, y las mitocondrias aportan casi toda esta energía
realizando las últimas etapas de la descomposición de las moléculas de los alimentos.
Estas etapas finales consisten en el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de
carbono, proceso llamado respiración, por su similitud con la respiración pulmonar. Sin
mitocondriaslos seres vivos no serían capaces de utilizar oxígeno para extraer toda la
energía de los alimentos y mantener con ella el crecimiento y la capacidad de
reproducirse.
3.2.5Membranasinternas
Núcleos, mitocondrias y cloroplastos no son los únicos orgánulos internos de
las células eucarióticas delimitados por membranas. El citoplasma contiene también
muchos otros orgánulos envueltos por una membrana única que desempeñan
funciones diversas. Casi todas guardan relación con la introducción de materias primas
y la expulsión de sustancias elaboradas y productos de desecho por parte de la célula.
27
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Por ello, en las células especializadas en la secreción de proteínas, por ejemplo
determinados orgánulos están muy atrofiados; en cambio, los orgánulos son muy
numerosos en las células especializadas en capturar y digerir los virus y bacterias que
invaden el organismo.
La mayor parte de los componentes de la membrana celular se forman en una
red tridimensional irregular de espacios rodeada a su vez por una membrana y llamada
retículo endoplasmático (RE), en el cual se forman también los materiales que son
expulsados por la célula. El aparato de Golgi está formado por pilas de sacos aplanados
envueltos en membrana; este aparato recibe las moléculas formadas en el retículo
endoplasmático, las transforma y las dirige hacia distintos lugares de la célula.
Los lisosomas son pequeños orgánulos de forma irregular que contienen
reservas de enzimas necesarias para la digestión celular de numerosas moléculas
indeseables. Los peroxisomas son vesículas pequeñas envueltas en membrana que
proporcionan un sustrato delimitado para reacciones en las cuales se genera y degrada
peróxido de hidrógeno, un compuesto reactivo que puede ser peligroso para la célula.
Las membranas forman muchas otras vesículas pequeñas encargadas de transportar
materiales entre orgánulos. En una célula, los orgánulos limitados por membrana
pueden ocupar hasta la mitad del volumen celular total.
3.3Divisióncelular
Los seres vivos están formados por miles de millones de células individuales
organizadas en tejidos y órganos que cumplen funciones específicas. Todas las células
han surgido a partir de una única célula inicial —el óvulo fecundado— por un proceso
de división. Existen dos mecanismos de división celular, la división de los tejidos
somáticos, en este proceso, llamado mitosis se duplica el número de cromosomas (es
decir, el ADN) y la división celular en el tejido gonadal llamada meiosis
3.3.1Mitosis
Mitosis es el mecanismo de división celular ordinario en el que cada célula da
lugar a dos células hijas, conservando ambas el número diploide de cromosomas. El
resultado esencial de la mitosis es la continuidad de la información hereditaria de la
célula madre en cada una de las dos células hijas. El genoma se compone de una
determinada cantidad de genes organizados en cromosomas, hebras de ADN muy
enrolladas que contienen la información genética vital para la célula y el organismo.
Dado que cada célula debe contener completa la información genética propia de su
especie, la célula madre debe hacer una copia de cada cromosoma antes de la mitosis,
de forma que las dos células hijas reciban completa la información. Tras la duplicación
del ADN, cada cromosoma consistirá en dos copias idénticas de la misma hebra de
ADN, llamadas cromátidas hermanas, unidas entre sí por una región del cromosoma
llamada centrómero. Cada cromátida hermana no se considera en esa situación un
cromosoma en sí mismo, sino parte de un cromosoma que provisionalmente consta de
dos cromátidas. Se llama cariocinesis a la formación de los dos núcleos con que
concluye habitualmente la mitosis La mitosis se completa casi siempre con la llamada
citocinesis o división del citoplasma. La citocinesis se realiza por estrangulación: la
célula se va estrechando por el centro hasta que al final se separa en dos.
28
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis
La Mitosis Consta de Cinco Fases:
3.3.1.1Interfase.
La imagen microscópica de una célula interfásica nos muestra un núcleo al
parecer en reposo, pero es en este momento cuando se está realizando los procesos de
síntesis que culminaran en la replicación del ADN y la duplicación del material genético
necesario para la formación de la nueva célula
3.3.1.2Profase.
Al entrar en profase desaparece la membrana nuclear, la cromatina se condensa
progresivamente y los cromosomas se individualizan en forma de estructuras
alargadas. La imagen microscópica al final de esta fase corresponde a la de unos
cromosomas alargados en los que ambas cromatides son ya visibles estando situadas
una junto a la otra.
3.3.1.3Metafase.
La imagen microscópica nos muestra cromosomas más cortos con cromátides
claramente separadas, unidas simplemente en el centromer. Si detenemos el proceso
en este punto estaremos en el momento óptimo para la realización del cariotipo.
Dentro del ciclo natural las cromatides hermanas inician gradualmente su separación y
su migración hacia los polos.
3.3.1.4Anafase.
Las dos cromátides hermanas se separarán definitivamente, situándose en polos
opuestos de la célula e iniciando la formación de las dos nuevas membranas nucleares.
3.3.1.5Telofase.
Es la última fase de la mitosis. En la telofase el
nuevo núcleo se organiza: se reconstituye la cromatina,
adoptando forma helicoidal los cromosomas, aparece el
nucléolo, y se reconstruye la eucarioteca a partir del
retículo endoplasmático.
Diagrama mostrando los cambios que ocurren en los
centrosomas y el núcleo de una célula en el proceso
de la división mitótica. I a III, profase; IV, prometafase;
V,metafase; VI y VII, anafase; VII y VIII, telofase.
29
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
3.3.2Meiosis
La meiosis es el proceso de división celular en el tejido gonadal. Su objetivo es
reducir a la mitad el número de cromosomas en las células hijas, uno de cada pareja de
cromosomas homólogos, siendo el azar quien decide cuál de los dos irá a parar a cada
una de ellas (segregación).
La fertilización de dos células germinales haploide dará lugar a un cigoto
diploide que continuara dividiéndose por mitosis y dará lugar a nuevas células
diploides.
En la meiosis hay dos divisiones, la meiosis I y la meiosis II, que darán lugar a
cuatro gametos.
La replicación del ADN, es decir la síntesis del material genético necesaria para
la formación de estos cuatro gametos haploides, se produce antes de esta primera
división meiótica.
3.3.2.1Primeradivisiónmeiótica.MeiosisI
En síntesis durante la meiosis I se producirá el emparejamiento de los
cromosomas homólogos (sinapsis) y el intercambio de material genético entre los
mismos (formación de quiasmas), por lo que los cromosomas resultantes contendrán
información genética de origen paterno y materno, lo que corresponde al proceso
conocido como recombinación genética o crossing over.
La meiosis termina con la disyunción de los cromosomas homólogos, que se
dirigen hacia polos opuestos de la célula, y la segregación al azar de cada uno de ellos.
Como resultado se obtendrán dos células hijas de 23 cromosomas formados aún por
dos cromatides (material genético duplicado)
Profase I
La profase I de la primera división meiótica es la etapa más compleja del
proceso y a su vez se divide en 5 sub etapas, que son:
1. Leptonema o Leptoteno
Es el estado inicial de la profase I en la meiosis. Los cromosomas se hacen
visibles y a menudo se disponen en una configuración en ramillete, con uno o ambos
extremos de los cromosomas reunidos en un punto de la membrana nuclear interna. En
el leptoteno, los cromosomas están formados por dos cromátidas hermanas
estrechamente ligadas. Es la etapa donde se produce la duplicación de la cadena de
ADN.
2. Zigonema o Zigoteno
Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar apareados en
toda su longitud. Los homólogos quedan finalmente apareados cromó mero a cromó
mero.
La disposición de los cromómeros a lo largo del cromosoma parece estar
determinado genéticamente. Tal es así que incluso utiliza la disposición de estos
cromómeros para poder distinguir cada cromosoma durante la profase I meiótica.
Los cromosomas homólogos se reconocen entre sí gracias a que los telómeros
de éstos se encuentran anclados en regiones próximas de la membrana nuclear.
Además el eje proteico central observado en el leptoteno pasa a desempeñar un papel
30
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
importante en el apareamiento de las homólogas al formar los elementos laterales del
complejo sinaptonémico, una estructura proteica con forma de escalera formada por
dos elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de cremallera y que
garantiza el perfecto apareamiento entre homólogos.
En el apareamiento entre homólogos también está implicada la secuencia de
genes de cada cromosoma, lo cual no copies evita el apareamiento entre cromosomas
no homólogos.
Además durante el zigoteno concluye la replicación del ADN (2% restante) que
recibe el nombre de zig-ADN.
En esta fase cada pareja de cromosomas se llama bivalente (dos cromosomas
homólogos unidos) o tétrada (cromátidas muy espiralizadas unidas por quiasmas o
centrómeros).
3. Paquinema o Paquiteno
Una vez que los cromosomas homólogos puros están perfectamente apareados
formando estructuras que se denominan bivalentes se produce el fenómeno de
sobrecruzamiento (crossing-over) con recombinación genética, esto es, el intercambio
de material genético entre los cromosomas homólogos de cada pareja.
La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos
homólogos de una estructura proteica de 90 nm de diámetro llamada nódulo de
recombinación, o complejo sinaptonémico. En él se encuentran las enzimas que median
en el proceso de recombinación.
Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que probablemente
está relacionada con fenómenos de reparación de ADN ligados al proceso de
recombinación.
4. Diplonema o Diploteno
A continuación los cromosomas homólogos se separan entre sí deshaciendo de
este modo el complejo sinaptonémico que habían formado para el sobrecruzamiento.
Se aprecia después que no quedan separados totalmente, sino que quedan los
antiguos nódulos de recombinación que en esta fase ya pasan a llamarse "quiasmas".
5. Diacinesis
Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los
cromosomas algo más condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto
de la profase I meiótica viene marcado por la rotura de la membrana nuclear. Durante
toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la diacinesis cesa
la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo.
- Prometafase meiótica I. Al final de esta fase, la membrana nuclear y el
nucléolo desaparecen totalmente y empieza la unión de las parejas de
cromosomas a los microtúbulos cinetocóricos.
- Metafase meiótica I. Los cromosomas se ubican en el plano ecuatorial
del huso y comienzan a desplazarse hacia los polos
- Telofase meiótica I. Es la separación final en dos células hijas.
3.3.2.2Segundadivisiónmeiótica‐MeiosisII
En la meiosis II y por una división celular mitótica, se producirá disyunción de las
cromatides hermanas y la segregación de cada una de ellas a un gameto maduro.
31
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
El gran número de combinaciones genéticas transmisibles a la descendencia de
una determinada pareja es el resultado del intercambio de material genético entre
cromosomas homólogos, que, a su vez, irán a parar a un gameto u otro simplemente
por azar.
En la especie humana, con 23 pares de cromosomas, el número de posibles
combinaciones por esta segregación al azar en una célula germinal es de 8.388.608, y
por lo tanto, el número de combinaciones posibles en el descendiente de una
determinada pareja será de 8.388.608 x 8.388.608, y éste número será aún multiplicado
por el efecto del intercambio genético (crossing over) entre cromosomas homólogos
durante su emparejamiento. (De una célula se forman 4 con mezcla de contenido
genético)
- Profase. Los cromosomas se hacen aparentes. La membrana nuclear
tiende a desaparecer, los centríolos (uno se divide, dos quedan igual)
emigran a los polos. Finalmente el centríolo se pega a la membrana.
- Metafase. Se forma el huso acromático (a partir del nucleolo y la
carioteca) y se fija en los asteres. Se ponen los cromosomas en el centro
celular (por pares). Hasta aquí, esto se llama placa ecuatorial o estrella
madre. Los cromosomas se acomodan por parejas (por lo del material
duplicado); así se duplica a sí mismo con material genético sencillo (así
se tienen 92 cromosomas). El huso acromático se rompe por el centro y
las fibrillas se tensan, jalando hacia un polo. Pasa un para en cada lado
(se repite así con todos).
- Anafase. Se forma la estrella hija (una para cada célula) con los
cromosomas en cada polo. Así se va formando el material cromosómico.
Reaparecen la carioteca, el centríolo (al desaparecer el aster); se hacen
visible los nucleolos y el centríolo comienza a moverse al núcleo.
- Telofase. Se reconstruye el núcleo. Se empieza a condensar el
protoplasma y se empiezan a tomar los organelos. Así se formaran 2
células hijas con propios centríolos, membranas, organelos, etc.
Representación de la primera y segunda división meiótica
32
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Representación esquemática de la división meiotica (solo dos
cromosomas representados en blanco y negro según su origen
paterno o materno) mostrando el momento del crossing over
entre dos cromosomas homólogos (recombinación)
3.3.2.3Diferenciasfundamentalesdelasmeiosisenambossexos
En síntesis, el proceso es el mismo en los sexos masculino y femenino, pero
existen algunas diferencias en la cinetica del mismo que nos permitirán explicar
algunos mecanismos hereditarios, como la herencia de las enfermedades
mitocondriales, o las diferencias en las tasas de mutación tanto para las trisomías como
para las mutaciones dependientes del sexo.
La gameto génesis es un proceso meiótico que tiene la finalidad de producir
células sexuales o gametos, los cuales, como ya sabemos, son haploides y participan en
el proceso de reproducción. Este proceso se efectúa en el interior de las gónadas y se
inicia en células sexuales no diferenciadas y diploides, que en los animales se llaman
espermatogonias y ovogonias.
La gametogénesis humana se inicia en la etapa de pubertad, que en el hombre
se alcanza aproximadamente entre los 10 y 14 años de edad y se le denomina
espermatogénesis. En la mujer, la producción de gametos u ovogénesis se inicia al
tercer mes del desarrollo fetal y se suspende en profase I de leptoteno, esta meiosis se
reinicia entre los 10 y 12 años de edad, que es cuando presentan primer ciclo
menstrual.
33
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Los espermatozoides se forman en el interior de los testículos, específicamente
dentro de los túbulos seminíferos. Las paredes de estos túbulos se encuentran
tapizados de espermatogonias, las cuales, por meiosis, se transforman en
espermatozoides. La espermatogénesis, tiene una duración de aproximadamente 74
días y se efectúa en tres etapas:
- Crecimiento de la espermatogonia
- Meiosis
- Metamorfosis de la célula resultante
Meiosis en el sexo femenino y masculino
3.3.2.4Espermatogénesis
La espermatogonia entra en un período de crecimiento que
aproximadamente 26 días y se transforma en un espermatocito de primer orden.
dura
El espermatocito de primer orden entra a la primera división meiótica
originando dos espermatocitos de segundo orden.
Los espermatocitos de segundo orden entran a la segunda división meiótica y
originan cuatro células haploides llamadas espermatidas.
Cada espermátida entra a un proceso de metamorfosis o diferenciación llamado
espermiogénesis y se convierten en espermatozoides. El paso de espermatocito
primario hasta espermatozoide maduro requiere de 48 días.
3.3.2.5Meiosisenelsexofemeninoyfecundación
En el tejido gonadal femenino, la primera división meiótica se inicia en el
periodo embrionario pero queda estancada antes de llegar a la segregación de los
cromosomas al primer gameto haploide; es decir, los ovocitos embrionarios son
34
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
diploide y su material genético esta duplicado. Después del nacimiento, muchos
ovocitos degeneran mientras otros aumentaran de volumen, pero su núcleo
permanecerá en reposo hasta la pubertad. A partir de este momento, durante la
primera mitad del ciclo menstrual y por acción de la hormona luteinizante, algunos
ovocitos finalizaran la primera meiosis antes de que llegue el momento de la ovulación.
Los productos resultantes serán: un ovocito apto para ser fecundado (haploide,
pero con su material genético duplicado; es decir, los 23 cromosomas estarán
formados aún por dos cromatides) y el primer cuerpo polar. Tras la ovulación, la
fecundación se llevara a cabo en la trompa de Falopio y en este momento finalizara la
segunda división meiotica, cuyos resultados serán un pro núcleo haploide y con
dotación genética única y el segundo cuerpo polar. La fusión de ambos pro núcleos
(ovular y espermático) dará lugar a la primera célula del cigoto diploide.
Como conclusión, las diferencias fundamentales entre ambos sexos serán:
- En los varones los cuatro productos de la meiosis se convertirán en
células germinales aptas para la fecundación
- En las mujeres solo uno de los cuatro productos de la meiosis se
convertirán en un ovocito maduro apto para ser fecundado; los restantes
se perderán, y por lo tanto el ovocito maduro transmitirá al cigoto la
totalidad de los componentes del citoplasma, entre ellos la mitocondrias
y el ARN mensajero.
- En las mujeres el proceso de división celular a nivel de tejido gonadal ha
finalizado en el momento del nacimiento y solo queda por completar la
meiosis que dará lugar a los óvulos maduros. En el varón este proceso
no se interrumpe con el nacimiento, sino que continúa con toda su vida
adulta. El número de divisiones celulares que preceden a la formación
del espermatozoide maduro es muy superior al número de divisiones
celulares que han precedido la formación de un ovulo. Por ello las
mutaciones genéticas que dependen simplemente de un error en la
división celular experimentarán un aumento con la edad en sexo
masculino pero no en el femenino, mientras que las mutaciones
producidas al cesar la división celular aumentarán con la edad en sexo
femenino pero no en masculino.
Esquema representativo de la
fecundación y primera división
35
UNIDADDIDÁCTICAIV
GENÉTICAHEREDITARIA
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.1Loscromosomas.Suscaracterísticas
Los cromosomas fueron descubiertos por Karl Wilhelm von Nägeli en 1842. En
1910, Thomas Hunt Morgan describió a los cromosomas como los portadores de los
genes. El nombre de cromosoma les fue dado por Wilhelm von Waldeyer en 1889
(cuerpo coloreado), por la intensidad con la que fijaban determinados colorantes al ser
teñidos para poder observarlos al microscopio
Los cromosomas son los portadores de la información en los eucariotes. Son
estructuras celulares formadas por 35% DNA, 60% proteínas y 5% de RNA encargadas
de transmitir los caracteres hereditarios de una célula a otra .Constan de una serie de
genes y se presentan en pares (homólogos) La identificación de cada par cromosómico
se basa en su morfología y sobre todo en los patrones de tinción obtenidos mediante
las técnicas de bandas claras y oscuras Aunque se parezcan en apariencia, los diferentes
cromosomas varían en tamaño y forma.
Cada cromosoma puede tener cientos de miles de genes (hombre aprox.
100.000).
El ciclo vital de la célula se diferencia en un período de estabilidad denominado
interfase y uno de división o mitosis. En el primero, las moléculas de ADN, asociado a
algunas proteínas y a las de ácido ribonucleico, ARN, aparecen como una masa de
estructura indefinida, denominada cromatina. Cuando la división va a comenzar, la
cromatina se hace compacta. Ello es debido a que el ADN duplica su conformación
molecular y adopta una configuración en espiral en dos secuencias sucesivas. El
resultado final de la comparación son los cromosomas, con forma de bastoncillos que
poseen una constricción denominada centrómero, en posición central, que los divide
en dos brazos. Cada cromosoma está compuesto de dos fibras longitudinales unidas
por el centrómero. Las unidas aisladas se llaman cromátidas y representan dos hebras
idénticas del ADN duplicado.
Cada cromosoma contiene una única molécula de ADN. Si se lo estira a su
longitud completa, la molécula de ADN de un cromosoma humano estaría entre 1,7 y
8,5 centímetros de largo, dependiendo del cromosoma.
Si una molécula tan larga y finita flotara libremente en la célula, sería un
desastre para la información genética precisa contenida en el ADN. La molécula se
enrollaría toda en un nudo y probablemente se rompería en fragmentos por su
fragilidad. Esos fragmentos se volverían a juntar en un orden incorrecto y todas las
instrucciones genéticas se mezclarían causando un caos en la célula.
Pero las proteínas de los cromosomas previenen el caos. Las proteínas
mantienen al ADN empaquetado en una forma ordenada y compacta. En el cromosoma
las proteínas son el empaquetado y el ADN es el contenido del paquete.
Generalmente, los cromosomas están condensados solo en la preparación para
la división celular. El resto del tiempo, algunos fragmentos están relajados para que el
ADN pueda cumplir la función de comunicar las instrucciones hereditarias al resto de la
célula.
39
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Esquema del empaquetamiento de la
hebra de ADN, formando la cromatina y
los cromosomas.
Los cromosomas vienen de a pares. Los miembros del par, o cromosomas
homólogos, tienen la misma forma, tamaño y el mismo patrón de bandas. Las células
humanas contienen 23 pares de cromosomas homólogos.
Normalmente los cromosomas no se pueden ver con un microscopio óptico,
pero durante la división celular se condensan lo suficiente como para poder ser
fácilmente analizados a 1.000 aumentos
Como ya hemos dicho los cromosomas están constituidos por ácido
desoxiriboonucleico (ADN) dispuesto de una manera especial, que da a los
cromosomas su forma y les dota de sus características funcionales. En 1953, los trabajos
de Watson y Crack aclararon la compleja estructura del ADN. Este consta de seis partes
y para su comparación nos serviremos, como símil de comparación, de la escalera de
mano. Las partes largas y rectas, los laterales, la componen el fosfato y un azúcar,
desoxirribosa. Entre estos laterales están los travesaños, formados por cuatro bases
nitrogenadas: dos purinas (adenina y guanina) y dos pirimidinas (citosina y timina). La
adenina, que se halla fijada a uno de los laterales de la escalera, se une a la timina
proveniente del otro lateral, formando entre ambas un travesaño. La guanina, unida a la
citosina, forma otro travesaño. Los tramos de esta escalera de ADN están formados por
las moléculas de estas bases, ocupando cada una de ellas la mitad del tramo.
Estos tramos de purinas y pirimidinas pueden sucederse los unos a los otros en
una secuencia cualquiera, siendo las permutaciones y combinaciones de los mismos
casi ilimitadas. Si tomamos un conjunto de 15
tramos los podremos ordenar en más de un billón
de agrupaciones diferentes.
La escalera existente en un cromosoma es
enormemente larga. Si la extendiésemos ocuparía
varios centímetros; además, hallaríamos en esta
extensión varios millones de travesaños. Las
posibilidades de ordenación y reordenación de
estos tramos es tan elevada que sale de nuestra
mente. La probabilidad que dos personas tengan la
misma secuencia en el orden de los tramos o
travesaños de sus escaleras de ADN es del 1,
dividido por 1 seguido de 10.000 ceros.
40
Representación esquemática del ADN
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Esta escalera no está siempre extendida en toda su longitud. Está divida en
segmentos de una manera similar a las escaleras de los bomberos. Puede extenderse o
bien replegarse reduciendo su tamaño, de una manera semejante a lo que ocurre
cuando estas escaleras se disponen para su traslado. Cada segmento 5iene a su vez
gran número de travesaños, alrededor de unos 3.000, y constituye una unidad de
función dentro del cromosoma, El gen.
Por lo tanto, el cromosoma es una serie de segmentos de ADN, dispuestos el
uno sobre el otro; cada segmento es similar a una escalera compuesta de númerosos
travesaños y constituye un gen. Un cromosoma determinado, puede poseer alrededor
de 15.000genes.
Sabemos que estos segmentos de ADN, peculiares en su ordenación en cada
individuo, predeterminan la forma en que las células de este individuo crecerán, se
desarrollarán y funcionarán. Las pequeñas diferencias que siempre existen, ya que las
posibilidades de similitud son tan remotas, hará que las células de una persona sean
diferentes en su funcionalismo a las de cualquier otra que haya existido o exista en el
transcurso de la humanidad. Las escaleras de ADN de nuestras células son, por tanto,
únicas en su ordenación; constituyen nuestros genes, exclusivos para cada uno de
nosotros, y forman en definitiva el molde de nuestras existencias.
Esquema representativo del modo de desplegarse y
condensarse del ADN y su integración en el cromosoma
Imaginemos a nuestras largas escaleras de ADN extendidas en cada uno de los
cromosomas de una célula en reposo, e imaginemos que están recién pintadas, con la
pintura fresca; teniendo la adenina, timina, guanina y citosina diferentes colores. Cada
travesaño será bicolor, ya que dos bases se unen para formar el escalón del nucleótido.
Supongamos que otra escalera sin pintar la dejamos junto a la anterior, de forma tal,
que la pintura fresca deje su marca en la escalera nueva y sin pintar. Se obtendrá una
copia de la primera en la segunda de la ordenación del color y, por tanto, de los
nucleótidos. Una cosa similar ocurre en la célula. El ácido ribonucleico (ARN) se pone
41
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en contacto con la molécula de ADN en el interior del núcleo y similarmente a un
mensajero lleva la clave genética a los ribosomas. En este lugar, sirviéndose de la clave
a manera de un molde, se elaboran las proteínas y enzimas de la célula. En el hombre
20 aminoácidos se combinan en unas 1.000 formas diferentes, según el dictado de la
clave genética, para formar las proteínas. A medida que las células se van dividiendo,
esta clave genética queda preservada en los cromosomas para transmitir el mismo tipo
de información a las células hijas y así sucesivamente a las generaciones siguientes.
Bajo el microscopio, los cromosomas se ven como estructuras delgadas y
alargadas, agrupados en lo que llamamos mitosis. Tienen un brazo corto y otro largo
separados por un estrechamiento o constricción primaria, llamada centrómero. El brazo
corto se designa como p y el largo como q. El centrómero es el punto de unión del
huso mitótico y es parte integral del cromosoma. Es esencial para el movimiento y
segregación normales del cromosoma durante la división celular. Los cromosomas
metafásicos humanos presentan tres formas básicas y se pueden clasificar de acuerdo
con la longitud de los brazos corto y largo, así como por la posición del centrómero.
Los cromosomas metacéntricos tienen los brazos corto y largo de aproximadamente la
misma longitud, con el centrómero en el punto medio. Los cromosomas
submetacéntricos tienen los brazos corto y largo de longitudes desiguales, con el
centrómero más próximo a uno de los extremos. Los cromosomas acrocéntricos tienen
el centrómero muy cerca de un extremo, con un brazo corto muy pequeño. Con
frecuencia tienen constricciones secundarias en los brazos cortos, conectando trozos
muy pequeños del ADN, llamados tallos y satélites, al centrómero. Los tallos contienen
genes que codifican el RNA ribosómico.
El idiograma es básicamente un "mapa cromosómico" que muestra la relación
entre los brazos corto y largo, el centrómero (cen) y, en el caso de cromosomas
acrocéntricos, los tallos y satélites. También se ilustran los patrones de bandas
específicos. Cada banda se numera para ayudar en la descripción de reorganizaciones.
Se han estandarizado los modelos y la nomenclatura para definir los mapas de
posición para permitir a los cito-genetistas comunicarse y archivar información con
fines médicos. La numeración comienza desde el centrómero y continúa hacia fuera
hasta el final de cada brazo. Los brazos se dividen convencionalmente en un número de
regiones para reconocerlas más fácilmente "land-mark", y las bandas se numeran
secuencialmente cada una. Las Sub-bandas se nombran utilizando un sistema decimal,
por ejemplo en la Figura 2, la banda donde está el asterisco es: 21q22.3
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4.1.1Autosomas
En 1912 Von Winiwater señaló que había 47 cromosomas en total. Era un
trabajo correcto y se acercó a la verdad. En 1923, Painter indico que el número correcto
era de 48 cromosomas; este concepto es el que prevaleció de una manera errónea en
los treinta y tantos años siguientes.
En 1956. Tijo y Levan, demostraron, sin ningún género de duda, que el número
real de cromosomas era de 46.En el núcleo de cada célula hay 23 pares de cromosomas
o 46 cromosomas en total. La otra parte del ADN que contienen las células se
encuentra en las mitocondrias, las cuales tienen genes importantes en su propia hebra
de ADN, denominada en ocasiones "el cromosoma número 47”.
53
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Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: 22 pares de
cromosomas homólogos o autosomas Por conveniencia, los científicos han enumerado
los autosómicos en pares desde el 1 hasta el 22 y dos cromosomas sexuales. A esto se
le llama el número diploide.
Cada cromosoma esta dividido por el centrómero en dos brazos: el brazo corto
(brazo p) y el brazo largo (brazo q). Por convenio, el brazo p ocupa el lugar de arriba en
las representaciones.
Los brazos de cada cromosoma terminan (pter, qter) en los telómeros, donde se
encuentra conservada una alta secuencia génica repetitiva, la cuál inhibe fusiones
cromosómicas terminales, y es muy importante para la unión de los cromosomas a la
membrana nuclear, particularmente durante la meiosis. Se piensa que los telómeros
disminuyen de tamaño con la edad celular.
4.1.2Cromosomassexuales
En los humanos uno de los pares de cromosomas homólogos son distintos al
resto, realizando la determinación genética del individuo. A este par de cromosomas se
les llama cromosomas sexuales' o heterocromosomas, determinándose el sexo por la
proporción de los dos cromosomas homólogos.
El sistema de determinación XY, propio del ser humano, las mujeres tienen dos
cromosomas X (46,XX) mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY). Las mujeres
darán gametos iguales con cromosoma X, sexo homogamético. Los hombres darán dos
tipos de gametos, uno con el cromosoma X y otro con el cromosoma Y Las células
germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una copia de cada
autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide.;
existe un 50% de probabilidad de que en la fecundación, al unirse los gametos, resulte
una combinación XX (hembra) o XY (macho) O sea se hereda de cada progenitor un
cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual. Las madres sólo pueden
aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar
bien un X (a sus hijas) o bien un Y (a sus hijos).
La evolución ha influenciado el proceso de diferenciación cromosómica ya que
originalmente ambos cromosomas eran homólogos. El dimorfismo se estableció a
expensas de un solo miembro del par que acumuló los factores necesarios para el
desarrollo del sexo heterogamético (cromosoma Y). En los últimos años se han
reconocido genes en el cromosoma Y que participan en crecimiento, maduración ósea,
desarrollo testicular y espermatogénesis. Sin embargo, el hallazgo más trascendente es
la localización del gen responsable de la diferenciación testicular (SRY) en la porción
distal del brazo corto de este cromosoma. Se ha demostrado en humanos que ambos
cromosomas comparten una región homóloga en el extremo distal de sus brazos
cortos denominada región pseudoautosómica.
En el cromosoma no se han observado cambios filogenéticos importantes y se
ha preservado en las diferentes especies. Sin embargo, uno de los fenómenos más
importantes en genética evolutiva es la inactivación de uno de los cromosomas X en
individuos femeninos (XX), proceso que mantiene el equilibrio génico en ambos sexos
al igualar el contenido de ADN cromosómico activo. La inactivación del cromosoma X
resulta en la formación del corpúsculo de Barr o cromatina X que se observa en los
núcleos de células femeninas en interfase.
54
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En 1961, Lyon postuló una hipótesis en la que sugiere que tempranamente en la
embriogénesis uno de los cromosomas X en la mujer se inactiva haciendo que la
relación autosomas- sexocromosomas sea igual que en el hombre. En las células
somáticas, el proceso de inactivación ocurre al azar y es clonal pudiendo inactivarse el
X materno o paterno. No obstante, una vez que se establece este evento, todas las
células descendientes tendrán el mismo cromosoma X inactivo. Además del mecanismo
de compensación génica entre individuos XX y XY, el proceso de inactivación ocurre
sobre los cromosomas X supernumerarios generados por errores mitóticos o meiótico
En años recientes se han reconocido los factores básicos que determinan la
inactivación del X en el embrión femenino. Inmediatamente después de la fertilización
ambos cromosomas X son eucromáticos y la primera inactivación del X, que ocurre en
el trofoectodermo, es no al azar y afecta preferentemente al X paterno. Este mecanismo
de inactivación, no al azar, se mantiene hasta el estadio embrionario de blastocisto
tardío cuando se inicia la inactivación al azar. Sin embargo, la inactivación no es al azar
cuando uno de los X es estructuralmente anormal y en estas circunstancias se preserva
el X normal activo en la recién nacida.
Es importante señalar que durante la meiosis se requiere que ambos
cromosomas X estén activos para asegurar la diferenciación ovárica y la gametogénesis,
lo que implica la reactivación del cromosoma X que previamente había sido inactivado
en las células germinales. En cambio, la inactivación del único X presente en el
espermatocito primario es necesaria para la espermatogénesis normal ya que la
presencia de un cromosoma X activo parecería interferir con la meiosis.
4.2Elcariotipo.Fórmulascromosómicas
Es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafásica de acuerdo a
su tamaño y morfología. Para poder ver los cromosomas con un microscopio, es
necesario teñirlos. Cuando se los tiñe, los cromosomas parecen tiras con "bandas"
claras y oscuras. La representación gráfica (la fotografía real de una célula) de todos los
46 cromosomas, en sus respectivos pares, recibe el nombre de cariotipo. El cariotipo
normal de la mujer se escribe 46,XX mientras que el cariotipo normal del hombre se
escribe 46,XY. El análisis estándar del material cromosómico evalúa tanto el número
como la estructura de los cromosomas, con una precisión de más del 99,9 por ciento.
Los análisis cromosómicos en general se realizan a partir de una muestra de sangre
(glóbulos blancos), muestras prenatales, biopsia de piel o alguna otra muestra de
tejido. Los cromosomas son analizados por profesionales de la salud especialmente
capacitados que poseen estudios avanzados en tecnología citogenética y genética. El
término "citogenética" se utiliza para describir el estudio de los cromosomas.
En un cariotipo, es posible que los cromosomas se vean doblados o torcidos.
Esto es común y se debe a la posición que hayan tenido en el portaobjetos en el
momento en que se tomó la fotografía. Los cromosomas son estructuras flexibles que
se condensan y se alargan durante las diferentes etapas de la división celular. Si se
descifrara todo el ADN que conforma los 46 cromosomas, se encontraría más de 213
cm de ADN en una sola célula.
Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el estudio de
los cromosomas con una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar
mencionado anteriormente. Los cromosomas están dispuestos de manera tal que se
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alargan un poco, por lo que se pueden ver más bandas. Esto permite observar partes
más reducidas del cromosoma e identificar, de este modo anomalías cromosómicas
estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina.
El objetivo de esta práctica es aprender a reconocer los cromosomas humanos,
elaborar un cariotipo a partir de una fotografía y saber determinar las anomalías
cromosómicas más frecuentes.
Para recoger células con sus cromosomas en este estado condensado se las
expone a un inhibidor de la mitosis, que bloquea la formación del huso mitótico y
detiene la división celular en la etapa de metafase.
Se pueden usar distintos tejidos para obtener preparaciones de cromosomas;
por ejemplo, sangre periférica, medula ósea, fluido amniótico y productos de la
concepción. Las técnicas específicas difieren según el tejido usado.
La obtención de cariotipos se basa en el hecho de que las células del paciente
pueden cultivarse in vitro hasta encontrarse en fase de mitosis, durante la metafase se
procede a su fijación para posteriormente teñir la preparación y estudiarla.
Prácticamente todos los análisis citogenéticos de rutina se realizan sobre
preparaciones cromosómicas que se han tratado y teñido para producir un patrón de
bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la detección de cambios sutiles en
la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción más común se llama bandeo
G. Se dispone de otras técnicas de tinción que ayudan a identificar anomalías
específicas. Una vez que se han obtenido las preparaciones de cromosomas
metafásicos teñidos, pueden examinarse al microscopio. Típicamente, se observan y
cuentan de 15 a 20 células, con un análisis completo de al menos 5 de ellas. Durante un
análisis completo, cada cromosoma se compara críticamente banda por banda con su
homólogo. Es necesario examinar tantas células para poder detectar un mosaicismo,
con significado clínico.
Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de las células en metafase
que tengan mejor calidad, bien mediante fotografía o por digitalización de imagen
computerizada. Cada cromosoma puede entonces disponerse en pares de acuerdo con
su tamaño y patrón de bandas, formando un cariotipo. El cariotipo permite al
citogenetista examinar aún más en detalle cada cromosoma en busca de cambios
estructurales. Se hace entonces una descripción por escrito del cariotipo, definiendo el
análisis cromosómico.
Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el estudio de
los cromosomas con una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar
mencionado anteriormente. Los cromosomas en la profase temprana son mucho más
largos y delgados que los cromosomas en la metafase, por lo que se pueden ver más
bandas. Esto permite observar partes más reducidas del cromosoma e identificar, de
este modo, anomalías cromosómicas estructurales más pequeñas que no pueden ser
vistas en un análisis de rutina
En el cariotipo humano los cromosomas se ordenan de mayor a menor. Hay
cromosomas grandes, medianos y pequeños. Al ordenar los cromosomas se
constituyen 7 grupos atendiendo no sólo al tamaño sino también a la forma de las
parejas cromosómicas, los cromosomas se sitúan alineados por el centrómero, y con el
brazo largo siempre hacia abajo
56
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Los grupos que comprende el cariotipo humano son:
4.2.1GrupoA
El cromosoma 1 es metacéntrico y es el más grande del complemento. En el
brazo corto, cerca del centrómero, suele presentar dos bandas y el resto del brazo
aparece con una tinción más clara por ausencia de bandas.
El cromosoma 2 es submetacéntrico y se distingue porque ambos brazos tienen
muchas bandas, lo que le hace aparecer bastante teñido.
El cromosoma 3 es el más pequeño del grupo, es el más metacéntrico y sus dos
brazos son muy parecidos en bandeo, aunque en la región pericentrica forma como
una “X” oscura bien definida. Banda oscura distal en p que se aprecia bastante bien.
4.2.2GrupoB
El cromosoma 4: submetacéntrico, se distingue porque el brazo largo presenta
varias bandas y suele aparecer bastante teñido.
El cromosoma 5: submetacéntrico, tiene una banda oscura aproximadamente a
mitad del brazo corto, y en el brazo largo aproximadamente a la mitad presenta un
bloque más teñidos debido a la unión de varias bandas seguido de una zona clara que
se distingue bastante bien
4.2.3GrupoC
El cromosoma 6: submetacéntrico, es el más grande del grupo y eso da lugar
que se confunda a veces con los del grupo B. Tiene un brazo corto con una banda
distal, entre el centrómero y esa banda hay una zona de tinción muy clara. En el brazo
largo podemos observar varias bandas.
El cromosoma 7: submetacéntrico, tiene una banda distal en el brazo corto muy
oscura y en el brazo largo presenta dos bandas muy oscuras y definidas que lo
caracteriza.
El cromosoma 8: submetacéntrico, es de los más difíciles de distinguir, pues
dependiendo de la tinción, más concretamente de su contraste, pueden aparecer
bandas en el brazo largo o no lo mas característico es una banda subterminal oscura
intensa en el brazo largo.
El cromosoma 9: submetacéntrico, se distingue muy bien pues tiene una banda
intersticial bastante grande en el brazo corto y una banda clara en el brazo largo que
divide el brazo en dos parte mas oscuras..
El cromosoma 10: submetacéntrico es de los más sencillos de determinar, ya
que es el único del grupo que posee 3 bandas oscuras muy bien definidas en el brazo
largo, siendo la más próxima al centrómero más intensa que las otras dos.
El cromosoma 11: submetacéntrico, tiene una banda clara ancha en el brazo
largo próxima al centrómero seguida de una banda oscura y terminando en banda
clara.
El cromosoma 12: submetacéntrico, tiene el brazo corto más pequeño de su
grupo (grupo C). En el brazo largo tiene una banda oscura ancha para terminar en una
más clara.
57
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4.2.4GrupoD
El Grupo D es el más fácil de distinguir de los veinte que quedan por colocar, ya
que está formado por 6 cromosomas acrocéntricos, medianos y satelizados, es decir
que si los aislamos de los que nos quedan serían los siguientes:
El cromosoma 13: acrocéntrico, presenta una banda cerca del centrómero y
luego dos bandas oscuras que a veces aparecen juntas en la zona más distal pero sin
llegar a ser teloméricas.
El cromosoma 14: acrocéntrico, tiene dos bandas en el brazo largo, una cerca
del centrómero y otra distal bastante oscura.
El cromosoma 15: acrocéntrico, se distingue porque posee una banda hacia la
mitad del brazo largo seguida de una zona clara que termina oscureciéndose un poco
4.2.5GrupoE
El cromosoma 16: submetacéntrico, es el más grande de los pequeños, su
centrómero es muy oscuro y puede tener variaciones de tamaño sin que ello comporte
ninguna anomalía presentando dos bandas mas teñidas en el brazo largo
El cromosma 17: submetacéntrico, y presenta una banda clara ancha en el brazo
largo terminando en una banda mas oscura.
El cromosoma 18: submetacéntrico, es el que tiene el brazo corto más pequeño
del grupo y presenta dos bandas en el brazo largo.
4.2.6GrupoF
El cromosoma 19: metacentrico, cromosoma muy claro, el brazo corto es mas
claro que el brazo largo que presenta una banda algo teñida. El centrómero es muy
oscuro
El cromosoma 20: metacentrico, tiene una banda oscura en el brazo corto que
hace que este parezca más oscuro que el brazo largo
4.2.7GrupoG
Este grupo es quizás el más famoso porque tiene los cromosomas más
pequeños y por su presencia en las alteraciones más frecuentes de la especie humana.
Para distinguir un par cromosómico de otro hay que fijarse en la distinta tinción de la
zona pericentromérica.
El cromosoma 21: acrocéntrico, presenta una banda oscura de aspecto
arriñonado en el brazo largo, este cromosoma como todos los acrocéntrico puede
aparece con satélites
El cromosoma 22: acrocéntrico, a bésese la aprecia una banda hacia la mitad del
brazo largo. Este cromosoma es un poco más grande que el 21
Por acuerdo los cromosomas sexuales X e Y se separan de sus grupos
correspondientes y se ponen juntos aparte al final del cariotipo.
El cromosoma X: submetacéntrico, es fácil de distinguir porque tiene un brazo
corto relativamente grande con una banda en posición intermedia de ese brazo.
Además en el brazo largo tiene una banda que es equidistante del centrómero de la
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banda del brazo corto, el resto del brazo largo suele aparecer menos teñido, aunque
dependiendo del contraste de la tinción puede aparecer alguna banda tenue al final
El cromosoma Y: acrocéntrico, suele presentarse
distinguiéndose a vece una banda ancha distal en el brazo largo.
bastante
teñido,
La fórmula cromosómica se establece citando primero el número total de
cromosomas seguido por la dotación de cromosomas sexuales (XX para la mujer y XY
para el varón) y finalmente la descripción de las posibles anomalías, según unas normas
internacionalmente aceptadas y cuyas abreviaturas se citan en la lista siguiente:
p
brazo corto
q
brazo largo
p ter
extremo del brazo corto
q ter
extremo del brazo largo
cen
centrómero
h
región heterocromática
del
deleción
der
derivado de un cromosoma reestructurado
dic
dicéntrico
dup
duplicación
i
isocromosoma
ins
inserción
inv
inversión
mat
origen materno
pat
origen paterno
r
cromosoma en anillo
t
traslocación
../..
mosaicismo
+/-
antes del número de un determinado cromosoma, indica
ganancia o pérdida de ese cromosoma completo
+/-
después del número de un determinado cromosoma, indica
ganancia o pérdida de una parte de dicho cromosoma
mar
cromosoma marcador
fra
locus frágil
ter
Terminal
59
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Ejemplos:
46, XX
Cariotipo femenino normal
46, XY
Cariotipo masculino normal
47, XY,+21
Varón afecto de síndrome de Down
46, XX, 9qh+
Mujer con material adicional en la regiónheterocromatica
del brazo largo del cromosoma 9 (sin expresión
fenotípica)
45, X
Monosomia X (síndrome de Turner)
46, XX/46, XX+18
Mujer afecta de una trisomía 18 en mosaico
46, XX, 4p-
Mujer portadora de una deleción del brazo corto del
cromosoma 4
46, XY,-15,der(15),t(10;15)(q25;q26)mat
Varón afecto de trisomía parcial del
cromosoma 15 producto de una
traslocación no compensada. Un
cromosoma 15 normal ha sido
sustituido por un derivado de una
traslocación entre los brazos largos
de los cromosomas 10 y 15 de
origen materno.
Metafase
60
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Metafase
Metafase de cromosoma estándar
Metafase de cromosoma estándar
61
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Metafase de alta resolución
Metafase de cromosoma estándar
Núcleo en prometafase
62
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
63
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64
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65
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66
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67
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4.3Anomalíascromosómicas
Las anomalías cromosómicas son mutaciones del material genético que
implican a grandes zonas del cromosoma y que, por tanto, son visibles al microscopio
óptico.
Mediante técnicas de alta resolución, se pueden observar deleciones y
duplicaciones de 2.000 a 3.000 kb de la cadena de ADN.
Tomando la distancia de Nueva Cork a Londres como la longitud total del ADN
haploide, la anomalía cromosómica mas pequeña observable correspondería a 8 Km. y
el promedio de tamaño de un gen seria de 15m.
Las anomalías cromosómicas pueden afectar al número de cromosomas o a su
estructura, así como a los cromosomas sexuales o a los autosomas.
Su efecto en el fenotipo es consecuencia del desequilibrio producido, y se
relaciona más con la alteración del dopaje génico y de las funciones reguladoras que
con defectos estructurales de los genes implicados.
En términos generales, las anomalías autosómicas tienen consecuencias
fenotípicas mas graves que las anomalías gonosómicas y las deleciones son mas graves
que las duplicaciones.
Las alteraciones fenotípicas que producen las anomalías autosómicas son
retraso mental, malformaciones congénitas múltiples, rasgos dismórficos y retraso de
crecimiento pre y pos natal, dependiendo su gravedad de la cantidad de material
genético implicado.
Los cromosomas sexuales presentan una gama mayor de anomalías viables que
los autosomas y su principal rasgo característico son las alteraciones en desarrollo de
los órganos sexuales, mientras que el retraso mental no existe o es ligero.
Generalmente, las anomalías cromosómicas se dan por un error durante el
desarrollo de una célula espermática u óvulo. Él por qué de estos errores es un
misterio. Pero, hasta donde se sabe, nada de lo que haga o deje de hacer cualquiera de
los padres antes o durante su desarrollo puede ocasionar una anomalía cromosómica
en su hijo.
Las células reproductoras (óvulo y célula espermática) tienen solamente 23
cromosomas individuales. Cuando estas células se unen y empieza el embarazo forman
un óvulo fertilizado con 46 cromosomas. Sin embargo a veces algo sale mal antes de
que comience el embarazo. En el proceso de división celular, se produce un error que
hace que una célula espermática u óvulo termine con un número de cromosomas
mayor o menor que lo normal.
En el momento en el que esta célula (con una cantidad incorrecta de
cromosomas) se une con un óvulo o célula espermática normales, el embrión sufre una
anomalía cromosómica. Además a pesar de que una persona tenga la cantidad normal
de cromosomas, puede ocurrir que pequeños segmentos de uno o más cromosomas se
eliminen, inviertan, dupliquen, se intercambien con parte de otro cromosoma o alteren
su ubicación normal.
Las anomalías cromosómicas pueden ser hereditarias, aunque la gran mayoría
se producen de novo por errores de meiosis durante la gametogénesis. La nodisyunción meiótica es el mecanismo que conduce a la génesis de las distintas
68
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
trisomías y monosomías. Los errores post-cigóticos son menos frecuentes y conducen a
la formación de mosaicos (presencia de dos o más líneas celulares procedentes del
mismo cigoto) cuya expresión fenotípica varía en función de los cromosomas
involucrados y de la proporción de líneas anormales.
No todas las anormalidades cromosómicas son visibles utilizando métodos
estándar de análisis cromosómico. Las anormalidades citogenéticas que afectan a los
subtelómeros (los extremos de los cromosomas) típicamente aparecen como cariotipos
normales. El estudio de anormalidades subteloméricas es posible utilizando un
conjunto completo de sondas subteloméricas FISH. El análisis subtelomérico puede
estar indicado en individuos con autismo y rasgos dismórficos, en casos de múltiples
hijos afectados, y cuando existe una historia familiar de abortos recurrentes.
El exceso o pérdida de un cromosoma, o parte del mismo, se asocia
comúnmente a alteraciones severas en el desarrollo embrionario o fetal, y la mayoría
de nácidos vivos con anomalías cromosómicas sufrirán defectos físicos y funcionales, o
retraso mental importante.
Con frecuencia los embriones que tienen una cantidad incorrecta de
cromosomas no sobreviven. En estos casos, la mujer embarazada tiene un aborto
espontáneo, casi siempre sin saberlo. Hasta el 70 % de los abortos espontáneos
producidos durante el primer trimestre del embarazo se dan por anomalías
cromosómicas.
4.3.1Anomalíasnuméricas
Se producen como consecuencia de errores en el reparto o segregación de los
cromosomas durante la división celular meióticamo mitótica.
4.3.1.1Aneuploidias
Son las más frecuentes. Cuando el número de cromosomas no es múltiplo
exacto de n
Su origen seria una mal segregación de los cromosomas durante la meiosis,
debido a una no-disyunción o a un retraso en la anafase, dando lugar a gametos
disómicos o nulisómicos que al ser fecundados por un gameto normal darían lugar a
individuos trisomicos o monosomicos.
El fallo puede ocurrir en la primera o segunda división meiótica.
69
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
La no-disyunción también puede ocurrir en cualquier división celular somática o
mitosis; si esto ocurre, en las primeras fases del desarrollo embrionario dará lugar a un
individuo mosaico, con presencia de dos o más líneas celulares con complementos
cromosómicas distintos. Existen dos posibles orígenes
a) A partir de un cigoto normal con 46 cromosomas y en una de las
primeras divisiones mitoticas tiene lugar una no-disyunción,
produciéndose dos o tres líneas celulares (normal,trisomia y
monosomia). Generalmente, la línea monosomica desaparece debido a
que no es viable.
b) A partir de un cigoto normal, generalmente una trisomía, en una de las
primeras divisiones pierde uno de los cromosomas triplicado dando
lugar a una célula diploide. Según el cromosoma perdido, la línea celular
puede un cromosoma de cada progenitor, o puede que los dos sean del
mismo, dando lugar a una disocia uniparental, que, dependiendo del
momento meiotico donde se ha producido el gameto disómico, pueden
ser idénticos o distintos (isodisomiao heterodisomia) El segundo
mecanismo es el mas frecuente; parece que ocurre en el 80% de los
casos de mosaico
La línea celular trisómica puede quedar restringida a un tipo de tejido, por
ejemplo, tejido extraembrionario, dando lugar a un mosaico confinado a placenta con
un embrión cromosómicamente normal, que en algunos casos ha sido asociado a un
retraso de crecimiento intrauterino.
No se conoce la causa de la no-disyunción meiótica, pero se sabe que su
frecuencia se eleva al aumentar la edad de la madre. Otros factores que pueden influir
son las radiaciones, las infecciones virales o que exista una tendencia familiar
- Las trisomías (47 cromosomas) pueden afectar a cualquier cromosoma.
Así en abortos espontáneos se han descrito trisomía de todos los
cromosomas excepto del 1. Pero solamente sobreviven hasta llegar a
término un número importante de trisomías 21, algunas de la trisomías
13,18 y 8 y la mayoría de las que implican los cromosomas sexuales.
- Las monosomías (45 cromosomas) son mucho mas letales y, salvo casos
excepcionales, solamente llegan a nacer algunas de las monosomías X.
- Los mosaicos presentan cuadros clínicos parecidos a los no mosaicos
pero algo más leves, dependiendo del porcentaje de células anómalas.
4.3.1.2Poliploidias
Cuando el número de cromosomas es un número exacto de n y no excede de
2n. Las poliploidias pueden presentarse por:

Errores ocurridos durante la formación de los gametos.

Fenómenos ocurridos durante la fecundación.

Errores durante
embriogénesis.
las
divisiones
celulares
que
acompañan
a
la
Las poliploidias aparecen frecuentemente por el mecanismo de
endorreplicación. En la endorreplicación no se produce la división del citoplasma
70
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
después de la replicación (duplicación o copia) de los cromosomas. Entonces se
generan gametos diploides, en lugar de los haploides normales. La unión de un
gameto diploide con un gameto haploide normal originará un zigoto triploide.
- Triploidias (69 cromosomas o 3n), la mayoría se producen a partir de la
fecundación simultanea de un ovulo haploide por dos espermatozoides
haploides. El resultado es un zigoto que contiene tres series de
cromosomas haploides. Los recién nácidos triploides tienen muchas
malformaciones que ocasionan la muerte del niño. También pude ser
debido a un fallo en una de las
Divisiones de maduración de oocito o del espermatozoide, dando lugar a un
gameto diploide (diginio o diandrio). Ocurren en un 2% de las gestaciones, aunque la
mayoría son perdidas fetales
- Tetraploidias (92 cromosomas o 4n), en abortos espontáneos se
encuentran asociados a gestaciones anembrionadas.
La tetraploidia puede aparecer en la primera división celular que sigue a la
fecundación. En este caso la separación de los cromosomas no va seguida de la división
del citoplasma, dando lugar a un embrión
tetraploide.
Si la tetraploidia ocurre después de la
primera división celular, el embrión presentará dos
líneas celulares diferentes, una línea diploide
normal y una línea tetraploide (individuo mosaico).
71
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4.3.2Anomalíasestructurales
Las anomalías cromosómicas estructurales se presentan cuando hay un cambio
en la estructura o en los componentes de un cromosoma. Generalmente el total de
cromosomas es normal (46 por célula). Las anomalías cromosómicas estructurales
ocurren cuando se pierde parte del cromosoma, cuando hay material cromosómico
adicional o cuando dos partes se han intercambiado de lugar. Como consecuencia, esto
conduce al exceso o a la carencia de material genético, lo que provoca algunos
defectos congénitos.
Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con
frecuencia. Entonces se producen mecanismos de reparación del ADN. Por diferentes
motivos, esta reparación es insuficiente en los Síndromes de inestabilidad
cromosómica.
Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no
se produzca una mutación como resultado.
La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de
los cromosomas acrocéntricos.
No todas las anomalías estructurales tienen efecto en fenotipo. Los individuos
que las presentan equilibradas son clínicamente normales, pero pueden dar lugar a
anomalías desequilibradas en su descendencia. La gravedad de sus efectos dependerá
del tamaño del fragmento desequilibrado y de los genes implicados en el.
4.3.2.1TranslocacionesRecíprocas
Se produce un intercambio mutuo entre segmentos terminales de los brazos de
2 cromosomas. No hay pérdida o alteración de los puntos de intercambio, el
reordenamiento nuevo es genéticamente balanceado y denominado:

Reordenamiento balanceado.

Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de los 2
cromosomas, y un segundo paréntesis indicando los puntos de ruptura
(por ejemplo t(9;22)(q34;q11)).
Características:
72

Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son
reordenamientos balanceados que portan un fenotipo normal.

En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas (especialmente
cuando se ven involucrados en la translocación los cromosomas
acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1 tipo permite abortos, o
nácidos con malformaciones. El cigoto con más desbalances es el que
con menos probabilidad conseguirá que el niño llegue a nacer.

Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias en la
estructura y morfología de los cromosomas (este no es el caso de las
inversiones y de otros reordenamientos).

Los reordenamientos pueden ocurrir en los centrómeros, permitiendo
intercambios de todo el brazo.
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.3.2.2Translocacionescomplejas:
Tres, o más roturas que en dos cromosomas pueden participar en los
intercambios, dan lugar a algunos reordenamientos muy complicados. La supervivencia,
de las formas balanceadas son parecidas a las translocaciones clínicas. La reciente
introducción de la técnica FISH (Hibridación in situ fluorescente) utilizando sondas
painting indica que las translocaciones complejas son mucho más frecuentes de que las
que nos damos cuenta.
En la mitosis no hay mecanismos de transmisión de problemas. Las
translocaciones recíprocas y complejas pueden ocurrir en células somáticas en algún
momento después del nacimiento; en particular son frecuentes en procesos
cancerosos.
73
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4.3.2.3TranslocacionesRobertsonianas
Son translocaciones donde se produce la fusión de 2 cromosomas acrocéntricos
muy cercanos al centrómero, lo más frecuente son translocaciones de los brazos p,
causando cromosomas dicéntricos (es decir, que tienen 2 centrómeros). El
reordenamiento cromosómico incluye los brazos largos de los 2 acrocéntricos, mientras
que la mayoría de los brazos cortos se pierden. Casi siempre, uno de los cromosomas
se inactiva, por lo que el comportamiento de la translocación es como un
monocéntrico que no da problemas de segregación.
El cariotipo que porta una translocación Robertsoniana tiene 45 cromosomas.
Sin embargo, se dice que es balanceada, ya que la pérdida de los brazos cortos no
tiene efectos fenotípicos.
Se nombran con una t, seguida entre paréntesis, de los números de cada uno de
los 2 cromosomas seguidos de una q, por ejemplo. t(14q;21q).
Características:
74

La fusión de los centrómeros representa la anomalía cromosómica más común; estas translocaciones han jugado un importante papel en la especiación. 
El papel de los cromosomas acrocéntricos en la organización nucleolar favorece las translocaciones Robertsonianas. Las regiones organizadoras nucleolares (NORs) que están activas en una célula forman núcleos funcionales. Con frecuencia, dos o más de las fusiones nucleolares, conducen a que los brazos p de los parentales estén muy próximos dentro del núcleo, y esto favorecerá la formación de intercambio entre ellos. La formación de un dicéntrico cercano al centrómero delecionará las regiones terminales de los brazos cortos de los acrocéntricos, produciéndose una translocación Robertsoniana dicéntrica. Sin embargo en ciertos casos, la presencia de un nucleolo puede actuar como una barrera física, evitando la unión cercana y reduciendo la probabilidad de intercambio. LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
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Pueden ocurrir de novo, o ser transmitas a través de varias generaciones.
Son propensas a las malas segregaciones; las translocaciones Robertsonianas
que afectan a los cromosomas 13 y/o 21 producen embriones viables con trisomías 13
o 21.
La proporción de asociaciones entre varios acrocéntricos en células humanas es
variable, siendo la más frecuente, la translocación 14-21.
Las translocaciones Robertsonianas entre homólogos dan lugar siempre a
gametos desbalanceados.
80
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4.3.2.4Deleciones
Son pérdidas de segmentos de un cromosoma, pueden ser intersticiales o
terminales. El resultado puede conducir a la pérdida de gran cantidad de material
cromosómico. Ésta pérdida puede denominarse "monosomía parcial".
Las deleciones son por lo tanto reordenamientos desbalanceados.
Se nombran con del, seguido entre paréntesis con el número de los
cromosomas, y en un Segundo paréntesis se indican el/los punto(s) de ruptura de la
región delecionada (por ejemplo del (5) (q14q34)); cuando la deleción es intersticial se
indican los 2 puntos de ruptura; cuando la deleción parece que es terminal se indica
sólo 1 punto de ruptura. Una deleción terminal verdadera podría perder la
supervivencia del cromosoma sin el telómero. Durante mucho tiempo, los
citogenetistas han creído que esos telómeros tienen una estructura especial, y son
funcionalmente necesarios para la integridad del cromosoma. Si esto fuera así, las
deleciones aparentemente terminales deberían actualmente ser intersticiales, estando
coronadas por el telómero. La utilización de sondas painting y específicas de telómeros
mediante FISH, han mostrado que esta suposición es correcta.
Las deleciones van asociadas a un fenotipo anormal con múltiples rasgos
dismorficos y retraso mental, ya que, teniendo en cuenta que las delecion mas pequeña
visible es de unos 3.000 kb, estos individuos son monosomicos para un gran número
de genes.
Las características clínicas dependerán, por tanto, del tamaño de la deleción y
de los genes implicados. La mayoría de deleciones son producidas de novo, y el riesgo
de recurrencia no difiere del de la población en general.
Un 10-15% son el resultado de una anomalía equilibrada en uno de los
progenitores, con el riesgo de recurrencia, según el tipo de anomalía de que se trate.
4.3.2.5Delecionesconstitucionales
Son deleciones en un autosoma: Tienen repercusiones fenotípicas muy grandes
(por ejemplo: del (18p); del (18q); del(4p): Síndrome de Wolf-Hirschhorn; y del(5p):
Síndrome de Cri Du Chat o también llamado Síndrome de Maullido de Gato; Estas
personas no pueden transmitir estas anomalías a la descendencia. El reordenamiento
de novo más frecuente (del 10 al 15 %) de los casos delecionados vienen de la mala
segregación de los reordenamientos parentales. La deleción puede estar acompañada
de trisomías parciales de otros cromosomas (duplicación/deficiencia)
 Caso especial: Las microdeleciones pueden ser transmitidas (por ejemplo
del(13)(q1400q1409): retinoblastoma).
 Deleción en un gonosoma: Causa diferenciación sexual y gametogenésis
erróneas (excepto las deleciones dístales del cromosoma Yq), (por ejemplo: del (Xp):
Síndrome de Turner).
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46,XX,del (1)(q24;q31)
4.3.2.6Anillos
Pueden tratarse de sucesos céntricos o acéntricos. Los anillos transmitidos son
siempre céntricos. Un anillo céntrico conlleva la deleción (normalmente pequeña) de
los finales de ambos brazos cromosómicos (incluidos los telómeros) y unión del
segmento medio dentro de la estructura circular.
Es un reordenamiento desbalanceado, aunque la pérdida del segmento terminal
pueda no estar envuelta en material genético vital, las duplicaciones que ocurren en los
anillos, a menudo conducen a problemas en las mitosis, acompañadas de continuos
cambios en el tamaño y composición del anillo. Si el intercambio de cromátidas
hermanas es seguido de una replicación del cromosoma, el anillo puede formar un
anillo dicéntrico, o una pareja de anillos cerrados que permitirán la unión de la rotura y
pérdida en la anafase de la mitosis. El resultado del ciclo fusión-fisión permite variar el
tamaño y las duplicaciones adicionales y pérdidas de material genético. Por lo tanto, se
pueden producir anillos múltiples.
Si la pérdida de material genético es mínima, los pacientes presentan un cuadro
clínico sin malformaciones mayores y con ausencia o con ligero retraso mental. Sus
características son el bajo peso al nacer y retraso estoponderal debido a la inestabilidad
del anillo. Se le llama el síndrome del anillo y es independiente del cromosoma que
este implicado.
86
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Los casos que presentan un síndrome malformativo y retaso mental están
asociados a deleciones importantes en la formación del cromosoma en anillo.
Se nombran con una r, seguida entre paréntesis con el número del cromosoma,
y en un Segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura, si han podido ser
identificados (por ejemplo r(13)(p12q33) ). Teniendo en cuenta la inestabilidad
mencionada sobre la composición de los anillos, la designación de los puntos de
ruptura puede no ser exacta, o representa el cambio inicial.
El resultado de novo más frecuente, es en muy raras ocasiones transmitido a la
descendencia (porque un anillo es inestable, y las divisiones celulares producen fallos
en la gametogénesis).Son frecuentes en los mosaicismos.
87
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Las repercusiones en el fenotipo son variables, con signos de trisomías o de deleciones.
En los humanos, el anillo más frecuente en las anomalías constitucionales afecta al
cromosoma 13.
4.3.2.7Inversiones
Las inversiones se producen cuando un segmento cromosómico se rompe y se
une con el mismo cromosoma cuando este se ha invertido.
Se nombra con inv, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y
en un segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura implicados (por ejemplo
inv(9) (p11q13)). Normalmente solamente pueden detectarse las inversiones grandes.
La mayoría de las inversiones son reordenamientos balanceados, y portan un
fenotipo normal. (Si uno de los puntos de ruptura está en el medio de un gen, se
producirá en particular un desbalance de ese gen).
Generalmente, el cambio de orden de los genes no produce ninguna anomalía
clínica, pero si que existe un riesgo aumentado de producir gametos desequilibrados.
En el momento de la meiosis, el apare4amiento tendrá lugar mediante la
formación en un cromosoma de un bucle de la zona invertida. Si en esta zona se
produce un intercambio cromosómico, dará lugar a distintos gametos.
Inversiones Paracéntricas
Se dice que una inversión es paracéntrica cuando el segmento involucrado en la
inversión se encuentra en uno de los brazos cromosómicos.
Son extrañas (o detectadas en menor ocasiones ya que la mayoría se producen
afectando segmentos cromosómicos muy pequeños).
Las inversiones paracéntricas más frecuentes como anomalías constitucionales
afectan a los cromosomas 3, 7 y 14.
Los portadores de estas inversiones suelen ser fértiles (los hombres más que las
mujeres), y cerca de la mitad de la descendencia tienen cariotipos normales, y la otra
mitad poseen el reordenamiento en balance (como su parental). Son pocas las
88
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descendencias con formas desbalanceadas. Hay pocos casos con malformaciones en la
descendencia, y estos tienen aparentemente una constitución balanceada.
En la meiosis, hay parejas de cromosomas homólogos, que resultan de la
formación de una inversión en el lazo (loop). El sobrecruzamiento llevado a cabo en la
formación del lazo produce la pérdida de un fragmento acrocéntrico y un puente
cromosómico uniendo los 2 centrómeros en la anafase. El puente:
1. Rompe y dependiendo de la ruptura, se producirá una duplicación o
deleción de determinados segmentos de las células hijas, o
2. Previene la separación celular produciendo solo 1 célula hija con el doble
de material genético, o
3. El cromosoma dicéntrico puede ser excluido de ambas células hijas, y
formar un micronúcleo,
4. el dicéntrico es incluido en una de las células hijas. En este último caso,
en la telofase de la segunda división se producirá: una célula normal, una
célula con la inversión balanceada, una célula libre de esta cromátida, y
una célula con el dicéntrico. Este dicéntrico:
a) entrará en el ciclo de fisión-fusión (permitiendo reordenamientos
complejos y númerosos), o
b) previene la diacinesis (produciendo tetraploidía), o
c) inactiva 1 o los 2 centrómeros, que produciría estabilizar el
reordenamiento.
89
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Son posibles otros sobrecruzamientos, algunos de los cuales permiten el 100%
de los productos desbalanceados En la práctica, una alta selección favorece la célula
hija normal, o portar la inversión balanceada (como siempre en genética, tenemos la
paradoja de que muchas de las grandes anomalías tienen menos consecuencias en la
descendencia, las células/huevos/embriones que portan estas anomalías son
eliminados)
Inversiones Pericéntricas
Una inversión se dice que es pericéntrica cuando los dos puntos de ruptura
implicados está situados en lados opuestos del centrómero, y la unión invierte un
segmento cromosómico que incluye el centrómero.
Algunas inversiones pericéntricas son
cromosomas variantes:
muy frecuentes,
denominándose
- inv(9)(p11q13): encontrado en 1/400 individuos (con una gran variación
geográfica). No se ha encontrado descendencia con formas
desbalanceadas (el sobrecruzamiento en la heterocromatina es muy
excepcional).
- inv(Y): encontrado en 1 de 2/1000 individuos varones.
Una inversión pericéntrica puede provocar abortos y esterilidad (más a menudo
en los varones), y producir productos desbalanceados en la meiosis.
Durante la meiosis, el sobrecruzamiento en la inversión del lazo produce
cromosomas recombinantes (rec) con duplicación de un segmento y deleción del otro
(una duplicación del brazo p y una deleción de q se nombrará como rec dup(p)).
90
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Nota: Los fragmentos duplicadosdelecionados están fuera de la inversión
del lazo (ver parte inferior derecha de la
Figura).
Si la inversión es grande, la
probabilidad de sobrecruzamiento en el
lazo será mayor, y menor el fragmento
duplicado-delecionado (fuera del lazo). Sin
embargo, el riesgo será más alto, puesto
que la probabilidad de viabilidad es
mayor. Una inversión pequeña tiene una
baja probabilidad de sobrecruzamiento en
el pequeño lazo invertido. Sin embargo si
esto ocurre el largo fragmento duplicadodelecionado tendrá un fuerte efecto
negativo, y el riesgo de descendencia con
malformaciones será mayor.
- El sobrecruzamiento fuera
del segmento invertido (fuera del lazo) no tiene consecuencias.
- Donde ocurra el sobrecruzamiento en el lazo, la consecuencia será la
misma.
- 2 (u otro número) de quiasmas sin el lazo cancelan cada uno.
91
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92
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4.3.2.8Isocromosomas
Se produce una pérdida completa de un
brazo de un cromosoma, "reemplazado" por la
duplicación del otro brazo (equivale a la monosomía
de un brazo y a la trisomía del otro).
Suponen reordenamientos desbalanceados.
Se nombran con una i, seguida entre
paréntesis del número del cromosoma y del brazo
implicado (por ejemplo i(17q) o i(17)(q10):
duplicación del brazo q y pérdida del brazo p).
Esta alteración cromosómica es muy
frecuente en el cromosoma X (en el Síndrome de
Turner con i(Xq)).
En el cáncer, es también frecuente este tipo de alteraciones, en anomalías
adquiridas (por ejemplo i(17q), una anomalía secundaria en las leucemias mieloides
crónicas).
Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados
Si se produce en la primera división meiótica, el material duplicado será
heterocigótico.
En las células somáticas, el origen más frecuente viene de la formación de la
deleción de una isocromátida, con unión de cromátidas hermanas sin la región del
centrómero
93
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4.3.2.9Inserciones
Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un cromosoma y
se trasfiere a una nueva posición en otro cromosoma, ocasionalmente en su homólogo,
o en cualquier otro cromosoma. El segmento insertado puede situarse con su
orientación original o invertido (con respecto al centrómero).
Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.
Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma que
recibe el fragmento precediendo al número del cromosoma que lo dona (si es
diferente). En un segundo paréntesis se indica el punto de ruptura donde se ha
insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del segmento
delecionado. (Por ejemplo: ins(2)(p13q31q34) e ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento
q31q34 del cromosoma 2 se ha insertado respectivamente en p13 del cromosoma 2, y
en p12 del cromosoma 5).
Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la orientación
en relación al centrómero (la banda más proximal permanece cercana al centrómero. En
el ejemplo anterior, la banda q31 precede a la banda q34).
Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está más
alejada del centrómero (por ejemplo: ins(2)(p13q34q31) e ins(5;2)(p12;q34q31), el
nombre de la banda distal precede la proximal).
Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas, y puede
ser transmitida en muchas generaciones celulares. Sin embargo, es muy devastador en
la meiosis. En muchas ocasiones el segmento insertado no es lo suficientemente
grande para formar un cuatrivalente. De la misma manera, la segregación al azar de la
Meiosis 1 significa que la mitad de los gametos estarán desbalanceados. Si el
fragmento es lo suficientemente grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así,
la Figura muestra, que el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa,
pero ninguno si la inserción es invertida (donde además tenemos que añadir a la
situación, un puente dicéntrico y un fragmento acéntrico).
94
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.3.2.10Duplicaciones
Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el
fragmento duplicado posee la misma orientación con respecto al centrómero, la
duplicación es en "tandem".
Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación opuesta.
Es un reordenamiento desbalanceado.
Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y
en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región duplicada.
46,XY,dup(7)(q11;q22) 4.3.2.11Dicéntricos
Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros. Es un modo
alternativo de translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.
Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la
separación mecánica de la anafase, ("puentes").
Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los
centrómeros inactivos, evita la formación del puente en la anafase. La inactivación
parece estar en función de la distancia intercalar entre los centrómeros.
Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones Robertsonianas,
pero es muy raro encontrarlos como anomalías constitucionales, a menos que se vea
involucrado el brazo corto de un cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un
dicéntrico como anomalía adquirida.
Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy
inestables, a menos que:
- Uno de los centrómeros esté inactivo.
- La distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2 centrómeros
pueden actuar como uno solo.
La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:
- La presencia de puentes en la anafase.
- La presencia de no-disyunción.
- La presencia de isocromosomas de cada uno de los 2 cromosomas,
resultado de la ruptura en el puente con unión lateral (Unión entre
cromátidas hermanas).
95
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
96
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.3.2.12ReordenamientosComplejos
Se ven involucrados más de 2 cromosomas, y/o más de 3 puntos de ruptura. Se
detectan muchos de estos reordenamientos en células cancerosas.
Debe hacerse un consejo genético para estudiar
malformaciones en portadores aparentemente balanceados.
la
frecuencia
de
4.3.2.13Marcadores
Son material cromosómico no identificado, y se nombra con mar.
Pueden ser pequeños elementos supernumerarios detectados en el cariotipo
constitucional, con o sin repercusión en el fenotipo. Suponen un problema en
diagnóstico prenatal.
O elementos de tamaño variable, a menudo grandes, detectados en procesos
cancerosos. Muchos marcadores se han mostrado reordenados con otros cromosomas
y en muchos puntos de ruptura, y no se han diagnosticado hasta que no se han
desarrollado las técnicas de FISH con sondas painting.
Su frecuencia en la población general es aproximadam3nte de 1,5 cada 1000,
siendo un 40% familiares. En muchos casos no se puede identificar el cromosoma de
origen.
Cerca del 90% están compuestos exclusivamente de heterocromatina y, por
tanto, generalmente no tienen ningún efecto en el fenotipo, sobre todo si son
familiares.
Aproximadamente la mitad de estos csos implican a los brazos cortos del
cromosoma 15my en algunos pacientes se ha encontrado asociado a retraso mental y
al síndrome de Prader Willi, existiendo una correlación con el tamaño del cromosoma
marcador y por tanto, con la presencia de eucromatina
97
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
98
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.3.3Síndromesasociadosamicrodelecionesymicroduplicaciones
A partir de la aparición de las técnicas de bandas de alta resolución ha
aumentado el número de condiciones clínicas asociadas a anomalías cromosómicas, ya
que pueden detectarse deleciones y duplicaciones más pequeñas.
Los síndromes claramente asociados a microdeleciones y microduplicaciones
detectables únicamente con técnicas de alta resolución son:
1. Retinoblastoma (del13q14)
2. Tumor de Wilms (del11p13)
3. Síndrome de Beckwith-Wideman (dup11p15
4. Síndrome de Prader-Willi (del15p11)
5. Síndrome de Angelman (del15p11)
6. Síndrome de Di George (del22q11)
7. Síndrome de Langer-Giedion (del8q24)
8. Síndrome de Millar Dieker (del17p13)
9. Síndrome de Kallman (delXp22)
4.3.3.1Retinoblastoma
El retinoblastoma es una neoplasia de origen embrionario y uno de los tumores
malignos intraoculares más comunes en la infancia, con una incidencia en el mundo
que va de 1 en 13,500 a 1 en 25,000 recién nácidos vivos, sin diferencias significativas
entre sexos y razas. En la mayoría de los casos el primer signo que se presenta es el
reflejo característico de ojo de gato, que muchas veces es referido por los padres del
paciente. Este reflejo, denominado leucocoria, es el resultado del crecimiento del tumor
en la retina. También pueden presentarse estrabismo, dolor ocular por glaucoma,
celulitis orbitaria, midriasis unilateral y heterocromía.
El diagnóstico se realiza en promedio a los 12 meses en los casos bilaterales y a
los 18 en los unilaterales; en general, al tercer año de vida se ha diagnosticado 90% de
los casos. Los estudios histopatológicos muestran la presencia de rosetas y fleurettes
que se consideran el resultado de la maduración y diferenciación de las células
neoplásicas.
El 40% de los casos se presenta en forma familiar autosómica dominante, el
resto es de presentación esporádica. Para la carcinogénesis hereditaria se requiere de
una mutación en células germinales seguida de un segundo evento en células
somáticas. Este modelo predice que las formas hereditarias son de aparición más
temprana, bilaterales y en focos múltiples; mientras que las esporádicas generalmente
son de aparición más tardía, unilaterales y unifocales. La bilateralidad y multicentricidad
de las formas familiares se explican con base en que todas las células de la retina se
encuentran en estado intermedio, son portadoras de la primera mutación y tienen
mayor susceptibilidad para sufrir el segundo evento que desencadene el tumor.
La observación de la mutación como un evento primario en el desarrollo del
retinoblstoma ha sido apoyada por análisis citogenético. Una pequeña porción de
pacientes presenta una deleción del cromosoma 13 en la banda (q14) (locus Rb+). En
las formas esporádicas se han detectado estas deleciones en células obtenidas del
tumor, pero no en células germinales. Así deleciones y translocaciones del locus Rb+
99
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
(13q14), al igual que mutaciones heredadas o de novo, pueden actuar como primer
evento predisponente, ya sea en células somáticas en las formas esporádicas o en la
línea germinal en las hereditarias. Los mecanismos que constituyen el segundo evento
y que llevan a homocigocidad en el locus homólogo del retinoblastoma pueden ser:
a) Mutación puntual del gene Rb+ que lleve a Rb- en el otro cromosoma
13.
b) Inactividad de Rb+ por translocación a un cromosoma X inactivo.
c) Deleción de la región 13q14 o ausencia total del cromosoma 13 normal
(monosomía).
d) No disyunción y reduplicación del cromosoma 13 anormal.
e) Recombinación mitótica que diera por resultado pérdida del alelo
normal y duplicación del alelo anormal. El Rb es el resultado de la
homocigocidad mutacional que se produce en el locus RB1, localizado
en 13q14. Codifica para proteína reguladora del ciclo celular y su
ausencia lleva a una proliferación descontrolada. Por lo que cuando
mutan o se pierden ambos alelos, se activan o sobreexpresan otros
genes llamados oncogenes.
El gen RB1 está compuesto de 27exones y produce un trascrito de RNAm de 4.7
Kb. No se ha informado de sitios polimórficos en la región del marco de lectura abierto,
pero existen variantes polimórficas intrónicas y marcadores microsatélites altamente
polimórficos y un minisatélite, ambos correspondientes a regiones de ADN dentro del
gen RB1.Existen pocos reportes de gemelos monocigotos con la presencia de Rb, en
estos casos se ha informado de concordancia y discordancia entre ambos gemelos.
Lo anterior demuestra que un gen que se expresa en forma autosómica
dominante a nivel de población se comporta como recesivo a nivel celular. El gene RB1
funciona como un regulador negativo del ciclo celular.
En la formación del retinoblastoma el gene RB1 localizado en el locus 13q14
actúa como un gene tumor supresor, por lo que cuando mutan o se pierden ambos
alelos, se activan o sobreexpresan otros genes llamados oncogenes.
Se ha comprobado un mecanismo similar al del retinoblastoma para otras
neoplasias hereditarias de origen embrionario como el tumor de Wilms o
nefroblastoma, neuroblastoma, y feocromocitoma y de otras como el carcinoma
medular de tiroides, carcinoma renal familiar y neoplasia endocrina múltiple tipo II. Sin
embargo, en otras neoplasias con herencia autosómica dominante aún no se ha
dilucidado el mecanismo de carcinogénesis; ejemplo de éstas son las neoplasias
endocrinas múltiples Y; III y IV, y el síndrome de cáncer familiar o de Lynch, en el que
coexisten carcinoma endometrial y adenocarcinoma de colon con cáncer
gastrointestinal, tumores cerebrales y leucemia o cáncer de ovario, gastrointestinal.
100
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.3.3.2TumordeWilms
El tumor de Wilms, también denominado nefroblastoma, es un tumor maligno
(canceroso) que se origina en las células del riñón. Es el tipo de cáncer renal más
común y representa alrededor del 6 por ciento de los cánceres infantiles.
En Estados Unidos, el tumor de Wilms se diagnostica en aproximadamente 500
niños anualmente.
Esta enfermedad, que afecta a varones y a mujeres en igual medida, se puede
presentar en cualquier momento entre la infancia y los 15 años de edad. No obstante,
en la mayoría de los casos, el tumor se detecta a los 3 años.
El tumor puede alcanzar un gran tamaño y puede propagarse (por metástasis)
hacia otros tejidos del cuerpo. El lugar más común hacia donde se puede propagar la
enfermedad son los pulmones. Sin embargo, también se pueden producir lesiones en el
hígado, el otro riñón, el cerebro o los huesos. Entre el 5 y el 10 por ciento de los niños
con tumor de Wilms tiene los dos pulmones afectados.
No es habitual que el tumor de Wilms se transmita por herencia. El porcentaje
de casos en los que un pariente se haya visto afectado no alcanza el 2 por ciento. La
mayoría de los casos de Wilms se consideran esporádicos (que ocurren por azar) y son
consecuencia de mutaciones genéticas que afectan el crecimiento de las células del
riñón. En general, estas mutaciones se producen después del nacimiento. Sin embargo,
en ciertos casos los niños nacen con una alteración genética que los predispone a
desarrollar el cáncer.
Un pequeño porcentaje de pacientes con tumor de Wilms tiene uno de los tres
síndromes genéticos que se detallan a continuación:

El síndrome de WAGR
El acrónimo WAGR está conformado por las iniciales de las cuatro
enfermedades presentes en el síndrome de WAGR: Tumor de Wilms, aniridia (ausencia
del iris, la región coloreada del ojo), malformaciones genitourinarias y retraso mental.
Su causa es la pérdida o desactivación de un gen supresor de tumores denominado
WT1, que se encuentra en el cromosoma 11. Generalmente, los genes supresores de
tumores suprimen el crecimiento de tumores y controlan el crecimiento celular. Cuando
estos genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo
cual puede dar lugar a la formación de tumores.

Síndrome de Denys-Drash
Este síndrome se caracteriza por la insuficiencia renal, las malformaciones
genitourinarias y los tumores en las gónadas (ovarios o testículos). Su causa es la
pérdida o desactivación de un gen supresor de tumores denominado WT1, que se
encuentra en el cromosoma 11. Generalmente, los genes supresores de tumores
suprimen el crecimiento de tumores y controlan el crecimiento celular. Cuando estos
genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual
puede dar lugar a la formación de tumores.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Este síndrome se caracteriza por el elevado peso del niño al nacer; el gran
tamaño del hígado, el bazo y la lengua; el bajo nivel de azúcar en la sangre durante el
101
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
período neonatal; las malformaciones alrededor del oído; el crecimiento asimétrico del
cuerpo; los defectos en la pared abdominal cerca del ombligo (onfalocele) y los
tumores en el hígado y las glándulas adrenales. Se cree que esto es provocado por una
copia hiperactiva del IGF2, oncogén ubicado en el cromosoma 11. Los oncogenes
controlan el crecimiento celular, pero este crecimiento se puede descontrolar si sufren
mutaciones.
4.3.3.3SíndromedePrader‐Willi
Un síndrome es un conjunto de signos y síntomas que juntos caracterizan un
cuadro clínico determinado. Ello no significa que todos los individuos afectos de un
mismo síndrome muestren necesariamente la totalidad de los síntomas ni tampoco el
mismo grado de intensidad en los síntomas presentes.
El síndrome de Prader Willi es una alteración genética descrita en el año 1956
por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labarth y Heinrich Willi tres especialistas
de la ciudad de Zurich, reunieron nueve casos de chicos que compartían la falta de
diagnóstico y síntomas tales como baja estatura, obesidad, retraso mental y manos y
pies pequeños. En 1961 Prader y Willi volvieron sobre la temática y publicaron una
actualización, donde llamaban la atención sobre nuevos síntomas, tales como la
presencia de hipotonía durante los primeros meses de vida y la aparición de diabetes
mellitus antes de la adolescencia. Gracias a dichos papers, como suele ocurrir en estos
casos, la descripción de la afección y los nombres de los pediatras quedaron ligados.
De todos modos, los historiadores de la medicina y los cazadores de
curiosidades encontraron que, rastreando comunicaciones publicadas en libros y
revistas médicas de antaño, es posible toparse con algunas descripciones anteriores a
1956 y que hoy serían definidas como un típico caso de Prader-Willi.
Por ejemplo, John Langdon Down (1828-1896) en un texto clásico de su época
publicado en 1877 –Mental Affections of Childhood and Youth– usó el término
“polisarcia” para describir un caso que encaja a la perfección con el SPW: se trataba
de una paciente de 14 años de edad, con cierto retardo mental, baja estatura, manos y
pies pequeños, obesidad extrema, amenorrea y falta de interés sexual, entre otros
síntomas.
Pero todavía es posible bucear más atrás en el tiempo, ya que en el Museo del
Prado de Madrid pueden verse sendos óleos del retratista Juan Carreño de Miranda
(1614-1685), contemporáneo de Velázquez. Miranda pintó un par de retratos que
tienen la altísima probabilidad de ser considerados el primer ejemplo gráfico de un
Prader-Willi. Y, como detalle, dichas telas fueron denominadas de una manera que hoy
sería considerada absolutamente incorrecta –La monstrua desnuda y vestida– y
muestran a una nena, de aproximadamente seis años, afectada por una desmesurada
gordura y de muy baja estatura.
La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que 1 de
cada 15.000 niños nace con esta compleja alteración genética. Considerada una
enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de
manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad, que puede presentarse de
persona a persona. Todos los hombres, sin importar raza, edad, sexo o color,
compartimos por igual el 99,9 por ciento del genoma humano, y variaciones en el 0.1
por ciento restante son las que nos confieren individualidad; es decir, nos hacen física y
bioquímicamente diferentes.
102
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del cerebro
cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen de sensación de
saciedad. La observación clínica y algunos trabajos de investigación, han demostrado
una diferencia entre “sensación de hambre” y “falta de saciedad”. Un error muy
común es pensar que la búsqueda incesante de “comida” se debe a un “hambre
excesivo”. La alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada
constantemente, además de seguir una estricta dieta.
Para agravar el problema del control alimenticio, el síndrome también provoca
deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de
energía. Todas estas condiciones reducen las necesidades calóricas de los niños y
adultos que tienen este síndrome, a dos tercios de la necesidad calórica estándar.
Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda
más tiempo, además de su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de esta compleja
dolencia. Al principio, los bebés que tienen este síndrome se alimentan deficientemente
y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad
de succión.
El síndrome de Prader Willi también puede provocar crecimiento y maduración
incompletos, facciones características, problemas del comportamiento, dificultades
respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse lesiones en la piel,
pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina)
disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del
aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno
puede llegar a comerse cualquier cosa, y los medicamentos para inducir al vómito son
ineficaces y pueden resultar tóxicos.
Síntomas

Recién nácido flácido (hipotónico)

Pequeño para la edad gestacional

Testículos no descendidos en el varón

Retardo en el desarrollo motor

Lentitud en el desarrollo mental

Manos y pies muy pequeños en relación con el cuerpo

Aumento de peso rápido

Apetito insaciable, deseo vehemente por alimentos

Ojos en forma de almendra

Cráneo estrecho bifrontal

Obesidad mórbida

Anomalías esqueléticas (de las extremidades)

Estrías
103
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Signos y exámenes

Hipotonía

Deficiencia mental

Hipogonadismo

Obesidad
Otros signos relacionados con la obesidad mórbida

Hipoxia (crónica)

Hipercapnia (crónica)

Cor pulmonale

Hiperinsulinismo

Tolerancia anormal a la glucosa (ver examen de tolerancia a la glucosa)

Problemas ortopédicos, de la rodilla y de la cadera

Respuesta insuficiente al factor de liberación de la hormona luteinizante

Diámetro craneal y bifrontal estrecho
Es conocido que los pacientes con SPW tienen una mayor predisposición a
padecer de enfermedades respiratorias, entre otras afecciones, pero solo en los últimos
años se ha señalado la existencia de una mayor probabilidad de sufrir de trastornos
respiratorios durante el sueño, incluyendo la apnea (sleep apnea syndrome), lo que
eleva el riesgo de sufrir paro respiratorio y muerte si se compara con la población
normal.
Además de los hallazgos clínicos señalados, estos pacientes sufren de excesiva
somnolencia diurna y tienen una anomalía primaria del ritmo circadiano del
movimiento ocular rápido (REM) durante el sueño. También presentan una respuesta
primaria ventilatoria anormal a la hipoxia y la hipercapnia que se exagera por la
obesidad, así como trastornos respiratorios durante el sueño que comprenden desde
ronquidos hasta la apnea. El ronquido se considera patológico si ocupa más del 30 %
del tiempo de sueño. Esta hipersomnolencia, que puede o no estar asociada a la apnea
durante el sueño, ocasiona una pobre saturación de oxígeno. Algunos autores han
sugerido que las causas de la hipersomnolencia son los trastornos del hipotálamo
posterior, mientras que otros sugieren que la apnea durante el sueño per se es la causa
fundamental.
La apnea durante el sueño (Sleep apnea syndrome) o apnea obstructiva se
define en los niños como un desorden de la respiración durante el sueño caracterizada
por la obstrucción parcial prolongada de la vía aérea superior y/o una obstrucción
completa intermitente (apnea obstructiva) que altera la ventilación normal y los
patrones normales de sueño. Se asocia a síntomas que incluyen ronquido habitual
nocturno, dificultades con el sueño y/o problemas de conducta diurnos. Las
complicaciones pueden incluir alteraciones del crecimiento, neurológicas y pulmonares,
especialmente en los casos severos.
Se ha encontrado un aumento de la resistencia de las vías aéreas superiores
durante la inspiración en los ciclos, que preceden al colapso en pacientes con
104
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
trastornos respiratorios durante el sueño. Este concepto de incremento de la resistencia
podría estar relacionado con la morbilidad cardiorrespiratoria. En consecuencia, estos
pacientes tienen una alta mortalidad, así como un amplio rango de secuelas
cardiorrespiratorias. La obesidad es el factor más fuertemente asociado en los
pacientes con SPW, pero también pudiera ser el elemento que aporta una mayor
confusión para el análisis, ya que se ha observado que las anomalías
cardiorrespiratorias en pacientes obesos con SPW no implican necesariamente una
asociación entre la apnea nocturna y la morbilidad cardiorrespiratoria. Existen otros
elementos como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica asociada a la obesidad,
que en muchas ocasiones se subestima.
Características Psicológicas
Nivel cognitivo: La mayoría de afectos sufren retraso mental, distribuyéndose en
los siguientes porcentajes:
- 5% C.I. Normal (>85)
- 27% C.I. Límite (70-85)
- 34% R.M. Leve (55-69)
- 27% R.M. Moderado (40-55)
- 6% R.M. Profundo (C.I. <40)
El nivel cognitivo no parece correlacionar con factores como la edad, el sexo o
el peso del individuo.
Perfil cognitivo: En un estudio realizado en 1992 (Dyckens et al.) se describe del
siguiente modo; entre los aspectos más favorecidos hallamos:

Memoria a largo plazo

Comprensión y decodificación lectora

Vocabulario expresivo

Organización perceptiva

Habilidad de reconocer y evaluar relaciones espaciales Y entre los que
ofrecen mayor dificultad:

Procesamiento secuencial

Aritmética

Memoria visual a corto plazo

Memoria motora a corto plazo

Tendencia a la rigidez; este rasgo, que dificulta muchas áreas de
aprendizaje, supone también un importante problema conductual; su
tendencia a procesar la información de manera rígida interfiere mucho
en las relaciones con los demás, ya que difícilmente pueden aceptar
comprender un punto de vista que no sea el suyo.
105
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Las características de lenguaje más comúnmente asociadas a este síndrome son:
- El lenguaje suele aparecer también con cierto retraso.
- La adquisición de nuevo vocabulario puede ser buena.
- Los problemas articulatorios y de voz (aguda e hipernasal) pueden
dificultar la inteligibilidad de su habla (Kleppe, et al. 1990).
En cuanto a la estructuración de frases suele ser poco compleja, aunque su
tendencia argumentativa hace que a veces utilicen frases hechas que pueden dar la
impresión de que el sujeto tiene un nivel de lenguaje superior al que realmente tiene.
Criterios diagnósticos
1. Criterios diagnósticos mayores (1 punto cada uno).

Hipotonía central en la infancia.

Problemas de alimentación en la infancia/falta de medro.

Ganancia ponderal rápida entre 1 y 6 años.

Hallazgos faciales característicos.

Hipogonadismo: hipoplasia genital, deficiencia puberal.
2. Criterios diagnósticos menores (½ punto cada uno).

Movimientos fetales disminuidos y letargia en la infancia.

Problemas de comportamiento típicos.

Trastornos del sueño/apnea del sueño.

Hipopigmentación.

Manos y pies pequeños en relación con la altura/edad.

Manos estrechas con borde cubital estrecho.

Esotropia, miopía.

Saliva viscosa y densa.

Trastornos en la articulación del lenguaje.

Piel suave.
3. Criterios que lo apoyan (sin puntuación)
106

Umbral alto para el dolor.

Problemas para controlar la temperatura.

Escoliosis y/o cifosis.

Adrenarquia prematura.

Osteoporosis.

Habilidad inusual para construir rompecabezas/puzzles.

Estudios neuromusculares normales.
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Debe sospecharse el diagnóstico en niños menores de 3 años que tienen 5
puntos (3 para criterios mayores), y 4 deben ser los criterios mayores en niños mayores
de 3 años con 8 puntos.
Fenotipo conductual: El fenotipo conductual de los afectados por este síndrome
es variable con la edad
Las características generales son las siguientes: de pequeños, aproximadamente
hasta los 3 ó 4 años, no suele haber problemas de conducta, son niños risueños,
afables fácilmente conformables. Entre 4 ó 5 años hasta aproximadamente los 10 años
aparecen las rabietas, la terquedad, las discusiones. Son niños muy argumentativos, con
buena memoria a largo plazo (jamás olvidan algo que se les haya prometido) y de una
estructura mental muy rígida (raramente se les hará cambiar de opinión o ceder). En
esta edad empiezan también las conductas hiperfágicas que se agravan a medida que
el individuo adquiere mayor independencia y, por tanto tienen acceso a la comida con
más facilidad. A partir 10 años los principales problemas de conducta se relacionan con
la obtención de comida (almacenamiento, mentiras, robos). En la adolescencia a los
problemas de tozudez se añaden los de hipersensibilidad a las críticas del entorno y
tendencia a la baja autoestima. También es frecuente la poca energía (agravada por la
obesidad). A menudo estas características propician cuadros depresivos. Los estudios
con personas adultas demuestran que en ambientes controlados los problemas de
conducta remiten un poco y se vuelven más susceptibles de intervención. Responden
mejor a las estrategias que cuando son niños.
Conducta alimentaria: La alimentación de las personas con SPW puede llegar a
ser problemática durante toda la vida. Pasa por diferentes fases; de bebés los
problemas de succión debidos a la grave hipotonía suelen ser muy importantes y
requerir incluso la alimentación a través de sonda nasogástrica. A partir de los 2 años
pueden aparecer ya las conductas de hiperfagia que empeoran a medida que el sujeto
es más autónomo en la alimentación y tiene más posibilidades de procurarse comida.
La consecuencia directa de esta conducta es, si no se aplica una dieta restrictiva, un
importante aumento de peso.
Los problemas de conducta relacionados con la obtención de comida son
frecuentes: robos, almacenamiento, mentiras...
También, en los casos en los que no se ha podido evitar la obesidad, aparecen
los problemas relacionados con el sobrepeso: baja energía, somnolencia,
enfermedades.
Conductas agresivas: No son infrecuentes las conductas agresivas, en muchos
casos en forma de autoagresión (arrancarse pieles, principalmente), destrucción de
objetos propios (gafas,...) y en algunos casos agresión hacia los demás, especialmente
en situación de rabietas y pérdida de control.
Otros aspectos a tener en cuenta son: El elevado umbral de sensibilidad al
dolor, que a veces lleva a situaciones médicamente complicadas ya que puede
enmascarar la gravedad de una enfermedad.
La incapacidad para el vómito, que puede llegar a ser un importante problema
en los casos de fases hiperfágicas y de ingesta de sustancias no alimenticias.
107
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Psicopatología asociada: Las personas que padecen el SPW tienen mayor riesgo
de sufrir algunas enfermedades mentales. La psicopatología que más frecuentemente
se asocia a este síndrome es:
- El trastorno obsesivo - compulsivo: Los afectos de este síndrome suelen
tener temas o ideas recurrentes, principalmente relacionadas con la
comida y el almacenamiento de ésta. En algunas ocasiones se puede
desencadenar un auténtico cuadro obsesivo que debe ser tratado como
tal por los especialistas. En cuanto a las compulsiones (actos que el
sujeto no puede evitar realizar) las más frecuentes son la hiperfagia, el
arrancarse pieles de las manos y las conductas coleccionistas y de
almacenamiento.
- Trastornos depresivos: En edades infantiles son poco frecuentes y parece
ser que es más prevalente en niños que en niñas. (Dyckens, E. M. y
Cassidy,S. 1995). En edades jóvenes y adultas son algo más frecuentes, la
prevalencia parece ser igual en los dos sexos y, como a menudo sucede
en las personas que tienen déficit intelectual, puede manifestarse no en
forma de tristeza y estado de ánimo bajo, sino con agresividad e
irritabilidad como respuesta a una situación altamente frustrante que no
comprenden del todo.
- Cuadros psicóticos: Se han descrito varios casos de trastornos psicóticos
en personas que padecen este síndrome (Bartolucci,G. y Younger,J.
1994). Generalmente el inicio es agudo y con abundancia de síntomas
positivos (alucinaciones, delirios...). Estos cuadros requieren la atención
psiquiátrica y, a menudo, el ingreso en un centro especializado. La
resolución es varia, hay casos descritos de remisión completa después
del brote y otros en que el trastorno se cronifica.
En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de origen
desconocido. En la década de los 80 fue objetivado su origen genético y en la
actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia genes (deleción
del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q11-13, 1981), un 25% de casos
presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna,
1989), en general, heredamos una copia de cada par de cromosomas de nuestra madre
biológica y la otra copia del par de cromosomas de nuestro padre biológico. La disomía
uniparental hace referencia a la situación en la que las dos copias de un cromosoma
provienen del mismo padre, en lugar de que una copia provenga de la madre y la otra
copia del padre. El síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi son ejemplos
de los trastornos causados por la disomía uniparental.y en el 5% restante un defecto en
el imprinting o una reorganización cromosómica en forma de translocaciones o
inversiones (alteración de la impronta o imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron
los criterios de diagnóstico clínico del síndrome PW para recomendar el test genético.
En 2001, en Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de
dichos criterios.
El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en los casos de deleción o disonomia,
pudiendo llegar al 50% en los casos de imprinting. Una enfermedad minoritaria, poco
frecuente o rara, incurable, no hereditaria, independiente de sexo o raza, relativamente
nueva, de gran desconocimiento por la población en general e incluso, entre
profesionales en particular.
108
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Casi invariablemente sólo hay un miembro de la familia afectado, y los
hermanos no trasmiten la enfermedad. Sólo una minorfa de los casos, estimada en
tomo al 2%, se debe a una alteración genética heredada de la que puede ser portador
uno de los progenitores del paciente y otros miembros de su familia (casos referidos
como alteraciones de la impronta.
El Dr. Moris Angulo (Endocrinología Pediátrica, H. U. Winthrop, EE. UU y asesor
médico de la IPWSO) manifestó en las pasadas IV Jornadas Latinoamericanas SPW
(mayo 2005), que la relación entre el perímetro craneal y la medida del pecho en los
bebés con PW es el doble (aprox. 4,50 cm) del perímetro habitual (aprox. 2,25 cm), y
que el diagnóstico "a menudo no es obvio durante los primeros años de vida. En la
actualidad, todo niño con baja talla, obesidad, infantilismo sexual y cierto grado de
retraso mental debe ser evaluado por SPW".
La falta de tratamiento específico para PW es un riesgo muy grave para estas
personas, las personas con SPW que no reciben tratamiento adecuado tienen muchas
complicaciones, incluyendo diabetes, hipotiroidismo, problemas cardíacos y
respiratorios.
El diagnóstico temprano y la aplicación de estrategias orientadas al adecuado
control de síntomas, apoyo emocional, comunicación, información, atención a la familia
e investigación, son aspectos básicos para conseguirse una mejora importante en las
condiciones de vida de la unidad familiar y de las personas con SPW en particular.
Niños con síndrome de Prader-Willi
109
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.3.3.4SíndromedeAngelman
El síndrome de Angelman es un desorden neurológico en el cual se detectan
dificultades severas de aprendizaje que están asociadas con características de
apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento
se la conocía con el nombre de síndrome del bebe feliz, que ha quedado en desuso
debido a los prejuicios y la estigmatización.
El pediatra Dr Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres
niños en 1965. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubrió que
alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome tenían una pequeña
deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se ha podido constatar
que la frecuencia de aparición es más alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos,
teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 niños nácidos.
Durante varias décadas el estudio del cromosoma de los individuos con SA no
reveló ninguna anormalidad pero, con el desarrollo de mejores métodos de análisis, se
encontró, que en el cromosoma 15, faltaba un área muy pequeña. Los métodos
moleculares actuales como el FISH (Fluorescence In Situ Hibridization) detectan que
existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con SA. El área anulada,
aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel
molecular. Se cree que alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud,
suficientes como para contener muchos genes.
La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están
activados o desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma
(por ejemplo un gen puede estar activado en el cromosoma 15 heredado de la madre
pero el mismo gen heredado del padre está desactivado). Este mecanismo de
110
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
activación específica parental es conocido como "imprinting" genético. Dado que las
deleciones vistas en SA sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, el
gen/genes responsables del SA se pensó que sólo se activaba en el cromosoma
materno. La deleción en genes que están activados y que son de origen paterno se
sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de
Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son
diferentes.
En 1997, un gen localizado en la región delecionada de SA llamado UBE3A se
vió que podía estar mutado en aproximadamente un 5% de los individuos de SA. Estas
mutaciones pueden ser tan pequeñas como un par de bases. Este gen codifica una
proteína llamada "Ubiquitin Protein Ligase", y se cree que el UBE3A puede ser el gen
causante de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan SA presentan o provocan
la inactivación o ausencia de este gen. UBE3A es un componente encimático de un
complejo sistema de degradación de la proteína llamada "Ubiquitin-Proteasome
pathway (camino)". Este camino está localizado en el citoplasma de todas las células. El
camino implica a una pequeña molécula, que puede estar unida a proteínas y de ese
modo provocar que éstas sean degradadas. En un cerebro normal, la copia del UBE3A
heredado del padre está casi completamente inactiva por tanto la copia materna
desempeña la mayor parte de las funciones del UBE3A en el cerebro. Mutaciones del
UBE3A heredadas de la madre causan el SA; mutaciones del UBE3A heredadas del
padre no tienen efectos detectables en el niño. En algunas familias el SA causado por
mutación del UBE3A puede darse en más de un miembro de la familia.
Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disomía Uniparental (UPD), donde el
niño hereda del padre ambas copias del cromosoma 15, y ninguna copia es heredada
de la madre. En este caso, no hay deleción o mutación, pero el niño no tiene el gen
UBE3A activado ya que los cromosomas de origen paterno solo tienen genes UBE3A
inactivos.
Una cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado copias
del cromosoma 15 del padre y de la madre, pero la copia heredada de la madre
funciona de la misma forma que la copia paterna, es decir, está inactivo. Esto es
denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos individuos con SA con
defecto en el Imprinting, tienen una deleción muy pequeña de la región llamada centro
del Imprinting (IC) (25,26). El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde
una localización lejana pero no se sabe todavía como se produce este mecanismo de
actuación. En algunos casos, el SA causado por defectos en el Imprinting puede afectar
a más de un miembro de la familia.
Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de
mecanismos genéticos que producen SA. Todos estos mecanismos, generalmente,
conducen a las típicas características clínicas observadas en el SA, no obstante se
pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos.
111
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han
mostrado serías deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición,
un mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo término en el área del hipocampo
CA1 in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante. Este resultado prueba
conexiones entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la
memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de
Angelman.
Típica Gran deleción
70%
La hipopigmentación es común.
Mutación del UBE3A
5-7%
Posibilidad de madre portadora normal
Uniparental Disomía
2-3%
Ambos cromosomas 15 heredados del padre
Defectos en el
'Imprinting"
3-5%
Algunos tienen deleción en el centro del Imprinting y
otros no
Otros anormalidades en
cromosomas
2%
Inusual reagrupamiento de los cromosomas
Desconocido
15%
Todos los tests de diagnósticos negativos (FISH,
Metilación, Análisis de Mutación del UBE3A
Tabla: Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman
Mecanismos genéticos que llevan al SA. Los rectángulos representan al
cromosoma 15. El cromosoma rayado representa la copia paterna del gen que está
desactivada; el cromosoma no rayado representa al cromosoma materno que está,
normalmente, activado. El SA puede producirse por una deleción grande de la región
del cromosoma 15 materno que contiene al gen UBE3A, por un cambio de secuencia
en el ADN (mutación) en el gen UBE3A heredado de la madre. El SA también puede ser
causado porque las dos copias del gen UBE3A sean heredadas del padre y por tanto no
exista copia materna. Otra causa del SA, denominada "defecto en el imprinting", se
produce cuando el cromosoma 15 heredado de la madre no está activado.
112
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
El síndrome de Angelman, normalmente, no se detecta en el recién nácido o en
la infancia, dado que los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este
tiempo. Los padres, en primera instancia, pueden sospechar el diagnóstico después de
leer sobre SA o ver a un niño de esas características. La edad más común de
diagnóstico está entre tres y siete años cuando las conductas características y rasgos se
hacen más evidentes. Un resumen del desarrollo y las características físicas ha sido
recientemente publicado con el propósito de establecer criterios clínicos para el
diagnóstico; éstos están pueden verse más adelante. Todos los rasgos no necesitan
estar presentes para que el diagnóstico pueda ser hecho y el diagnóstico, a menudo, es
lo primero que se sospecha cuando las conductas típicas son reconocidas.
Clínica en el Síndrome de Angelman
- Siempre (100% de los casos):

Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo.

Capacidad de habla, ninguna o uso mínimo de palabras; las
habilidades de comunicación receptivas y no-verbales mayores que
las verbales.

Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia al
andar y/o movimiento trémulo de miembros.

Conducta característica y singular: cualquier combinación de
risa/sonrisa frecuente; apariencia de felicidad; personalidad
fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de
manos; Hipermotricidad; permanencia de la atención durante poco
tiempo.
- Frecuente (más del 80%):

Retraso, crecimiento inferior al normal del perímetro cefálico,
normalmente produciendo microcefalia (absoluta o relativa)
alrededor de los 2 años de edad.

Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 años de edad.

Electroencefalograma (EEG) anormal, modelo característico con
ondas de gran amplitud y picos lentos.
- Asociado (20 - 80%)

Estrabismo

Hipopigmentación de piel y ojos

Lengua prominente; problemas para succionar y tragar

Reflejos de tendones hiperactivos

Problemas de alimentación durante la infancia

Brazos levantados y flexionados al andar

Mandíbula prominente

Hipersensibilidad al calor
113
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico

Boca ancha, dientes espaciados

Problemas para dormir

Babeo frecuente

Lengua prominente

Atracción hasta la fascinación por el agua

Conductas excesivas de mascar/masticar

Achatamiento de nuca
Más del 90% han presentado convulsiones pero ésta puede ser una
sobrestimación porque los informes médicos tienden a estudiar los casos más severos.
Menos del 25% padecen convulsiones antes de los 12 meses de edad. La mayoría tiene
convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en niños mayores o en adolescentes no
es excepcional. Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motórico
afectando a todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; de tipo ausencia que
conllevan periodos breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones
múltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de reconocer o
diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de
extremidades o faltas de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a menudo
más anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad convulsiva cuando, de
hecho, no la hay.
No hay consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, no obstante el
Ácido Valpróico (Depakine), Topiramate (Topamax), Carbamacepina (Tegretol),
Clonacepam (Klonopin), Ethosuximide (Zarontin), son prescritos más comunmente que
Fenitoina (Dilantin), Fenobarbital, o ACTH (hormona adrenocorticotrópica). Es preferible
el uso de medicación única pero es común que las crisis continúen. Algunos niños con
convulsiones incontrolables han sido puestos en dieta cetónica, pero no esta claro si
esto es beneficioso. Niños con el SA tienen el riesgo de ser sobretratados con
medicación porque pueden confundirse sus movimientos espásticos o faltas de
atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso cuando las crisis
convulsivas están controladas.
Los movimientos Hiperquinéticos del tronco y miembros han sido reportados
en los primeros años15 y movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes
en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos voluntarios son a menudo
irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que se
producen caminando, comiendo, y al coger objetos. La consecución de las etapas
normales de motricidad gruesa está retrasada; normalmente se sientan después de los
12 meses y no andan hasta los 3 o 4 años.
En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi normal.
Puede tener andares sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompañado
por una tendencia a echarse hacia delante. Esta tendencia a echarse hacia delante se
acentúa cuando corren y, además, los brazos se mantienen levantados. Para estos
niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un problema mayor. Los niños más
severamente afectados pueden estar muy rígidos (como un robot) o extremadamente
temblorosos y espásticos al andar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien
pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se vuelven nerviosos cuando
114
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y girados
hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos flexionados y las
manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar característica de los niñoscon
síndrome de Angelman
Algunos niños son tan atáxicos y temblorosos que no logran andar hasta que
son mayores y por tanto mas capaces de compensar motoricamente su rigidez;
aproximadamente el 10% no llega a caminar.16 en situaciones donde el SA no se ha
diagnosticado, a menudo en base a la forma extraña de andar se diagnostica como
parálisis cerebral. La terapia física es normalmente útil mejorando la deambulación y a
veces pueden ser necesarios aparatos ortopédicos o intervenciones quirúrgicas para
alinear las piernas.
La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en el SA. Se describe
mejor como Hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Esencialmente todos los
niños SA tienen algún componente de hiperactividad17 y varones y mujeres parecen
igualmente afectados. Tanto de niños como de mayores pueden tener una actividad
aparentemente incesante, constantemente metiendo sus manos o juguetes en su boca,
moviéndose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede
causar accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y
morder a niños más mayores se ha constatado que, también, pueden acentuarse por la
actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes de modificación de
conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas.
El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social al no
poder el niño con SA captar las expresiones faciales y otras señales sociales. En casos
leves, la atención puede ser suficiente para aprender lenguaje de signos y otras
técnicas de comunicación. Para estos niños, programas de entrenamiento educativos y
de desarrollo son fáciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en
jóvenes adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de
los niños con SA no toman medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían
beneficiarse del uso de medicaciones como methyiphenidate (Ritalin). El uso de
agentes sedantes como phenothiazines no está recomendado debido a su potencia y
efectos secundarios.
No se sabe por qué la risa es tan frecuente en los niños SA. Incluso la risa en
individuos normales no se conoce bien. Estudios del cerebro en individuos SA, usando
exploración MRI o CT no han mostrado ningún defecto que haga pensar en un sitio
para una risa-inducida anormal. Aunque hay un tipo de convulsión asociado con la risa,
llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en el SA. La risa en el SA parece ser,
fundamentalmente, un suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los
estímulos, físicos o mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas
faciales. Aunque los niños SA experimentan una variedad de emociones,
aparentemente predomina la felicidad.
La primera evidencia de esta conducta característica, puede estar en el
comienzo de una temprana y persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueño,
sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto desarrollan una risa reflexiva
normal, pero tienen retraso o están reducidas conductas como arrullarse y parlotear.
Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la
personalidad del niño. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al
paroxismo o contagiosa y en un estudio el 70% presentaba "estallidos de risa”. Las
115
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
conductas de gestos de alegría y sensación de felicidad se producen frecuentemente.
En casos raros, la apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la
hiperactividad es uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar
una especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes.
Algunos niños SA parecen tener bastante comprensión como para ser capaces
de hablar, pero incluso en los de más alto nivel, el lenguaje conversacional no se
desarrolla. Clayton-Smith 28 informó que unos individuos hablaron 1-3 palabras, y en
un estudio de 47 individuos, informaron que el 39% hablaron hasta 4 palabras, pero no
se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su significado. Niños con SA
causado por disomía uniparental o por deleciones sumamente pequeñas pueden tener
capacidades verbales y cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras
aunque la pronunciación puede ser torpe.
La discapacidad en el habla en SA tiene una evolución algo típica. Los bebés y
los niños jóvenes lloran menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo.
Una sola palabra clara, como "mamá", puede tardar en desarrollarse alrededor de 1018 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el significado
simbólico. A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla pero puede
no ser evidente lo pequeña que es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques
verbales pueden enmascarar su déficit. A los 3 años de edad, los niños SA de nivel mas
alto están comenzando algún tipo de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes de
su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de gestos simples,
pero su nivel de comprensión es mucho mas alto a la hora de entender y seguir
órdenes. Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o los muy hiperactivos. no
pueden mantener su atención lo suficiente para lograr las primeras fases de
comunicación, tales como establecer contacto visual sostenido. Las capacidades de
lenguaje no verbal de los niños SA varía grandemente; los más avanzados son capaces
de aprender algún lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicación
basados en imágenes.
Cuando el SA esta producido por una gran deleción, normalmente existe una
hipopigmentación de la piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento,
localizado cerca del gen del SA que también se ha perdido 30. Este gen del pigmento
produce una proteína (llamada proteína P) se cree que eso es crucial en la síntesis de la
melanina. Melanina es la molécula principal para la pigmentación de nuestra piel. En
algunos niños con SA, esta hipopigmentación puede ser tan severa que puede llegar a
sospecharse una forma de albinismo 31. En aquellos con disomía uniparental o con
deleción muy pequeña, este gen no se ha perdido y la piel es normal y la pigmentación
del ojo se ve. Los niños con SA con hipopigmentación son muy sensibles al sol, así que
el uso de protectores solares es importante. No todos los niños con SA con pérdida del
gen P tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse que sólo tengan un color
de piel mas claro que el de sus padres.
El niño en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a menudo, es
un análisis de cromosomas de alta resolución para asegurar que no se trata de ningún
otro desorden genético, dado que rasgos como retraso mental, microcefalia o
convulsiones pueden verse en otras anormalidades del cromosoma. Al mismo tiempo
que el análisis de cromosomas antes mencionado, normalmente, se hace una prueba
llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization).
116
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Esta es una prueba que usa marcadores moleculares para detectar la deleción
en el cromosoma 15. Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma,
examinándose bajo un microscopio después de aplicarle unos colorantes especiales. La
prueba del FISH es con mucho superior al análisis normal de cromosomas.
El niño con SA debería tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para
asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la
madre proporciona confirmación adicional de que también el cromosoma 15 materno
es estructuralmente normal. En las pruebas de diagnóstico del SA, el test "DNA
methylation" puede ser ordenado primero o a la vez del test FISH. La prueba de
Metilación puede detectar la típica gran deleción del SA, así como aquéllos con disomía
uniparental o defectos en el Centro del Imprinting. la Confirmación de Disomía
Uniparental necesita ser hecha por comprobación molecular adicional (normalmente
hay que hacer un estudio de una muestra de sangre paterna) y confirmación de
mutaciones en el Centro del Imprinting, requieren análisis específicos de deleciones
moleculares en el área del Centro del Imprinting. Aproximadamente 80-85% de
individuos con el SA serán diagnosticados por una combinación de estas pruebas, pero
todavía quedará un pequeño grupo en el que otros tipos de tests genéticos del gen
UBNE3A pueden detectar una anormalidad.
En este momento, están disponibles en unos pocos laboratorios de referencia,
análisis molecuales para el UBE3A, pero la prueba es cara. No existen tests moleculares
disponibles clínicamente, para la región del Centro del Imprinting, pero se pueden
realizar en algunos laboratorios a nivel de investigación
Consejo genético
Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por grandes
deleciones o por disomía uniparental. La recurrencia en este grupo es extremadamente
rara se estima que es inferior al 1 %. El diagnóstico prenatal está disponible a través de
pruebas citogenéticas y moleculares.
Individuos con SA debido a mutaciones en el Centro del Imprinting pueden,
tanto haber heredado esta mutación de una madre normal, como haber recibido la
mutación de forma espontánea (no heredada). En el primer caso, el riesgo teórico de
recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación espontánea) el riesgo se cree que es
menor del 1%.
Aquellos individuos con SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso
de mutaciones en el Centro del Imprinting, pueden tanto haber recibido la mutación de
una madre normal como haberla adquirido de forma espontánea. El riesgo de
recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y menos del 1% en el
segundo. Se puede hacer un diagnóstico prenatal, a través de pruebas moleculares,
siempre que se trate de mutaciones en el Centro del Imprinting o en el UBE3A que
hayan sido molecularmente caracterizadas.
En casos de SA que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente
anormal (por ejemplo una traslocación cromosómica) puede haber un incremento del
riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo de recurrencia debe estar basado en la
específica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. Existe la
posibilidad en estos casos, de diagnóstico prenatal a través de pruebas citogenéticas o
moleculares.
117
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
La estimación de riesgos de recurrencia es muy difícil para los individuos con SA
que tienen estudios genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologías
anteriores). Existen casos de recurrencia familiar en este grupo, así que está claro que el
riesgo de repetición del SA es más alto que para aquéllos con, por ejemplo, la típica
deleción grande. Hasta que se sepa más sobre este grupo, la prudencia es la norma de
conducta durante el consejo genético, dado que el riesgo teórico de recurrencia, puede
ser tan alto como el 50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes del
SA, han sido heredadas de la madre).Debe tenerse en cuenta que los estudios del
cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal rutinario, se
interpretan a menudo como normales en fetos con SA con deleciones, dado que las
anormalidades pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de
estudio. Son necesarias pruebas específicas para el cromosoma 15 o estudios FISH,
para el diagnóstico prenatal en casos donde la comprobación busca establecer la
normalidad de la estructura del cromosoma 15. También, pruebas con ultrasonidos en
el feto, no ofrecen ayuda para detectar anormalidades físicas relacionadas con el SA,
dado que se espera que el feto afectado esté bien formado. El volumen de líquido
amniótico y los niveles de la alfa-feto-proteína también parecen normales.
Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la
realización de un consejo genético hecho por un experto familiarizado con el SA.
Diagnóstico

Un historial de deficiencia motora y más tarde un de interrupción del
desarrollo general, especialmente el habla.

Movimientos inusuales incluyéndose en estos temblores y movimientos
espasmódicos

Apariencia facial característica.

Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.

Disposición feliz con frecuentes carcajadas.

Deleción en el brazo grande del cromosoma 15.
El síndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que es un
condicionamiento genético, por lo que no tiene cura en la actualidad. La epilepsia
puede ser controlada mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen
dificultades a la hora de definir los niveles de fármacos a suministrar. Además se suelen
suministrar sustancias que incrementen el sueño ya que muchos afectados por el
síndrome duermen como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla,
hidroterapia y musicoterpia son también usadas.
Aunque el diagnóstico del síndrome de Angelman cambia la vida, no
necesariamente la arruina. Los afectados del síndrome son generalmente personas
felices y satisfechas, a los que les gusta el contacto humano y jugar. Este síndrome está
considerado en el espectro del autismo pero estos afectados presentan gran
interacción personal con otras personas. La comunicación es difícil al principio, pero
conforme un afectado se desarrolla hay características y habilidades que pueden
entender. Es ampliamente aceptado que ellos entienden la comunicación directa y que
es mucho mayor que la capacidad que tienen para responder en una conversación.
Algunos afectados son capaces de aprender más de 5-10 palabras.
118
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían
significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y
tiene un alto grado de consciencia de ellos mismo e incluso muestran una profunda
afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma
pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continuada participación
en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementa significativamente la
prognosis. Es más, existe todo un espectro en el grado de afección, que está
relacionado desde la simple mutación del gen Uba3a hasta la pequeña deleción del
brazo q del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una
afección menor que los que presentan la deleción.
La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tubo el síndrome. Niño con síndrome de Angelman
119
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.3.3.5SíndromedeDiGeorge
El síndrome de Di George presenta una amplia variedad de síntomas entre los
individuos afectados, aunque no todos están presentes en todos los casos.
Comúnmente incluye una historia de infecciones recurrentes, defectos cardíacos,
hipocalcemia, una constitución facial característica y problemas de paladar o
insuficiencia velofaríngea. Raramente se presenta en los individuos Sarcoma de Kaposi.
Estos sintomas se producen debido a una producción muy pobre o nula de Linfocitos T
por parte del Timo. Los afectados por este sindrome tienen una esperanza de vida muy
corta si no se controla su Inmunodeficiencia.
El síndrome de Di George está causado en la mayoría de los casos por una
deleción en el cromosoma 22, en la región 22q11.2, producido por un error en la
meiosis. La deleción del cromosoma 22 también se conoce como síndrome
velocardiofacial, catch 22, síndrome Shprintzen y otros nombres
Como ya hemos dicho, el 90 por ciento de los pacientes con las características
de este síndrome carecen de una pequeña porción del cromosoma 22 en la región q11.
Esta región incluye alrededor de 30 genes individuales y da como resultado defectos en
el desarrollo de estructuras específicas en todo el cuerpo. Se desconoce la razón por la
cual esta región del cromosoma 22 es propensa a la deleción; sin embargo, es uno de
los defectos cromosómicos más frecuentes en los recién nácidos. Se calcula que la
deleción 22q11 ocurre en uno de cada 3000 a 4000 nácidos vivos.
La mayoría de los casos de supresión 22q11 son infrecuentes o esporádicos
(ocurren al azar). Sin embargo, en aproximadamente el 10 por ciento de las familias,
esta supresión es hereditaria y algunos miembros están afectados y corren el riesgo de
transmitir la a sus hijos. Este gen es autosómico dominante; por lo tanto, cualquier
persona que tiene esta supresión tiene un 50 por ciento de probabilidades de
transmitirla a su hijo. Por esta razón, cada vez que se diagnostica una supresión, se les
propone tanto al padre como a la madre la oportunidad de un análisis de sangre para
detectarla.
Aproximadamente el 10 por ciento de las personas que tienen las características
del síndrome velocardiofacial (VCFS) no presentan supresión en la región cromosómica
22q11. Se han asociado otros defectos cromosómicos con estas características, como
madres diabéticas, síndrome de alcoholismo fetal y exposición prenatal al Accutan
(medicamento para el acné quístico).
Las características más comunes del síndrome Di George. Sin embargo, no
todos los niños presentarán todas las características del síndrome, y la gravedad de
éstas será diferente en cada persona. Las características pueden incluir:
120

Anomalías palatales (como labio leporino y/o paladar hendido).

Dificultades de alimentación.

Defectos cardíacos congénitos conotruncales (es decir, tetralogía de
Fallot, arco aórtico interrumpido, defectos del tabique ventricular, anillos
vasculares).

Pérdida o anormalidad de la audición.

30 por ciento presenta
malformación del riñón).

Hipocalcemia (nivel bajo de calcio en sangre).
anomalías
genitourinarias
(ausencia
o
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria

Microcefalia (cabeza pequeña).

40 por ciento presenta retraso mental (generalmente de agudo a
moderado).

El coeficiente intelectual (IQ) está dentro del rango 70-90.

Los adultos presentan trastornos psiquiátricos (es decir, esquizofrenia,
trastorno bipolar).

Disfunciones inmunológicas severas (un sistema inmunológico que no
funciona adecuadamente debido a la anormalidad de las células T, que
provocan frecuentes infecciones).
Las características faciales de los niños con síndrome DiGeorge pueden incluir:

Orejas pequeñas con forma cuadrada en la parte superior.

Párpados caídos.

Labio leporino y/o paladar hendido.

Facies asimétrica durante el llanto.

Boca, mentón y los bordes laterales de la punta de la nariz pequeños.
Los síntomas del síndrome DiGeorge pueden parecerse a los de otras
condiciones o problemas médicos. Siempre consulte al médico de su hijo para el
diagnóstico.
Además de la historia prenatal, la historia médica familiar completa y el examen
físico, los procedimientos para diagnosticar el síndrome DiGeorge pueden incluir:

Análisis de sangre y estudios para determinar problemas en el sistema
inmunológico.

Radiografía - estudio de diagnóstico que utiliza rayos invisibles de
energía electromagnética para producir imágenes de los tejidos internos,
los huesos y los órganos en una placa.

Ecocardiografía - procedimiento que evalúa la estructura y
funcionamiento del corazón por medio de ondas sonoras que se graban
en un sensor electrónico que, a su vez, produce una imagen en
movimiento del corazón y las válvulas cardiacas.

Estudios de hibridación in situ fluorescente (FISH) - cuando se identifican
defectos cardíacos conotruncales, labio leporino y/o paladar hendido,
otras características faciales, hipocalcemia y ausencia del timo,
generalmente se indica un análisis de sangre para detectar la deleción
en la región del cromosoma 22q11. El estudio FISH está diseñado
específicamente para detectar la supresión de pequeños grupos de
genes. Si el FISH no detecta ninguna supresión en la región 22q11 y las
características del síndrome velocardiofacial son muy evidentes,
entonces generalmente se realiza un estudio completo de los
cromosomas para determinar otros defectos cromosómicos asociados
con este síndrome.
Si se detecta en un niño la supresión 22q11, entonces se les propone un FISH a
los padres para confirmar si ésta es hereditaria. En aproximadamente el 10 por ciento
de las familias, la supresión ha sido heredada de uno de los padres. Cualquier persona
121
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
que presente esta supresión 22q11 tiene el 50 por ciento de posibilidades, por cada
gestación, de transmitirla a su hijo.
El tratamiento específico para el síndrome DiGeorge será determinado por el
médico de su hijo basándose en lo siguiente:

La edad de su hijo, su estado general de salud y su historia médica.

Qué tan avanzada está la enfermedad.

El tipo de la enfermedad.

La tolerancia de su hijo a determinados medicamentos, procedimientos
o terapias.

Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad.

Su opinión o preferencia.
El tratamiento también dependerá de las características particulares de cada
niño, que pueden incluir:

Los defectos cardíacos serán evaluados por un cardiólogo.

Un cirujano plástico y un fonoaudiólogo evaluarán el labio leporino y/o
paladar hendido.

Especialistas en el lenguaje y el sistema gastrointestinal evaluarán las
dificultades de alimentación.

Se deben realizar exámenes inmunológicos a todos los niños que
presentan esta supresión. Para controlar el trastorno de las células T y las
infecciones recurrentes, deben evitarse las vacunas con virus vivos y
deben irradiarse todos los productos derivados de la sangre que se
utilizan para transfusiones (si es necesario), a menos que sean analizados
por un médico inmunólogo.
En los casos graves, donde el sistema inmunológico no funciona, se requiere un
transplante de médula ósea.
Muchos recién nácidos con esta supresión se beneficiarán con una intervención
temprana que colabore con la fuerza muscular, la estimulación mental y los problemas
del lenguaje. Básicamente, el tratamiento
depende de los síntomas específicos de
cada niño.
Un pequeño porcentaje de niños
con defectos cardíacos y problemas graves
del sistema inmunológico no sobrevivirán
el primer año de vida. Sin embargo,
aplicando el tratamiento adecuado para los
defectos cardíacos, los trastornos del
sistema inmunológico y otros problemas de
salud, la gran mayoría de niños con
deleción 22q11 sobrevivirán y podrán
desarrollarse. Generalmente, estos niños
necesitarán ayuda extra en el período
escolar y un cuidado a largo plazo para sus
necesidades individuales.
122
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.3.3.6SíndromedeLanger‐Giedion
El síndrome de Langer-Giedion se nombra después de los dos doctores que
emprendieron la investigación principal en la condición en los años 60. Es una
condición muy rara y la diagnosis se hace generalmente en el nacimiento o en niñez
temprana.
El síndrome es causado por una omisión pequeña del material cromosómico. En
el síndrome de Langer-Giedion al pedazo pequeño del brazo largo del octavo
cromosoma falta, abarcando un número de genes. La pérdida de estos genes es
responsable de algunas de las características totales del síndrome de Langer-Giedion,
estatura corta, características faciales únicas, la cabeza pequeña y anormalidades
esqueléticas incluyendo los crecimientos huesudos que proyectaban de las superficies
de huesos. Éstos pueden incluir crecimientos huesudos benignos en los varios huesos
del cuerpo o de las extensiones cónicas en los extremos cada vez mayor de ciertos
huesos, particularmente en las manos, y características craneofacial específicas. Los
individuos con el síndrome de Langer-Giedion tienen típicamente el pelo fino del cuero
cabelludo, los oídos, que pueden ser grandes, o las cejas prominentes, amplias, los ojos
hundidos, la nariz con bulbo, el labio superior estrecho largo y dientes faltantes.
Los individuos con el síndrome de Langer-Giedion pueden mostrar una
susceptibilidad a las infecciones durante los primeros años de la vida, especialmente
infección de pecho. Los individuos pueden mostrar algunas o todas estas características
y, además, pueden ser afectados diferentemente por la severidad de sus síntomas. La
perspectiva para los niños con el síndrome de Langer-Giedion depende grandemente
de la severidad de las características.
La mayoría de los casos del síndrome de Langer-Giedion ocurren en los
intervalos irregulares, que significa que la pérdida de material genético no está a
menudo presente en el padre y no afectan generalmente a otros miembros de la
familia. No hay actualmente tratamientos para este síndrome. Los pacientes con esta
enfermedad tienen garantizados una vida muy corta, si sobreviven más allá de infancia.
Hay actualmente científicos y doctores que trabajan en el síndrome de Langer-Giedion,
intentando encontrar una manera de reducir sus riesgos.
123
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.3.3.7SíndromedeMillerDieker
El síndrome de Miller Dieker es una enfermedad congénita (que está presente
desde el nacimiento), rara hereditaria del desarrollo del sistema nervioso central
(sistema formado por el encéfalo y la médula espinal), que conduce a alteraciones
severas en la función neurológica.
Durante la formación del sistema nervioso, el sistema nervioso central inmaduro
sufre un proceso que se denomina migración neuroblástica, mediante el cual las células
nerviosas se desplazan, de tal forma que casi ninguna neurona del cerebro de un
adulto se encuentra en el mismo sitio donde comienza a desarrollarse. El proceso de
migración comienza, a las cuatro semanas de gestación y acaba alrededor del primer
año de vida.
Las alteraciones de la migración neuroblástica son un grupo de malformaciones
de la corteza cerebral, siendo la lisencefalia la más frecuente; aparece durante el tercer
o cuarto mes de gestación y se han descrito más de 20 síndromes con lisencefalia.
La lisencefalia se caracteriza por la ausencia de circunvoluciones en la corteza
cerebral, suele afectar a todo el encéfalo, incluido cerebelo; presenta diferentes grados
de afección, que van desde agiria (ausencia total de las circunvoluciones cerebrales),
hasta paquigiria (pocos surcos con circunvoluciones de gran tamaño). Produce retraso
mental, parálisis cerebral infantil, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña),
convulsiones, falta de regulación de la temperatura, rechazo al alimento, apneas
(ausencia o suspensión temporal de la respiración) y suele reducir la esperanza de vida.
Se distinguen diversas formas y grados de lisencefalia:
- Lisencefalia tipo I: generalmente pueden distinguirse las cuatro capas
celulares en la corteza cerebral con afectación escasa o nula del
cerebelo.
- Lisencefalia tipo II: corteza cerebral muy desestructurada, con
polimicrogiria (desarrollo escaso de las circunvoluciones cerebrales, con
la corteza gruesa y mal definida), asociada a alteraciones musculares,
hidrocefalia y encefalocele en diferentes grados.
Fue descrito por primera vez, en 1963, por James Q. Miller y posteriormente, en
1969, por Hans Jochen Dieker.
Clínicamente la principal manifestación del sistema nervioso central es la
lisencefalia, generalmente severa, de tipo I, con frecuencia asociada a agenesia
(desarrollo defectuoso, o falta de alguna parte de un órgano) total o parcial del cuerpo
calloso; presentan rasgos cráneo faciales dismórficos (dismorfismo es la forma
defectuosa de un aparato u órgano): frente prominente y estrecha, estrechamiento o
hundimiento bitemporal, surco medial en la frente, nariz pequeña con narinas (orificios
de la nariz) antevertidas, filtrum (surco vertical en el centro del labio superior) largo,
labio superior prominente y micrognatia (mandíbula anormalmente pequeña); debido a
la grave desestructuración cerebral aparecen: retraso psicomotor (retraso en la
adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y
mental) grave y retraso mental severo, tetraparesia (parálisis incompleta o ligera de los
cuatro miembros) fláccida, epilepsia rebelde al tratamiento que suele debutar como un
síndrome de West.
124
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Puede acompañarse de retraso del crecimiento, polihidramnios (aumento
anormal del líquido en la cavidad ammiótica) y disminución de los movimientos fetales;
paladar ojival (paladar en forma de bóveda); onfalocele (defecto de línea media en la
pared abdominal anterior del abdomen, a nivel del ombligo), cardiopatías (término
general de la enfermedad del corazón) congénitas: ductus arterioso persistente
(persistencia anormal después del nacimiento del conducto desde la arteria pulmonar a
la aorta presente en el feto), defectos del septo ventricular (pared del corazón que
separa el ventrículo izquierdo del derecho), anomalías urogenitales: criptorquidia (uno
o ambos testículos no pueden descender al escroto), es la más frecuente y suele
asociarse a mal pronóstico, seno pilonidal (granuloma subcutáneo que contiene pelos,
se infecta y fistuliza (fístula es la comunicación anormal entre dos órganos internos o
hacia la superficie corporal) con frecuencia y tiende a recidivar (recidiva es la aparición
de una enfermedad), agenesia renal e hidronefrosis (acúmulo anormal de orina en los
riñones); anomalías digitales: polidactilia (presencia de dedos adicionales), clinodactilia
(arqueamiento permanente de un dedo), camptodactilia (flexión permanente de uno o
más dedos), dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las manos
y los pies) anormales; y anomalías oculares: anomalías del iris, telecantus (anomalía del
párpado que consiste en una deformidad que aumenta la distancia del ángulo interno
del ojo a la nariz), hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), blefaroptosis
(caída del párpado superior) y alteraciones de la vascularización retiniana.
El diagnóstico de sospecha es clínico y el de confirmación requiere realizar
estudios de diagnóstico por imagen: escáner y sobre todo resonancia nuclear
magnética para confirmar las malformaciones cerebrales asociadas, que junto a los
rasgos faciales dismórficos son criterios necesarios y suficientes para hacer el
diagnóstico. Se ha descrito un patrón electroencefalográfico característico que puede
ayudar al diagnóstico diferencial.
El estudio citogenético (estudio a nivel de la célula de los caracteres particulares
de la herencia, principalmente de los cromosomas y los genes) permite el diagnóstico
de la mitad de los casos; el diagnóstico prenatal puede realizarse mediante biopsia
(operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de
tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) corial o Amniocentésis
(procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de liquido
amniótico para su posterior análisis).
No existe tratamiento curativo de la enfermedad, siendo el tratamiento
puramente sintomático.
El síndrome de Miller Dieker tiene mal pronóstico y la muerte suele producirse
durante la infancia.
Se hereda como un rasgo
genético autosómico recesivo, la
mayoría (84-92%) se debe a una
delección en el en el gen LIS1,
localizado en el brazo corto del
cromosoma 17 (17p13.3). Aunque
se han identificado algunos casos
de cromosoma 17 en anillo.
125
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.3.3.8SíndromedeKallman
Es una forma de hipogonadismo genético caracterizada por una reducida
secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) así como por un defecto
de las neuronas implicadas en el olfato. Estos defectos resultan en un crecimiento
inadecuado durante la pubertad. Este síndrome puede presentar una alteración
cromosómica en un porcentaje muy bajo (delxp22)
4.3.4 Síndromesdefragilidadcromosómica
Existe un grupo de enfermedades con una tasa de roturas cromosómicas
elevada. Estas enfermedades son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, la
ataxia-telangiectasia y la xerodermia pigmentada. Sus características comunes son:

Herencia Autosómica recesiva con frecuencias de aparición muy bajas

El defecto bioquímico exacto no se conoce, pero se sabe que esta
relacionado con el metabolismo del ADN o con los mecanismos de
reparación.

Todos ellos presentan una afectación neurológica y deficiencias en el
sistema inmunitario

Tendencia elevada a las neoplasias.

Inestabilidad cromosómica espontánea y/o inducida que se utiliza como
test de diagnostico pre y pos natal
El síndrome de Bloom es una enfermedad hereditaria rara, caracterizada por
talla corta, telangiectasia (pequeños vasos sanguíneos faciales dilatados) facial,
fotosensibilidad (sensibilidad creciente a la luz), y aumento de la susceptibilidad a
tumores.
Aparece con mayor frecuencia en judíos asquenazíes originarios de Polonia y
Ucrania. Es más frecuente en los hombres con una relación hombre/mujer de 4:3,
siendo en general las alteraciones dermatológicas menos graves en las mujeres que en
los hombres.
Fue descrita por primera vez, en 1954, por D. Bloom.
No se conoce exactamente la causa de la enfermedad, la propensión a
desarrollar neoplasias (tumores) puede relacionarse con la inestabilidad genómica y
facilitarse por la inmunodeficiencia que padecen.
Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino y postnatal,
déficit inmunológico y eritema (enrojecimiento con inflamación persistente de la piel)
telangiectásico facial producido por fotosensibilidad.
Se acompaña de anomalías craneofaciales: nariz prominente, orejas grandes,
hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) malar, micrognatia (mandíbula
anormalmente pequeña), dolicocefalia (cabeza alargada en sentido antero posterior) y
microcefalia
(cabeza
anormalmente
pequeña);
anomalías
genitourinarias:
hipogonadismo (secreción insuficiente de las glándulas genitales), azoospermia
(ausencia de espermatozoides en el esperma) que produce infertilidad en varones y
criptorquidia (uno o ambos testículos no pueden descender al escroto);; anomalías de
la piel: zonas hiper o hipopigmentadas y queratosis (cualquier enfermedad con
126
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
aumento del desarrollo y engrosamiento del epitelio de la capa córnea de la piel);
conjuntivitis (inflamación de la conjuntiva del ojo); peso y talla bajos y diabetes mellitus.
Presentan un mayor riesgo de malignización, siendo los tumores más
frecuentes: leucemia, linfoma, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas.
Puede acompañarse con menor frecuencia de retraso mental moderado,
ausencia de incisivos, acantosis nigricans (enfermedad cutánea caracterizada por
lesiones hiperpigmentadas de aspecto verrugoso, localizadas en axilas, y pliegues
cutáneos perianales) e hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo); irregularidad
menstrual, deficiencia de la hormona de crecimiento, tumor de Wilms, sarcoma
osteogénico, cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón); anomalías
de las extremidades: longitud desigual de las piernas, ausencia de dedos del pie,
sindactilia (fusión congénita o accidental de dos o más dedos entre sí), polidactilia
(presencia de dedos adicionales), clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo),
luxación (dislocación de una articulación) de cadera, pie equinovaro (malposición del
pie que asemeja a la pata de un caballo) y pliegue simiesco (presencia de un solo
pliegue profundo en las palmas de las manos); quiste pilonidal (granuloma subcutáneo
que contiene pelos, se infecta y fistuliza; fístula es la comunicación anormal entre dos
órganos internos o hacia la superficie corporal, que con frecuencia tiende a recurrir) y
estrechez del meato uretral.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con el síndrome de Rusell Silver,
síndrome de Dubowitz, ataxia telangiectasia, síndrome de Cockayne, síndrome de
Werner, disqueratosis congénita, anemia de Fanconi y xeroderma pigmentario.
El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante Amniocentésis
(procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de líquido
amniótico para su posterior análisis), objetivándose una elevada tasa de intercambio de
cromátides hermanas y roturas cromosómicas en el cultivo. La biometría fetal pondría
de manifiesto el retraso del crecimiento intrauterino.
Las lesiones dermatológicas mejoran con la edad. Son propensos a las
infecciones, aunque se hacen más resistentes a medida que avanza su edad.
La edad máxima a la que por ahora ha llegado un individuo con síndrome de
Bloom es de 48 años. No existe tratamiento curativo de la enfermedad, el objetivo del
tratamiento es corregir quirúrgicamente las deformidades óseas y tratar precozmente
las posibles tumoraciones malignas que aparezcan.
El síndrome de Bloom se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo,
habiéndose localizado el gen, denominado BLM, responsable de la enfermedad en el
brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1).
El síndrome de Bloom se caracteriza por la presencia de estructuras
tetrarradiales entre cromosomas homólogos y aumento de intercambio de cromátidas
hermanas.
Paciente con síndrome de Bloom, con eritema y
telangiectasias en las áreas más prominentes de la cara.
127
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.3.4.1XerodermiaPigmentada
El xerodermia pigmentoso (XP) es una entidad transmitida por herencia
autosómica recesiva y cuyo cuadro clínico es un reflejo de la alteración en la reparación
del ADN dañado por RUV. Ocurre en ambos sexos y en todas las razas.
Los enfermos suelen quemarse fácilmente con el sol y a corta edad muestran
daño actínico severo con presencia de pecas y otras manchas pigmentadas así como
xerosis, de aquí el nombre de la enfermedad
Aun en la infancia temprana, comienzan a aparecer
queratosis y queilitis actínicas y finalmente lesiones malignas
cutáneas: carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular o
melanoma maligno. Estos enfermos presentan frecuentemente
carcinoma epidermoide en mucosa oral, tumores pulmonares,
renales, testiculares, gástricos, pancreáticos, mamarios, uterinos,
cerebrales y leucemias.
Hasta 30% de los enfermos con XP presentan alteraciones
neurológicas desde una hiporreflexia casi imperceptible hasta
crisis convulsivas, espasticidad generalizada, retardo mental o
sordera sensorial. A nivel oftalmológico los enfermos presentan queratitis y opacidad
corneal con neovascularización.
Los enfermos con XP tienen un defecto, a nivel de endonucleasas, en la
reparación del ADN dañado por RUV (y en menor grado otros agentes dañinos como
fármacos y carcinógenos químicos). Con ello se van acumulando y perpetuando
mutaciones en el ADN que finalmente se reflejarán en el desarrollo de una neoplasia
maligna. Las células de algunos enfermos muestran incluso rupturas cromosómicas.
Existe heterogeneidad genética en cuanto al sitio específico de los defectos que
no pueden ser reparados por ciertos enfermos y a éstos se les llama “grupos
complementarios”. Se han descrito por lo menos ocho grupos complementarios
diferentes en enfermos con XP (A, B, C, D, E, F, G y variante) y aunque el cuadro clínico y
pronóstico de la enfermedad suelen ser los mismos, el grado de deficiencia en la
reparación del ADN es muy diferente entre ellos (de 2% a 100% de lo normal).
Los mejores resultados terapéuticos se obtienen mientras más temprano se
realice el diagnóstico. Los enfermos deben evitar la exposición solar en forma estricta
usando cotidianamente ropa adecuada (telas que no permitan el paso de RUV, mangas
largas, sombreros, lentes protectores de UVA/UVB, etc.), filtros solares, evitar trabajos o
actividades recreativas al aire libre.
Conforme aparezcan lesiones premalignas (p.ej. queilitis o queratosis actínicas)
deberán tratarse con criocirugía, electro cirugía o 5-FU. Cuando se está ante lesiones
malignas, el tratamiento es principalmente quirúrgico. Se ha informado alguna utilidad
de los retinoides sistémicos para retardar la aparición de neoplasias malignas.
4.3.4.2AnemiadeFanconi
La Anemia de Fanconi (AF) es un síndrome de fragilidad cromosómica,
autosómico recesivo, caracterizado por presentar malformaciones congénitas muy
diversas y en diferentes órganos en un 70% de los casos, insuficiencia medular
progresiva y tendencia a enfermedades malignas sobre todo leucemia no linfoblástica
128
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
aguda (LNLA) y tumores sólidos. La AF fue descrita en 1927 por un pediatra suizo,
Guido Fanconi, en tres hermanos con diferentes malformaciones congénitas, astenia,
infecciones de repetición y sangrados espontáneos por fallo en la función de la médula
ósea. El diagnóstico precoz nos permitirá un buen control de la afectación
hematológica, la realización de los tratamientos quirúrgicos antes de la instauración de
la trombopenia, consejo genético para la familia, identificación pre sintomática de
hermanos afectos o embarazos cuyos fetos sean posibles donantes de progenitores
hematopoyéticos para un hermano afecto.
La AF es el grupo más frecuente de anemia aplásica en la infancia. Es una
enfermedad “rara” de mayor prevalencia en las últimas décadas debido al uso de
técnicas que estudian la fragilidad cromosómica. Afecta a 1:360.000 nacimientos. Se
considera heterocigota el 0,5% de la población aunque hay variabilidad étnica: la
frecuencia de heterocigotos en EE.UU. y en Europa es 1/300 y en Sudáfrica y entre los
judíos ashkenazis aumenta a 1/100. Los individuos de raza gitana también tienen una
incidencia mayor. Actualmente hay más de 1000 casos comunicados2. La proporción 3
de varones y hembras es de 3:1. La edad media al diagnóstico es de 8 años. El 75 % de
los casos se diagnostica entre los 4 y 14 años aunque hay casos reportados desde el
nacimiento hasta los 48 años. Seguramente se han subestimado aplasias medulares o
LNLA en adultos, sin malformaciones, que posiblemente han sido AF sin diagnosticar
cuya única manifestación previa ha podido ser una trombopenia asintomática.
Se trata de un síndrome multigénico autosómico recesivo. Para que un
individuo padezca la enfermedad es necesario que ninguna de las dos copias del gen
sea funcional. Si tan sólo una de ellas es no funcional, el individuo será portador de la
enfermedad pero no la padecerá. Si dos individuos portadores de mutaciones en el
mismo gen tienen descendencia, el 50% de su descendencia será portadora por tener
una de las dos copias afectada, el 25% poseerá ambas copias funcionales, individuos
sin mutaciones, y el 25% tendrá ambas copias no funcionales; éstos son los enfermos
de AF. Hasta el momento se han descrito 8 genes distintos involucrados en esta
enfermedad. Estos genes han sido identificados por análisis de complementación
habiéndose clonado seis de ellos 4. Recientemente un séptimo gen de AF ha sido
identificado como BRCA2 y su implicación es bien conocida en la susceptibilidad al
cáncer de mama. Mutaciones bialélicas en BRCA2 se han observado en las células
FANCB y FANCD1 sugiriéndose que éste es el gen implicado en ambos subtipos
129
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
En el ámbito mundial el grupo de complementación A es el más abundante,
representando aproximadamente el 66% de los pacientes. Los pacientes con el grupo
FANCC, propio de los judíos askhenazis, suponen el 12%, y los del grupo FANCG un
10%, siendo escasos los pacientes pertenecientes al resto de los grupos5. En el gen
FANCA se han determinado más de 100 mutaciones distintas. La función de estos
genes implicados en la AF todavía no se conoce y no se ha observado homología entre
las proteínas que codifican estos genes respecto a otras previamente caracterizadas.
Tampoco tienen dominios concretos que permitan predecir su función celular concreta
aunque existen evidencias en que todos los genes de la AF participan en una vía
común. Varias de las proteínas Fanconi (A, C, E, F, y G) se ensamblan en un complejo
nuclear que se requiere para la activación de la proteína FANCD2 que interviene en la
reparación del DNA, la regulación del ciclo celular, la homeostasis de factores de
crecimiento, el metabolismo del oxígeno y la apoptosis celular. El papel de la proteína
FANCB y FANCD1 no se requiere para la activación del complejo Fanconi ni para activar
a FANCD2. La ausencia de cualquiera de estas subunidades proteicas producirá una
pérdida en el complejo nuclear AF y la degradación del resto de subunidades dando
origen a la enfermedad. El Grupo Europeo para el Estudio de la Anemia de Fanconi ha
publicado recientes avances en biología molecular que han permitido establecer una
relación entre el genotipo de FA y la naturaleza y severidad del fenotipo clínico.
Los sujetos homocigotos tienen una sensibilidad patognomónica para presentar
roturas cromosómicas, debidas a alteraciones en el DNA, bajo la acción de agentes
como el diepoxibutano (DEP) y la mitomicina D (MMD) que inducen enlaces cruzados
entre las cadenas de DNA
El extremo de los cromosomas en los que se organiza el ADN de los organismos
superiores está protegido por unas estructuras llamadas telómeros. La función de los
mismos es proteger a los cromosomas de la degradación, impedir que se unan entre sí
y favorecer la diferenciación correcta de los mismos durante los procesos de división
celular. En estos pacientes existe un acortamiento de los telómeros que se ha
demostrado por técnicas cuantitativas de Hibridación in situ fluorescente (FISH), y ello
es responsable de la inestabilidad en el gen, apoptosis celular, alteraciones
hematológicas y cáncer. La longitud de los telómeros en los pacientes afectos de AF es
significativamente menor que la de los controles de la misma edad.
Las manifestaciones clínicas se agrupan en cuatro grandes grupos: defectos o
anomalías físicas existentes al nacimiento, endocrinopatías y fallo en el crecimiento,
aparición de tumores sólidos y anomalías hematológicas que incluyen insuficiencia
medular y desarrollo de leucemia o síndromes mielodisplásicos.
4.3.4.3Anomalíascongénitas
El 60-75% de los niños las presentan. Pueden afectar a cualquier sistema del
organismo. Pueden ser muchas en número o por el contrario, muy pocas. No es posible
predecir la cuantía y el tipo de anomalías que estarán presentes en la descendencia de
una pareja en que ambos miembros sean heterocigotos. Debido a la gran variabilidad
clínica de la enfermedad se suele hablar de naturaleza heterogénea de la AF. Cuanto
menor es la edad al diagnóstico más graves son las anomalías asociadas a la
enfermedad, por lo que cuando el diagnóstico se realiza en los lactantes, éstos suelen
mostrar malformaciones severas.
130
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
La piel está afectada en el 60% de los casos presentando manchas café con
leche o lunares de gran tamaño. Puede existir una hiperpigmentación generalizada
dando lugar a una “piel bronceada”. Le siguen en frecuencia las anomalías en el
primer dedo y brazo presentes en el 50% de los niños, que consisten en ausencia del
dedo, pulgares bífidos o supernumerarios y ausencia o hipoplasia de radio. Otras
anomalías esqueléticas menos frecuentes son la displasia congénita de cadera,
malformaciones espinales, escoliosis, anomalías costales, sindactilias o alteración en la
implantación en los dedos de los pies. Las anomalías gonadales y del desarrollo sexual
afectan al 37% de los varones y al 3% de las mujeres y consisten en hipogonadismo,
criptorquidia, hipospadias, útero bicorne, aplasia de útero o vagina, etc. La diferencia
de incidencia podría explicarse por la facilidad de diagnóstico en varones y dificultad
en mujeres, pudiendo estas manifestaciones pasar inadvertidas en ellas. Las mujeres
pueden tener un retraso en la menarquia, ciclos menstruales irregulares y disminución
de la fertilidad. La menopausia a menudo ocurre en la tercera o cuarta década. También
los varones tienen disminuida la producción de espermatozoides y la fertilidad. En el
25% de los casos se encuentra alguna anomalía cráneo-facial u otros rasgos fenotípicos
a este nivel como microcefalia, microftalmia, raíz nasal ancha, implantación anómala del
pelo, implantación baja de las orejas o retromicrognatia. En el 23% existe alguna
anomalía renal del tipo de agenesia, malposición o riñón en herradura. El retraso
mental no es tan frecuente como se sugirió en un principio y sólo un 13% de los
pacientes lo presentan. El 6% pueden tener defectos cardíacos sobre todo al nivel de
los tabiques que separan las cavidades, válvulas y ductus. El 4% de los pacientes
pueden presentar malformaciones gastrointestinales de distinta gravedad que pueden
requerir tratamiento quirúrgico precoz.
131
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Cada célula en cada órgano de un paciente con AF puede fallar en su misión
encomendada genéticamente. Como consecuencia esta enfermedad puede afectar a
todos los tejidos del organismo.
4.3.4.4Endocrinopatíasyfalloenelcrecimiento
Se encuentran hasta en el 80% de los niños estudiados. Consisten en baja talla,
déficit de hormona de crecimiento, hipotiroidismo, intolerancia a la glucosa,
hiperinsulinismo y diabetes mellitus19.
La baja talla es producto de diversos hechos consecuencia de un “hipotálamo
hipoactivo”; es una insuficiencia en hormona de crecimiento (GH), resistencia a la
acción de la GH e hipotiroidismo. El 50% están en un percentil menor de 3. La edad
ósea está retrasada y ello hace que la talla final sea algo mayor de la esperada Al iniciar
la pubertad hay una mayor resistencia a la acción de la GH. El mecanismo íntimo
responsable de la baja talla no se conoce. Ni las cifras de GH ni las del factor de
crecimiento similar a la insulina, (IGF-1, insuline-like growth factor), están tan afectadas
como para justificar el retraso de talla en estos niños. Los pacientes pertenecientes a los
grupos FANCA y FANCG son relativamente más altos que los pertenecientes a los
demás grupos y los del grupo FANCC son los más bajos. La sustitución hormonal no
corrige la talla de estos niños en la medida de lo esperado. Algunos no tienen déficit
hormonales detectables que justifiquen la baja talla y un pequeño porcentaje de
pacientes con AF tiene talla normal.
4.3.4.5Tumoressólidos
El riesgo de desarrollar tumores sólidos aumenta especialmente a partir de los
20 años de vida. Las mujeres tienen riesgo de desarrollar tumores de mama, cuello de
útero y vulva. En ambos sexos, a cualquier edad, pero sobre todo en varones a partir de
132
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
los 40 años, especialmente si son fumadores, existe riesgo de desarrollar cáncer de
cabeza, cuello, y esófago. También se han descrito tumores hepáticos generalmente en
pacientes que reciben tratamiento con andrógenos
4.3.4.6Manifestacioneshematológicas
La AF se caracteriza por un fallo medular progresivo que origina una
pancitopenia en sangre periférica21, responsable de la astenia, anorexia, infecciones y
síntomas de sangrado. Una vez iniciada la alteración hematológica, los pacientes
evolucionan hacia la pancitopenia en una mediana de 3 años.
Un número pequeño de los pacientes inicia la alteración hematológica con la
presencia de una hemopatía grave, fundamentalmente síndromes mielodisplásicos
(SMD) en el 5% de los casos y leucemia mieloide aguda (LMA) en el 10%. La tendencia
a presentar hemopatías malignas en el curso de la evolución es muy alta, en torno al
50% con una mediana de tiempo de aparición de 7 años. Más de la mitad de los
pacientes fallecen antes de alcanzar la pubertad. El 98% de los pacientes que alcanzan
los 40 años de edad presentan alteraciones hematológicas graves
El diagnóstico de AF debe sospecharse en aquellos pacientes con determinadas
anomalías físicas, fallo medular, mielodisplasia y leucemia mieloide aguda.
La confirmación del diagnóstico se realiza mediante los tests clásicos de
sensibilidad citogenética, roturas cromosómicas, utilizando agentes como el DEB, que
induce enlaces cruzados entre las cadenas de DNA, o MMC
El test de DEB debe realizarse por parte de un laboratorio experimentado en
citogenética y cultivo celular. Los linfocitos T de la sangre se ponen en cultivo en
presencia y ausencia de DEB. Posteriormente los cultivos se exponen a colchicina
siguiendo los métodos citogenéticos convencionales. Finalmente un citogenetista
experimentado analizará microscópicamente un mínimo de 25 metafases por cultivo.
En el estudio se tiene en cuenta el número, tipo de roturas cromosómicas detectadas
en cada célula y la distribución de éstas. Se debe calcular el porcentaje de células con
roturas, el porcentaje de células multiaberrantes, el número medio de roturas por célula
y el número medio de roturas por célula aberrante. Este análisis detallado nos permite
confirmar el diagnóstico y detectar mosaicismos, es decir, la presencia de dos
subpoblaciones celulares en los cultivos tratados con DEB, una sin roturas
cromosómicas y otra con muchas roturas por célula23,24. En ocasiones los pacientes
con mosaicismos presentan falsos negativos con el test DEB. En aquellos pacientes con
alta sospecha clínica de AF y negatividad del test DEB, éste debe repetirse en otro tipo
celular como los fibroblastos de la piel para establecer el diagnóstico. Los pacientes
heterocigotos para AF no pueden ser detectados con este test.
La MMC induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y esta detención
puede ser cuantificada por citometría de flujo. En este test los fibroblastos de la piel
son expuestos a la acción de la MMC y el porcentaje de células obtenido en esta fase
será muy útil para el diagnóstico
Los datos de laboratorio asociados a la AF son el progresivo descenso en los
recuentos celulares de sangre periférica, trombopenia, leucopenia y anemia.
La primera manifestación morfológica suele ser la macrocitosis con
poiquilocitosis, anisocitosis moderada, aumento de antígeno i eritrocitario, persistencia
de hemoglobina fetal e incremento de concentración sérica de eritropoyetina, EPO.
133
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
La primera manifestación cuantitativa es la trombopenia aislada en más de la
mitad de los pacientes.
La médula ósea inicialmente es normocelular, progresivamente se convierte en
hipoplásica y finalmente en aplásica. Los pacientes con AF presentan a menudo clones
anómalos que pueden ser detectados en los estudios de médula ósea. Un clon
anómalo es un cambio en la estructura o número de los cromosomas en algunas
células del paciente. Algunos clones desaparecen o son reemplazados por otros
diferentes. Muchos pacientes con clones anómalos permanecen estables durante años
sin transformación leucémica. Por otro lado, un clon es en ocasiones el primer estadío
en la progresión a LMA o SMD. Los investigadores no se ponen de acuerdo en el
significado de estos clones pero la mayoría están de acuerdo en que pueden indicar
una fase avanzada o agresiva de la enfermedad.
En los cultivos celulares se constata una disminución de colonias formadores de
unidades eritrocitarias (CFU-E) y colonias formadores de unidades granulocíticas y
monocíticas (CFU-GM) como expresión de la alteración de ambas series eritropoyética
y granulopoyética, anomalía de respuesta de CFU-GM por alteración en la stem-cell
pluripotencial, aumento en la producción de eritropoyetina (EPO) y aumento de Factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en relación con disminución de interleukina 6 (IL-6).
4.3.4.7Diagnosticogenéticomolecular
Conocer el grupo de complementación de Fanconi, es decir determinar el gen
implicado, es muy importante. En primer lugar facilita la realización de estudios
posteriores para determinar las mutaciones en dicho gen. Una vez determinada la
mutación es posible detectar la presencia de portadores de la enfermedad entre
familiares y realizar estudios de diagnóstico prenatal. También posibilita la
determinación del carácter pronóstico para cada una de las mutaciones en relación con
la severidad de la enfermedad.
Para determinar cuál es el gen afectado en los pacientes con AF se realizan
estudios de fusión de sus células con células de Fanconi en las que se conoce cuál es el
gen mutado. Cuando las células de Fanconi se fusionan con células de un individuo
sano desaparece la inestabilidad cromosómica de las células de Fanconi por la función
aportada por los genes homólogos de las células sanas. Para determinar si un
determinado paciente pertenece al grupo de complementación FANCA sus células se
fusionan con células deficientes en este gen. Si el defecto celular no se corrige con esta
fusión y sí por la fusión con otras líneas celulares, la conclusión es que el paciente
corresponde al grupo de complementación FANCA. Ensayos análogos con líneas
celulares deficientes en otros genes se realizan para determinar la adscripción de
pacientes a otros grupos de complementación.
El desarrollo reciente de técnicas de transferencia génica en células humanas
mediada por vectores retrovirales, ha permitido establecer una nueva y más eficaz
metodología para caracterizar el grupo de complementación al que pertenecen los
pacientes con AF. Estos ensayos tienen su fundamento en la inserción de los genes
clonados de AF en una muestra de linfocitos periféricos de los pacientes utilizando
virus modificados genéticamente. Una vez insertados los diferentes genes en las células
de los pacientes afectos de AF, se estudia la fragilidad cromosómica de las mismas. Si
tras la inserción de un determinado gen el fenotipo de las células de Fanconi revierte,
quiere decir que dicho paciente pertenece a ese determinado grupo de
complementación.
134
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Se han asociado genotipos y manifestaciones clínicas. Los pacientes FANCG
presentan citopenias más severas y mayor incidencia de leucemias. Las anomalías
somáticas son de menor prevalencia en el FANCC y más frecuentes en los grupos
FANCD, FANCE y FANCF. Los pacientes FANCA homocigotos para mutaciones nulas
manifiestan anemia severa a una edad más temprana y mayor incidencia de leucemia
que aquellos pacientes cuya mutación produce una proteína FANCA anómala. En el
grupo FANCC la mutación más frecuentemente detectada en este grupo, típica de los
judíos ashkenazis, se correlaciona con una aparición muy precoz de las anomalías
congénitas y múltiples defectos al nacimiento, mientras que en este mismo grupo otras
mutaciones se correlacionan con escasas malformaciones congénitas y tardía
progresión hacia el fallo medular.
4.3.4.8Diagnósticoprenatal
El diagnóstico prenatal está indicado en los embarazos en los que el feto tiene
un riesgo del 25% de padecer la enfermedad. El consejo genético es la parte más
importante de cualquier procedimiento de diagnóstico prenatal. La familia que tiene un
miembro diagnosticado de AF debe conocer perfectamente el modo de herencia de la
enfermedad y la posibilidad del diagnóstico prenatal con los riesgos que el
procedimiento conlleva. El diagnóstico se realiza con los tets de fragilidad cromosómica
clásicos realizados en muestras de vellosidades coriónicas hacia las 10-12 semanas de
gestación o Amniocentésis a las 16-18 semanas de gestación. La ecografía puede poner
de manifiesto malformaciones descritas en AF aunque nunca es diagnóstica de la
enfermedad; además muchas malformaciones no son detectadas por este método.
4.3.4.9Diagnósticogenéticopreimplantacional
El diagnóstico genético preimplantacional consiste en adelantar el diagnóstico
de alteraciones cromosómicas y alteraciones hereditarias graves al estado de embrión,
obtenido mediante fertilización in vitro, permitiendo seleccionar los embriones sanos
para su transferencia al útero materno. El objetivo es obtener descendencia sana en
una pareja con altas posibilidades de concebir descendencia afecta de enfermedades
de base genética. En el caso de la AF es preciso conocer la alteración genética
específica que presenta la familia afecta. El diagnóstico genético preimplantacional por
sí mismo no aumenta el riesgo de ninguna complicación obstétrica en particular, con la
posible excepción de placenta previa
El diagnóstico genético preimplantacional también ha sido utilizado para
seleccionar embriones HLA compatibles no afectos de enfermedad para la obtención
de progenitores hematopoyéticos para trasplante a partir de un nuevo hijo sano.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros síndromes de inestabilidad
cromosómica, enfermedades o síndromes que pueden presentar características clínicas
comunes y con enfermedades hematológicas
Los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de ataxiatelangiectasia, síndrome de Bloom, xeroderma pigmentosum, etc. pueden presentar un
alto índice de roturas cromosómicas espontáneas, sin embargo sólo la AF las presenta
en presencia de DEB
135
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Síndromes que pueden presentar similitudes clínicas con la AF son:
- Neurofibromatosis tipo 1
- Facomatosis que presenta manchas cutáneas café con leche35
- Síndrome TAR,
- Trombopenia con ausencia de radio36
- Síndrome VACTERL( acrónimo inglés: V-vertebral, A-anal, C-cardiac, Tthoracic, E-esophagus, R-renal, L-limbs)37
- Síndrome Holt-Oram,
- Malformaciones cardíacas y extremidades inferiores etc.
La AF es la causa genética más frecuente de fallo medular. El diagnóstico
diferencial debe hacerse con todos los síndromes o enfermedades congénitas o
adquiridas que produzcan fallo medular o citopenias aisladas severas
Entre las enfermedades congénitas que producen aplasia medular hay que tener
en cuenta la disqueratosis congénita que es otro síndrome de fragilidad cromosómica,
el estado de preleucemia, mielodisplasia o monosomía y otras aplasias medulares
familiares. El síndrome de Schwachman-Diamond es una insuficiencia pancreática
exocrina con neutropenia en la que aproximadamente el 25% desarrollan anemia
aplástica y el 5-10% leucemia. La disgenesia reticular y el síndrome de Kostman son
citopenias severas de la serie blanca. La trombopenia amegacariocítica a menudo
evoluciona hacia una anemia aplásica o leucemia. El síndrome de TAR es una citopenia
severa de la serie plaquetar. El síndrome de Blackfan –Diamond es la aplasia pura de la
serie roja.
Las aplasias medulares adquiridas pueden ser idiopáticas, como la
eritroblastopenia transitoria infantil, púrpura trombocitopénica inmune, neutropenia
crónica benigna, etc. o secundarias a radiaciones, drogas y sustancias químicas, virus,
enfermedades inmunológicas, timomas, hemoglobinuria paroxística noctura,
preleucemia, etc.
El tratamiento de la AF tiene como objetivo conseguir la máxima supervivencia
en las mejores condiciones clínicas posibles. El tratamiento va a estar dirigido a las
anomalías físicas, al fallo medular y a las enfermedades malignas relacionadas 30.
4.3.4.10Tratamientodelasanomalíasfísicas
La evaluación inicial de un enfermo afecto de AF incluye: una ecografía renal y
del tracto urinario, una valoración auditiva y una valoración del desarrollo psicomotor
especialmente importante al comenzar a caminar y en los primeros años de
escolarización. Todos los pacientes deben ser remitidos a servicios especializados en
oftalmología, ortopedia, endocrinología y genética. Las actuaciones quirúrgicas
indicadas sobre los defectos ortopédicos no deben demorarse ya que una vez
instaurado el fallo medular, las condiciones para realizarlas serán menos favorables. El
crecimiento y la pubertad deben ser vigilados muy estrechamente.
4.3.4.11Tratamientodelfallomedular
Todos los pacientes diagnosticados de AF deben de ser controlados y tratados
en una unidad de hematología pediátrica. Ante un nuevo diagnóstico de AF, una vez
136
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
conocida la situación hematológica y bioquímica del paciente, se debe realizar el
estudio de los antígenos mayores de histocompatibilidad, HLA, del paciente, hermanos
y padres para conocer la existencia o no de un donante para un transplante de
progenitores hematopoyéticos. Todos los pacientes con AF inevitablemente sufrirán
algún grado de fallo medular. El seguimiento del paciente debe ser muy cercano para
iniciar el tratamiento de soporte sin demora una vez instaurado el fallo medular.
Algunos pacientes mantienen durante años una situación de aplasia moderada que no
precisa ningún tratamiento y otros pacientes en muy poco tiempo deben ser sometidos
a un régimen transfusional9,10. El objetivo del tratamiento es mantener una situación
hematológica que permita una calidad de vida aceptable. En general los parámetros
sanguíneos que indican la necesidad de iniciar el tratamiento son la presencia de uno,
dos o tres de los siguientes parámetros y la repercusión clínica en el paciente:
hemoglobina < 8 g%; plaquetas < 30000/mm3 y/o neutrófilos < 500/mm3.
Si el paciente tiene donante compatible el tratamiento de elección es el
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH). Si no existe esta
posibilidad se inicia tratamiento escalonado con andrógenos, citoquinas o régimen
transfusional. El algoritmo del tratamiento se recoge en la tabla 2.
Andrógenos. Se han utilizado en la AF desde 1959. Son hormonas masculinas
que estimulan la producción de células sanguíneas durante un período de tiempo
determinado
Corticoides. Oxymetholona a dosis de 2 mg/kg/día vía oral o nandrolona
decanoato: 1-2 mg/kg/semanal, intramuscular con precaución en el lugar de inyección
por la trombopenia. Inicialmente el 50-75% de los pacientes responde a este
tratamiento. La serie roja en uno o dos meses muestra un aumento de reticulocitos y
hemoglobina. Posteriormente son los leucocitos los que aumentan aunque es más
irregular la respuesta. Las plaquetas pueden mostrar respuesta pero escasa a partir de
los 6-12 meses. Esta mejoría de la médula ósea es temporal y dosis dependiente. Se
debe incrementar la dosis hasta que deja de responder. Si no existe respuesta en 3 ó 4
meses, en ausencia de infección intercurrente, debe suspenderse el tratamiento. Los
efectos secundarios son importantes: aceleración del ritmo de crecimiento, aumento de
la masa muscular, virilización, hirsutismo, acné, hepatopatía en forma de enfermedad
obstructiva, adenoma o carcinoma. Excepto este último, los demás problemas son
reversibles al suprimir el fármaco. El seguimiento incluye monitorización de la función
hepática, incluyendo la alfafetoproteína, cada 2 ó 3 meses y ecografía anual.
Se utilizan corticoides siempre asociados a los andrógenos y a dosis bajas de 510 mg/día (no se usa la dosis en miligramos por kilogramo de peso). Los corticoides
contrarrestan el efecto androgénico evitando la detención madurativa de las líneas de
crecimiento celular y mejoran la fragilidad capilar. La indicación absoluta para su
utilización en la AF es el hipopituitarismo y la insuficiencia suprarrenal.
Citoquinas. Son factores de crecimiento hematopoyéticos presentes en el
organismo de forma fisiológica que han podido ser fabricados en laboratorio y han
demostrado ser eficaces en la producción de células sanguíneas. Disponemos de tres:
G-CSF, factor estimulante de colonias granulocíticas; GM-CSF, factor estimulante de
colonias granulo-monocíticas; y EPO, eritropoyetina, estimulante de la serie roja.
Si la neutropenia es aislada o la respuesta medular a los andrógenos ya no es
suficiente para mantener una situación hematológica aceptable para el paciente,
debemos iniciar el tratamiento con los factores de crecimiento hematopoyético.
137
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Ambos, G-CSF y GM-CSF, se han mostrado eficaces para incrementar los neutrófilos. La
dosis inicial recomendada para el G-CSF es 5 mg/kg/día aunque hay pacientes que
mantienen cifras de neutrófilos por encima de 1000/mm3 con la mitad de dosis y a días
alternos. La dosis recomendada de GM-CSF es 2,5-10 mg/kg/día. Ambas citoquinas se
deben suspender si no existe una respuesta en 8 semanas. No están indicadas ante una
anomalía genética clonal en la médula ósea y por ello se recomienda realizar aspirados
medulares cada 6 semanas durante este tratamiento, ya que si en un momento se
detecta una alteración clonal, el tratamiento con citoquinas debe de ser suspendido. Si
un paciente tiene una alteración clonal en la médula ósea y presenta un proceso
infeccioso severo, el tratamiento debe de ser individualizado, porque podría estar
indicada la utilización de factores de crecimiento. Para que las citoquinas sean eficaces
requieren una hematopoyesis residual, actúan sobre todo sobre la serie blanca, son
dosis dependientes y precisan de una administración continuada. Tienen efectos
secundarios fácilmente controlables como fiebre, cefalea, malestar, mialgias, etc., pero
se han comunicado casos de mielodisplasia y leucemia.
4.3.4.12LaAtaxiaTelangiectasia
La Ataxia Telangiectasia es una rara y hereditaria (a través de genes recesivos),
enfermedad progresiva y compleja que causa invalidez severa y muerte temprana. Hoy
por hoy no hay ninguna cura y/o tratamiento. Sus rasgos principales son: deterioro
neurológico, deficiencias del sistema inmunológico y una susceptibilidad mayor para
desarrollar cáncer, principalmente leucemia y linfoma. La A-T, por consiguiente, limita la
calidad y la esperanza de vida. La mayoría de los niños afectados son de complexión
delgada.
A-T se ve en todas las poblaciones, y afecta igualmente a varones y hembras.
Los síntomas de A-T (también conocido como síndrome de Louis-Bar) normalmente
empiezan en la infancia Muchos niños con A-T también presentan en una edad
temprana deficiencias del sistema inmunológico. Tambalearse, babear, tener problemas
de dicción y sentir demasiado el frío también es corriente en muchos niños afectados.
Algunos niños, sobre todo varones, pueden parecer niños torpes. Sólo si estos síntomas
duran y empeoran con el tiempo se puede esperar que el niño desarrolle
telangiectasias
4.3.4.13Telangiectasias:
Telangiectasias son los vasos sanguíneos, aparentemente extras, que tienen los
niños con A-T. Pueden verse en el blanco de los ojos que parecen inyectados en
sangre, en la parte de atrás de los hombros, cuello, en las curvas de los codos y en la
parte de atrás de las rodillas. Recientemente nosotros nos hemos dado cuenta que las
telangiectasias también pueden estar presentes dentro del cuerpo.
4.3.4.14DeficienciasdelSistemaInmunológico:
La severidad y naturaleza de las deficiencias del sistema inmunológico varían en
cada afectado. Algunos niños pueden no tener ninguna deficiencia, otros pueden
requerir simplemente antibióticos de modo esporádico, mientras unos terceros pueden
necesitar con regularidad infusiones de inmunoglobulina. Normalmente se encuentran
deficiencias en los IgA, IgG y anticuerpos de IgG2 (una clase de proteínas sanguíneas
cuya función es ayudar en la lucha contra virus y bacterias) y también hay deficiencias
en los linfocitos (células sanguíneas blancas que intervienen en la lucha contra las
infecciones).
138
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Complejidad de la Enfermedad:
La A-T es una enfermedad compleja que afecta a la coordinación muscular.
Conlleva ataxia, babear, arrastrar las palabras, dificultades para masticar y tragar,
control dificultoso de movimientos de manos y ojos. Los niños con A-T son incapaces
de examinar el texto y enfocar rápidamente al leer y por ello les resulta tedioso hacerlo
y lo hacen lentamente. Muchos niños crecen más despacio de lo habitual y están
delgados. La pubertad puede tardar o ser incompleta. La mayoría necesitará usar una
silla de ruedas sobre la edad de 10 años y requerirán un profesor de apoyo a jornada
completa en la escuela.
Los niños pueden ser muy sensibles a la luz del sol y a las quemaduras, suelen
tener la piel fina y pueden padecer envejecimiento prematuro de la piel. Muchos
padecen movimientos incontrolados en todo el cuerpo, que suelen ser fuertes y
angustiosos.
Diagnóstico genético y Prenatal:
A-T es un desorden recesivo. Ambos padres son portadores de una copia
anormal del gen de AT. Trasmiten ambas copias al hijo. Hay una posibilidad de cada 4
en cada embarazo para transmitir la AT al hijo.
El diagnóstico prenatal ya está disponible, pero sólo puede hacerse cuando una
familia ya tiene un hijo con A-T y los padres saben que son portadores. No hay ninguna
prueba en la actualidad para determinar portadores en la población general.
Susceptibilidad al Cáncer:
Los pacientes con A-T tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres, en
particular leucemia y linfoma (cáncer de las glándulas linfáticas). Se cree que entre un
10 a un 30% de los afectados desarrollarán cáncer.
Riesgos en la salud de portadores:
Se cree que las madres de niños con A-T pueden tener un riesgo levemente
incrementado de desarrollar cáncer. Éste tema ha sido ha sido un asunto controvertido
durante algunos años. El gen defectuoso de A-T también puede estar implicado en
otros tipos de leucemia que se da en personas mayores.
Causas de A.T.
Un gen defectuoso (ATM es decir Ataxia-Telangiectasia Mutado) en el
cromosoma 11 es la causa de la A-T. Este gen fue identificado en 1995 por el
investigador israelita Dr. Yossi Shiloh de la Universidad de Tel Aviv. La proteína que
produce el gen es abundante pero se pierde en los casos clásicos de A-T. En las formas
más suaves de A-T se produce un poco de proteína. Esta proteína parece estar muy
involucrada con la reparación del ADN.
Los niños con A-T tienen una especial sensibilidad a las radiaciones ionizantes,
sus cromosomas parecen alterarse fácilmente al exponerlos a los Rayos X y, por ello,
hay que usarlos con cuidado. Las radiaciones normalmente no se usan en el
tratamiento de cáncer en A-T.
La A-T presenta deterioro neurológico, deficiencias del sistema inmunológico y
cáncer. Hay investigadores dedicados a la A-T por todo el mundo, por ejemplo Francia,
Italia, Japón, Australia, Israel, Reino Unido y sobre todo en U.S.A dónde hay una
139
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
organización para recaudación de fondos muy activa que dirige Brad Margus que tiene
dos niños con la enfermedad.
El Dr. E. Boder que en 1957, dio el nombre a la A-T, dijo: "A-T no es sólo una
enfermedad rara. Se ha vuelto el centro de la investigación internacional porque
presenta rasgos que son de gran interés en la medicina actual: la susceptibilidad al
cáncer, la inmunodeficiencia, el deterioro neurológico progresivo y el envejecimiento
prematuro. Esperamos que la investigación sobre A-T nos ayude a revelar conexiones
entre estos síntomas".
La complejidad de la enfermedad es grande y la investigación todavía está
intentando entender los elementos básicos en ella, sobre todo el papel de la proteína
en el cuerpo, lo que hace y cómo lo hace y por qué su ausencia causa los enormes
problemas que vistos en la A-T. En la actualidad no contamos con ningún tratamiento
para curar la enfermedad, pero no debemos perder la esperanza.
Alteraciones cromosómicas que puede presentar el cariotipo
de personas que padecen La Ataxia Telangiectasia.
140
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4 Enfermedades relacionadas con las Mutaciones en los
distintosCromosomas
4.4.1EnfermedadesDebidasaMutacionesenelCromosoma1
Locus Enfermedad
1p
Susceptibilidad a la anorexia nerviosa
1p
Enfermedad de Parkinson
1p
Susceptibilidad a la psoriasis
1p
Coreoatetosis paroxística con ataxia episódica
1p13
Reflujo vesicouretral
1p21
Anemia hemolítica por deficiencia de piruvato kinasa de los eritrocitos
1p21
Carcinoma del tiroides con neoplasia papilar renal
1p21
Dermatitis atópica
1p22
Dihidropirimidinuria
1p24
Sordera
1p, 11q23, 3p26-p25 Feocromocitoma
1p11
Meningioma inducido por radiación
1p31
Enfermedad arterial oclusiva
1p31
Susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes
1p32
Leucemia linfocítica aguda de células T
1p32
Lipofuscinosis ceroide
1p32.1 Disfunción de la proteína precursora de unión al b-amiloide (Alzheimer)
1p34
Fucosidosis
1p34
Síndrome de Van der Woude
1p36
Ataxia cerebrospinal
1p36
Enfermedad inflamatoria intestinal
1p36.1
Exóstosis múltiple familiar
1pter-p36.13 Cataratas congénitas,
Volkmann
1p36.32-p36.13 Distonía
idiopática
de
tipo
torsión
1p36.2-p36.1 Glaucoma infantil primario
1q21
Picnodisostosis
1q21, 19q13
hemocromatosis tipo 2
(juvenil)
141
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.2EnfermedadesDebidasaMutacionesenelCromosoma2
Locus
Enfermedad
2p23.3
leucoencefalopatía con desvanecimiento de sustancia blanca
2p21
Sitoesterolemia
1p32
Susceptibilidad al asma
2p16.1
Anemia de Fanconi
2q11
Acromatopsia
2q22-q23
Enfermedad de Parkinson
2q31
Condrodisplasia rizomélica
2q33-q34
Deficiencia en caspasa
2q33-qter
Xantomatosis cerebrotendinosa
2q35
Síndrome de Waardenberg
142
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.3EnfermedadesDebidasaMutacionesenelCromosoma3
Locus
Enfermedad
3p25
Anemia de Fanconi
3p22-p21
Cáncer de pulmón
3p21-3p22
Cáncer de colon
3p21
Síndrome de Chanarin-Dorfman
Síndrome de von Hippel
3p12
Almacenamiento del glucógeno
3p12
Coproporfiria
3q25.1
Leucemia mieloide aguda
3q27
Linfoma de células B
3q26
Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión
3q26
Cáncer de ovario
3q26.3
Síndrome de Cornelia de Lange-Brachmann
3q28
Lipoma. Leucemia mieloide
143
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.4EnfermedadesDebidasaMutacionesenelCromosoma4
Locus
Enfermedad
4p16.3
Mucopolisacaridosis
4p16.3
Enfermedad de Huntingdon
4p16, 4p16
Síndrome de Ellis-van Creveld
4p16.1-p15.3 Distonía cerebral
144
4p15.31
Fenilcetonuria debido a deficiencia de dihidropteridina reductas
4p15.1
Lipodistrofia famiiar
4p14
Enfermedad de Parkinson familiar
4q12
Distrofia muscular
4q11-q12
Leucemia mieloide aguda
4q12
Susceptibilidad a la enfermedad de Graves
4q21-q23
Polidistrofia seudo Hurler
4q21
Ácidosis renal tubular
4q21
Síndrome de Fraser
4q22-q24
Abetaproteinemia
4q25-q27
Síndrome del QT largo
4q27
Síndrome de Bardet-Biehl
4q28
Disfibrinogenia
4q28
Oftalmoplejia externa progresiva
4q35
Deficiencia del factor de Fletcher
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.5EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma5
Locus
Enfermedad
5p12
Síndrome de Cokayne
5p15.2
Retraso mental en el síndrome "cri-du-chat"
5p
Albinismo oculocutáneo
5q
Miopatía distal
5q32-q33.1
Protección frente al daño oxidativo
5q11-q13
Síndrome de Maroteaux-Lamy
5q11.2
Síndrome del ovario poliquístico
5q11-q12
Carcinoma de endometrio
5q21-q22
Adenopoliposis familiar
5q23
Síndrome de Ehlers-Danlos
5q23-q31
Susceptibilidad a la osteoporosis
5q23-q31
Trombocitopenia neonatal aloinmune
5q31.1
Aracnodactilia congénita contractural
5q31-q34
Susceptibilidad al asma
5q31
Distrofia muscular tipo I
5q32
Síndrome de Netherton
5q35
Enfermedad de Paget del hueso
145
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.6EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma6
Locus
Enfermedad
6p23
leucemia no linfocítica
6p23
ataxia espinocerebelosa
6p21.3
hemocromatosis
Chr.6, 6p22.3 esquizofrenia
146
6p21.3
panbronquiolitis
6p21.3
hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa
6p21.3
susceptibilidad a la malaria
6p21.3
síndrome similar al Ehlers-Danlos-
6p21.3
síndrome linfocítico tipo I
6p21.3
resistencia al síndrome de Kreuztfeld-Jakob
6p22-p21
anemia de Fanconi
6p21-p12
xeroderma pigmentosum
6p21.2
demencia presenil con quistes
6p21
distrofia de los conos
6p12
hipermetioninemia
6p12
retinopatía diabética
6q13
sordera
6q23-q24
Síndrome de Zellweger
6q24
epilepsia
6q27
desorden mieloproliferativo
6q7
susceptibilidad a enfermedad coronaria
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.7EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma7
Locus
Enfermedad
7p15
Síndrome de Charcot-Marie-Tooth
7p15-p13
Deficiencia en glucoquinasa (diabetes)
7p22
Hiperaldosteronismo familiar tipo II
7p21
Síndrome de Saethre-Chotzen
7p21
Osteopenia, osteoporosis
7p21
Craneosinostosis
7p
Síndrome de Goldenhar
7q11.2
Aneurisma intracraneal
7q11.23
Síndrome de Williams
7p21.3-p15.1 Ataxia cerebeloespinal 21
7q22-q31.1
Diarrea familiar secretora
7q31
Sordera (síndrome de Pendred)
7q33
Cordoma
7q
Distrofia muscular del cinturón escapular
7q
Hiperreflexia
7q31.2
Fibrosis cística
7q31.3-q32
Retinitis pigmentaria
7q31.3
Obesidad por deficiencia de leptina
7q31-q32
Carcinoma de células basales esporádico
7q36
Síndrome acropectoral
7q36
Polidactilia
147
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.8EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma8
Locus
Enfermedad
8pter-p22
Lipofuscinosis ceroide
8p23
Microcefalia
8p23.1
Histiocitoma fibroso maligno
8p22. 16q23.3-q24.1, 13q12.11, 9q32, 3p22-p21.3, 3p22 Carcinoma esofágico
de células escamosas
148
8p22
Susceptibilidad al cáncer de próstata
8p22-p21.3
Carcinoma papilar de tiroides
8p22-p21.3
Lipogranulomatosis de Farber
8p21.1
Escorbuto
8p12-p11.2
Síndrome de Werner
8p12
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
8p22-p11
Susceptibilidad a la esquizofrenia
8p11.2
Hiperplasia lipoide adrenal
8q21-q22
Acromatopsia
8q21.3-q22
Linfoma no Hodgkin
8q24
Anemia hemolítica debida a deficiencia de glutatonreductasa
8q24.1
Carcinoma renal
8q24.11-q24.13
Condrosarcoma
8q24.12
Síndrome tricorinofalángico
8q24.3
Neuropatía hereditaria, tipo Lom
8q24.3
Síndrome de Rothmund-Thomson
8q24
Linfoma de Burkitt
8q24
Enfermedad de Paget juvenil
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.9EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma9
Locus
Enfermedad
9p21
Melanoma maligno
9p22
Leucemia mieloide/lifoide o mixta
9p12-p11
Miopatía con cuerpos de inclusión
9p
Susceptibilidad al mesotelioma maligno
9p11
Síndrome de Melkersson-Rosenthal
9q
Paraplejia espástica
9q34
Esclerosis tuberosa
9q34
Citrulinemia
9q34
Síndrome de retinitis pigmentaria y sordera
9q34
Esclerosis lateral amiotrófica juvenil
9q34.1
Síndrome de Walker-Warburg
9q34.1
Síndrome de Rendu-Osler-Weber
149
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.10EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma10
Locus
Enfermedad
10p15
Hipoparatiroidismo
10pter-p11.2
Enfermedad de Refsum
10p12.1
Anemia megaloblástica tipo I
10q11.2
Miastenia grave, infantil
10q21
Carcinoma papilar del tiroides
10q22.1
Leucodistrofia metacrómica
10q21-q22
Síndrome de Usher, tipo F
10q23.1
Síndrome de Hermansky-Pudlak
10q23.31
Síndrome de Ruvalcaba-Myhre-Smith
10q24-q25
Meduloblastoma
10q24
Síndrome de Dubin-Johson
10q24.3
Hiperplasia adrenal
10q24.3
Epidermólisis ampollosa
10q24-q26
Susceptibilidad al fallo cardíaco congestivo
10q24-q25
Enfermedad de Wolmanº
10q25.2-q26.3
Porfiria congénita eritropoyética
150
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.11EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma11
Locus
Enfermedad
11p13
Síndrome de Omenn
11q13.1
Paragangliomas
11q13
Distrofia macular de Best
11q13
Acromegalia
11q13
Vitreoretinopatía
11q13
Mútiples displasias endocrinas (MEN-1)
11q13
Diabetes mellitus
11q14
Lupus eritematoso sistémico
11q22.3
Ataxia teleangiectasia
11q23.3
Hipoalfalipoproteinuria
11q25
Histiocitosis de Faisalabad
151
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.12EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma12
152
Locus
Enfermedad
12p13.3
Síndrome de Zellweger
12p13
Pseudohipoaldosteronismo
12p13
Hipertensión esencial
12p13.2
Fiebre períodica familiar
12q11-q13
Ictiosis ampollosa de Siemens
12q13
Paquioniquia congénita tipo Jadassohn-Lewandowsky
12q13
Moniletrix
12q13
Miopatía congénita
12q13.1-q13.2
Liposarcoma mixoide
12q14
Mucopolisacaridosis
12q13-q15
Glioma
Chr.12
Amiloidosis renal
12q22
Córnea plana congénita
12q23-q24.1
Enfermedad de Darier-White (queratosis folicular)
12q23-q24.3
Cardiomiopatía hipertrófica
12q24.1
Linfoma de celulas B no-Hodgkin
12q24
Esquizofrenia
12q24
Susceptibilidad a la leucemia crónica linfática
Chr.12
Leucoencefalopatía
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.13EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma13
Locus
Enfermedad
13q11
Cataratas zonulares
13q11-q12
Síndrome de leucemia/linfoma de células madres
13q12.11
Carcinoma esofágico
13q12
Distrofia muscular, similar a la ded Duchenne
13q12
Ataxia autosómica recesiva espástica de Charlevoix-Saguenay
13q12.3
Cáncer de mama
13q12.3
Síndrome de Troyer
13q14.1
Rabdomiosarcoma alveolar
13q14.3-q21.1
Enfermedad de Wilson
13q32
Holoprosencefalia
13q33
Malabsorción biliar primaria
13q34
Carcinoma escamoso de la cabeza
13q34
Ataxia cerebelosa
13q34
Diabetes mellitus no dependiente de insulina
13q34
Esquizofrenia
13q34
Deficiencia de Factor VII
13q34
Enfermedad de Oguchi
153
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.14EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma14
154
Locus
Enfermedad
14q11-q12
Apoptosis celular, temperatura dependiente
14q11.1-q11.2
Retinitis pigmentaria
14q11-q21
Paraplejia espástica
14q13.1
Síndrome de Nezelof
14q13
Bocio familiar
14q21-q22
Enfermedad de Hers
14q24
Leucoencefalopatía
14q24.3
Enfermedad de Niemann-Pick
14q24.3
Microftalmia, cataratas y displasia del iris
14q24.3
Tirosinemia, tipo Ib
14q31
Enfermedad de Krabbe
14q
Carcinoma papilar del tiroides
14q32.1
Enfermedad oclusiva cerebrovascular
14q32.1
Leucemia/linfoma de células T
14q32
Anemia megalobástica tipo noruego
14q32.3
Melanoma cutáneo
14q32.33
Agammaglobulinemia
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.15EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma15
Locus
Enfermedad
15q11-q13
Síndrome de Prader-Willi
15q11-q13
Albinismo oculocutáneo
15q11-q13
Síndrome de Angelman
15q14
Esquizofrenia
15q15
Sordera por déficit de estereocilina
15q15
Esferocitosis
15q15-q21.1
Síndrome de Bartter
15q15.1-q21.1
Distrofia muscular
15q15.3
Hipotiroidismo congénito
15q21.1
Ginecomastia familiar
15q21
Síndrome de Griscelli
15q21.1
Síndrome de Marfan
15q22.1
Cardiomiopatía hipertrófica familiar
15q22.31-15q25.3
Enfermedad de Tay-Sachs
15q22.3-q23
Síndrome de Bardett-Biedl
15q22.3-q23
Artritis piogénica estéril
15q23-q25
Tirosinemia, tipo I
15q25
Oftalmoplegia progresiva
15q26.1
Síndrome de Bloom
155
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.16EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma16
156
Locus
Enfermedad
16pter-p13.3
Talasemia
16pter-p13.3
Hepatoma carcinocelular
16p
Mucolipidosis III
16p13.3
Síndrome de Rubenstein-Taybi
16p13.3-p13.13
Xeroderma pigmentoso
16p13.3-p13.13
Hipertensión esencial
16p13.11-p12.3
Sordera, autosómica dominante
16p12-p11.2
Colestasis familiar progresiva
16p12-p11.2
Glucosuria renal
16p11
Linfoma difuso de células B
16q12
Síndrome de Blau
16q12-q13
Cilindromatosis familiar
16q12.1
Síndrome de Towes-Brocks
16q13
Síndrome de Gitelman
16q13
Retinitis pigmentaria autosómica recesiva
16q22.1-q22.3
Tirosinemia. Síndrome de Richner-Hanhart
16q22
Distrofia corneal macular
16q22
Hipertensión debida a exceso de mineral corticoide
16q23.3-q24.1
Carcinoma esofágico de células escamosas
16q24.3
Mucopolisacaridosis tipo IVa
16q24.3
Paraplejia espástica
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.17EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma17
Locus Enfermedad
17p13.3
Retinitis pigmentaria
17p13.3
Hemorragias por un defecto del receptor a ADP de las plaquetas
Chr.17
Síndrome miasténico
17p13
Diabetes mellitus no-insulina dependiente
17p13.1
Eritroderma ictiosiforme congénito no-ampolloso
17p13.2
Lisencefalia de Miller-Dieker
17p13-p12
Insuficiencia hepática
17p11.2
Síndrome de van Buchem
17p11.2
Síndrome de Birt-Hogg-Dube
17q11-q12
Inmudeficiencia de células T, alopecia y distrofia de las uñas
Chr.17
Tumores del estroma endométrico
17q11.2
Enfermedad de Alzheimer
17q11.2
Leucemia aguda promielocítica
17q21-q22
Nevo esponjoso blanco
17q21
Enfermedad de Naxos
17q21
Narcolepsia
17q21
Síndrome de Sanfilippo tipo 2
17q21.32
Trombastenia de Glanzmann
17q22
Cáncer de mama precoz
17q22-q23
Enanismo de Mulibrey
17q22-q23
Síndrome de Meckel-Gruber
17q24-q25
Síndrome de Usher
17q25
Leucemia mieloide aguda
17q25
Retinitis pìgmentaria
17q25
Sarcoma alveolar
157
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.18EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma18
158
Locus
Enfermedad
18p11.3
Holoprosencefalia
18p11.31-p11.2
Enfermedad de Parkinson
18p11.2
Deficiencia en glucocorticoides
18p11.2
Sarcoma sinovial
18q11-q12
Síndrome de Niemann-Pick
18q11.2-q12.1
Polineuropatía amiloide
18q12
Hipertricosis localizada
18q12.1-q12.2
Queratosis palmoplantar
18q21.1
Cáncer pancreático. Poliposis juvenil
18q21
Linfoma MALT
18q21.3
Protoporfiria eritropoyética
18q21.3-q22
Deficiencia combinada de los factores V y VIII
18q21.3
Linfoma/Leucemia de células B
18q21.3
Cáncer colorectal
18q22
Obesidad autosómica dominante
18q23
Metahemoglobinemia debida a deficiencia de citocromo b5
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.19EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma19
Locus
Enfermedad
19p13.3
Síndrome de Peutz-Jeghers
19p13.3-p13.2
Síndrome del conducto de Muller persistente
19p13.3
Leucemia mieloide aguda
19p13.3
Enfermedad de Hirschsprung
19p13.2
Criptorquidismo idiopático
19p13.3-p13.2
Susceptibilidad a la malaria cerebral
19p13.2-p13.1
Enfermedad poliquística hepática
19p13.2-p12
Hipotiroidismo congénito
19q13.2
Arteriosclerosis
19p13.1
Susceptibilidad a infecciones por Salmonella y micobacterias
19p13
Carcinoma mucoepidermoide de la glándula salivar
19cen-q12
alpha-manidosis
19q13.1
Leucemia mieloide aguda
19q13
Hemocromatosis juvenil
19q13.1
Nefrosis congénita
19q13.1-q13.2
Carcinoma ovárico
19q13.1-q13.2
Orina con olor a jarabe de arce
19q13.1-q13.2
Neuropatía de Dejerine-Sottas
19p13.2-p13.1
CADASIL
19q13.3
Distrofia muscular congénita
19q13.3-q13.4
Cáncer colorectal. Leucemia linfoblástica de células T
19q13.4
Cataratas corticales pulverulentas
19q13.4
Retinitis pigmentaria
19q13.4
Progresión al SIDA
159
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.20EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma20
160
Locus
Enfermedad
20p13
Síndrome de Kindler
20p13-p12.3
Síndrome de Hallervorden-Spatz
20p13
Diabetes insípida
20p11.2
Trombofilia por deficiencia de trombomodulina
20p11.2
Angiopatía cerebral amiloide
20q12-q13
Cáncer de colon
20q13.11
Anemia hemolítica debida a exceso de adenosindeaminasa
20q13.1
Galactosialidosis
20q13.11-q13.13
Hipertensión esencial
20q13.1-q13.2
Susceptibilidad a la resistencia insulínica
20q13.13-q13.2
Síndrome de Duane
20q13.2
Susceptibilidad a la obesidad severa
20q13.3
Cardiomiopatía hipertrófica
20q13.2-q13.3
Epilepsia
20q13.33
Síndrome de hipertricosis, linfedema
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.21EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma21
Locus
Enfermedad
21q21
Deficiencia de enterokinasa
21q21
Enfermedad de Alzheimer 1
21q22.1
Esclerosis lateral amiotrófica debida a deficiencia de
superóxido dismutasa
21q22.1-q22.2
Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
21q22.3
Homocistinuria
21q22.3
Cataratas zonulares
21q22.3
Epilepsia mioclónica progresiva
21q22.3
Poliendocrinopatía autoinmune
21q22.3
Anemia
hemolítica
fosfofructokinasa
21q22.3
Síndrome de Knobloch
21q22.3
Miopatía de Bethlem
21q22.3
Sordera autosómica recesiva
21q22.3
Leucemia mieloide aguda
debida
a
deficiencia
de
161
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.22EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosoma22
Locus
Enfermedad
22q11
Enfermedad de Schindler
22q13.32-qter
Síndrome de encefalomiopatía
mioneurogastrointestinal
22q13
Cardioencefalomiopatía infantil por deficiencia de
citocromo oxidasa
22q12.3-qter, 10q23.31 Meningioma
162
22q13
Cáncer colorectal
22q13
Leucodistrofia metacromática
22q13
Leucemia megacarioblástica
22q12.3-q13.2
Síndrome de inmunodeficiencia neutrofílica
22q12.2-q13.1
Proteinosis alveolar pulmonar
22q12.3
Esquizofrenia
22q12.1-q13.2
Distrofia de Sorsby
22pter-q13
Susceptibilidad a los desórdenes bipolares
22q11.1-q11.2
Glutationuria
22q11
Síndrome de Bernard-Soulier
22q11.21
Leucemia mieloide crónica
22q11.2 -q12.2
Síndrome de Hermansky-Pudlak
22q11
Trombofilia debida a deficiencia del cofactor II de la
heparina
22q12
Sarcoma de Ewing
22q12.1
Síndrome de Li-Fraumeni
22q12.2
Neurofibromatosis tipo 2
22q12.2
Susceptibilidad a la Esclerosis lateral amiotrófica
22q21
Síndrome de DiG
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.23EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosomaX
Locus
Enfermedad
Xp11
Susceptibiidad a la enfermedad de Graves
Xp11.2
Paraplejia espástica complicada
Xp11.23-p11.22
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Xp21.2
Distrofia muscular de Duchenne
Xp21
Síndrome de Snyder-
Xp22
Síndrome de Aicardi
Xp22
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 2
Xp22.13
Retraso mental
Xp22.1
Hemoglobinuria paroxistica nocturna
Xp22.2-p22.1
Síndrome de Coffin-Lowry
Xp22.31
Síndrome de Goltz-Gorlin
Xp22.3
Condrodisplasia punctata
Xq13.1-q13.3
Anemia, sideroblástica con ataxia espinocerebelosa
Xq13.2-q13.3
Síndrome de Menkes
Xq22.3
Síndrome de Alport
Xq21
Síndrome de Allan-Herndon-Dudley
Xq26, Xp22
Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth
Xq26.1
Síndrome de Lesh-Nyhan
Xq26
Síndrome de Gustavson
Xq26.3
Síndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann
X
Susceptibilidad a la migraña, tipo familiar
X
Síndrome de Roifman
X
Trombocitosis familiar ligada a X
X
Hipoplasia del iris con glaucoma
X
Síndrome toracoabdominal
X
Síndrome BRESHECK o BRESEK
X
Edema angioneurótico hereditario
testicular de células germinales
Xq28
Miopía ligada a X (enfermedad de Bornholm) Xq28
Adrenoleucodistrofia
Xq28
Hemofilia A
Xq28
Síndrome de Rett
Xq28
Homosexualidad en el varón
colores
Xq28
Pseudoobstrucción intestinal crónica idiopática
Robinson
Xq27 Tumor
Xq28, Ceguera
para
los
163
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.4.24EnfermedadesdebidasaMutacionesenelCromosomaY
Locus
Enfermedad
Yp11.3
Disgenesia gonadal
Yq
Azospermia
164
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.4.25ADNMitocondrialhumano
También llamado cromosoma mitocondrial, es una molécula circular de DNA de
un tamaño de 16569 pares de bases (bp) (8000 veces menor que el cromosoma medio).
Este tamaño de 16569 bp corresponde al primer ADN secuenciado (secuencia
Cambridge) aunque existen otras variantes con un número de pares de bases que
oscila entre 16559 y 16570. En cada mitocondria existen varias copias de este ADN, de
modo que el número de cromosomas mitocondriales en cada célula puede ser de
varios miles. Cuatro o cinco cromosomas mitocondriales se agrupan formando los
llamados nucleoides
El ADN mitocondrial es muy parecido al del los cromosomas bacterianos,
estando formado por dos cadenas complementarias, cada una con 16569 pares de
bases, pero con un peso molecular diferente: la cadena pesada H (peso molecular,
5.168.726 daltons) contiene muchas más G que la cadena ligera L (peso molecular,
5.060.609 daltons). La mayor parte de la cadena H constituye el molde para la
transcripción de la mayor parte de los genes, mientras que la cadena L es la cadena
codificadora
El genoma mitocondrial contiene un total de 37 genes de los cuales 13 genes
que codifican para ARNs mensajeros, y por lo tanto para 13 proteínas, 22 genes que
codifican para 22 tARNs (ARNs de transferencia, que se representan simbólicamente
como hojas de trebol) y 2 genes que codifican para dos rRNAs mitocondriales (RNAs
ribosómicos).
Además de las proteínas que la mitocondria puede sintetizar por si misma,
necesita importar algunas otras sintetizadas en el núcleo. De igual forma, los lípidos
que forman las membranas externa e interna de la mitocondria son importadas.
Las mutaciones de algunos de los genes mitocondriales
enfermedades en el hombre. Se conocen las siguientes mutaciones:
ocasionan

MELAS: (miopatía mitocondrial con encefalopatía, ácidosis láctica y
episodios similares al ictus). Se debe a una disfunción el complejo I de la
cadena respiratoria mitocondrial debida a un cambio de bases en el par
3243 de la cadena pesada

MERRF: (epilepsia mioclónica, fibras rojas deshilachadas): se debe sobre
todo a una mutación del gen que codifica el t-ARN de la lisina por un
cambio de bases en la posición 8344 de la cadena pesada. Este cambio
produce una disfunción del complejo V de la cadena respiratoria

NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria): se debe a una mutación
del gen que codifica el complejo V de la cadena respiratoria (ATP-asa 6)

LHON (neuropatía hereditaria de Leber): se debe a multiples mutaciones
en los genes que codifican el complejo I (NADH-deshidrogenasa)
Adicionalmente se han encontrado estas y otras mutaciones de los genes
mitocondriales en muchos otros desórdenes (p. ejemplo, sordera, síndrome de Ham,
etc)
165
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.5Principalessíndromescromosómicos
4.5.1SíndromedeDown
En 1866, un médico inglés llamado John Langdon Haydon Down describió un
determinado tipo de retraso mental que padecían algunas personas. Por ser el primero
que escribió sobre ello, el trastorno pasó a conocerse como síndrome de Down. Sin
embargo, el Dr. Down no sabía cuál era exactamente su causa.
Casi 100 años después, un genetista francés llamado Dr. Jerome Lejeune
descubrió que el síndrome de Down ocurre por un problema con el número de
cromosomas que tiene la persona.
El síndrome de Down es una de las causas genéticas más comunes de retraso
mental o de desarrollo. Esto significa que es causado por un problema relacionado con
los cromosomas, donde están situados los genes que hacen que cada persona sea
única.
Generalmente, las personas con síndrome de Down sufren retraso mental de
leve a moderado. Algunas tienen un retraso de desarrollo y otras tienen un retraso
grave. Cada persona con síndrome de Down es distinta.
El Dr. John Down trabajaba en un hospital que tenía muchos pacientes con
retraso mental. Cuando el Dr. Down escribió sobre este trastorno, intentó describir el
aspecto que tenían las personas que lo padecían. Las describió como personas que
tenían determinados rasgos físicos al nacer. Sin embargo, su descripción no era del
todo correcta porque no todas las personas con síndrome de Down tienen el mismo
aspecto.
El síndrome de Down es una condición genética causante de la mayoría de los
casos de retraso mental en Occidente. Aparece con una frecuencia de 1 de cada 700
nacimientos vivos y no tiene distinción de ambiente geográfico o de clase social Esto es
mucho menor que la tasa de concepción, debido a la alta incidencia de los abortos
quirúrgicos y espontáneos. El incremento de la incidencia a medida que aumenta la
edad de la madre es bien conocida, pero lo que comúnmente no se dice es que la
mayoría de los niños con síndrome de Down nace de madres que tienen menos de 30
años. Esto es debido al gran número de embarazos que se producen en este grupo de
edad en comparación con grupos mayores.
Su elevada incidencia en la población hace del síndrome de Down el más
llamativo de todos los síndromes humanos de origen genético. No es contagioso, de
modo que no puedes contraer el síndrome de otra persona y es imposible contraerlo
después de haber nácido.
Un individuo con síndrome de Down presenta un cuadro con distintas
anomalías que abarcan varios órganos y sistemas, debido a un desbalance que afecta a
númerosos genes Los signos y síntomas más importantes son:
166

Retraso mental

Corta estatura corporal

Hipotonía muscular marcada (flaccidez muscular)

Marcado pliegue epicántico de los ojos
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria

Abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera

Rasgos faciales aplanados

Cuello corto y piel abundante en la nuca

Hipoplasia maxilar y del paladar que determinan la protrusión de la
lengua

Dedos cortos con hipoplasia de la falange media del quinto dedo y
pliegues anormales en las manos (surco o pliegue simiesco en la palma
de la mano)

Pies con una amplia abertura entre el primer y el segundo dedo, con un
surco que se extiende proximalmente en la superficie plantar

Alteraciones cardíacas congénitas (en un 40% de los casos),
generalmente por defectos del tabique ventricular, conducto arteriosos
permeable

Aresia o estenosis duodenal

En caso de ojos claros, aparición de manchas de Brushfield (manchitas
blancas colocadas en forma concéntrica en el tercio más interno del iris)

Riesgo elevado de desarrollar cataratas u otros trastornos visuales
relacionados con defectos de los cristalinos

Elevado nivel de purinas (posible causa de los defectos neurológicos)

Deficiencias en el sistema inmunitario

Incremento de la susceptibilidad a las infecciones

Aumento (20 a 50 veces) del riesgo de padecer leucemia.
Los bebés con síndrome de Down tienden a desarrollarse más lentamente que
otros bebés. Empiezan a caminar más tarde. Cuando crecen, tienden a ser más petizos
que los otros miembros de la familia y pueden ser más bien robustos o de constitución
ancha.
En muchos casos, tienen los párpados ligeramente hacia arriba. Podrían tener
pequeños pliegues de piel en el rabillo interior de los ojos. Sus narices pueden ser un
poco aplanadas y las orejas pueden ser pequeñas y con forma anormal. Asimismo,
pueden tener una separación más grande de lo normal entre el primer y el segundo
dedo del pie.
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos cardíacos.
Algunos defectos son de poca importancia y pueden ser tratados con medicamentos,
pero hay otros para los que se requiere cirugía. Todos los bebés con síndrome de
Down deben ser examinados por un cardiólogo pediátrico, un médico que se
especializa en las enfermedades del corazón de los niños, y ser sometidos a un
ecocardiograma durante los 2 primeros meses de vida para permitir el tratamiento de
cualquier defecto cardíaco que puedan tener.
Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con
malformaciones intestinales que tienen que ser corregidas quirúrgicamente. Más del 50
por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva. Entre los problemas visuales más
167
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la miopía o hipermetropía y las
cataratas. La mayoría de los casos pueden ser tratados con anteojos, con cirugía o
mediante otros métodos. Se debe consultar a un oftalmólogo pediátrico, por lo general
durante los primeros seis meses de vida del niño. Los niños con síndrome de Down
pueden tener deficiencias auditivas por causa de la presencia de líquido en el oído
medio, de un defecto nervioso o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down
deben ser sometidos a exámenes al nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar
la pérdida de audición. Todos los niños con síndrome de Down deben ser sometidos a
exámenes de visión y audición en forma regular para permitir el tratamiento de
cualquier problema y evitar problemas en el desarrollo del habla y de otras destrezas.
Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener
infecciones de oído y, además, suelen contraer bronquitis y neumonía. También tienen
un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y leucemia. Los niños con este
trastorno deben recibir atención médica regularmente, incluidas las vacunaciones
infantiles habituales.
Los niños nácidos con síndrome de Down también son más propensos a
padecer determinados problemas de salud. Es más probable que contraigan
infecciones, como algunas enfermedades respiratorias (problemas de pulmón y
respiratorios). Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse. También
pueden tener problemas de oído o digestivos como el estreñimiento. Algunos bebés
con síndrome de Down tienen también problemas de estómago u obstrucción
intestinal que impide la adecuada digestión de los alimentos.
Cerca de la mitad nace con defectos en el corazón, lo que significa que algo fue
diferente durante el desarrollo del corazón. Algunos desarrollan leucemia, un tipo de
cáncer. Pero cada persona con síndrome de Down es distinta y puede sufrir uno, varios
o todos estos problemas.
Las personas con síndrome de Down a menudo tiene la boca abierta y la
protusión habitual en la lengua hace que los labios estén bañados por la saliva y más
tarde pueden tornarse secos y fisurados; la boca se mantiene abierta porque tiene la
nasofaringe estrecha y la amígdalas muy grandes.
En la lengua tiene surcos profundos e irregulares, a partir delos dos años tiene
su aspecto característico con papilas linguales muy desarrolladas.- Debido a la falta de
tono muscular tiene tendencia a salirse fuera de la boca.
La dentición de leche es algo más tardía que en el niño normal; suele ser
irregular e incompleta, la forma de los dientes es a veces anómala y tiene alteraciones
en el esmalte.- La mucosa es engrosada y fibrótica; la laringe parece estar situada más
allá de lo habitual; la voz es gutural y su articulación difícil.
Su nariz suele ser ancha y rectangular; el dorso se presenta aplanado debido a
una escasa formación de los huesos nasales.
Sus ojos presentan un pliegue de la piel en la esquina interna de los ojos
(llamado epicanto).Las orejas tienen una configuración extraña, están poco
desarrolladas, a veces son pequeñas y su borde superior se encuentra con frecuencia
plegado, los conductos auditivos son estrechos.
El cuello suele ser corto y ancho.
168
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
La estatura y desarrollo óseo sigue un ritmo normal
hasta la pubertad y posteriormente la estatura permanece
detenida a unos centímetros por debajo de la normalidad.- Su
pecho tiene una forma peculiar: el esternón puede sobresalir o
presentar una depresión, en el niño con dilatación de corazón,
el pecho puede aparecer más lleno en ese lugar.-El cráneo es
pequeño, su parte posterior está ligeramente achatada, las
zonas blandas del cráneo son más amplias y tardan más en
cerrarse.- En la línea media, donde confluyen los huesos hay
frecuentemente una zona blanda adicional, algunos presentan
áreas e que falta el cabello.
Extremidades: tiene por lo general un aspecto normal, sus brazos y piernas son
cortos en relación con el resto del cuerpo: su crecimiento general está atrofiado.
Manos: en las palmas de las manos muestran un único pliegue transversal, con
dedos cortos que se curvan hacia adentro.
Pies: las plantas de los pies presentan un pliegue desde el talón hasta los dos
primeros dedos, la separación entre el primer y el segundo dedo es superior a lo
normal.
Piel: generalmente se seca y se agrieta con facilidad.-debido a la menor
tonicidad muscular, pueden parecer “blandos”.
A menudo el niño o adulto con síndrome de Down es bajo y sus articulaciones
son particularmente flexibles. La mayoría de los niños con síndrome de Down
presentan algunas de estas características, pero no todas.
Algunas personas con síndrome de Down también pueden tener una condición
conocida como Inestabilidad Atlantoaxial (Atlantoaxial Instability), una desalineación de
las primeras dos vértebras del cuello. Esta condición causa que estos individuos sean
más propensos a las heridas si participan en actividades durante los cuales pueden
extender demasiado o encorvar el cuello. A los padres se les pide un examen médico
en este respecto, para determinar si al niño se le debe prohibir los deportes y
actividades que puedan dañar el cuello. A pesar de que esta desalineación puede ser
una condición seria, un diagnóstico correcto podría ayudar en la prevención de las
heridas serias.
En muchos casos los niños con síndrome de Down son propensos a subir de
peso con el tiempo. Además de las implicaciones sociales negativas, este aumento de
peso amenaza la salud y longevidad de estos individuos. Una dieta controlada y un
programa de ejercicio podrían presentar una solución a este problema.
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos cardíacos.
Algunos defectos son de poca importancia y pueden ser tratados con medicamentos,
pero hay otros para los que se requiere cirugía. Algunos desarrollan leucemia, un tipo
de cáncer. Pero cada persona con síndrome de Down es distinta y puede sufrir uno,
varios o todos estos problemas.
Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con
malformaciones intestinales que tienen que ser corregidas quirúrgicamente. Más del 50
por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva. Entre los problemas visuales más
comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la miopía o hipermetropía y las
169
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
cataratas. La mayoría de los casos pueden ser tratados con anteojos, con cirugía o
mediante otros métodos. Los niños con síndrome de Down pueden tener deficiencias
auditivas por causa de la presencia de líquido en el oído medio, de un defecto nervioso
o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes
al nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar la pérdida de audición. Todos los
niños con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes de visión y audición en
forma regular para permitir el tratamiento de cualquier problema y evitar problemas en
el desarrollo del habla y de otras destrezas.
Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener
infecciones de oído y, además, suelen contraer bronquitis y neumonía. También tienen
un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y leucemia. Cuando padecen
infecciones, suelen tardar más en curarse. También pueden tener problemas digestivos
como el estreñimiento. Algunos bebés con síndrome de Down tienen también
problemas de estómago u obstrucción intestinal que impide la adecuada digestión de
los alimentos.
Aun cuando el síndrome de Down no es una enfermedad médica, hay una
cantidad de procesos patológicos que son más comunes en personas que tienen esta
condición.
Periodo neonatal
Inmediatamente después del nacimiento, el niño debe ser examinado
completamente para confirmar el diagnóstico y para identificar cualquier problema
médico inmediato. Consultar al pediatra es apropiado en la mayor parte de los casos.
Cardiaco: Enfermedades congénitas del corazón, usualmente en la forma de
cojín endocardiaco, afecta el 40% de los bebés y deben ser examinados con una
ecocardiografìa pronto luego del nacimiento o puede ser más difícil de detectar.
Defectos de tabique y tetralogía de Fallot también pueden ocurrir. El descubrimiento
de malformaciones congénitas severas a menudo da lugar a la determinación de cuan
interventivo se debe ser. Se debe enfatizar que se deben usar exactamente los mismos
tratamientos médicos y quirúrgicos en un niño con síndrome de Down que en un niño
sin el desorden cromosómico.
Enfermedades severas al corazón se mantienen como la mayor causa de muerte
en niños con síndrome de Down, a pesar de los avances en los tratamientos
170
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
quirúrgicos. En ausencia de defectos congénitos del corazón, la mayoría de los niños
puede esperar vivir hasta la sexta década.
Gastrointestinal: La anormalidad congénita más común del tracto
gastrointestinal asociada con el síndrome de Down es la atresia duodenal, no obstante
que se han reportado estenosis Pilarica, mal de Hirschsprung y fístula tracheooesophageal. Nuevamente, la intervención quirúrgica se debe evaluar sin referencia al
desorden cromosómico. La incidencia total de malformaciones gastrointestinal es de
alrededor de 12%.
Vista: Tres por ciento de los nácidos con síndrome de Down tendrán cataratas
congénitas densas, las que deben ser removidas en forma temprana. El Glaucoma
también es más común.
Alimentación: La hipotonía es una característica constante en los recién nácidos
con síndrome de Down. Esta flacidez puede interferir con la lactancia materna y puede
ser necesaria la participación de un consejero experimentado en lactancia para
asegurar el éxito del proceso. La succión tiende a tomar más tiempo y puede haber
problemas para asegurar el contacto debidos a la lengua protuberante. Algunos bebés
experimentan dificultad para mantener la temperatura y pueden necesitar mayor
abrigo durante la alimentación. Las constipaciones son más comunes debido a la
hipotonía de su musculatura intestinal.
Hipotiroidismo congénito: Esta condición s ligeramente más prevaleciente en
bebés con síndrome de Down. Ella será detectada en los test de rutina efectuados a
todos los recién nácidos.
Dislocación congénita de cadera: La laxitud de la articulación y la hipotonía
pueden combinarse para aumentar la incidencia de la dislocación de caderas, no
obstante la verdadera dislocación congénita es rara. Se debe tomar especial cuidado
durante el examen neonatal de rutina.
Infancia
Detectados en el periodo neonatal además de la supervisión de problemas
adquiridos tales como visuales o auditivos. Contacto temprano y regular con consejeros
apropiadamente experimentados deben comenzar en el primer año.
Problemas de aprensión son más comunes en los niños con síndrome de Down
(aproximadamente 10%) y pueden ocurrir desde temprana edad. Estos se relacionan
habitualmente con la tonicidad.
Las personas con síndrome de Down reducida su inmunidad y por eso, los
bebés en particular están más predispuestos a sufrir infecciones respiratorias. La
obstrucción de las vías respiratorias superiores es también más común debido a la
hipertrofia de las amígdalas y adenoides. Esta alteración en la inmunidad también ha
sido relacionada con el incremento observado de la leucemia en personas con
síndrome de Down, no obstante el vínculo no es claro.
En términos prácticos, la menor inmunidad tiene poco impacto. Los programas
de vacunación deben ser comenzados en el tiempo normal.
La filosofía de "intervención temprana" ha sido aceptada como portadora de
beneficios para el niño y la familia. Esto se refiere a tratamientos en casa o en centros
especializados del niño discapacitado por una variedad de profesionales de la salud
171
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
tales como terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas y fonoaudiòlogos desde una muy
temprana edad. Los padres también son involucrados como terapeutas. Aquellos
programas reconocidos y auspiciados por el gobierno tienden a ser preferibles a los de
aquellos llamados terapeutas "independientes" ("fringe") quienes pueden llegar a
agotar los recursos paternos sin producir muchos resultados.
Niñez
A medida que el niño crece a través de la edad preescolar se hará cada vez más
evidente que su desarrollo esta globalmente retrasado. El desarrollo físico se vera
retrasado a causa de la hipotonía y la laxitud de las articulaciones, el lenguaje mostrara
dificultades y la socialización será más tardía. La evaluación psicometría muestra que la
mayoría de los niños con síndrome de Down poseen un funcionamiento intelectual en
el rango de moderadamente discapacitado, pero el rango es enorme. En ese momento
será de ayuda asistir a los padres para que reconozcan que el conjunto de logros
obtenidos son relevantes para ese niño y que comparar ese progreso con aquel de los
hermanos no será de mucha ayuda. La comparación de logros con otros niños con
síndrome de Down puede ayudar, pero se debe recordar que cada niño tiene su propio
patrón de desarrollo. Es importante no hacer muchas predicciones sobre que tan lejos
o que tan rápido se desarrollara el niño, pero lo normal será mantener expectativas
razonablemente optimistas para cada niño.
La relación de largo plazo del médico con el niño se desarrollara bien en esta
etapa. La familiaridad con lo que es normal para este niño permitirá el reconocimiento
temprano de cualquier problema de salud, tanto como el conocimiento de aquellas
condiciones médicas más comunes. Más allá de esto, el médico astuto recordará que el
niño con síndrome de Down es susceptible del mismo rango de problemas de la niñez
que cualquier otro niño y que no todos los síntomas serán debidos al síndrome.
La aproximación que debe tener el médico general al niño con síndrome de
Down debe ser la misma que hacia cualquier otro niño. Los padres son usualmente
fuentes de información invaluable sobre el niño y después de varios años de duro
trabajo se transformarán en firmes defensores. Sus opiniones deben ser tratadas con la
debida consideración.
Habiéndose tratado en forma temprana y en programas preescolares. La
mayoría de los niños con síndrome de Down están bien equipados para ingresar a la
escuela normal a la edad usual.
Enfermedades congénitas del corazón: Malformaciones severas que no pueden
ser tratadas definitivamente siguen siendo la mayor causa de morbilidad y mortalidad
durante la niñez. Se debe mantener un contacto cercano con un pediatra cardiólogo.
Déficit sensorial: Un empeoramiento auditivo significativo suele ocurrir en la
mayoría de los niños con síndrome de Down. Se recomienda una audiometría anual y
una consulta con un especialista.
También es común un empeoramiento visual debido a errores refractivos o
estrabismo, los que deben ser chequeados anualmente. A menudo se desarrollan
cataratas, pero usualmente estas se ubican fuera del eje visual.
Hipotiroidismo: con una incidencia de algo más del 30%, el hipotiroidismo debe
ser chequeado regularmente. Aunque en la mayoría de los casos se desarrolla durante
la adolescencia, se recomienda una revisión bianual de los niños más jóvenes. Si se
172
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
detecta cualquier síntoma de enfermedad a la tiroides es esencial una investigación y
tratamiento temprano.
Inestabilidad atlantoaxial: Se ha desarrollado una importante controversia sobre
cual es la aproximación correcta al problema. Sobre el 15% de los niños con síndrome
de Down presentan evidencia de inestabilidad de la articulación atlantoaxial, pero en
sólo unos pocos casos esta inestabilidad afectará la columna vertebral con signos
neurológicos como resultado. La controversia aparece sobre si se debe monitorear
Radiológicamente a todas las personas con síndrome de Down, y de ser así, cuando. Si
la inestabilidad es detectada, ¿será apropiado limitar los deportes y actividades
recreacionales para prevenir las raras complicaciones con daño a la columna vertebral?
Algunos signos neurológicos sutiles son difíciles de detectar en las personas con
síndrome de Down y la cirugía necesaria para estabilizar la articulación es mayor.
El consenso actual esta marginalmente a favor de los exámenes radiológicos
antes de entrar al colegio, principalmente para tranquilizar a los padres de la mayoría
de los niños, quienes encontrarán que tienen una articulación atlantoaxial estable. Si se
detecta alguna inestabilidad o anormalidad anatómica, se debe aconsejar
cuidadosamente asegurándose que las actividades se modifiquen apropiadamente sin
restringir al niño innecesariamente. Una vigilancia neurológica es esencial.
Crecimiento físico: El desarrollo físico esta invariablemente retardados en los
niños con síndrome de Down y hay disponible tablas de percentiles modificadas para
un monitoreo exacto. La tendencia a la obesidad requiere una atención especial sobre
una dieta sana y los hábitos de ejercicio en este grupo.
Cuidado dental: Los dientes de los niños con síndrome de Down tienden a ser
más pequeños, irregularmente espaciados y a veces no aparecen. Se requiere un
cuidado dental temprano y frecuente para asegurar una adecuada dentición para la
vida adulta.
Adolescencia
El tener síndrome de Down no protege contra los desordenes hormonales que
usualmente acompañan a la adolescencia. Todo el proceso y tormentos de esta
potencialmente dificultosa fase del desarrollo deben ser negociadas. Esto incluye el
intento del adolescente por establecer su propia identidad, búsqueda de algún espacio
de privacidad y perseguir sus propios intereses.
Las personas con impedimentos son seres sexuados y aquellos con síndrome de
Down no son una excepción. Es una grave injusticia mantener el estereotipo de que la
gente con síndrome de Down son "eternos niños felices", como cualquier padre estará
de acuerdo. Los adolescentes con síndrome de Down están sujetos a su temperamento,
deseos y emociones como cualquier otro, aunque ellos están a menudo más frustrados
en su expresión.
Algunas condiciones médicas específicas que necesitan atención:
Menstruación y sexualidad: La menarquia esta usualmente solo levemente
retrasada en las niñas con síndrome de Down. La menstruación se establece en
períodos regulares y aunque muchos ciclos serán anovulatorios, se debe presumir la
fertilidad. Hay aproximadamente treinta casos en la literatura mundial de mujeres con
síndrome de Down que han sido embarazadas.
173
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Es difícil justificar la supresión involuntaria de la menstruación o esterilización a
menos que haya una indicación médica mayor. Una decisión reciente de la Corte ha
entregado a la familia la responsabilidad de consentir los procedimientos de
esterilización en niños. La mayoría de los estados tienen legislación que da a los
adultos intelectualmente discapacitados la misma protección a través de una junta de
protección.
Los adolescentes hombres con síndrome de Down usualmente experimentan el
mismo camino sexual y frustraciones que sus pares. Los genitales son usualmente más
pequeños y menos desarrollados, aunque que esto no es de ninguna manera
invariable. Algunos hombres tienen dificultad para alcanzar una erección total y la
eyaculación no es siempre posible. Aunque el semen de los hombres con síndrome de
Down muestra escasa cantidad de espermios y con formas anormales, existe al menos
un caso registrado de un niño engendrado por un hombre con síndrome de Down.
Es esencial una educación para una sexualidad apropiada. Uno de los grandes
obstáculos una expresión sexual saludable para las personas con síndrome de Down es
la falta de información que en el caso de otros adolescentes obtienen de una gran
variedad de fuentes comunitarias. Clínicas de Planificación Familiar y centros sanitarios
de la mujer pueden ser a menudo de ayuda para las familias y los médicos generales.
Hipotiroidismo: la mayor parte de los casos de hipotiroidismo en personas con
síndrome de Down se desarrolla entre los 10 y los 20 años. Será necesario incrementar
a un examen anual del funcionamiento de la tiroides, incrementando el nivel de
sospecha como si esta condición pudiera esconderse detrás de condiciones clínicas
inusuales.
Piel: La piel de los niños con síndrome de Down tiende a ser seca y susceptible
al eccema. Durante la adolescencia la foliculitis y furúnculos son más comunes. La
alopecia areata es una manifestación común del desorden de autoinmunidad que
puede acompañar al síndrome de Down.
Edad Adulta
Cambios en la aproximación a las personas con síndrome de Down en la última
parte de este siglo ha derivado en un incremento en su expectativa de vida. Un cuidado
médico mejor y más activo sumado a la vida en comunidad han sido en gran parte los
responsables de esto. Ha sido sólo en las últimas décadas que las personas con
síndrome de Down han podido razonablemente llegar a la adultez... Si los primeros
cinco años de vida (donde ocurren la mayor parte de las muertes cardiacas) son
superados con vida, una persona con síndrome de Down tiene un 80% de probabilidad
de alcanzar la tercera década y un 60% de vivir más allá de los cincuenta. La edad
promedio de muerte para una persona con síndrome de Down es entre los cincuenta y
sesenta años. Esto significa que los médicos generales deben emplear las mismas
habilidades preventivas que para el resto de la comunidad ya que la gente con
síndrome de Down puede ser saludable hasta avanzada edad.
Un hombre de veinticinco años no debe ser llamado "niño". El habitualmente se
ha ido de la casa de los padres y trabaja en un cetro como adulto. El probablemente
esta capacitado para responder preguntas relacionadas con su salud y se le debe dar la
oportunidad de hacerlo. El es un adulto y debe ser tratado como tal. Los
procedimientos médicos se le deben explicar en lenguaje apropiado y los
consentimientos deben ser obtenidos de la manera usual.
174
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
La cantidad de información científica acerca la fertilidad en hombres con el
síndrome está limitada. Hay siquiera dos casos documentados en que la paternidad de
un hombre con dicho síndrome fue confirmada. Es probable que se presenten casos
adicionales, especialmente en cuanto mas hombres tengan la oportunidad de vivir en la
comunidad y desarrollar relaciones intimas. No se sabe si los hijos de hombres con el
síndrome Down son más propensos a tener dicho síndrome u otras anomalías. Lo que
sí parece claro es que, en general, hombres con el síndrome Down tienen un índice de
fertilidad mas bajo que el de otros de su edad. La fertilidad de un individuo puede
evaluarse con un análisis del semen, pero tal vez no sean definitivos los resultados. Por
esta razón, si una pareja desea prevenir el embarazo, debe usar anticonceptivos
siempre
Las mujeres con síndrome de Down son fértiles. La menstruación en las niñas no
es diferente a la de sus compañeras de la población general. En promedio, comienzan
su menstruación a la edad de 12 y medio, pero pueden comenzar tan temprano como
a los 10 o tardarse hasta los 14 años. La mayoría de las niñas con el síndrome Down
tienen ciclos regulares con las mismas irregularidades menores que se presentan en su
grupo generacional. Cambios en un ciclo previamente regular pueden deberse al
proceso normal de la maduración física, o puede ser señal del comienzo del
hipertiroidismo. Irregularidades persistentes del ciclo menstrual exigen un examen
médico.
La descendencia de una persona que tiene síndrome de Down se ajusta a las
predicciones teóricas, puesto que aproximadamente el 50% de sus hijos son normales,
y el otro 50% es trisómico por transmisión de un cromosoma 21 excedente.
El viejo término "mongolismo" (alguna vez utilizado para referirse a este
trastorno) refleja el aspecto en cierto modo oriental del semblante que producen los
pliegues epicánticos característicos y las fisuras palpebrales "achinadas". En la
actualidad, el término se considera inapropiado y no debería utilizarse.
El retraso mental es el signo mayor en el síndrome de Down. Tal como en la
población normal, hay gran variedad en cuanto al nivel de las habilidades mentales,
comportamiento, y el desarrollo de los individuos con síndrome de Down. Aunque el
grado de retraso puede variar entre leve y severo, la mayor parte de los individuos con
síndrome de Down caen bajo la categoría de leve a moderado y los estudios sugieren
que, con la intervención adecuada, menos del 10 por ciento de ellos tendrá un retraso
mental grave. No hay manera de predecir el desarrollo mental de un niño con síndrome
de Down en función de sus características físicas.
Usualmente los adultos tienen un coeficiente intelectual (CI) de 25 a 50, pero se
considera que el nivel alcanzable puede variar de acuerdo con los estímulos que recibe
de sus familiares y de su entorno.
Esta discapacidad intelectual es consecuencia de la disgenesia o alteración del
desarrollo, que en este caso concierne al desarrollo del cerebro. Pero el cerebro no es
un órgano cualquiera que posea unas células igualitas, pegadas unas a otras. El cerebro
es el órgano de estructura más compleja de todo el organismo. Posee un tipo de célula
fundamental, la neurona, aparte de otras complementarias, la neuroglia. Pero las
neuronas son tan diferentes entre sí y, sobre todo, muestran tal disparidad en su
ubicación, en su actividad, en sus funciones y en su capacidad de conectarse unas con
otras, que solamente se entiende la formación del cerebro (su organogénesis) si
aceptamos la existencia de unos mecanismos delicadísimos y armoniosos que regulen
175
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
la formación de las neuronas, su capacidad de migrar, es decir, de desplazarse desde el
sitio en que nacen hasta el lugar en donde han de quedar finalmente ubicadas, y su
capacidad de diferenciarse, es decir, de adoptar sus características definitivas. Es por
ello imposible que exista un solo cromosoma humano cuyos genes intervengan en el
mantenimiento de ese desarrollo armónico del cerebro. Por eso, la ausencia de
cualquiera de ellos o la presencia de uno de más (como es el caso de la trisomía del par
21 o síndrome de Down) indefectiblemente redunda en una alteración del desarrollo
del cerebro y en la consiguiente aparición de la discapacidad intelectual.
Ahora bien, conviene tener muy en cuenta varios principios.
a) La intensidad de la alteración del cerebro en una determinada persona
no guarda relación con la que pueda aparecer en cualquier otro de sus
órganos. Es decir, una persona puede tener unos rasgos faciales muy
acusados, o una malformación congénita grave (por ejemplo, en el
corazón) y sin embargo el daño cerebral ha podido ser menor.
b) En la disgenesia cerebral no sólo influye el cromosoma 21 extra sino
también el juego de fuerzas y relaciones que se haya establecido entre
los genes de ese cromosoma y los demás cromosomas, que dependen
de la herencia de los padres.
c) Si la herencia juega un papel evidente, ninguna función del organismo se
encuentra tan sometida a la influencia del ambiente, es decir, de la
educación, como la función intelectual. Por tanto, una buena base
genética con una escasa formación o ambiente para poco sirve; una
base genética alterada con una formación enriquecedora y constante,
consigue superarse.
d) Como consecuencia de lo anterior, nadie está en condiciones de poder
afirmar, ni en el momento del nacimiento ni muchos meses después,
hasta qué nivel cognitivo podrá avanzar y llegar un niño con síndrome
de Down. El esfuerzo que la familia, bien dirigida por los profesionales,
ha de poner debe ser constante y esencialmente optimista. Si de entrada
aceptamos que uno de nuestros hijos no podrá llegar a hacer esto o lo
otro (sin perder realismo, claro está), jamás intentaremos conseguirlo y
nuestro hijo no lo conseguirá. Ha sido, precisamente, el empuje de
muchos padres que no hacían caso de los malos augurios el que ha ido
derribando murallas en el avance cognitivo de las personas con
síndrome de Down.
4.5.1.1LasalteracionescerebralesenelsíndromedeDown
En el síndrome de Down apreciamos varias
alteraciones cerebrales que explican las dificultades con
que determinados grupos neuronales pueden
expresarse. Estas alteraciones parecen deberse tanto a
problemas de desarrollo -disgenesia- como a la
presencia de factores tóxicos que pueden lesionar la
vida neuronal.
El cerebro y sus principales áreas corticales.
176
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Como consecuencia de ello observamos:
a) una disminución de determinados tipos de neuronas situadas en la
corteza cerebral, quizá las neuronas que mejor sirven para asociar e
integrar la información;
b) una alteración en la estructura y una disminución en el número de las
espinas dendríticas que conforman parte del aparato receptor de la
neurona;
c) una reducción en el tamaño de ciertos núcleos y áreas cerebrales, como
es el caso del hipocampo, del cerebelo y de algunas áreas de la corteza
prefrontal;
d) una menor eficacia en la organización bioquímica por la cual las señales
que recibe la neurona se integran para originar una respuesta
Parte de estas alteraciones se han podido apreciar en ciertas áreas de asociación
de la corteza cerebral, hipocampo y cerebelo; es decir, zonas que tienen por función la
de almacenar, recapitular, integrar, cohesionar la información para, a partir de ahí,
organizar la memoria, la abstracción, la deducción, el cálculo. En consecuencia, las
órdenes que recibe ese cerebro serán más lentamente captadas, lentamente
procesadas, lentamente interpretadas, incompletamente elaboradas.
Así se explica la demora y la lentitud del desarrollo psicomotor del bebé y el
niño, la lentitud en el desarrollo del lenguaje y la dificultad de expresión verbal, la
morosidad en entender ciertas órdenes y retener las secuencias, la resistencia para
cambiar de tareas o modificar una opción ya tomada, la dificultad para elaborar
pensamiento abstracto y comprender el cálculo, la dificultad para el aprendizaje de
tareas complejas. Que existan dificultades no significa que no se llegue a realizar
muchas de estas tareas, sino que habrá que enseñarle con mayor constancia, precisión,
paciencia.
Como ya hemos dicho, existe una enorme variabilidad entre las personas con
síndrome de Down en cuanto al número de funciones cerebrales afectadas y en cuanto
a la intensidad de esta afectación. Lógicamente, se hace preciso analizar cuáles son los
puntos más débiles en una persona concreta para poder, en cambio, desarrollar otras
posibilidades. La Atención temprana trata, precisamente, de compensar y superar estas
limitaciones, de aprovechar a tiempo la plasticidad neuronal, de extraer al máximo lo
que la realidad genética de ese individuo permita.
Y así, si la información auditiva deja menos huella o es menos eficaz que la
visual, habrá que aprovechar la visual, o habrá que combinar ambas. Esa labor ha de ser
constante, paciente y, sobre todo, creativa, ajustada a la auténtica realidad que
tenemos en ese bebé o ese niño. La respuesta será variable en una misma persona:
habrá épocas en que el avance sea rápido y tangible; otras, en cambio, mostrarán un
estancamiento desesperante. Pero si se trabaja sin desánimo, siempre habrá avance. La
capacidad de aprender no cesa ni a los 15, ni a los 20, ni a los 30 años. Y las
oportunidades se aprovechan mejor cuando se está cerca, cuando se está conviviendo,
cuando se observa con inteligencia, con picardía. Los profesionales cumplen el gran
papel de saber analizar, interpretar, aconsejar. La aplicación de las recetas y hasta la
posibilidad de adaptarlas recaen en los grandes protagonistas de la educación de las
personas con síndrome de Down: quienes con ellas más conviven.
177
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Por lo general, los niños con síndrome de Down pueden hacer la mayoría de las
cosas que hace cualquier niño, como caminar, hablar, vestirse e ir solo al baño. Sin
embargo, generalmente comienzan a aprender estas cosas más tarde que otros niños.
No puede pronosticarse la edad exacta en la que alcanzarán estos puntos de su
desarrollo. Sin embargo, los programas de intervención temprana que se inician en la
infancia pueden ayudar a estos niños a alcanzar antes los diferentes sucesos propios
del desarrollo.
Una persona con síndrome de Down es una persona como cualquier otro con
un par de problemas adicionales que debe enfrentar. Y a veces -igual que tú- lo que
necesita es una mano amiga y unas palabras de ánimo.
Se ha observado que los individuos que superan la edad de 35 años desarrollan
en el cerebro el mismo tipo de placas seniles y de nudos neurofibrilares microscópicos
anormales que las personas que mueren por la enfermedad de Alzheimer, la forma más
frecuente de demencia presenil.
El promedio de vida de los individuos afectados, gracias a los adelantos de la
atención médica, se ha pasado de los 9 años de vida media en 1929 a por ejemplo los
30 años en 1980. La supervivencia de los pacientes de DS depende básicamente de la
gravedad de las malformaciones viscerales que pueden tener. Estas malformaciones
determinan el fallecimiento de muchos en los primeros años, de modo que los mayores
de 5 años tienen expectativas de vida razonablemente largas. Actualmente, un 25%
alcanza la edad de 50 años
El síndrome de Down no lo causa algo que hacen la madre o el padre antes de
que nazca el niño. Cualquiera puede tener un niño con síndrome de Down. Pero cuanto
mayor sea la madre, mayor es el riesgo de tener un bebé con síndrome de Down.
A lo largo de la historia mas reciente diversas teorías han sido propuestas para
explicar la aparición de individuos afectados con el síndrome de Down: hasta 1909 se
atribuía la aparición del síndrome por malformaciones de las glándulas endocrinas, o
porque los progenitores estaban afectados por tuberculosis o sífilis. En 1909, tras la
observación de que un número importante de niños con síndrome de Down eran los
últimos vástagos de familias númerosas, se sugirió que era consecuencia del
"agotamiento uterino" (G. E. Shuttleworth).
En 1930, Adrian Bleyer y P. J. Waardenburg observaron el comportamiento
anómalo de los cromosomas de la planta llamada primavera tardía, en la que una
separación incorrecta de los cromosomas provocaba la aparición de individuos estériles
con 15 cromosomas (en lugar de los 14 normales). Se sugirió por primera vez que el
síndrome de Down podría estar relacionado con la no disyunción (la no disyunción es
el fracaso en la separación de los cromosomas durante la meiosis).
En 1950 se determinó que el número normal de cromosomas en el hombre es
de 46 (Joe Hin Tjio y Albert Levan) y se verificó la relación entre síndrome de Down y no
disyunción. La observación de cariotipos de individuos con síndrome de Down (Jerôme
Lejeune, Marthe Gauthier y Raymond Turpin) determinó que la causa era una trisomía
del cromosoma 21 como consecuencia de un efecto de no disyunción (véase dibujo
"No disyunción durante la primera y segunda división meiótica").
178
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.5.1.2LasdistintasformasdeTrisomía21
El tipo más común de síndrome de Down es la trisomía 21 libre o simple en
alrededor del 95% de todas las personas síndrome de Down presenta trisomía para el
cromosoma 21, (En lugar de tener dos cromosomas 21, tiene tres de ellos) que se
produce por la no disyunción meiótica del par cromosómico 21.
Los últimos estudios señalan que en el 10 a 15 % de los casos el cromosoma 21
extra es aportado por el espermatozoide y en el 85-90 % de los casos por el óvulo. Por
consiguiente, la alteración aparece antes de la concepción, cuando se están formando
los óvulos y los espermatozoides.
Está establecida la relación entre la edad materna y el riesgo de dar a luz a un
trisómico. Este riesgo aumenta aproximadamente 40 veces entre la edad de 20 años y
las edades mayores de 45 años. Véase en la gráfica "Síndrome de Down y edad
materna" como la frecuencia frente a la edad se mantiene lineal hasta
aproximadamente los 32 años y luego va aumentando de manera exponencial; a la
edad de mayor riesgo (más de 45 años) la frecuencia no excede del 3% (comparada
con una frecuencia cercana al 0.07% a los 20 años). Esta relación entre edad materna y
trisomía sugiere inmediatamente que el origen de esta anomalía estriba en la meiosis
materna. Y efectivamente, la trisomía 21 se origina preponderantemente por no
disyunción en la meiosis de la madre (véase esquema de la meiosis materna). La
frecuencia de no-disyunción aumenta correlativamente con la edad de la mujer, en la
cual todos los ovocitos ya están formados al nacimiento, y algunos de ellos se van
activando en los ciclos menstruales sucesivos hasta la menopausia. La edad materna
asociada a errores en meiosis materna I es de 31.2 años, y dan cuenta de un 77.5% de
errores meióticos maternos del total de errores en la meiosis, y del 68% de todos los
ejemplos de trisomía 21 libre. Los errores en la meiosis materna II constituyen el 22.5%
de los errores de origen materno y el 20% de todos los casos de trisomía 21 libre. La
edad materna media de estos errores es de 32.5 años.
179
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
El riesgo de síndrome de Down aumenta con la edad de la mujer como se
muestra en la siguiente tabla:
180
Edad materna
Ocurrencia de Síndrome de Down
20
1/1,667
21
1/1,667
22
23
1/1,429
1/1,429
24
1/1,250
25
1/1,250
26
1/1,176
27
28
1/1,111
1/1,053
29
1/1,000
30
31
1/952
1/909
32
1/769
33
34
1/602
1/485
35
1/378
36
37
1/289
1/224
38
1/173
39
40
1/136
1/106
41
1/82
42
1/63
43
1/49
44
45
1/38
1/30
46
1/23
47
48
1/18
1/14
49
1/11
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Contrariamente, la producción de espermatocitos es continua durante la vida
adulta del varón, lo cual no significa que el varón esté totalmente libre de que ocurra
no-disyunción en sus espermatocitos. Si bien la mayoría de las trisomías 21 ocurren
debido a no-disyunción materna, una minoría (sólo el 6.7%) es debida a no disyunción
durante la espermatogénesis en el padre). En el caso del número total de familias en las
que no había separación de los cromosomas paternos durante la gametogénesis, hay
mas errores en meiosis II que errores en meiosis I (62% y 38% de errores en meiosis
paterna II y I, respectivamente). Las edades maternas y paternas medias en esta
categoría son similares a la edad media reproductiva en sociedades occidentales.
La no-disyunción es esencialmente un suceso esporádico, de manera que si una
mujer ha tenido un hijo con DS por trisomía, el riesgo de tener otro está solamente
relacionado con su edad.
181
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
En un 5.5% de la trisomía 21 libre, el HC21 extra parece ser resultado de un
error en la mitosis. En estas familias la edad materna media es de unos 28 años, la cual
es similar a la edad materna reproductiva media. Como era de esperar, no hay
preferencia por la que el HC21 se duplique en errores mitóticos, y el cromosoma extra
puede igualmente que derive de cualquiera de los padres.
182
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Alrededor de un 3,5 % de personas con síndrome de Down presentan 2
cromosomas del par 21 completos (lo normal) más un trozo más o menos grande de
un tercer cromosoma 21 que generalmente se encuentra pegado o adherido a otro
cromosoma de otro par (el 14, el 22 o algún otro, aunque generalmente es el 14) Esto
es a lo que se llama trisomía por traslocación.
Translocación Cromosómica que desemboca en trisomía
Hay varios tipos de translocaciones que dan lugar al síndrome de Down;
prácticamente todas son de tipo robertsoniano. Las más frecuentes son las que
involucran un acrocéntrico grande (del grupo D) y el número 21, y las que involucran
dos acrocéntricos pequeños. Un 4% de los pacientes con síndrome de Down tienen 46
cromosomas, uno de los cuales constituye una translocación robertsoniana entre el
cromosoma 21q y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos,
generalmente el cromosoma 14 o 22.
Las translocaciones observadas en el síndrome de Down que involucran siempre
cromosomas acrocéntricos ocurren de la siguiente forma: dos cromosomas
acrocéntricos sufren rupturas cerca del centrómero, y se recomponen en dos nuevos
cromosomas: uno compuesto por los dos brazos largos y el otro por los dos brazos
cortos; este último es un cromosoma muy pequeño y compuesto por heterocromatina,
que generalmente se pierde sin efectos fenotípicos. El otro cromosoma derivado de
esta translocación robertsoniana es un cromosoma diferente de los normales,
metacéntrico o submetacéntrico, que como contiene casi todo el material genético de
los cromosomas que intervinieron en la translocación, no expresa tampoco efectos
fenotípicos en la célula original o en su clon de descendientes: se trata de una
translocación balanceada, porque no sobra ni falta material (salvo el pequeño trozo de
183
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
heterocromatina perdida). Se denomina balanceada cuando no hay trisomía o
monosomía parcial, es decir, que el cromosoma derivado representa a los dos
acrocéntricos, y la célula tiene además los homólogos íntegros que no intervinieron en
la translocación.
El problema puede suscitarse cuando una célula germinal que lleva este
cromosoma translocado entra en meiosis, luego de la cual un gameto (espermatozoide
u óvulo) lleva el cromosoma translocado y uno de los homólogos. Como el cromosoma
translocado representa el material de dos cromosomas, este gameto lleva un
cromosoma redundante, y en la fertilización producirá una trisomía virtual porque el
paciente tendrá el número normal de 46 cromosomas, pero en realidad el cromosoma
translocado son dos cromosomas, por lo cual hay una trisomía del brazo largo del 21.
Por consiguiente, los enfermos de Down con translocación, tienen 46 cromosomas, y su
progenitor, si es portador, tiene 45 cromosomas.
Así, un portador de una translocación robertsoniana que incluya los
cromosomas 14 y 21 posee sólo 45 cromosomas; faltan un cromosoma y un 21, que
están reemplazados por el cromosoma de translocacion, t (14q21q). Los gametos que
se muestran en la ilustración (ver gráfica "Gametos que puede producir un portador de
una translocación robertsoniana t (14q21q)") nos indican los diferentes gametos que
puede formar un portador. En teoría, existen seis tipos posibles de gametos, pero
parece que tres de éstos no pueden generar descendencia viable. De los tres tipos
viables, uno es normal, uno resulta equilibrado, y el otro, desequilibrado, este último
con ambos cromosomas 21, el de la translocación y el normal. En combinación con un
gameto normal, esto puede generar un niño con DS por translocación. En teoría, los
tres tipos de gametos se producen en cantidades iguales y, por lo tanto, el riesgo
teórico de un niño con síndrome de Down será de 1 de cada 3. Sin embargo, extensos
estudios poblacionales han mostrado que los complementos cromosómicos
desequilibrados aparecen sólo en el 15% de la descendencia de madres portadoras y
en muy pocos de los descendientes de padres portadores de translocaciones que
incluyen el cromosoma 21.
A diferencia de la trisomía 21 estándar, el DS por translocación no muestra
relación con la edad materna, pero presenta un riesgo de recurrencia relativamente alto
en las familias cuando un progenitor, especialmente la madre, es portador de la
translocación. Por esta razón, el cariotipo de los padres y posiblemente de otros
parientes es necesario antes de proporcionar un consejo genético.
Cuando la translocación involucra los dos cromosomas 21, que forman un
cromosoma compuesto por los dos brazos largos, es decir, t (21q, 21q), su portador
solo puede producir gametos anormales:

La mitad de los gametos irán con su dosis doble de material genético del
cromosoma 21, siendo la descendencia potencial trisómica (afectados de
DS).

La otra mitad carecerá de este cromosoma t (21,21), siendo la
descendencia potencial monosómica, que casi nunca es viable.
Es decir, un individuo suficientemente desafortunado como para tener este
defecto tiene un 100% de riesgo de producir un hijo con síndrome de Down, siendo
incapaz de procrear hijos normales, y solo engendrará hijos afectados de DS. Este es
uno de los pocos casos de riesgo total en las enfermedades genéticas.
184
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
En un total de 24 casos examinados de transposición t (14; 21) de trisomía 21 de
novo, el cromosoma 21 extra es de origen materno. En la mayoría (14 de 17 casos) de
transposición t (21; 21) de novo de trisomía 21, el cromosoma anormal es un
isocromosoma (dup21q) más que el resultado de una transposición causada por una
fusión entre dos cromatinas heterólogas (translocación robertsoniana). Sobre la mitad
de los isocromosomas estudiados eran de origen paterno, y la mitad de origen
materno. El dup21q está formado probablemente por un fallo de separación, bien de
las cromátidas en meiosis II o bien de una cromátida hermana en una meiosis
temprana. Finalmente, todas las transposiciones t (21; 21) verdaderamente de novo son
de origen materno, similar a la t (14; 21).
185
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
186
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
187
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
El mosaicismo aparece en el 1,5 % de los niños con síndrome de Down.
Corresponde a la situación en que óvulo y espermatozoide poseen los 23 cromosomas
normales, y por tanto la primera célula que se forma de la fusión de ambos es normal y
posee sus 46 cromosomas. Pero a lo largo de las primeras divisiones de esa célula y de
sus hijas surge en alguna de ellas el mismo fenómeno de la no-disyunción o noseparación de la pareja de cromosomas 21 que antes comentábamos, de modo que
una célula tendrá 47 cromosomas, tres de los cuales serán del par 21. A partir de ahí,
todos los millones de células quede deriven de esa célula anómala tendrán 47
cromosomas (serán trisómicas), mientras que los demás millones de células que se
deriven de las células normales tendrán 46, serán también normales.
Dependiendo de cuándo haya aparecido la no-disyunción en el curso de
divisiones sucesivas, así será el porcentaje final de células trisómicas y normales que el
individuo posea. Cuanto más inicialmente aparezca la anomalía, mayor será el
porcentaje de trisómicas y viceversa. Como se entiende fácilmente, si las trisómicas
están en escasa proporción, la afectación patológica resultante será menos
Con muy poca frecuencia, el síndrome de Down se diagnostica en un paciente
en el que sólo una parte del brazo largo del cromosoma 21 está presente por triplicado
(trisomía parcial), e incluso más raramente se identifica un paciente con síndrome de
Down con anomalías cromosómicas no visibles desde el punto de vista citogenético.
Estos pacientes son de particular interés porque pueden mostrar qué región del
cromosoma 21 es probable quegenere el fenotipo del síndrome de Down (la "región
crítica") y qué regiones pueden triplicarse sin provocar el fenotipo. La detallada
caracterización citogenética y molecular de dichos enfermos ha reducido el segmento
crítico a la banda cromosómica 21q22. Se supone que esta región contiene al menos
de 50 a 100 genes.
Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con aspectos
particulares del fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han resultado infructuosos.
Un problema es que, aunque pocos pacientes tienen triplicación sólo de un segmento
muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría de los pacientes presentan trisomía para
el cromosoma completo y no sólo para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen de
la enfermedad familiar de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una
188
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
conexión causal, porque los cambios patológicos característicos de esta enfermedad
también se observan en pacientes con síndrome de Down. Si bien es posible que estos
cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer en dosis triple,
hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica para el síndrome de
Down. Una tarea futura será separar los genes cruciales para la expresión del síndrome
de Down de aquellos que sólo son sintéticos con respecto a éstos en el cromosoma 21.
Trisomía en Mosaico
Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con aspectos
particulares del fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han resultado infructuosos.
Un problema es que, aunque pocos pacientes tienen triplicación sólo de un segmento
muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría de los pacientes presentan trisomía para
el cromosoma completo y no sólo para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen de
la enfermedad familiar de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una
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conexión causal, porque los cambios patológicos característicos de esta enfermedad
también se observan en pacientes con síndrome de Down. Si bien es posible que estos
cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer en dosis triple,
hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica para el síndrome de
Down. Una tarea futura será separar los genes cruciales para la expresión del síndrome
de Down de aquellos que sólo son sinténicos con respecto a éstos en el cromosoma 21.
La “región critica” generalmente, está asociado triplicaciones con esta región
a la manifestación del DS. Es muy raro encontrar pacientes con trisomía parcial en el
HC21.
Los estudios sugerían que hay una región de 4 Mb entre los marcadores de
DNA D21S17 y ETS2. Se observó que la triplicación de esta región estaba
frecuentemente asociada a las siguientes características del DS:

Puente nasal llano.

Lengua saliente.

Bóveda alta o paladar estrecho.

Orejas plegadas.

Manos anchas y cortas.

Clinodactilia del quinto dedo.

Extensas uniones entre el primer y segundo dedo.

Hiperlaxilidad.

Hipotonía muscular.

Baja estatura.

Retraso mental.
Por esto, dicha región fue denominada como región crítica del síndrome de
Down (DSCR). Sin embargo, se ha observado que triplicaciones de la zona comprendida
entre los marcadores BCEI incluyen características adicionales tales como:

Fisura de los ojos oblicua.

Sitios de Brushfield.

Pliegues palmares transversales.

Señales dermoglíficas anormales.
Hay tres pacientes conocidos con triplicaciones proximales del 21q (no se
extiende al DSCR) y presentan las siguientes características fenotípicas:
190

Microcefalia.

Baja estatura.

Hipotonía.

Dermatoglifos anormales.

Retraso mental.

Características faciales.
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Estos datos parecen ir en contra de que una única región cromosómica sea
responsable de muchas de estas características. Los datos conflictivos podrían ser
explicados por una DSCR como se describía en la parte distal del 21q. Muchos más
casos son necesarios para determinar la contribución de varias regiones 21q a los
fenotipos del DS y su preciso mapeado. Un defecto característico del DS que es el canal
atrioventricular ha sido mapeado a lo largo de la región de 5 a 6 Mb entre D21S267 y
MX1.
Se define actualmente DSCR como la región entre D21S17 y ETS2.
En la literatura médica se han descrito varios casos de pacientes con fenotipo
concordante con Síndrome de Down, pero con cariotipo normal. Para explicar esta
incongruencia, se ha propuesto la existencia de nuevos síndromes con fenotipo similar
pero diferente etiología, mosaicismos de bajo grado no identificables en tejidos
fácilmente accesibles como sangre o piel y duplicaciones submicroscópicas del
cromosoma 21 en la región q22 (1, 3-4, 9-10). Aunque el Síndrome de Down con
cariotipo normal es raro, cuando se presenta un caso clínico como todos los descritos
hasta el momento, es factible realizar estudios complementarios o proponer un
diagnóstico diferencial. Sin embargo cuando el estudio es prenatal, se hace muy difícil
suponer el diagnóstico de esta situación, aún en casos como éste, donde existía
evidencia ecográfica sugestiva de una anormalidad cromosómica.
Como se ha dicho antes el origen del síndrome de Down radica en una trisomía
del cromosoma 21 o en una trisomía parcial como resultado de que se haya producido
una translocación en dicho cromosoma. El uso de técnicas moleculares ha supuesto un
gran avance en el estudio de esta anomalía genética. Esto es así porque con el uso de
estas técnicas se podrá descubrir que genes están implicados y poder en alguna
medida mejorar la calidad de vida de los individuos afectados por estas anomalías
cromosómicas. Durante muchos años se ha tratado de ver que genes están implicados
en el síndrome de Down para esto se han seguido una serie de estrategias.
Un paso previo antes de saber que genes están implicados ha sido el estudio de
los cromosomas. El cromosoma 21 es un cromosoma acrocéntrico, cuyo brazo largo
(21q) tiene una longitud aproximada de 37 Mb constituyendo así el 1 % del genoma
humano. El brazo pequeño de este cromosoma (21p) presenta una gran homología con
la de los otros cromosomas acrocéntricos. Se ha observado que la información genética
presente en el brazo pequeño es mínima, en caso de haber, ya que no se han
observado fenotipos clínicos asociados a la trisomía por translocación debido a la t (21;
21) en el cual el brazo 21p es eliminado de los cromosomas translocados y cuyo
fenotipo no presenta diferencia con la de los individuos con trisomía en el cromosoma
21. El brazo 21p no es considerado importante en la contribución al síndrome de Down.
Un feto trisómico como norma general no suele sobrevivir y los que lo logran
sufren múltiples alteraciones bioquímicas y físicas. La alta frecuencia de trisomías del
cromosoma 21 se debe a su pequeño tamaño. El cromosoma 21 está compuesto por
33,5 millones de pares de bases en su brazo largo y por 285 mil en su brazo corto, con
una longitud ligeramente superior a la del cromosoma 22.
Uno de los hallazgos más llamativos ha sido el pequeño número de genes que
parecen ubicarse en su interior cuando se compara con el de otros cromosomas. Se
calculaba que en él habría entre 500 y 1000 genes, pero sólo se han encontrado 225
(127 ya conocidos y 98 previsibles), más 59 pseudogenes. Esta cifra contrasta con la del
191
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
cromosoma 22 que, siendo de tamaño parecido, posee 545 genes. Hay quien ha dicho
que el cromosoma 21 es una especie de "páramo" o "desierto"; de hecho hay una
región de 7 megabases que sólo posee un gen. Si el número de genes existentes en los
cromosomas 21 y 22 fuera un índice de los que hubiera en el resto de los cromosomas,
tendríamos que recalcular a la baja el total de genes de nuestro genoma, hasta unos
40.000 en lugar de los 100.000 inicialmente previstos. Bien es verdad, sin embargo, que
hay regiones en otros cromosomas que poseen una densidad mucho mayor de genes
por unidad de longitud. Dentro del cromosoma 21 la ubicación de los genes es muy
irregular, siendo la densidad más alta cuanto más nos alejamos al extremo del brazo
largo. En el brazo corto sólo se ha aislado hasta ahora un gen.
Esta relativa escasez de genes en el cromosoma 21 puede explicar la mayor
viabilidad y esperanza de vida de las personas engendradas y nacidas con trisomía del
cromosoma 21, en comparación con las que son engendradas con trisomías de otros
cromosomas. En efecto, cuantos más genes haya en un cromosoma, su triple presencia
en caso de trisomía (tres copias por gen en lugar de dos) ocasionará muchos más
problemas y errores de desarrollo que si el cromosoma tiene pocos genes. Por eso,
muchos fetos con síndrome de Down son viables y, una vez que nacen, las personas
alcanzan una media de vida de alrededor de 56 años; mientras que fetos con trisomías
en otros cromosomas no suelen ser viables o mueren prematuramente.
Las funciones que cumplen los genes ya conocidos del cromosoma 21 son
múltiples y de gran trascendencia. Existen no menos de 10 kinasas, 5 moléculas de
adhesión celular, 5 implicados en vías de ubiquitinación, varios factores de
transcripción, varios receptores entre los que destacan 5 de la familia del interferón,
varios canales iónicos, además de proteínas estructurales relacionadas con el colágeno.
Sin duda, la secuenciación recién conseguida ha de facilitar la identificación de todos
los genes presentes y la dilucidación de su función.
La secuenciación de la región codificante de las proteínas del HC21 y en el 21q
en particular es probable que tenga una importancia más inmediata que la
secuenciación del DNA extragénico, por razones médicas y por otro tipo de razones.
Mucho "pre-HC21 secuenciado" esfuerzo de las investigaciones de los últimos 5 años
se han dirigido a la secuenciación de genes en general, en especial de los genes de la
región crítica del Síndrome de Down (DSCR) y otras regiones del HC21 involucradas en
desórdenes monogénicos.
La longitud del brazo largo es el 1 % de la longitud de todos los cromosomas. El
genoma humano contiene entre 70,000-100,000 genes, asumiendo esto el 21q
contiene del orden de 700-1000 genes. Pero, la densidad génica no es constante a
través de todo el genoma y hay dos tipos de regiones: regiones ricas en genes o genrich y otras regiones pobres en genes o gen-poor. También se pueden encontrar
cromosomas ricos en genes y otros pobres en genes. El mapeado de 13,048. Esto nos
proporciona una mayor precisión del contenido en genes del HC21; en el HC21 se han
localizado 105 genes y el número total de genes podría ser de 560 a 800 genes. En la
tabla que se muestra más adelante se muestra que genes habían sido clonados en el
año 1997. Muchos de estos genes están situados en el 21q22.3 y muy pocos en el
21q21; esto confirmaría que la cantidad de genes no es constante en todo el
cromosoma, pero también podría reflejar una actividad transcripcional diferente entre
diferente regiones cromosómicas. La función de algunos de estos genes y la
192
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
contribución al fenotipo del síndrome de Down y otros fenotipos está bajo
investigación.
Porcentaje Genes clonados 12 Unigene ESTs 8 ESTs 43 Se han hecho estos cálculos asumiendo que el número total de genes es de 700
genes en el HC21. En la base de datos Unigene ETSs hay parcialmente secuenciados en
torno a 55 secuencias que suponen un 8 % del total de genes que se cree que está
presente en el HC21. Se ha observado que la densidad de los exones en la DSCR es de
1 en 5 Kb.
193
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Pero nos queda todavía un largo camino por recorrer: comprender cuál es la
función biológica que todos los genes desempeñan, y, sobre todo, cuál es la alteración
concreta que provocan cuando el organismo dispone de tres copias en lugar de dos.
Por ejemplo, desconocemos cuáles son los genes del cromosoma 21 que participan en
el desarrollo del cerebro y en el despliegue de sus múltiples funciones. Y menos
sabemos todavía por qué tres copias de un determinado gen provoca una determinada
alteración patológica. Para responder a estas preguntas nos valemos de diversos
abordajes de investigación, destacando entre ellos la utilización de ratones a los que
quitamos o añadimos genes que sabemos que se encuentran también en el
cromosoma 21 humano. De este modo, analizando lo que tales manipulaciones
provocan en la vida y actividad del ratón podemos inferir lo que puede ocurrir en la
especie humana.
La secuenciación ha confirmado la coincidencia de amplias zonas del
cromosoma 21 humano con la del cromosoma 16 del ratón. Por eso está resultando tan
útil el modelo de ratón con trisomía parcial del cromosoma 16 que se está analizando
en varios laboratorios, entre ellos el de la Universidad de Cantabria, para comprender
distintos fenómenos del síndrome de Down.
Además de la importancia del cromosoma 21 en la patogenia del síndrome de
Down, se conocen mutaciones de genes en este cromosoma que contribuyen a la
aparición de otras enfermedades monogénicas. Así, por ejemplo, diversas mutaciones
en el gen APP producen formas familiares de enfermedad de Alzheimer; en el gen
SOD1 la esclerosis lateral amiotrófica; en el gen AIRE una enfermedad poliglandular
autoinmune; en el gen CBS la homocistinuria; en el CSTB la epilepsia mioclónica
progresiva. Guardan relación con alteraciones de genes del 21 (aunque no han sido
clonados) unos tipos de sordera recesiva (genes DFNB8 y DFNB10), el síndrome de
Usher tipo I (USH1E), la predisposición a ciertas leucemias (AML1), la holoprosencefalia
(HPE1). Es posible que también algún gen del 21 participe en la depresión con
componente maníaco. Se sabe desde hace tiempo que ciertas leucemias infantiles son
algo más frecuentes en el síndrome de Down. En cambio, es posible que en este
cromosoma exista un gen supresor de tumores, y que ello explique la menor incidencia
de tumores sólidos que se aprecia en el síndrome de Down.
Que en el síndrome de Down existan tres copias de cromosoma 21 no significa
que existan tres copias de todos sus genes en todos los individuos, ni que todos ellos
se expresen de la misma manera. Eso explica la extraordinaria heterogeneidad entre las
distintas personas con síndrome de Down, en sus características biológicas, en sus
potencialidades y en sus logros individuales. Como personas que son, su rica biografía
es el resultado de la interacción entre su dotación genética y el ambiente en el que está
inmerso. Nuestro reto es dotarle de un ambiente capaz de extraer el cien por cien de su
potencialidad genética.
No existe cura para el síndrome de Down. Es algo que tendrá toda su vida.
4.5.2 SíndromedeTurner
En el año 1938 Henry Turner describió por primera vez en la revista
Endocrinology, un grupo de siete mujeres con edades comprendidas entre los 15 y los
23 años, que presentaban una serie de alteraciones físicas que llamaron su atención y
que hizo que las agrupara en un nuevo síndrome: el síndrome de Turner. Los rasgos
194
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
mas característicos que destacó Henry Turner fueron tres: infantilismo sexual, cuello
alado o Pterigium colli y deformidad del codo o cubitus valgus
Es una afección genética que ocurre sólo en las mujeres. Las células de las
mujeres normalmente tienen dos cromosomas X, pero en el síndrome de Turner, a las
células de las niñas les falta un cromosoma X o parte de un cromosoma X. Esta
condición puede ocasionar muchos signos y síntomas, pero los más comunes son la
baja estatura, la falta de desarrollo de los ovarios y la infertilidad.
Los seres humanos tienen 46 cromosomas que contienen todos los genes y el
ADN. Dos de estos cromosomas, los cromosomas sexuales, determinan el género de
una persona y ayudan a la persona a desarrollar la fertilidad y las características
sexuales de su género.
En el síndrome de Turner, la niña no posee el par usual de los dos cromosomas
X completos El síndrome de Turner se presenta en casi 1 por cada 2.000 bebés que
nacen con vida, y al menos en el 10% de los abortos espontáneos.
El síndrome de Turner se puede diagnosticar al momento del nacimiento o
durante la niñez, la pubertad o la edad adulta y también se puede diagnosticar antes
del nacimiento realizando un cariotipo como parte de un examen prenatal.
Se pueden realizar los siguientes exámenes:

Un cariotipo para observar los cromosomas

Un ultrasonido para detectar órganos reproductores femeninos
pequeños o subdesarrollados.

Un ultrasonido del riñón para evaluar las anomalías renales

Un examen ginecológico para observar si hay resequedad del
recubrimiento de la vagina.

Los niveles de la hormona luteinizante sérica pueden estar elevados.

Los niveles de la hormona foliculoestimulante sérica pueden estar
elevados.

Frecuentemente se realiza un ecocardiograma (ultrasonido del corazón)
y una IRM del pecho después del diagnóstico, para evaluar posibles
defectos en el corazón.
Esta enfermedad puede alterar también los resultados de los siguientes
exámenes:

Estriol en orina

Estriol en suero

Estradiol
Complicaciones

Defectos cardíacos

Anomalías renales

Presión sanguínea alta
195
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico

Obesidad

Diabetes

Tiroiditis de Hashimoto

Cataratas

Artritis

Escoliosis (en adolescentes)

Las infecciones del oído medio son comunes si existen anomalías en la
trompa de Eustaquio
Enelmomentodelnacimiento
196

Ya en el momento del nacimiento las niñas con síndrome de Turner
suelen ser más pequeñas, tanto en peso como en longitud. Incluso ya
durante el embarazo el médico puede apreciar un crecimiento lento de
la niña.

Suelen nacer con el dorso de las manos y los pies hinchados o linfedema
probablemente proviene de cambios en el drenaje del sistema linfático.
Esta hinchazón suele ser pasajera y va mejorando con los años.

Estas niñas suelen tener cuello ancho y corto. A veces puede aparecer un
"exceso de piel" o "aletas" que unen el cuello con la clavícula y que se
denomina Pterigium colli. Henry Turner lo denomino cuello alado. El
cuello alado se puede corregir con cirugía.

El tórax es ancho, con las aureolas mamarias y los pezones mas
separados de lo normal. Este tórax se denomina tórax en escudo. Las
orejas suelen estar ligeramente rotadas y el pelo tiene la línea de
crecimiento muy baja en la parte posterior de la cabeza. Todos estos
rasgos, aunque llamativos, no acarrean ningún tipo de complicación en
la salud de la niña. No dejan de ser estéticos, y por lo tanto podrán ser
corregidos mediante cirugía plástica, si así lo deciden los padres y la
niña.

Es importante destacar que no está afectado el sistema nervioso y por lo
tanto, este síndrome no produce deficiencia mental. Estas niñas no son
diferentes al resto de las niñas de su edad, a excepción de algunos
problemas de tipo físico.

Pueden presentar otras malformaciones más importantes como
malformaciones cardíacas (coartación de la aorta), riñón en herradura,
etc. El 30% de las mujeres con este síndrome presentan defectos
cardíacos congénitos
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Malformación Porcentaje Baja estatura
95% Fallo ovárico
90% Otitis
60% Pérdida de audición
50% Baja implantación de las orejas
30‐50% Malformaciones congénitas cardíacas
30% Malformaciones congénitas renales
30% Hipotiroidismo
10‐30% Escoliosis
10% Hipertensión
frecuente Problemas de visión (estrabismo)
frecuente Predisposición a la obesidad
frecuente Entrelosdosañosylaadolescencia
Conforme pasan los años cada vez es mas evidente la talla baja de la niña, su
tronco ancho y mamilas separadas. Alrededor de los cinco años empiezan a aparecer
pecas y lunares en el tronco. Antebrazo se sitúa hacia fuera desde el codo cubitus
valgus
Al presentar un tórax en escudo y talla baja, la apariencia en general de estas
niñas es de una constitución robusta y un cierto acortamiento de las piernas con
respecto al tronco. La pubertad no suele iniciarse de forma espontánea, ni el estirón
que va relacionado con ella. Como resultado, estas niñas presentan un aspecto físico
más infantil que el resto de sus amigas. Cada vez los rasgos Turner son más marcados y
especialmente la talla baja queda más en evidencia.
Pero también dentro del síndrome de Turner podemos encontrar niñas que no
presentan prácticamente ninguna de las alteraciones que acabamos de detallar.
Aunque no está muy claro, se cree que ello es debido, en parte, al tipo de error
cromosómico, o a la presencia de mosaicismo. No es lo mismo haber perdido todo un
cromosoma X que solo parte de el. Y no es lo mismo tener un 1% que un 99% de
células 45, X. Por lo menos aparentemente, ya que existen excepciones. Hay niñas con
cariotipo 45, X que no muestran ningún rasgo físico que recuerde al síndrome y por
eso no son diagnosticadas hasta la madurez.
Edadadulta
Aunque desde niñas hayan sido tratadas con hormonas femeninas, estas
mujeres presentan ovarios poco desarrollados o en cintillas y esterilidad en la edad
adulta. La talla baja y la esterilidad son los rasgos más frecuentes y traumáticos en este
síndrome. Aunque se les trata con hormona de crecimiento desde los 12-13 años, la
talla final suele estar por debajo de la media.
197
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
También en la talla existen excepciones que no podemos explicar, al menos por
ahora. Se cree que el gen implicado en el crecimiento es el gen SHOX, entre otros. La
presencia de una sola copia del gen, en lugar de dos, provoca una talla por debajo de
la media. Sin embargo sabemos que hay casos de niñas 45, X que miden 1,70.
Desgraciadamente no podemos decir que esto sea lo corriente, sino mas bien lo
contrario, es un caso excepcional.
La inteligencia de las niñas con síndrome de Turner varía tanto como la de la
población mundial y por lo general está dentro del promedio normal. Hay mujeres con
síndrome de Turner médicos, abogados, secretarias, enfermeras, cuidadoras de niños,
artistas, etc. Lo que si es característico de estas niñas es su dificultad en la comprensión
de los conceptos abstracto, numérico y espacial. Por esta razón, durante la etapa
escolar suelen tener problemas con el dibujo y con las matemáticas. Debemos señalar
que el síndrome de Turner es una condición altamente variable. Cada niña con
síndrome de Turner es UNICA y no hay ninguna generalización que sea aplicable para
todas ellas.
Hay una serie de rasgos que parecen repetirse en estas niñas:

Su capacidad intelectual es normal, aunque presentan una especial
dificultad para entender el concepto de espacio-forma y el concepto
numérico.

Presentan una dificultad especial en las pruebas de percepción espacial y
sentido direccional (arriba-abajo, derecha-izquierda, etc.).

Presentan dificultad en el cálculo aritmético.

Pueden presentar un retraso en su madurez emocional, pero suele ser
reflejo de una sobreprotección familiar ya que se les suele tratar
conforme a su talla y no a su edad.

Los rasgos físicos más traumáticos para ellas suelen ser la talla baja y la
infertilidad.

Una baja autoestima puede ser el resultado de una mala aceptación y
comprensión del síndrome. En general el fenotipo psicológico suele ser
complejo, pero varia ampliamente de unas mujeres a otras.
La talla baja es uno de los rasgos más característicos del síndrome de Turner,
junto con el escaso desarrollo sexual. Afecta al 95% de las mujeres con este síndrome y
suele ser uno de los rasgos que hacen sospechar antes al medico. Se ha localizado una
región del cromosoma X responsable del crecimiento; por este motivo, cuando un
cromosoma X esta alterado o falta, origina alteraciones en el crecimiento.
El crecimiento en las niñas con síndrome de Turner se caracteriza porque sigue
un patrón característico:

198
Ya durante el desarrollo intrauterino, durante el embarazo, el médico
percibe un lento crecimiento de la niña, de forma que, al nacer, su talla
es aproximadamente entre dos y tres centímetros , menor que la de las
demás niñas.
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria

Conforme van pasando los años, el crecimiento es cada vez más lento, y
cuando llegan a los 12 años la diferencia de talla con respecto a sus
amigas es notorio.

Pero la mayor diferencia se encuentra en el momento de la pubertad, ya
que no aparece el estirón de crecimiento propio de esta época de la
vida. La mayoría no producen las hormonas necesarias para el inicio de
la pubertad y como consecuencia, se hace más evidente el retraso del
crecimiento.
Generalmente las niñas con ST tienen una edad ósea retrasada, lo cual quiere
decir que sus huesos son más parecidos a los de las niñas menores que ellas. La
pubertad en las niñas generalmente comienza cuando la edad de los huesos es de
aproximadamente 11 años. Las hormonas femeninas (los estrógenos) producidas por
los ovarios durante la pubertad (o tomadas por la niña en forma de pastillas) aceleran
la madurez ósea. El crecimiento físico se detiene cuando las placas de crecimiento de
los huesos se fusionan, lo cual sucede a la edad de huesos de aproximadamente 15
años. La mayor parte de las niñas con síndrome de Turner que no son tratadas
hormonalmente no presentan el estirón puberal y podrán continuar creciendo de una
manera lenta hasta que lleguen a sus 20 años.
La talla media alcanzada al final de su crecimiento es variable, pero se encuentra
aproximadamente alrededor del 1,40 cm. si la niña no ha sido tratada con hormona de
crecimiento (GH) y de 1,52 si la niña ha seguido el tratamiento adecuadamente. La
estatura de los padres afecta a la altura final de la hija (una niña con padres altos
naturalmente va a ser mas alta que una niña que tenga unos padres bajos). Aunque se
sabe que las niñas Turner no carecen de hormona de crecimiento (GH), se ha
comprobado que el tratamiento con esta hormona aumenta la velocidad de
crecimiento y su talla final. En la actualidad, la hormona de crecimiento que se
administra, es exactamente igual a la hormona natural humana y se obtiene por
ingeniería genética. El tratamiento consiste en la administración diaria, por vía
subcutánea (entre el músculo y la piel), de dosis elevadas de esta hormona. El
tratamiento con GH puede iniciarse tan pronto como la estatura de la niña llegue a
menos del 5 percentil en un cuadro gráfico de control de crecimiento normal.
Diferentes estudios han demostrado que una dosis pequeña de andrógenos
(hormona de tipo masculino, normalmente producida tanto por hombres como por
mujeres) junto con oxandrolona y administrada conjuntamente con la GH, aumenta la
velocidad de crecimiento de las niñas con síndrome de Turner sin causar señales de
excesivos andrógenos (tales como acné o vello facial). Por lo general los andrógenos
son suministrados a niñas con síndrome de Turner que tienen más de 9 años de edad,
cuando los niveles de andrógenos deberían subir normalmente. Los andrógenos no
deben usarse solos (sin GH) porque no mejoran la estatura adulta por sí solos.
Los estrógenos (hormonas de tipo femenino) no son efectivas en cuanto al
crecimiento. Una vez que la niña comience a tomar estrógenos para inducir su
pubertad, su edad ósea avanza más rápidamente y deja de crecer.
Los ovarios de las niñas y mujeres con síndrome de Turner son rudimentarios, y
no producen óvulos. Son ovarios en cintillas no funcionales. Sus caracteres sexuales
están poco desarrollados y de forma natural no llegarían a tener menstruaciones. Por lo
tanto son estériles. Cuando llegue a la edad de la pubertad, el medico la tratara con
199
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
hormonas sexuales de tal forma que su cuerpo desarrolle igual al de cualquier otra
adolescente
Pero hay excepciones. En el 5-10% de las pacientes, el grado de función ovárica
residual es suficiente para iniciar el desarrollo de las glándulas mamarias en la
pubertad, y un pequeño número de estas pacientes tienen una o dos menstruaciones
espontáneas. Finalmente unas pocas (probablemente menos del 1%) tienen una
función ovárica ovuladora durante los años fértiles, habiéndose observado algunos
embarazos. Estos casos suelen ser mujeres con mosaicismo (combinación de diferentes
líneas celulares).
Las niñas Turner pueden presentar todas las alteraciones que hemos citado en
el apartado anterior (talla baja, cuello alado, deformidad del codo, etc.) o ninguna de
ellas. Por eso puede ocurrir que el médico no tenga ninguna dificultad en diagnosticar
a la recién nacida, o puede ser que nadie note nada raro. Se ha dado el caso de
mujeres a las que se les diagnostica síndrome de Turner en la edad adulta, cuando
quieren tener un hijo y no pueden. En cualquier caso, es muy importante que el estudio
cromosómico se realice lo antes posible, ya que un retraso en el diagnostico implica un
retraso en el tratamiento.
Actualmente el diagnóstico del síndrome de Turner es mas exacto que hace
unos años. Consiste en el estudio del cariotipo (estudio de los cromosomas) a partir de
una pequeña muestra de sangre. Si la paciente presenta un solo cromosoma X en todas
o en parte de sus células, o si uno de los cromosomas X esta alterado, se habla de
síndrome de Turner
Cuando la sospecha clínica existe se debe ampliar los estudios genéticos con la
técnica de Hibridación in situ FISH con sondas especificas para los cromosomas X e Y.
Los trabajos de investigación que se han hecho, demuestran que para un buen
diagnóstico es necesario aplicar técnicas de biología molecular. El empleo rutinario de
la técnica de FISH permite detectar mosaicos de muy bajo porcentaje y también
permite detectar el origen de fragmentos cromosómicos, anillos, deleciones, derivados
del cromosoma Y, etc.
Cuando por medio de un estudio del cariotipo se detecta pequeños fragmentos
cromosómicos de origen desconocido, es imprescindible la aplicación de la técnica de
PCR estudio molecular del cromosoma Y
Aunque el cariotipo más frecuente en el síndrome de Turner es el 45, X, ello no
implica que sea el único. Por ejemplo, también están relacionados con el síndrome de
Turner los cromosomas en anillo r(X), es muy poco frecuente los casos mas
preocupantes dentro del síndrome de Turner la presencia de pequeños anillos
cromosómicos derivados del X puede estar relacionado con deficiencia mental.
Tenemos que destacar sobre este tema dos hechos fundamentales, primero, que la
presencia de estos anillos en el síndrome de Turner es excepcional, y segundo, es el
único caso en el que este síndrome puede cursar con deficiencia mental, el
isocromosomas (iXq), o deleciones parciales de uno de los brazos del cromosoma X
(del Xp-, del Xq-). El síndrome de Turner puede ser también el resultado de un
mosaicismo, es decir, de la presencia de dos o más líneas celulares distintas como por
ejemplo 45, X y 46, XX o también 45, X y 46, XY.
200
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
La frecuencia de estos cariotipos en el síndrome de Turner queda reflejada en la
siguiente Tabla:
Cariotipo Porcentaje 45,X 55%
45,X/46,X,i(Xq)
7%
45,X/46,XX
9,4%
45,X/46,X,+r(X)
5,5%
45,X/46,XY
4,7% 45,X/47,XXX
2,3% 46,X,del(Xp)
2,3% 46,X,del(Xq)
2,3% 45,X/46,X,del(Xp)
0,8% 45,X/46,X,del(Xq)
0,8% 45,X/46,X,+mar(X)
0,8% 1,6%
otros Como podéis observar, el cariotipo más frecuente es el 45, X seguido del 45,
X/46, XX. Ambos suelen estar relacionados con un físico "típico" del síndrome: talla
baja, disgenesia gonadal, ovarios en cintillas, cuello alado, coartación de la aorta, etc.
aunque varía profundamente de unas personas a otras.
Pese a su baja frecuencia (aproximadamente un 5%), uno de los cariotipos mas
"problemáticos" en el síndrome de Turner es cuando aparecen células 46, XY junto con
las ya características 45, X. La presencia de restos del cromosoma Y en pacientes con
síndrome de Turner predispone la formación de cáncer de ovarios o gonadoblastoma.
El riesgo de desarrollo de este cáncer es del 10% (unos autores afirman que es del 30%,
otros hablan de un 10%) y se confirma que se incrementa con la edad; así, se estima
que es del 2% alrededor de los 10 años y puede alcanzar hasta un 30% en la edad
adulta.
Hoy en día la única manera de evitar totalmente el riesgo de desarrollo del
gonadoblastoma es mediante la cirugía o gonadectomía (extirpación de las gónadas).
Si por el motivo que sea la persona, o los padres si la niña es menor, deciden no
realizar la gonadectomía, se recomienda un seguimiento regular y detallado por su
ginecólogo, teniendo siempre en cuenta que el riesgo se incrementa con la edad del
paciente.
Cuando se sospecha la presencia de restos del cromosoma Y, es imprescindible
el empleo de la técnica de FISH (Hibridación in situ fluorescente) con sondas para el
cromosoma Y que permitan definir con exactitud el fragmento cromosómico.
Generalmente se emplean dos sondas: la del centrómero (o sonda centromérica) y la
del gen SRY. La sonda centromérica se emplea porque el gen (o genes) responsables
del desarrollo de este cáncer se localiza en esta zona. A este gen se le conoce como
gen GBY.
201
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Las pacientes Turner que no tienen restos del cromosoma Y tienen el mismo
riesgo de desarrollo de cáncer de pecho, ovarios o útero que cualquier otra mujer. Por
este motivo no se recomienda la gonadectomía en estas niñas.
El gen SRY no parece estar implicado en el desarrollo del gonadoblastoma pero
sí juega un papel fundamental en la diferenciación gonadal masculina y por ello se
considera necesario su estudio. De hecho se han dado casos de desarrollo masculino
en presencia de un cariotipo 45, X debido a la traslocación de este gen a otro
cromosoma (durante la meiosis masculina puede producirse una "traslocación" de este
gen del cromosoma Y al cromosoma X). Por este motivo existen niños y niñas con el
mismo cariotipo 45, X/46, XY.
En varones aparece en muy raras y excepcionales ocasiones, y esta siempre
implicado el cromosoma Y, al menos en parte de las células del organismo. En varones
pueden aparecer algunos de los rasgos del síndrome de Turner como la talla baja,
ligado a otro síndrome de origen genético diferente, y denominado síndrome de
Noonan.
202
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Como cualquier otro síndrome cromosómico, si los padres presentan un
cariotipo normal, el síndrome de Turner no es hereditario y por lo tanto podemos decir
que ha sido fruto del "azar". No es algo que podamos evitar, ni se debe a algo que
haya ocurrido durante el embarazo. En este sentido no hay nada que los padres hayan
hecho para causar o aumentar el riego del síndrome de Turner en sus hijas, ni nada que
puedan hacer para prevenirlo.
203
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Existen dos teorías que intentan explicar esta anomalía cromosómica (pérdida
de uno de los cromosomas sexuales):
A. La teoría meiótica dice que durante la formación del óvulo o los
espermatozoides (gametogénesis), alguno de ellos pudo haber sufrido
un error y llevar, por esta razón, un cromosoma sexual menos. Si el
óvulo, o bien el espermatozoide, ha sufrido esta perdida cromosómica,
el individuo que se forme a partir de la fertilización portará este error
cromosómico.
B. La teoría mitótica afirma que la perdida de uno de los cromosomas no
se produce en los gametos (óvulo o espermatozoide) sino que se origina
mas tarde, durante el primer periodo del desarrollo embrionario (en las
primeras semanas de gestación). Las investigaciones más recientes
apoyan esta última teoría y no la primera
Como hemos comentado anteriormente el síndrome de Turner no se hereda,
por lo tanto, todas las madres tienen la misma posibilidad de tener una niña con
síndrome de Turner, es decir uno de 5.000. El hecho de tener ya una niña con síndrome
de Turner no incrementa la probabilidad de tener otra, son dos hechos independientes,
a no ser que alguno de los padres padezca alguna alteración en sus cromosomas
sexuales, razón por la cual deberían consultar a su medico.
Síndrome de Turner (45, X0)
4.5.3SíndromedeKlinefelter
En 1942, el Dr. Harry Klinefelter y sus compañeros de trabajo en el Hospital
General de Massachusetts en Boston publicaron un reporte de nueve hombres que
tenían pechos desarrollados, vello escaso en el cuerpo y en la cara. Testículos pequeños
y la incapacidad de producir esperma.
204
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Para finales de los 50, investigadores descubrieron que los hombres con
Síndrome de Klinefelter, con este grupo de síntomas fueran conocidos porque tenían
un cromosoma sexual extra, XXY en vez de la usual notación masculina de XY.
A principios de los 70, investigadores alrededor del mundo buscaban identificar
varones que tuvieran el cromosoma extra en una gran cantidad de niños recién
nácidos. Uno de los más grandes de estos estudios, hecho por el Instituto Nacional de
Salud de Niño y Desarrollo de Humano (NICHD), revisó los cromosomas de más de
40.000 niños.
Basado en estos estudios, el desarreglo del cromosoma XXY parece ser una de
las anomalías genéticas conocidas más comunes, ocurriendo tan frecuentemente como
1 en 500 o 1 en 1.000 nacimientos de varones. Aunque la causa del síndrome, el
cromosoma sexual extra, es generalizada, el síndrome mismo -la colección de síntomas
y características que puede resultar de tener un cromosoma extra- no es común.
Muchos hombres viven sus vidas sin sospechar que tienen el cromosoma adicional.
"Yo nunca me refiero a bebés recién nácidos como que tienen Klinefelter, por
que ellos no tienen un síndrome," dice Arthur Robinson¸ un pediatra en la Universidad
de Colorado de la Escuela Médica de Denver y el director del estudio por NICHD de
varones XXY. "Presumiblemente algunos van a crecer para desarrollar el síndrome que
el Dr. Klinefelter describió, pero muchos de ellos no.
Por esta razón, el termino "Síndrome de Klinefelter" ha caído en desuso entre
investigadores médicos. Muchos prefieren para describir hombres y niños con el
cromosoma extra como "varones XXY."
Porque frecuentemente no parecen diferentes de los demás, muchos varones
XXY probablemente nunca sepan de su cromosoma extra. Pero, si ellos son
diagnosticados, hay mas oportunidades que sea en una de las siguientes etapas en la
vida: antes o poco después del nacimiento, niñez temprana, adolescencia, y en tiempo
de adulto (como resultado de algún examen de infertilidad).
La siguiente oportunidad para un diagnóstico es cuando el niño empieza la
escuela. Un médico puede sospechar que un niño es un varón XXY si tarda en aprender
a hablar y tiene dificultades con la lectura y escritura. Los niños XXY pueden nacer altos
y delgados y un poco pasivos y tímidos. Pero no siempre, no hay garantías. Algunos de
los niños que van con esta descripción puede tener los cromosomas XXY, pero muchos
otros no los tienen.
Algunos varones XXY son diagnosticados en la adolescencia, cuando el
desarrollo excesivo de los pechos los fuerza a que reciban atención médica. Como
algunos varones de cromosoma normal, muchos varones XXY desarrollan un poco de
agrandamiento de los pechos en la pubertad. De estos, sólo un 10 por ciento de
varones XXY del total, van a tener pechos suficientemente grandes para avergonzarlos.
La última oportunidad para un diagnóstico es en la edad adulta, como resultado
de un examen de infertilidad. En este tiempo, un médico examinador puede notar la
característica de testículos de tamaño reducido de un varón XXY. En adición a los
exámenes de infertilidad, el médico puede ordenar exámenes para detectar niveles
elevados de hormonas conocidas como gonadotropinas, común en varones XXY.
205
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Adicionalmente al desarrollo de pechos, falta de vello en la cara y cuerpo, y tipo
de cuerpo redondo, los varones XXY tienden más a desarrollar sobrepeso, y suelen ser
más altos que sus padres y hermanos.
La mayor parte de estos síntomas se pueden tratar. Cirugía cuando sea
necesario, puede reducir el tamaño de los pechos. Hormonoterapia de sustitución de la
hormona masculina testosterona, comenzando desde la pubertad, pueden promover
fuerza y crecimiento de vello en la cara, también como tener un tipo de cuerpo mas
musculoso.
Pero un síntoma mucho mas serio, es uno que no siempre es muy aparente. A
pesar de no ser retardados mentales, muchos varones XXY tienen algún grado de
problemas de lenguaje. Como niños, frecuentemente aprenden a hablar mucho mas
tarde que otros niños y pueden tener dificultades aprendiendo a leer y escribir. Y
aunque ellos de todos modos aprenden a hablar y conversar normalmente, la mayoría
tienen una tendencia de tener algún grado de dificultades con el lenguaje de por vida.
Si no es tratada esta dificultad de lenguaje puede traer fracasos en la escuela y la
perdida de confianza en sí mismo.
Pero, afortunadamente, este impedimento de lenguaje usualmente puede estar
compensado. Las oportunidades de éxito son más grandes si se empieza en edades
tempranas.
No todas estas manifestaciones se dan en un mismo individuo
El signo clave de este Síndrome es la hialinización del epitelio testicular, con el
consiguiente déficit de producción de testosterona, que explicaría toda la clínica:
206

Talla elevada

Mayor acumulación de grasa subcutánea

Dismorfia facial discreta

Alteraciones dentarias

En ocasiones criptorquidia, micropene,
malformaciones en los genitales.

Esterilidad por azoospermia.

Ginecomastia uni o bilateral

Vello pubiano disminuido

Gonadotrofinas elevadas en la pubertad

Disminución de la libido

Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión

Lentitud, apatía.

Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc.

Falta de autoestima.
escroto
hipoplásico
o
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
El 10% de los Síndromes de Klinefelter son mosaicos y en estos casos, los
pacientes suelen tener oligoespermia con la consiguiente capacidad de engendrar
hijos.
207
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.5.3.1ObjetivosdeltratamientodelsíndromedeKlinefelter
- Evitar el daño psicológico y social.
- Desarrollar y mantener los caracteres sexuales secundarios
- Optimizar el crecimiento.
- Asegurar libido y potencia sexual normales.
- Tratar las anomalías asociadas
Para prevenir y/o tratar las anomalías asociadas:
- Osteoporosis: desde niños sería necesario realizarles densitometrías
periódicas para comprobar los niveles de calcio en huesos pudiendo así
evitar una descalcificación prematura.
- Obesidad: control regular del peso.
- Hiperlipemia: control periódico de los niveles de lípidos en sangre
(colesterol, triglicéridos...).
- Insulinorresistencia: control periódico del nivel de azúcar en sangre.
- Tiroiditis autoinmune: control periódico de hormonas tiroideas.
- Neoplasia: mayor control de diferentes tipos de cáncer, como el de
mama o células extragonadales.
- Taurodontismo: control periódico del aspecto buco dental por posibles
malformaciones y por mayor probabilidad de caries desde pequeños por
tener menor índice de esmalte en los dientes.
208
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
- sistema nervioso Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden
tener un- temblor intencional.
- sistema venoso La enfermedad varicosa y las úlceras de extremidades
inferiores pueden ser los primeros síntomas de los-varones 47, XXY.
Idealmente, los jóvenes XXY deben empezar el tratamiento de testosterona
cuando entran en la pubertad. Los varones XXY diagnosticados en fase de adultos
también pueden beneficiarse del tratamiento de la hormona. Una rutina regular de
tratamiento con testosterona va a aumentar el poder y el tamaño muscular, y promover
el crecimiento de vello en la cara y cuerpo.
Los padres de niños XXY a veces están preocupados porque sus hijos pueden
crecer homosexuales. Esta preocupación no tiene rezón de ser; no hay evidencia que
varones XXY sean más inclinados hacia la homosexualidad que otros hombres.
De hecho, la única diferencia significativa entre hombres XXY y jóvenes y otros
varones de su edad es que los varones XXY pueden tener menos interés por el sexo.
Administraciones regulares de la hormona sexual masculina testosterona puede dar
energía sexual hasta llegar a niveles normales.
En algunos casos, administraciones de testosterona pueden traer un
sentimiento falso de seguridad: Después de recibir la hormona por un tiempo, varones
XXY pueden concluir que ya recibieron todo el beneficio que es posible y abandonar el
tratamiento. Pero al hacer esto, su interés en el sexo casi siempre disminuye hasta que
comienza de nuevo su administración.
Nadie sabe qué es lo que pone a una pareja en riesgo de concebir un niño XXY.
La edad avanzada de la madre aumenta el riesgo de cromosoma XXY, pero solo un
poco. Estudios recientes conducidos por NICHD Terry Hassold¸ un genetista de la
Universidad de Case Western Reserve de Cleveland, Ohio, enseña que la mitad de las
veces, el cromosoma extra proviene del padre.
El Dr. Hassold explica que las células destinadas para la producción de esperma
u óvulos pasan por un proceso conocido como meiosis. En este proceso, los 46
cromosomas en la célula se separan, produciendo dos células nuevas que tienen 23
cromosomas cada una. Pero, antes que la meiosis se cumpla, los cromosomas se
emparejan con sus cromosomas correspondientes e intercambian piezas de material
genético. En mujeres, cromosomas X se emparejan; en hombres, el cromosoma de X e
Y se emparejan. Después del intercambio, los cromosomas se separan, y la meiosis
continúa.
En algunos casos, los “X”, o el cromosoma “X” y cromosoma “Y” fallan
en emparejarse y fallan al intercambiar material genético. En ocasiones, esto resulta en
el movimiento de ambos a la misma célula produciendo un huevo con dos “X” o el
esperma que tiene ambos cromosomas de “X” e “Y”. Cuando el esperma tiene
ambos cromosomas de “X” e “Y” fertiliza un huevo que tiene un cromosoma
singular de “X” o un esperma normal que tiene “Y” fertiliza un huevo que tiene
dos cromosomas “X”, un varón “XXY” es concebido.
La fórmula 47 XXY es debida a la no-disyunción del cromosoma X durante la
primera o segunda división meiótica de la gametogénesis o por no-disyunción mitótica
del zigoto.
209
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Un Cariotipo es usado para confirmar el diagnóstico. En este proceso, se toma
una muestra de sangre. Las células blancas de la sangre son separadas de la muestra,
combinadas con un medio de textura de tejido, incubado, y revisado para
anormalidades de cromosoma, como el cromosoma X extra.
De vez en cuando pueden ocurrir variaciones de la cuenta de cromosoma XXY,
lo mas común es el mosaico de XY / XXY. En estas variaciones algunas de las células en
el cuerpo masculino puede tener un cromosoma adicional de X, y los demás puede
tener la cuenta cromosómica normal de XY. El porcentaje de células conteniendo el
cromosoma extra puede variar de un caso a otro. En algunas instancias, los mosaicos
de XY / XXY pueden tener suficientes células funcionando normalmente en los
testículos para permitir tener hijos.
En algunos casos los varones tienen dos, o a veces tres cromosomas adicionales
de X también están documentados en la literatura médica. En estos individuos, las
características clásicas de Síndrome de Klinefelter pueden estar exageradas, el
desarrollo sexual es más deficiente con C.I. bajo o moderado hasta severo, ocurriendo
también retraso mental. Curiosamente se ha encontrado un sorprendente parecido
entre los individuos con cariotipo 49, XXXXY y las personas con síndrome de Down
En instancias raras, el individuo puede poseer un par de cromosomas de X
adicional e Y adicional. La literatura médica describe masculinos XXYY teniendo retraso
mental leve hasta moderado. Ellos pueden a veces ser agresivos o violentos. Aunque
pueden tener un tipo de cuerpo redondo y energía sexual reducida, los expertos no
están de acuerdo si las hormonoterapias de sustitución de testosterona son apropiadas
para todos ellos.
Un grupo de investigadores comenta que después de recibir testosterona el
varón XXYY acabó con sus fantasías violentas de sexo y terminó sus asaltos a jovencitas.
Por el contrario, Dr. Robinson encontró que la testosterona parece haber hecho más
agresivo a un niño XXYY que él estaba tratando.
Los científicos admiten, sin embargo, que porque estos casos son muy raros, no
se ha estudiado mucho de ellos. La mayoría de los varones XXYY que han sido
estudiados fueron referidos para tratamiento porque fueron violentos y tuvieron
problemas con la ley. No es conocido si los varones XXYY son agresivos por herencia
por naturaleza, o si sólo unos pocos individuos extremos llamaron la atención de
investigadores precisamente porque son agresivos.
210
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
211
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.5.4SíndromedeEdwards
El síndrome de Edwards o Trisomía 18 (trisomía: cromosoma adicional en uno
de los pares de cromosomas), se trata de una enfermedad rara, cromosómica
caracterizada por la presencia de un cromosoma adicional en el par 18. Su prevalencia
se estima entre 1/6000 - 1/13000 nácidos vivos. Ocurre en todas las razas y zonas
geográficas. La proporción de sexos es de un varón por cada 4 mujeres. Los pacientes
fallecen tempranamente y sólo se han descrito 14 casos con supervivencia prolongada.
El examen de la mujer embarazada puede mostrar polihidramnios (líquido amniótico
adicional). Al nacer el niño, se puede observar una placenta inusualmente pequeña Las
trisomías constituyen la anomalía cromosómica más frecuente y, dentro de estas, las
más conocidas son la trisomía 21 (síndrome de Down), la trisomía 18 (síndrome de
Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau). Solo los niños con síndrome de Down
sobreviven hasta la edad adulta, mientras que los que tienen trisomías 18 y 13 mueren
por lo general antes del primer año. No se conoce la causa exacta de esta enfermedad,
pero se relaciona con la edad materna, es más frecuente en madres de edad avanzada;
a partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 hasta
1/500 a los 43 años. En mujeres mayores a 35 años de edad, o con un hijo anterior con
trisomía 18 debe hacerse diagnóstico prenatal mediante Amniocentésis (procedimiento
obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de líquido amniótico para
su posterior análisis). Clínica
- Retraso de crecimiento pre y postnatal* (Peso medio al nacer: 2340 g)
- Nacimiento postérmino*
- Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer
- Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía*
- Craneofacial: microcefalia*, fontanelas amplias, occipucio prominente*
con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares (opacidad corneal,
catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras palpebrales cortas,
orejas displásicas* de implantación baja*, micrognatia*, boca pequeña,
paladar ojival, labio/paladar hendido
- Extremidades: mano trisómica* (posición de las manos característica con
tendencia a puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el
segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto),
uñas de manos y pies hipoplásicas*, limitación a la extensión (>45º) de
las caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en
dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie,
pies zambos
- Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó inguinal,
espacio intermamilar aumentado, Onfalocele
- Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con clítoris
prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escroto bífido
- Malformaciones renourológicas: riñón en herradura*, ectopia renal,
hidrone- frosis, duplicidad ureteral, riñón poliquístico
- Cardiovascular: cardiopatía congénita* presente en 90% de casos
(comunicación interventricular con afectación valvular múltiple*,
212
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación de aorta,
transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteria coronaria
anómala)
- Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel*, páncreas ectópico*,
fijación incompleta del colon*, ano anterior, atresia anal
- Sistema Nervioso Central: hipoplasia/ Aplasia de cuerpo calloso,
agenesia de septum pellucidum, circunvoluciones cerebrales anómalas,
hidrocefalia, espina bífida
- Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente
- Signos radiológicos: esternón corto* con núcleos de osificación
reducidos*, pelvis pequeñas, caderas luxadas.
(*) Anomalías más frecuentes, que han demostrado su utilidad en el diagnóstico
clínico y que se considera que están presentes en >50% de casos.
Mortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suele sobrevivir
más tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivientes es del 2% a los 5 años de
vida). Las niñas presentan mayor tasa de supervivencia. La causa principal de
fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía y los problemas más
frecuentes en los supervivientes son:
– Dificultades en la alimentación: La mayoría necesitarán alimentación por
sonda. Puede ser necesario recurrir a la gastrostomía. No obstante algunos consiguen
tomar bien el biberón, y se ha conseguido lactancia materna en casos aislados. Muy
pocos serán capaces de comer solos.
213
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
– Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los supervivientes. No
parecen ser de utilidad los aparatos ortopédicos, lo mejor y más cómodo es usar
almohadones o respaldos de madera que se coloca en la cuna ó en el carrito para
modificar la postura del niño
– Estreñimiento: Precisarán enemas
– Infecciones: Neumonía, otitis media, e infecciones urinarias
Desarrollo psíquico/motor: Importante retraso. En un grupo de supervivientes
con edad media cronológica de 8 años, la edad de desarrollo media fue de 6.8 meses.
Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 ó 5 palabras
Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos
corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción, siendo el resto trisomía
por traslocación. La trisomía parcial y el mosaicismo para trisomía 18 suelen presentar
un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las anomalías típicas del S. de
Edwards. No se ha identificado una región cromosómica única, crítica, responsable del
síndrome. Parece que es necesaria la duplicación de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para
que se produzca el fenotipo típico de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con
fuerte influencia en el retraso mental.
La trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otra parte normales.
En estos casos el riesgo de recurrencia estimado es del 0.55%. En los casos de trisomía
por traslocación, los padres deben ser remitidos a un Servicio de Genética para estudio
citogenético. Es más frecuente en madres de edad avanzada. A partir de los 35 años la
frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2500 nácidos vivos a los 36 años hasta
1/500 a los 43. En mujeres de edad >35 años, ó con hijo anterior con trisomía 18 debe
ofrecerse diagnóstico prenatal mediante Amniocentésis en los siguientes embarazos.
Existe gran variabilidad en el desarrollo físico y psíquico en los supervivientes a
medio-largo plazo. Los pocos pacientes que alcanzan largas supervivencias tienen
marcadas limitaciones psicomotoras.
214
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
215
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.5.5SíndromedePatau
El síndrome de Patau es la tercera cromosomopatía en orden de frecuencia y a
su vez la más letal de las trisomías autosómicas viables. La primera descripción clínica
se realizó en 1657 por Bartholin.
El 9 de abril de 1960, en las páginas 790 a 793 de la revista médica The Lancet,
Klaus Patau (de Berlín), David W Smith (de Baltimore), Eeva Therman (de Helsinki),
Stanley L Inhorn (de Nueva York) y Hans P Wagner (de Berna), publicaron un original
titulado múltiple congenital anomaly caused by an extra autosome. En él exponían el
hallazgo en un niño y en una niña, afectados ambos por graves malformaciones (de la
línea media facial, cardiopatía, polidactilia, defectos cerebrales, anoftalmía...), de una
trisomía autosómica -hasta aquel momento sólo se conocía de ellas el S. de Down-,
que identificaron como del grupo D (pares 13,14 y 15) en un estudio cromosómico de
médula ósea. Se había dado otro paso fundamental en el conocimiento de las causas
de los síndromes polimalformativos. 40 años después, seguimos como espectadores
del cuadro clínico denominado actualmente trisomía 13 o síndrome de Patau, sin
recursos para evitarlo ni para corregirlo.
Se calcula que 1 de cada 5.000, 1/12.000 o 1/20.000 niños (las cifras son de
estadísticas distintas) nacen con esta anomalía, si no se realiza en la población un
programa de diagnóstico prenatal citogenético, pues en tal caso la incidencia
disminuye debido a los abortos inducidos, y ello es debido a que aunque la edad
media de las madres de estos niños y niñas es 31.3 a 31.6 años (la del padre 33.7 a
34.5a), el 40% tienen más de 35 años (que es la edad a partir de la cual se oferta
generalmente la opción diagnóstica) (Grouchy, Baty, Wyllie). En las que no superan los
35 años, la ecografía obstétrica puede hacer sospechar muchas de estas
cromosomopatías, pues se acompañan de crecimiento intrauterino retrasado,
microcefalia, cardiopatías severas…
Distribución de la edad materna en la trisomía 13. La gráfica
está realizada dividiendo el número de afectados por el de
nácidos totales en madres de la misma edad. (Baty y cols)
Los que nacen son la punta del iceberg de los concebidos, pues
la gran mayoría de los embriones se eliminan a poco de ser creados. Se
ha evaluado que la frecuencia en abortos espontáneos con trisomía 13
es 100 veces superior a la de los recién nácidos vivos, o sea: 1/50 a
1/120 (Goodman y Gorlin). Asimismo, que por cada 179 diagnósticos
prenatales en líquido amniótico (entre las semanas 14 y 16) de S. de
Down, se hacen 49 de trisomía 18 y 12 de S. de Patau, siendo por tanto
la relación: 15-4-1 (Schreinemachers y cols), lo que indica la baja tasa
del síndrome que tratamos, probablemente debido a su aborto muy
precoz y a su dificultad de identificación.
216
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Bajo peso para la edad gestacional, microcefalia,
malformaciones cráneo-faciales, máxime en línea media de
la
cara
(fisuras
complejas
labio-alveolo-palatinas),
polidactilia, pies en "mecedora"... son los rasgos sugerentes
del Síndrome de Patau y cols.
La vida media de los nácidos es 90 días, 2/3 mueren en los 6 primeros meses de
vida y solamente el 20% superan el 1º año de vida, falleciendo el 95% del total antes de
los 3 años, aunque hay casos excepcionales. Wolf y Cols refieren una niña de 11 años
con trisomía 13 pura (no mosaico) y refieren otros dos pacientes de la literatura médica
de mayor edad: 19 y 22 años.
La supervivencia de los casos con traslocación parece ser superior a la de la
trisomía regular.
En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo la adquisición de
las funciones básicas del desarrollo (sedestación, deambulación, lenguaje, etc.). El
cociente intelectual medio de los pacientes con trisomía 13 es muy bajo, y tiende a
disminuir con la edad. A pesar de todo, la mayoría suelen ser capaces de ir
aprendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso algunos pacientes logran adquirir
funciones como caminar o pedir sus necesidades.
Tras una gestación habitualmente a tiempo normal (el 20% lo hacen con menos
de 38 semanas y el 3% con más de 42), nacen con bajo peso, longitud y perímetro
cefálico, mostrando rasgos faciales malformativos fundamentalmente en la línea media
en forma de fisura labial que se extiende al paladar, con grave repercusión en la
conformación nasal y en las cuencas oculares en donde la microftalmía y otras graves
alteraciones oftálmicas son comunes, llegando a situaciones extremas como la ciclopia
y siendo la manifestación externa de una frecuente holoprosencefalia.
Además nos encontramos con hexadactilia en las 4 extremidades como rasgo
más característico de las manos, que además suelen tener los dedos flexionados y
cabalgados de tal forma que sus pliegues de flexión distal son poco marcados o
inexistentes, siendo la uñas estrechas, relativamente largas e hiperconvexas. El esternón
es corto. Los pies suelen adoptar la forma de "mecedora" con prominencia del talón (en
"piolet" de alpinista).
Hexadactilia, dedos montados en hiperflexión, uñas estrechas e hiperconvexas, pies en
"secatintas".
217
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Imágenes de manos, dedos y pies de niños y niñas con el S. de Patau.
Recién nácido mortinato con trisomía 13 que mostraba polidactilia, deformidad de orejas,
onfalocele... y ambigüedad genital (escroto bífido).
Internamente la patología es múltiple: en el cerebro (en el 100%), corazón (en el
80% y de variada tipología, considerando Moerman y cols. que está invariablemente
presente), riñon y vías urinarias (del 30 al 50%) con la consideración de que la displasia
quística renal es común, alteración displásica pancreática (prácticamente
patognomónica (Moerman), digestivas (la más frecuente es la malrotación intestinal, la
posibilidad de un onfalocele), genitales... (Grouchy).
Funcionalmente se expresan por una vitalidad muy pobre, con alteración del
tono muscular, frecuentes crisis convulsivas (la hypsarritmia es común si sobreviven),
dificultad importante de succión y deglución... y crisis de apnea, que es la causa más
importante de su fallecimiento (Wyllie). Todo ello les lleva irremisiblemente a la muerte
precoz.
Un primer síntoma puede ser la historia de preeclampsia2 y la placenta puede
ser anormal o mostrar cambios similares a una mola parcial.2, 10 Las manifestaciones
clínicas son características en este síndrome, sin embargo, estas pueden ser variables,
se puede apreciar bajo peso, por debajo de 2600g. ó 2480g.2, 9 La trisomía 13 tiene un
amplio espectro de manifestaciones clínicas que compromete diferentes sistemas, entre
ellos el sistema cardíaco, músculo esquelético, genitourinario, sistema nervioso y
defectos de la línea media con alteraciones en la conformación de las estructuras de la
cara, entre ellas la cavidad oral y las órbitas con compromiso del globo ocular y
estructuras perioculares, 18 con o sin compromiso de la masa encefálica. Se
describieron casos con alteraciones gastrointestinales y vasculares
218
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Malformaciones congénitas por sistemas descritas en el Síndrome de Patau
Alteraciones craneales
Frecuencia de
presentación
Caso
Microcefalia
>50%
Ausente
Plagicefalia
Rara
Ausente
Hendidura labial
60 - 80 %
Ausente
Hendiduras palatinas
60 - 80 %
Ausente
Anoftalmia
< 50 %
Ausente
Microoftalmia
< 50 %
Ausente
Micrognatia
Rara
Ausente
Aplasia cutis
< 50 %
Ausente
Persistencia de conducto arterioso
80 %
Ausente
Defectos del septo ventricular
80 %
Ausente
Defectos del septo atrial
80 %
Ausente
Dextrocardia
24 %
Ausente
Poco frecuente
Ausente
Hernias umbilicales
67 %
Ausente
Arteria umbilical única
40 %
Ausente
Hernia inguinal
40 %
Ausente
Poco frecuente
Ausente
Criptorquidia
100 5
Ausente
Hidronefrosis
25 %
Ausente
Útero bicome
12 %
Ausente
Riñón poliquístico
70 %
Ausente
Duplicación de uréteres
12 %
Ausente
Polidactilia postaxial
76 5
Ausente
Pliegue palmar único
64 %
Ausente
Ectrodactilia
Rara
Ausente
Oligodactilia
Rara
Ausente
Talipes
89 %
Ausente
Holoprosencefalia
70 %
Ausente
convulsiones
25 %
Ausente
Apnea
58 %
Ausente
Alteración
Alteraciones cardiacas
Alteraciones abdominales
Onfalocele
Diástasis de rectos
Alteraciones genitourinarias
Alteraciones músculo esqueléticas
Alteraciones del SNC
219
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos de trisomía 13 se
deben a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis, principalmente en el
gameto materno. En estos embarazos la edad materna y paterna media están
algoincrementadas (31.3 y 33.7 años respectivamente).
El cariotipo demuestra la trisomía 13 libre en el 80% de los niños y niñas (afecta
por igual a unas y otros), siendo el 20% restante formas en mosaico (*) o
translocaciones de las que las más frecuentes son la t (13; 14) y la t (13; 13).
(*): La sintomatología clínica de los mosaicos (hay tanto células normales como
trisómicas 13) está atenuada en virtud de la cuantía de unas y otras, y por ello estos
pacientes tienen supervivencia mayor.
En los padres de los niños que muestran alguno de estos hallazgos, el cariotipo
puede ser normal (la mayoría) o encontrarse en uno de ellos una translocación por
fusión céntrica (*) (también llamada robertsoniana) balanceada: la fórmula sería por Ej.
45, XX, t (13; 14) o 45, XY, t (13,13).
Las fusiones céntricas se originan por la rotura en los centrómeros de dos
cromosomas acrocéntricos, y la unión entre ambos por ese punto de rotura, dando
lugar a la formación de un cromosoma metacéntrico (la longitud de los dos brazos es
similar como en las translocaciones dentro los del grupo D) o submetacéntrico (los dos
brazos tienen longitud diferente, como ocurre en la t (14; 21) por ejemplo). Así, al
contar los cromosomas vemos 45 cuando en realidad son 46, y de ahí la fórmula de 45
X. Estas personas son normales pero tienen riesgo de que en su meiosis se origine un
desequilibrio que da lugar a espermatozoides (en el varón) o óvulos (en la mujer) que
tanto pueden ser normales como patológicos, y de éstos se concebirán trisomías o
monosomías, que en la mayoría serán abortados precoz y espontáneamente, con lo
que el riesgo práctico (el trascendente: que el embarazo prosiga o el niño/a llegue a
nacer), es muy bajo: 1 a 2% (Clusellas, Magenis y Hecht) aunque algunos lo elevan
hasta el 5% (Cruz).
Si el cariotipo de los padres es normal, significa que la anomalía de su hijo
surgió como un accidente concepcional y el riesgo de recurrencia se da
220
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
fundamentalmente en relación a la edad de la madre: 1% si tiene menos de 35 años,
2% si entre 35 y 40 años y superior si sobrepasa tal edad. Baty ha calculado el global,
independientemente de la edad en 0.55%
Si el hallazgo es la translocación balanceada (o equilibrada porque no le faltan
ni le sobran cromosomas, sino que los tiene descolocados) (*), el riesgo del
desequilibrio meiótico implica que en cada embarazo habrá un riesgo de repetición
que se evalúa en un 1 a 2% para la t (13; 14) y para la t (13; 15), y del 100% para la t (13;
13). Este último se debe a que todos los gametos del portador (espermatozoide o
óvulo) llevarán unidos los dos cromosomas 13, que al unirse con el único cromosoma
13 del cónyuge llevarán irremisiblemente a la formación de una trisomía manifestada
en forma de aborto precoz o acaso del nacimiento de otro hijo con trisomía 13:
solamente podrán tener un hijo sin ella recurriendo a técnicas de fecundación asistida.
(*) Se calcula que 1/500 personas de la población general es portador de un
reordenamiento cromosómico equilibrado, bien sea una translocación o una inversión.
En aquellas parejas en las que en uno de los dos haya aparecido la
translocación, la precocidad del diagnóstico intrauterino se justifica por el mayor riesgo
de recurrencia, por lo que se puede acudir al diagnóstico prenatal invasivo (biopsia
corial o liquido amniótico)
4.5.5.1Tiposdetrisomía13
1. Trisomía 13 clásica. En la trisomía 13 clásica, el óvulo o el espermatozoide
reciben una copia extra del cromosoma 13 en el momento de su formación. La forma
clásica es la manifestación más común y es la que ocurre en el 75% de los casos
2. Trisomía 13 por translocación. Este tipo de Trisomía 13 representa el 20% de
los casos. En este caso, un pedazo extra o una copia completa extra del cromosoma 13,
se adhiere a otro cromosoma, lo que da como resultado 3 copias de un cromosoma en
las células (trisomía). En tres cuartas partes de los casos, son eventos accidentales pero
en el resto, la translocación proviene de uno de los padres que presenta una forma
balanceada.
Trisomía 13 en mosaico. Los bebés con Trisomía 13 en mosaico, tienen dos
grupos distintos de células: células con los 46 cromosomas típicos y células con una
copia extra del cromosoma 13. Los dos tipos de células se forman después de la unión
del óvulo con el espermatozoide. Las características y los problemas del la Trisomía 13
pueden ser más leves puesto que no todas las células son portadoras de un
cromosoma extra. Este grupo representa al 5% de las personas con Trisomía 13.
Los recién nácidos con trisomía 13 suelen necesitar asistencia médica desde el
mismo momento del nacimiento debido a que 2/3 de los casos obtienen puntuaciones
inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto, cifra que desciende a 1/3 a los 5
minutos de vida. Dado que las anomalías cardiacas representan la causa principal de
morbimortalidad en la trisomía 13, se plantea el problema ético de si su reparación
quirúrgica está indicado dado el pésimo pronóstico del cuadro tanto desde el punto de
vista físico como intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados de alta y
precisan de atención especializada en el domicilio, requiriendo la intervención de un
equipo multidisciplinar. Los padres han de ser previamente entrenados para la
realización de determinadas tareas y maniobras que pueden ser de importancia vital
221
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
para la supervivencia del paciente. Actualmente existen tablas de crecimiento
percentiladas para niños con trisomía 13 hasta los 3 años de vida.
En los casos de mayor gravedad el tratamiento es sintomático, para mantener lo
más confortablemente posible al recién nácido, pues dado el infausto pronóstico y el
corto plazo de vida, no se justifican medidas extraordinarias. Por tanto, se mantiene al
niño o niña nutricionalmente (incluso con "discusión de valoración" de intervención
quirúrgica si tuviera una atresia digestiva), temperatura, sedación (si convulsiones)...
pero sin recurrir a tecnología de mantenimiento vital tal como el uso de un respirador
si mostrara periodos de apnea. Por supuesto que uno de los problemas más serios es el
contar a sus padres la realidad de su hijo. Como en otras situaciones de la medicina
pediátrica, se precisa ser "mucho médico humanista" para dar la información y la
explicación de lo acontecido.
Lo más adecuado es centrar la prioridad de la atención en su hijo (al que en
casos extremos tales como ciclopias, cebocefalias... parece aconsejable que no lo vean)
y en valorar con ellos los límites de la actuación médica. Luego vendrá la
desculpabilización y la información sobre el bajo riesgo habitual -con la excepción de
los portadores de la t (13; 13)-, para futuros hijos, con la opción del diagnóstico
prenatal si lo desearan
222
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
223
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.5.6SíndromedeXfrágil
El síndrome X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin & Bell,
es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso
mental y la segunda asociada a factores genéticos luego del síndrome de Down, siendo
este último de origen congénito (no necesariamente heredado).
Es un síndrome desconocido para la población en general, y no bien conocido
para la mayoría de profesionales relacionados con la salud y la educación, por lo que su
diagnostico suele ser tardío y a veces erróneo. Se transmite de generación en
generación
En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas
más importantes de discapacidad. El número de personas afectadas se cree que es de 1
de cada 1200 varones y 1 de cada 2000 mujeres, siendo portadores/as sin llegar a estar
afectados 1 de cada 700 personas Es responsable de aproximadamente el 30% de
todas las formas de deterioro cognitivo y supone un 10% de la población de varones
deficientes psíquicos (la proporción es inferior en mujeres).También se ha establecido
que este síndrome, aún cuando afecta más severamente a los varones, puede afectar
tanto a varones como a mujeres. El SXF impacta negativamente sobre el desarrollo y
deriva en dificultades de aprendizaje discapacitantes, incluido retraso mental severo;
también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.
Ya en el siglo XIX, datos epidemiológicos habían constatado un excedente
cercano al 25 por ciento en el número pacientes hombres entre la población de
retrasados mentales ingresados en instituciones. Esto se debe en gran medida a la
incidencia de entidades patológicas ligadas al cromosoma X que causan retraso mental.
Tradicionalmente, el desconocimiento de esta enfermedad ha conducido a la
determinación de diagnósticos erróneos. Aún hoy, a pesar de ser una de las
enfermedades genéticas más comunes en humanos, el síndrome X frágil no es
correctamente diagnosticado en un enorme porcentaje de casos.
Este síndrome fue descrito por primera vez en 1943 por J. Purdon Martin y Julia
Bell. Su origen genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se encontró que
individuos que mostraban ciertas características mentales y físicas, tenían en su
cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991, los científicos descubrieron el gen
FMR1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1), que causa el X
frágil, impulsando la investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más
importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de
portadores y afectados mediante un análisis de sangre efectuado con equipamiento
especial.
El nombre de este síndrome provino de la forma en que se observa
citogenéticamente el cromosoma X en los pacientes que tienen la enfermedad, al
estudiar los cromosomas. Cuando se obtienen células de un paciente con esta
alteración y se cultivan bajo condiciones especiales (en un medio deficiente en ácido
fólico), la expansión del triplete de nucleótidos produce una particularidad en una
región de los cromosomas, cerca del extremo del brazo largo. Ésta se muestra
descondensada y elongada, y se rompe fácilmente al ser examinada en el microscopio.
De hecho, esta parte del cromosoma no es particularmente frágil en el paciente. El
fenómeno de ruptura del cromosoma X en realidad aparece sólo in vitro cuando se
observa la muestra en el microscopio.
224
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
En la actualidad, el síndrome de X frágil es identificado clínicamente por
pruebas sanguíneas de ADN. Se trata de un método muy exacto, que puede informar
tanto sobre los afectados como sobre los portadores no afectados; además, puede
usarse para el diagnóstico prenatal.
Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia
reiterada de tres letras del código del ADN, llamada repetición de triplete. Cuanto
mayor sea el número de estas secuencias repetidas, más alta será la probabilidad de
que el afectado sufra alteraciones graves.
El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró a
los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y Ben Oostra
en Holanda, y fue descrito por Verkerk y sus colaboradores, en 1991. El SXF resulta, en
particular, de un defecto en el gen FMR1. El defecto en este gen es una repetición del
trinucleótido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), el cual se expande
considerablemente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la
población general tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la
premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son generalmente
considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a
cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado por el síndrome de X
frágil y el gen FMR1 es metilado se extingue la expresión del gen o, en otras palabras,
se apaga el gen, de tal modo que la producción de la proteína no ocurre. Es la
ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que causa el
síndrome de X frágil
Localización del gen FMR1
Ubicación del gen FMR1 en el cromosoma X, en la posición 27.3 del brazo
largo (q): el locus citogenético es Xq27.3. Este gen ocupa los pares de
bases 146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.
Distribución de exones en el gen FMR1, y posición del triplete (CGG)n
(señalado por flecha). La repetición sobreabundante de este trinucleótido,
impide la codificación de la proteína FMRP, lo que ocasiona el SXF
225
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
También es posible tener el síndrome por una supresión (deleción) del gen
FMR1 o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional. Los individuos
que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos
por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener
una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF. [6] El FMRP es una proteína
vinculada al ARN y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los
mensajes neuronales. Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave en la
regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la
estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.
Actualmente el diagnóstico se realiza con técnicas moleculares (Southern blot o
PCR). En ellas se analiza el ADN del paciente, cuantificándose el número de
trinucleótidos CGG del gen FMR1, localizado en el locus Xq27.3 (lugar frágil visible en el
estudio citogenético). Con estas técnicas se detectan más del 99% de los casos. El resto
(<1%) son deleciones o mutaciones puntuales dentro del gen. El test molecular
también permite determinar el estado de metilación del gen FMR1. El análisis con
Southern detecta la presencia de premutaciones y mutaciones completas y permite una
cuantificación aproximada del número de CGGs, mientras que la PCR cuantifica los
alelos normales y las premutaciones, pero no las mutaciones completas con alto
número de repeticiones.
Aunque el estudio del cariotipo sigue siendo necesario en pacientes con retraso
mental no catalogado, hoy no se utiliza para el diagnóstico del SXF
Actualmente se está trabajando en el estudio de la expresión de la proteína
FMRP en el citoplasma de linfocitos de sangre periférica. Este método es técnicamente
más sencillo, más barato y sólo se precisan unas gotas de sangre del paciente
(obtenidas por una pequeña punción en la yema de un dedo). Los pacientes afectados
muestran una ausencia completa de proteína. Es probable que en un futuro próximo
sea el método de elección para despistaje del SXF en individuos con retraso mental de
causa no aclarada.
226
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
El fenotipo de los varones con una mutación en el gen FMR1 depende del tipo
de mutación, mientras que en mujeres depende tanto del tipo de mutación como de la
inactivación aleatoria del cromosoma X
Todas las madres de un hijo/a con mutación completa son portadoras obligadas
de una expansión del gen FMR1 (premutación). Ellas y sus familiares tienen un mayor
riesgo de tener descendientes con SXF y deben ser informados al respecto. Se les
indicará la posibilidad de determinar su situación de portador/a con el correspondiente
estudio molecular, lo que permitirá una estimación precisa de su riesgo de recurrencia.
El diagnóstico prenatal es posible gracias al estudio del ADN fetal en células obtenidas
por Amniocentésis o por biopsia de vellosidades coriales
Varones con premutación: Se denominan también "varones transmisores
normales". La premutación la heredan todas sus hijas y ninguno de sus hijos. Cuando
las premutaciones son transmitidas por el padre, se producen pequeños incrementos
en el número de trinucleótidos CGG, que nunca llegan a mutaciones completas. Todas
las hijas de varones transmisores son portadoras no afectadas. Sin embargo, hay que
recordar que todos los nietos y nietas de los varones transmisores tienen riesgo de
padecer SXF.
Mujeres con premutación: Son portadoras sanas y tienen un riesgo de un 50%
de transmitir una premutación o mutación completa en cada embarazo. El riesgo de
tener un descendiente afectado (mutación completa) oscila entre 7-50% para hijos
varones y entre 3.5-25% para hijas
Individuos con mutación completa:
a) Varones: Los que tienen una mutación completa completamente
metilada tiene retraso mental y en general no se reproducen;
b) Mujeres: Tengan o no tengan manifestaciones clínicas, tienen un 50% de
riesgo de transmitir su mutación completa en cada embarazo. Los hijos
varones que heredan la mutación completa tendrán retraso mental,
mientras en las hijas el riesgo de retraso mental es del 50%.
227
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Diagrama de herencia ligada al cromosoma
X dominante (madre afectada). La
transmisión genética del SXF, en particular,
sigue estos patrones mendelianos pero se
torna más compleja, debido a la injerencia
de otros factores, como su penetrancia
incompleta, reducida en mujeres
4.5.6.1CaracterísticasFísicas
Las características físicas que a continuación se detallan tan solo pueden servir
como orientación ya que todas no están presentes en todos los casos ni con la misma
intensidad (por ejemplo, en las mujeres la afectación es mas leve y variada, pero nos
pueden servir para sospechar de este trastorno).
En varones:
En los recién nácidos las características físicas que más destacan son:
Macrocefalia (mayor perímetro craneal), orejas grandes y/o separadas y, en algunos
casos, prolapso de la válvula mitral. Las orejas casi nunca son deformes, sin embargo
muestran una hendidura en la parte superior del lóbulo.
En el niño los rasgos que destacan, además de los anteriores, son: cara alargada
y estrecha, estrabismo, paladar ojival (alargado y muy arqueado), laxitud articular, piel
laxa y pies planos. , presentando usualmente retardo en el lenguaje o síntomas de
desatención. Todos los niños que presentan retardo mental o autismo de etiología
desconocida deberían ser testeados para el síndrome de X frágil. También deberían ser
estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con
características físicas o conductuales del síndrome de X frágil.
Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características
típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados
como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, síndrome de Sotos
(gigantismo cerebral), síndrome de Tourette, síndrome de Prader Willi o síndrome de
Pierre Robin (también llamado complejo o secuencia de Pierre Robin).
Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y
aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil.
En el joven, la macrocefalia no suele ser evidente, la cara continúa alargada y
estrecha con la mandíbula inferior saliente y paladar ojival, con dientes apelotonados.
228
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
El macroorquidismo (aumento del tamaño de los testículos) se empieza a hacer
evidente con la llegada de la pubertad y se cree que puede ser debido a la estimulación
de las gonadotropinas. La laxitud articular es mas frecuente en las articulaciones de los
dedos produciéndose una hiperextensibilidad que se detecta al doblar los dedos hacia
atrás en dirección a los nudillos produciéndose un ángulo de 90º o superior, aunque
también ocasiona debilidad en otras articulaciones como el tobillo o la muñeca.
En el varón adulto la macrocefalia ya no se detecta, continúan las orejas grandes
y/o prominentes, mandíbula inferior saliente, paladar ojival y dientes apelotonados. La
laxitud articular continua en igual proporción que en el varón joven y aumenta en
frecuencia el macroorquidismo. El 80% de los varones adultos presentan prolapso de la
válvula mitral (en ocasiones se produce una regurgitación de la sangre a través de la
válvula durante la sístole).
Síndrome de l X frágil
229
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
En mujeres:
Las mujeres son menos fáciles de identificar por los rasgos físicos típicos, ya que
tienen la cara larga y estrecha y las orejas grandes, asociado con el retraso en el
aprendizaje o leve retraso mental. También se suelen dar, a veces, hiperextensibilidad
en las articulaciones, paladar ojival y prolapso de la válvula mitral.
Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos
explosivos o de agresión pueden ser un problema en la adolescencia para
aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos
con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del
hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal.
El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función
ejecutiva. [8] Ciertos diagnósticos psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger,
trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo
selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN.
4.5.6.2CaracterísticasPsíquicas
Las características de conducta más frecuentes en los varones son:
hiperactividad, trastornos de atención, timidez extrema, evitación de la mirada, lenguaje
repetitivo, estereotipias con aleteos o morderse la mano, angustia, hipersensibilidad a
los estímulos, resistencia a los cambios, etc. En las mujeres: angustia, timidez y
dificultades en áreas como las matemáticas.
El retraso mental depende de la afectación que tenga el individuo pudiendo ser
desde leve hasta severo.
La hiperactividad: Prestan poca atención y tienen dificultad en concentrarse en
un sólo tema. Su atención va desde un tema a otro de forma impulsiva normalmente
asociado con un incremento del nivel de actividad. Esta impulsividad se observa en el
lenguaje, que se caracteriza por un pobre mantenimiento de temas y un desorden de
ideas y pensamientos comunicados de forma rápida y a veces incomprensible. A
menudo el diagnóstico se hace cuando el niño se estudia debido a la hiperactividad o a
la falta de lenguaje después de los dos años.
Impulsividad: No esperan las cosas, las quieren inmediatamente. Primero hacen,
después piensan.
Falta de atención: Notables problemas de concentración, no fijándose nunca en
un juego o un trabajo durante un mínimo y necesario tiempo
Ansiedad Social: Aversión a mantener contacto visual, evitando la mirada atenta
de otros (particularmente cuando el niño se encuentra en situaciones muy estresadas).
Imitación: Tendencia a los comportamientos de imitación, a las frases
insultantes y a un lenguaje muy grosero.
Retención de memoria: Generalmente reducida, pero puede ser excelente y
conservarse por un período de tiempo largo en un tema en que el interés del niño sea
primordial.
Preferencia por las rutinas: Los niños pueden turbarse cuando las rutinas
establecidas se rompen.
230
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Comportamiento repetitivo: Pueden darse comportamientos de aletear y agitar
las manos o mordérselas
Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social,
dificultades con las matemáticas en la escuela, y problemas de atención
El escaso mantenimiento de la mirada, la timidez o problemas de interacción
social, los aleteos de las manos, son signos que confunden con casos de autismo. La
diferencia entre el x frágil y el autista es que los primeros son extremadamente
sociables. La mayoría de los niños x frágil son cariñosos aunque los rasgos autistas
interfieran en la relación social.
Los niños con el síndrome de x frágil, frecuentemente muestran estos modelos
de comportamiento que tienden a moderarse a medida que se van haciendo mayores.
Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres con
mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que los varones con
mutación completa.
Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un
déficit cognitivo en el límite o en el rango de retardo mental, mientras que
aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retardados
mentales. Los varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados
usualmente tienen una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas células
con premutación y otras con mutación completa) o una falta de metilación de una
mutación completa.
Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede ser
citogenéticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al testeo de ADN.
Es importante testear a todos los miembros de una familia que sufran riesgo de ser
portadores o levemente afectado por el síndrome de X frágil en el árbol familiar
después que el caso índice (afectado) ha sido diagnosticado. Es en los familiares donde
se pueden encontrar estas variantes de los patrones moleculares.
La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se relaciona
con el rango de activación o el porcentaje de células que tienen el X normal como X
activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con mutación completa tienen un
cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de aprendizaje
Hoy por hoy, el Síndrome del Cromosoma X frágil no tiene tratamiento médico
curativo, pero si tratamiento paliativo de algunos de sus síntomas.
El tratamiento ha de seguir dos vías esenciales, por un lado un tratamiento
médico y por otro un tratamiento educativo.
El tratamiento médico debe ser impartido por especialistas y en general deben
ir encaminados a mejorar determinados problemas, siendo los más usuales:

Frecuentes infecciones en el oído medio (Otitis). Este problema requiere
antibióticos y frecuentemente drenajes mediante tubos de polietileno
para ventilar el oído medio. Si este problema no se soluciona puede dar
lugar a perdidas de audición produciendo secuelas en el lenguaje.

Pies planos. Este problema, originado por la laxitud articular, se corrige
mediante ortopedia y/o fisioterapia.
231
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico

Estrabismo. Este problema se corrige mediante ejercicios para los
músculos motores oculares, parches y en último caso cirugía.

Prolapso de la válvula mitral.

Convulsiones. Normalmente son convulsiones motoras parciales y por
regla general suelen desaparecer en la adolescencia.

Hiperactividad. La mayoría de los niños y aproximadamente 1/3 de las
niñas afectadas tienen déficit de atención, frecuentemente asociados a
hiperactividad, aunque no siempre. La medicación mediante
estimulantes es eficaz porque estimula la dopamina y el sistema del
neurotransmisor de la norepinefrina y este efecto mejora la atención, la
hiperactividad, la inhibición y la coordinación visual motora. Mediante
este tratamiento se facilita la concentración del niño en las tareas
académicas, se siente ordenado y con mayor control de la impulsividad
disminuyendo sus frustraciones y rabietas con lo cual mejora su propia
imagen. Esta medicación es eficaz en un 60-70% de niños en edad
escolar siendo menos eficaz en adolescentes o preescolares. La ingestión
de estimulantes presenta efectos secundarios tales como taquicardia,
aumento de la tensión arterial, disminución del apetito, problemas para
dormir y empeoramiento de tics motores. Sin embargo pequeñas dosis
de estimulantes tienen buena acción terapéutica sin efectos secundarios.
El ácido fólico es un tratamiento controvertido, se utiliza generalmente
en niños pequeños en los que no se debe utilizar estimulantes por no
tener efectos secundarios. ¡Ojo! no automedique a su hijo, hágalo
siempre bajo la supervisión de un médico especialista, es quien mejor le
puede asesorar.

Cambios de humor. Este es un problema frecuente en jóvenes y
adolescentes apareciendo algunos casos de agresividad física u oral.
Cuando el tratamiento psicológico de modificación de conducta no ha
funcionado se suelen administrar antisicóticos. Generalmente los
cambios de conducta se producen por una sobreestimulación en sujetos
que tienen una labilidad emocional. En mujeres levemente afectadas por
el síndrome aparecen frecuentes depresiones así como cambios de
humor, sobre todo si sus hijos tienen trastornos de conducta
importantes.

Ansiedad y comportamientos obsesivos. Este problema es frecuente,
sobre todo ante situaciones nuevas así como crisis de pánico. Se suelen
utilizar tranquilizantes a dosis bajas y de forma intermitente por sus
efectos secundarios adictivos. Existen tranquilizantes que no producen
adicción pero menos efectivos para las crisis de pánico.
El tratamiento educativo debe empezar desde el momento del nacimiento del
niño.
Debemos tener en cuenta que como en cualquier síndrome, en el X Frágil, no
todos los rasgos asociados están siempre presentes en todos los que lo padecen,
siendo por tanto necesario en primer lugar saber las necesidades y habilidades del
niño. Con frecuencia estos pacientes tienen habilidades para la imitación, la memoria
232
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
visual, el humor y son prácticos a la hora de resolver un problema y aprender. La
debilidad más frecuente es la incapacidad para organizar la información y actuar sobre
la misma de una forma efectiva. Teniendo en cuenta esto, los niños X frágil, necesitan
apoyo en unas áreas determinadas:
1. Atención, hiperactividad e impulsividad.
2. Aprendizaje.
3. Habla y lenguaje.
4. Incapacidad para procesar la información sensorial de manera efectiva y
habilidades motoras escasamente desarrolladas.
5. Problemas de comportamiento.
Se observan grandes dificultades en el proceso auditivo, procesos secuenciales,
razonamiento abstracto y habilidades aritméticas. La generalización es difícil y muchas
veces una tarea o un concepto tiene que ser enseñado de varias formas para que el
niño lo aprenda y sea capaz de manejar la información con sentido.
Las recomendaciones mas frecuentes son:

Control médico para los problemas de atención y comportamiento.

Técnicas de autogobierno del comportamiento, que incluyen: fijar la
meta, autocontrol, autorreforzamiento y ajuste de metas.

Ayudar a los padres a entender los retrasos en el desarrollo de sus hijos,
que en ocasiones es la tarea más difícil, así como sus comportamientos
anormales. Debemos enseñarlos para que utilicen estrategias para
estructurar el entorno, fomentar y facilitar la producción de habla y
lenguaje, prevenir la sobreestimulación, utilizar técnicas terapéuticas
calmantes y técnicas de reforzamiento positivo de la conducta.

Terapia tanto para el habla como para el lenguaje, así como terapia para
desarrollar el vocabulario y el lenguaje social. Estos niños presentan
lenguaje acelerado, con ritmo desordenado, dispraxia verbal, articulación
pobre, perseverancia, habla tangencial, falta de sencillez y naturalidad.

Técnicas de integración sensorial.

Servicios de educación especial, incluyendo un entorno educativo de
apoyo que permita la modificación del formato instructivo y del plan de
estudios (diseño curricular).

Utilizar materiales visuales que el niño pueda usar para aprender nuevas
habilidades y rutinas.

Utilizar materiales y temas que tengan gran interés para el niño, y así
aprenderá con los objetos que realmente le gusten, se deben usar
además objetos o fotografías de la vida real y dejar tiempo para que el
niño responda y formule preguntas.

Hacer que el niño participe en actividades de pequeños grupos. La
imitación es buena para que adquiera un lenguaje social y un
comportamiento adecuado. Además esta es una cualidad casi constante
en ellos.
233
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico

Las dificultades en el proceso auditivo deben considerarse y la
información que se le trasmite al niño tiene que ser en frases cortas y
simples.

Debemos ir modificando el material pedagógico para que siempre esté a
la altura del desarrollo del niño y que le de el apoyo suficiente para que
consiga el éxito por el que esta trabajando. La demostración y la
repetición de las áreas son muy útiles para enseñar nuevas habilidades y
rutinas.
Lo mas importante de todo es que todas aquellas personas que estén
trabajando con el niño deben perseguir el mismo objetivo, por lo que es fundamental
una coordinación en el trabajo entre los padres, profesores, médicos y psicólogos,
conociendo al niño y aprovechando todas aquellas cualidades que le pueden ser útiles
e intentando modificar las que le interfieran con un buen funcionamiento psico-social.
234
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
4.5.7SíndromedeCriduChat
El síndrome del maullido del gato, es una enfermedad cromosómica rara,
congénita (que se evidencia en el nacimiento), También conocido como "Cri du Chat",
su descripción original, fue idea de uno de los fundadores de la moderna citogenética
el que fuera jefe de la unidad de citogenética del hospital pediátrico Necker de Paris
Jérôme Lejeune (1927-1994). En una breve comunicación leída ante la Academia de
Ciencias de París en 1963, el grupo francés encabezado por Lejeune presentó los tres
primeros casos conocidos de lactantes con una anomalía cromosómica por supresión o
eliminación parcial del brazo corto del cromosoma 5, cuyo llanto recordaba a quien lo
oía el inconfundible maullido de un gato:
Se estima que tiene una frecuencia de 1/20.000-50.000 nacimientos y
predomina en las niñas. Alrededor del 1% de los pacientes ingresados en instituciones
con retraso mental tienen esta alteración.
Los niños con 5p menos, se caracterizan, al nacimiento, por se bebés de bajo
peso y tener un llanto muy agudo. Este es el primer dato que suele llevar al
diagnóstico. El llanto de los niños con este síndrome presenta los mismos registros
acústicos que el de los gatos el cual se va modificando con el tiempo y es causado por
una hipoplastía de la laringe que puede detectarse a través de una laringoscopia.
4.5.7.1Síntomas

Llanto de tono alto similar al de un gato

Peso bajo al nacer y crecimiento lento

Cabeza pequeña (microcefalia)
235
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico

Ojos separados (hipertelorismo)

Inclinación palpebral de los ojos (fisuras palpebrales)

Quijada pequeña (micrognacia)

Orejas de implantación baja (pueden estar malformadas)

Turgencia cutánea justo delante de la oreja

Dedos de las manos y pies parcialmente unidos por membranas

Un solo pliegue en la palma de la mano (pliegue simiano)

Retardo mental

Desarrollo lento o incompleto de las habilidades motoras
Clínicamente se caracteriza por retraso mental y del crecimiento, microcefalia
(cabeza inusualmente pequeña) y aspecto facial característico: hipertelorismo (aumento
de la separación de los ojos), pliegues palpebrales antimongoloides (el canto externo
del ojo más bajo que el canto interno), epicantus (pliegue de la piel que cubre el
ángulo interno y carúncula de los ojos), orejas displásicas (displasia es el desarrollo
anómalo de tejidos u órganos) y de implantación baja y micrognatia (mandíbula
subdesarrollada pequeña). Al nacimiento suele llamar la atención el tamaño pequeño
del cráneo, que contrasta con la cara redonda y llena, el bajo peso y la hipoplasia
(desarrollo incompleto o defectuoso) laríngea, que provoca el llanto característico de
estos niños.
Menos frecuentemente presenta: convulsiones, cuello corto, raíz nasal
prominente, paladar ojival (paladar en forma de bóveda), maloclusión dental,
estrabismo (desviación de uno de los ojos de su dirección normal, por lo que los ejes
visuales no pueden dirigirse en un mismo tiempo al mismo punto), anomalías del iris,
filtrum (surco vertical en el centro del labio superior) corto, encanecimiento prematuro;
alteraciones de las extremidades: manos pequeñas, clinodactilia (arqueamiento
permanente de un dedo), sindactilia (fusión congénita o accidental de dos o más dedos
entre sí), pliegue simiesco (un solo pliegue, profundo de las palmas de las manos), otras
anomalías de los dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las
manos y los pies), uñas hiperconvexas y deformidades de los pies. Son frecuentes las
malformaciones cardiacas entre que las destaca el ductus arterioso persistente
(persistencia anormal después del nacimiento del conducto desde la arteria pulmonar a
la aorta presente en el feto); alteraciones músculo esqueléticas: luxación (dislocación de
una articulación) de cadera, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo),
hernia (protrusión de un órgano a través de un orificio) inguinal, diástasis (separación
permanente de dos superficies articulares pertenecientes a dos huesos habitualmente
paralelos) de rectos y escoliosis (curvatura oblicua anormal de la columna dorsal).
Son poco frecuentes: labio leporino (fisura del labio superior), paladar hendido
(cierre incompleto de la bóveda del paladar), hipotelorismo (disminución de la
separación de los ojos), exoftalmos (protrusión anormal del globo del ojo), mal rotación
intestinal, megacolon (dilatación del colon transverso, superior a 6 cm), hipospadias
(apertura urinaria o meatus, que se puede colocar anormalmente en el superficie
inferior del pene), criptorquidia (uno o ambos testículos no pueden descender al
escroto) y anomalías renales. Otro hecho fundamental y constante, es la oligofrenia
236
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Los bebés que nacen con este raro defecto genético requerirán, generalmente,
mucho apoyo de parte de los padres y un equipo de profesionales de la medicina, la
terapia y la educación para ayudarlos a alcanzar su máximo potencial.
La mitad de los niños adquieren las habilidades verbales suficientes para
comunicarse. Este síndrome se vuelve menos evidente a medida que pasa el tiempo.
Las complicaciones dependen del grado del retraso mental y de las anomalías
físicas, y pueden abarcar:

Incapacidad de valerse por sí solo

Incapacidad de desenvolverse socialmente
La mayoría de los niños con 5p- tienen dificultades en el área del lenguaje.
Algunos pueden expresarse con frases cortas, otros usan algunas palabras básicas,
gestos o lenguaje manual, generalmente, amistosos y disfrutan de la interacción social.
Con una educación temprana y consistente, y la adecuada terapia física y de lenguaje,
los niños con síndrome 5p- alcanzan su potencial y pueden tener una vida plena y
significativa.
La esperanza de vida está disminuida, aunque muchos alcanzan la edad adulta
(alrededor de los 50 años). Suelen presentar infecciones respiratorias de repetición,
otitis media y dificultades para alimentarse
La causa de esta rara supresión cromosómica se desconoce, pero se cree que la
mayoría de los casos se debe a la pérdida espontánea de una parte del cromosoma 5
durante el desarrollo de un óvulo o de un espermatozoide. Es probable que se
supriman múltiples genes en dicho cromosoma. Uno de los genes suprimidos llamado
transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, por sus siglas en inglés) está
comprometido en el control del crecimiento celular y puede jugar un papel en la forma
como se desarrollan algunas de las características de este síndrome.
El tamaño del fragmento faltante puede variar, pero eso no afecta las
características de la persona La deleción no aparece en mosaico, lo que significa que
todos los niños tienen el mismo grado de limitaciones. Una minoría (aproximadamente
un 20 %) de estos casos se debe a que uno de los padres es portador de un rearreglo
del cromosoma 5 denominado traslocación. Generalmente de la madre.
Los padres de un niño con este síndrome deben buscar asesoramiento genético
y someterse a una prueba de cariotipo con el fin de determinar si uno de ellos tiene un
rearreglo del cromosoma 5.
237
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
238
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
El diagnostico prenatal mediante ecografía es difícil.
La anomalía cromosómica, que confirma el diagnóstico, se evidencia en células
fetales obtenidas mediante Amniocentésis (procedimiento obstétrico mediante el cual
se extrae una pequeña cantidad de liquido amniótico para su posterior análisis), o
biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de
órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) de corion.
Alrededor del 80-85% de los casos son de aparición esporádica y el 10-15% restante,
son hijos de portadores de una translocación siendo éstos casos más severos que los
casos esporádicos. El síndrome del maullido de gato se debe a una deleción en el brazo
corto del cromosoma 5 (5p15.2-5p15.3), siendo el paciente heterocigoto (individuo en
el cual los dos cromosomas de un par llevan, en la misma situación, dos genes
diferentes) para la deleción, ya que el homozigoto es inviable, es decir incompatible
con la vida.
4.6Protocoloytécnicasdelcariotipoensangreperiférica
4.6.1 Citogenética en cultivo de Linfocitos (Sincronización con
Timidina)
a) Extraccióndesangre
- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en los
casos de urgencia con riesgo de fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar ningún
preparado que lleve yodo (el yodo es un potente inhibidor del cultivo
celular). Dejar secar
- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina- sodio
estéril
b) Siembra
- En recién nácidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el % de
eritroblastos.
- Centrifuga la sangre a 600 rpm durante 10 minutos (en caso de que no
se aprecie bien la capa de leucocitos volver a centrifugar a 1500 rpm
durante 10 minutos)
- Desechar el plasma y recoger la primera capa de leucocitos y hematíes y
añadirlo al medio de cultivo. Homogeneizar y hacer contaje en contador
hematológico. (En el recuento es conveniente que la hemoglobina este
entre 2-4 gr/dl).
239
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
- Sembrar alrededor de 2x106 de linfocitos en tubo Leighton en medio de
cultivo reconstituido
- Añadir Phitohemaglutinina (PHA).- Mitógeno que estimula la división de
los linfocitos adhiriéndose a la pared celular- dependiendo de la
cantidad de hemoglobina y del porcentaje de linfocitos totales.
- Tapar los tubos y mezclar bien invirtiéndolos varias veces, e introducirlos
en estufa de 37º C colocándolos ligeramente inclinados sobre una
pipeta, con la cara plana del tubo hacia abajo
c) Cultivo
Incubar a 37º c durante 48 horas. Agitar y homogeneizar bien todos los días al
principio y al final de la mañana.
d) Bloqueenfasedesíntesis(sincronización)
Al final de la mañana del segundo DIA de cultivo añadir la timidina “alta
concentración”. La timidina frena la división celular en fase de síntesis. Homogeneizar
bien y continuar la incubación 17 horas más.
e) Desbloqueo
- Homogeneizar, centrifugar y eliminar el medio de cultivo. (Los tubos
Leightonn se deben colocar en la centrifuga con la cara plana hacia
fuera)
- Añadir el medio de lavado, homogeneizar y volver a centrifugar.
- Eliminar el sobrenadante y añadir el medio de cultivo reconstituido e
incubar durante 4 horas en baño maría a 37º C.
f) Paradaenmetafase
Pasadas las cuatro horas añadir la colchicina, (que bloqueara la división celular
en la fase de metafase) y homogeneizar
g) Choquehipotónico
- Durante la incubación, prepararemos los tubos necesarios con la
solución hipotónica (CLK) y los introduciremos e el baño maría.
- Centrifugar los cultivos durante 7 minutos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidado pero insistentemente el
botón celular.
- Con pipeta pasteur añadir 2ml de solución hipotónica precalentada a 37º
C homogeneizando bien.
- Completar con el resto de cloruro potásico, homogeneizar y dejar actuar
durante 2 minutos
h) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero insistentemente el
botón celular.
240
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- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco
pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la
nevera.
i) Extensiones
- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer varios días
después. Incluso se puede guardar la suspensión celular sobrante en el
congelador durante meses y hacer extensiones adicionales cuando se
precisen.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir una
suspensión celular ligeramente turbia.
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en metanol al
80 %. La dejaremos a temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por ambas
caras.
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es
conveniente dedicar una mañana cada semana a esta tarea. Si las
metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua destilada,
tirar la gota desde más altura, facilitar secado rápido en placa caliente o
soplar ligeramente. Incluso se puede aumentar la concentración de
ácido acético para conseguir abrirlas. Si las metafases están muy abiertas
utilizar portas fríos, poca altura, o añadir una gota de metanol por cada
dos de suspensión celular, o echar la gota sobre porta humedecido en
metanol.
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 1-3 cm de altura y
dejar secar al aire.
- Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
Lavado de Portas
- Introducir los portas, separados, en un cristalizador con agua y
detergente, de 15 a 30 minutos.
- Cepillar los portas, por ambas caras y colocarlos en cunitas.
- Colocar las cunitas nuevamente en detergente, de 15 a 30 minutos.
- Enjuagar a chorro, abundantemente.
- Introducirlas cunitas en mezcla sulfocromica (que se renovará como
mínimo cada dos semanas) durante dos horas.
- Enjuagar varias veces y dejar enjuagando a chorro hasta el día siguiente.
241
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- Pasar las cunita a n recipiente con metanol hay meter en la nevera hasta
que se vayan a usar.
j) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón fosfato
Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y dejar
secar.
Bandeo y Envejecimiento (Bandas G)
- Después de haber hecho las extensiones se deben desteñir pasándolas
por una batería de alcoholes compuesta por:
1. Metanol absoluto
2. Metanol al 70 %
3. Metanol al 70 %
4. Metanol al 95% con CLH 1N 5%
5. Metanol absoluto
- . Una vez hecho esto se introducirán los portas en la estufa de 60º C
durante 48 horas para su envejecimiento.
- En general, salen bandas directamente, pero si a la hora de hacer l
estudio al microscopio queremos mejorar la calidad e la tinción,
deberemos pasar la extensión de nuevo, por la batería de alcoholes.
- Importante: si hemos utilizado aceite de inmersión debemos eliminarlo
antes de desteñir pasando los portas por Xilol (2 baños de 5 minutos)- Terminado todo el proceso podremos pasar ya a la tinción como se ha
indicado previamente, más o menos tiempo, según se deseen destacar
más las bandas claras o las oscuras.
- Las extensiones ya estarán listas para hacer os estudios al microscopio.
Bandas C (demostración de centrómeros y del cromosoma Y)
- Extensiones viejas 2-3 días a 60º C
- Tratar con CLH o, 2 N (se prepara en el día a partir de CLH 1 N: 0,2 ml de
CLH 1 N + 0,8 ml de agua destilada), durante 60 minutos con
preparación invertida.
- Lavar en agua destilada dejando la preparación hacia arriba, en placa de
petri.
- Tratar con hidróxido de bario a saturación (2,5 gr en 50 ml de agua
destilada (preparado en el día y filtrado, durante 5 minutos a 37º C
- Lavar en agua corriente (a chorro suave) y enjuagar en agua destilada
- Tratar con 2SSC durante una hora a 60-65ºC.
- Teñir con giemsa al 2% media hora.
242
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Notas:
- 2SSC (NaCL 17,53 gr, Citrato Sódico 8,82 gr y agua destilada hasta 1000
ml)
- También se puede teñir con Wright, como habitualmente y obtendremos
bandas C y G conjuntamente
- Cuanto más vieja sea la extensión, menor el tiempo de tratamiento con
Bario.
4.6.2SincronizaciónconMethotrexate
a) Extraccióndesangre
- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en los
casos de urgencia con riesgo de fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar ningún
preparado que lleve yodo (el yodo es un potente inhibidor del cultivo
celular). Dejar secar
- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina- sodio
estéril
b) Siembra
- En recién nácidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el % de
eritroblastos
- Centrifuga la sangre a 600 rpm durante 10 minutos (en caso de que no
se aprecie bien la capa de leucocitos volver a centrifugar a 1500 rpm
durante 10 minutos)
- Desechar el plasma y recoger la primera capa de leucocitos y hematíes y
añadirlo al medio de cultivo. Homogeneizar y hacer contaje en contador
hematológico. (En el recuento es conveniente que la hemoglobina este
entre 2-4 gr/dl).
- Sembrar alrededor de 2x106 de linfocitos en tubo Leighton en medio de
cultivo reconstituido
- Añadir Phitohemaglutinina (PHA).- Mitógeno que estimula la división de
los linfocitos adhiriéndose a la pared celular- dependiendo de la
cantidad de hemoglobina y del porcentaje de linfocitos totales.
- Tapar los tubos y mezclar bien invirtiéndolos varias veces, e introducirlos
en estufa de 37º C colocándolos ligeramente inclinados sobre una
pipeta, con la cara plana del tubo hacia abajo
c) Cultivo
Incubar a 37º C. Agitar y homogeneizar bien todos los días al principio y al final
de la mañana.
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d) Sincronización
Al final del segundo día de cultivo, añadir la solución de trabajo de MTX, a cada
tubo de cultivo. Envolver los tubos en papel de aluminio e incubar hasta el día siguiente
a 37º C.
A la mañana siguiente lavar dos veces y añadir la Timidina (a bajas dosis) a cada
tubo incubar a 37º C durante 4 a 7 horas
Pasado este tiempo añadir la colchicina y dejar actuar 30 minutos
e) Choquehipotónico
- Durante la incubación, prepararemos los tubos necesarios con la
solución hipotónica (CLK) y los introduciremos e el baño maría.
- Centrifugar los cultivos durante 7 minutos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidado pero insistentemente el
botón celular.
- Con pipeta pasteur añadir 2ml de solución hipotónica precalentada a 37º
C homogeneizando bien.
- Completar con el resto de cloruro potásico, homogeneizar y dejar actuar
durante 2 minutos
f) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero insistentemente el
botón celular.
- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco
pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la
nevera.
g) Extensiones
- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer varios días
después. Incluso se puede guardar la suspensión celular sobrante en el
congelador durante meses y hacer extensiones adicionales cuando se
precisen.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir una
suspensión celular ligeramente turbia.
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en metanol al
80 %. La dejaremos a temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por ambas
caras.
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LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es
conveniente dedicar una mañana cada semana a esta tarea. Si las
metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua destilada,
tirar la gota desde más altura, facilitar secado rápido en placa caliente o
soplar ligeramente. Incluso se puede aumentar la concentración de
ácido acético para conseguir abrirlas. Si las metafases están muy abiertas
utilizar portas fríos, poca altura, o añadir una gota de metanol por cada
dos de suspensión celular, o echar la gota sobre porta humedecido en
metanol.
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 1-3 cm de altura y
dejar secar al aire.
- -Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
h) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón fosfato
Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y dejar
secar.
4.6.3Técnicaestándar
a) Extraccióndesangre
- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en los
casos de urgencia con riesgo de fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar ningún
preparado que lleve yodo (el yodo es un potente inhibidor del cultivo
celular). Dejar secar
- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina- sodio
estéril
b) Siembra
- En recién nácidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el % de
eritroblastos.
- Sembrar 0,25 ml de sangre total
- Verificar que haya como mínimo 750.000 linfocitos. Se puede
incrementar la siembra hasta 0,5 ml.
c) Bloqueoenmetafase
Añadir colchicina, homogeneizar y meter en estufa de 37º c durante 2 horas
d) Choquehipotónico
- Durante la incubación prepararemos los tubos necesarios con la solución
hipotónica y la dejaremos a temperatura ambiente.
- Centrifugar los cultivos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidad pero insistentemente el
botón celular
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- Con pipeta pasteur añadir unos 2 ml de la solución hipotónica a
temperatura ambiente, homogeneizando bien
- Completar el resto de la solución hasta los 8 ml, homogeneizar y dejar
actuar 10 minutos
e) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero insistentemente el
botón celular.
- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco
pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la
nevera.
f) Extensiones
- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer varios días
después. Incluso se puede guardar la suspensión celular sobrante en el
congelador durante meses y hacer extensiones adicionales cuando se
precisen.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir una
suspensión celular ligeramente turbia.
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en metanol al
80 %. La dejaremos a temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por ambas
caras.
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es
conveniente dedicar una mañana cada semana a esta tarea. Si las
metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua destilada,
tirar la gota desde más altura, facilitar secado rápido en placa caliente o
soplar ligeramente. Incluso se puede aumentar la concentración de
ácido acético para conseguir abrirlas. Si las metafases están muy abiertas
utilizar portas fríos, poca altura, o añadir una gota de metanol por cada
dos de suspensión celular, o echar la gota sobre porta humedecido en
metanol.
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 3-4 cm de altura y
dejar secar al aire.
- Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
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LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
g) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón fosfato
Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y dejar
secar.
4.6.4ReciénNácidosySangredeCordón
- En recién nácidos y en sangre de cordón se hará un frotis para ver el
porcentaje de eritroblastos.
- Sembrar 2,5 ml de sangre total o un mínimo de 500.000 linfocitos
- Se sembrarán dos cultivo, uno estándar y otro cultivo de sincronización
con Timidina (a altas dosis) pero con sangre total.
4.6.5ConductaaSeguiranteunMortinato
- Avisar inmediatamente al neonatólogo y al genetista.
- Se hará rápidamente una extracción de sangre por punción cardiaca para
cariotipo y/o analítica.
- Se hará un examen físico minucioso con vistas a la detección de
malformaciones.
- Si las hubiera, se solicitará fotografía al servicio de fotografía del
hospital.
- Se solicitará una radiografía globo del recién nácido.
- Se solicitará la autopsia, que deberá incluir la placenta.
- Se abrirá una historia donde se archivarán todos los datos que se vayan
obteniendo.
4.7 Prevención de las anomalías cromosómicas. Diagnóstico
prenatal
Los progresos alcanzados en los últimos años en el diagnóstico de las
anomalías congénitas (anomalías presentes al nacimiento), nos han llevado a establecer
planes adecuados para su diagnóstico en todas las gestantes.
Toda mujer que se embaraza debe recibir una evaluación del estado fetal entre
las semanas 11 y 14 del embarazo independientemente de su edad o condición social.
El objetivo del Diagnóstico Prenatal es la identificación de gestaciones con una
alteración, en un período gestacional lo suficientemente precoz para que sea posible
tomar una decisión sobre la continuidad o no de la gestación, dentro de los marcos
admitidos por la legislación vigente.
En la mujer, la calidad y la cantidad de óvulos disminuye progresivamente
después de los 30 años, y drásticamente después de los 40 (Mas tarde, la Fecundación
in vitro con Óvulos Donados te podría dar la oportunidad de tener un bebé). Se conoce
que las mujeres mayores de 35 años tienen más de 60 % de óvulos con anomalías
cromosómicas, y que las mujeres mayores de 40 años tienen más de 80 % de óvulos
247
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
con anomalías cromosómicas y que este porcentaje aumenta con la edad. El
endometrio o tejido interno del útero también desmejora con la edad, porque se hace
menos receptivo, menos especializado para recibir a los embriones, permitir la
implantación y el desarrollo normal del embarazo. Todo esto causa:

Menor tasa de embarazo: Menos del 10 %

Mayor tasa de abortos: El 70 % de los abortos ocurren por causa
genética. Los estudios han revelado que las alteraciones en el número de
cromosomas son bastantes frecuentes

Mayor tasa de bebés nácidos con anomalías cromosómicas: más bebés
nácidos con síndrome de Down, trisomía 18, trisomía 13 y alteraciones
de los cromosomas sexuales X e Y, que en mujeres jóvenes menores de
40 años.
En el caso del hombre, científicos de la Universidad de California analizaron el
semen de 100 hombres y descubrieron que la concentración y la movilidad
espermáticas disminuyen 0,7 % cada año (Eskenazi 2003, Wyrobek 2003). Biólogos de
la Universidad de Washington en Seattle encontraron que el daño al material genético
de los espermatozoides aumenta con la edad, esto se ha asociado con una mayor
frecuencia de abortos y de anomalías como dientes y labios asimétricos (Singh 2003).
Los defectos estructurales se presentan en 1% de todas las mujeres
embarazadas y de ellos más de la mitad son cardiacos. Su identificación temprana
permite establecer su asociación con cromosomopatías y/o establecer un pronóstico de
la calidad de vida del feto.
Recientemente un mayor número de procedimientos de tamizaje para
alteraciones cromosómicas se puede realizar durante el primer trimestre del embarazo.
Al mismo tiempo, existen más mujeres que se embarazan después de los 35 años de
edad. El ofrecer cariotipo directo a este grupo de "alto riesgo" incrementaría las
pérdidas fetales asociadas a procedimientos invasivos. Los diferentes métodos de
tamizaje pueden variar el riesgo de base y por lo tanto la conducta clínica. La medición
de la translucencia nucal (TN) es el factor más importante en la detección de fetos con
riesgo de cromosomopatías. Una TN por arriba del percentil 95 detecta a 70% de fetos
con síndrome de Down con una tasa de falsos positivos (FP) de 5%. Cuando la TN se
asocia con marcadores séricos maternos como la fracción beta de gonadotrofina
coriónica (beta-GCh) y la proteína específica asociada al embarazo (PAPP-A) la
detección se incrementa hasta 90% con 5% de FP. Informes preliminares muestran que
la TN, más marcadores séricos y la evaluación del hueso nasal mejoran la detección
hasta 95% con 5% de FP. La biopsia de vellosidades coriales (BVC) realizada después de
la semana 10 tiene el mismo riesgo que la Amniocentésis en el segundo trimestre del
embarazo. Los mosaicos placentarios identificados por la BVC pueden ser asociados a
retraso temprano en el crecimiento fetal y a insuficiencia placentaria. La evaluación
completa de toda mujer embarazada debe realizarse entre las 11-14 semanas. En los
casos en que se realice una BVC los resultados pueden estar listos dentro de las
siguientes 72 horas.
Toda mujer que se embaraza presenta un riesgo de complicaciones durante el
embarazo, las alteraciones estructurales y las cromosómicas (AC) son parte de este
riesgo. La mayoría se presentan sólo durante ese embarazo y se denominan de novo y
son asociadas a una no disyunción durante la meiosis ovular. La edad materna es el
248
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
factor predisponente más importante, a mayor edad el riesgo de no disyunción
aumenta y por lo tanto el riesgo de AC. Esto último no sucede con las alteraciones en
sexo-cromosomas en las cuales el riesgo no cambia en relación con la edad materna.
En un pequeño porcentaje de fetos afectados se puede identificar la presencia de
translocaciones balanceadas en alguno de los padres debido a lo cual, al tener un feto
con alguna alteración cromosómica el riesgo para un siguiente embarazo se
incrementa en 0.75%. Así mismo, la tasa de abortos espontáneos es mayor a menor
edad gestacional. Esto es debido a que los embriones con AC fallecen durante las
primeras semanas del embarazo.
Después de los 35 años el riesgo de AC es de 1 en 200 y a los 38 años 1 en 100.
Sin embargo, la mayoría de las mujeres se embarazan antes de los 30 años y son ellas
las que presentan el mayor número de recién nácidos afectados (70%).
Las tasas de embarazo en relación a la edad materna se han modificado durante
los últimos años y el número de embarazos en mujeres de más de 30 años aumenta
cada día. En la década de los setenta, 5% de mujeres embarazadas tenían más de 35
años, con un riesgo de 1 en 200 a las semana 20 de gestación. En ese entonces se optó
por ofrecer diagnóstico invasivo (Amniocentésis) a todas ellas. Sin embargo, bajo esta
política sólo se identificó a 30% del total de fetos con trisomía 21 (T-21), con un riesgo
de aborto posprocedimiento de 1%. De tal forma que por cada feto con T-21 dos fetos
sanos se pierden. En la actualidad al ofrecer diagnóstico invasivo a mujeres de más de
35 años se incluye a 10% de todas las embarazadas (doble número de procedimientos
invasivos) con una sensibilidad de 45%. Las tasas de aborto posprocedimiento y de
frecuencia de T-21 se mantienen fijas, de tal forma que la relación no cambia (dos fetos
sanos por uno con T-21) sin embargo en números totales más fetos sanos se pierden.
Las políticas de selección de población basadas únicamente en la edad materna
no son aplicables en la actualidad. La edad materna y la edad gestacional representan
el riesgo de base de cada mujer embarazada, los diferentes métodos de tamizaje
pueden utilizarse para modificar dicho riesgo.
Translucencia nucal (TN). Sin duda la medición de la TN ha sido el factor más
importante que ha permitido la búsqueda de fetos con riesgo de AC en el primer
trimestre. El riesgo se modifica con base en la medición de la TN. Con el objetivo de
estandarizar el método y mejorar la reproducibilidad en los resultados, Nicolaides y
colaboradores han propuesto y descrito una técnica estandarizada de medición que
mejora la reproducibilidad de los resultados.
Cuando la medición de la TN es mayor al percentil 95, la sensibilidad de la
prueba es de 75% (IC 95% 72-82%) con 5% de procedimientos invasivos. Algunas
críticas mencionan que el aumento en la sensibilidad a esta edad gestacional esta dado
por los fetos afectados que se perderán en cuanto avance el embarazo.
Aproximadamente 30% de fetos identificados en el primer trimestre y 20% en el
segundo con AC morirán antes del final del embarazo. Sin embargo es imposible saber
con certeza cuál de ellos continuará o no.
Fetos con un valor en la TN por arriba del percentil 95 y con cromosomas
normales presentan un riesgo elevado de alteraciones estructurales, defectos cardiacos,
síndromes genéticos y pérdida del embarazo. En un informe de Souka y colaboradores
se menciona que aproximadamente 15% (200/1320) presentará alguna complicación,
de las cuales 81% (162/200) pueden ser identificadas durante el embarazo y el resto en
la etapa posnatal.
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TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
En 85% de fetos con TN aumentada, ésta se resolverá a las 20 semanas, sin
embargo, en fetos con una TN mayor a 6.5 mm el riesgo de complicaciones en el
embarazo es de aproximadamente 40.9%. El riesgo de un síndrome genético
diagnosticado en el etapa neonatal en relación con una TN aumentada en el primer
trimestre es de 2.5% (83/ 3885). La prevalencia de defectos cardiacos en fetos con una
TN aumentada es de 5%, (IC95% 2.5-7%).
En el caso de fetos con una TN aumentada en el primer trimestre y AC pero que
no son sometidos a diagnóstico invasivo, 50% de ellos presentará un defecto cardiaco
que puede ser identificado por ultrasonido (USG) a la semana 20. El aumento en la TN
modificará el riesgo de cromosomopatías en relación con la edad materna y con la
edad del embarazo. Dicho riesgo puede ser aún bajo si la madre es muy joven. En este
caso se debe asesorar a la madre en relación con la probabilidad de síndromes
genéticos, cardiopatías, alteraciones estructurales, riesgo de muerte intrauterina e
infecciones perinatales. Dicho feto requerirá estudios USG detallados, eco cardiografía y
tamizaje para búsqueda de infecciones. Cuando la TN es menor al percentil 95 el riesgo
disminuye. En mujeres embarazadas de más de 38 años una medición normal de la TN
puede no disminuir el riesgo en menos de 1 en 250 y por lo tanto será considerada
como de alto riesgo. En general cuando el riesgo es mayor a 1 en 100 se considera alto
riesgo, sin embargo en algunos centros el punto de corte se establece en 1 en 200 o 1
en 250. Esto es particularmente importante cuando una computadora establece el
riesgo de forma automática. Así, una mujer con un riesgo en 1 en 251 será considerada
como de bajo riesgo y otra con 1 en 249 de alto riesgo. Es responsabilidad del médico
el asesorar a la paciente de acuerdo con sus antecedentes y con sus expectativas en el
embarazo. El riesgo no puede eliminarse y dependerá de la pareja o de la mujer
embarazada cuál debe ser la conducta a seguir.
Hueso nasal. Informes recientes señalan que la ausencia del hueso nasal en
conjunto con la TN a las 11-14 semanas mejora la sensibilidad en selección de casos
con cromosomopatía hasta en 92% con 5% de falsos positivos, o sensibilidad de 86%
con 1% de falsos positivos (reducción en cinco veces del número de procedimientos
invasivos).
Ausencia del hueso nasal
250
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Se han mencionado otros marcadores en el primer trimestre tales como el
grosor del cordón umbilical, el tamaño del saco vitelino o el flujo Doppler en el
conducto venoso. Ninguno de ellos ha mostrado consistencia y en general su utilidad
se asocia con una TN aumentada.
Es posible identificar desde la semana 11 diversos marcadores ultrasonográficos
como: holoprosencefalia, onfalocele, bradicardia/taquicardia, retraso en el crecimiento
intrauterino temprano y polidactilia asociados todos ellos con trisomías 18 y 13. Se
pueden también identificar defectos no asociados con AC pero que pueden
comprometer la vida del feto tales como: acranea, craneorraquisquisis, síndrome de
bandas amnióticas, alteraciones esqueléticas, artrogroposis, displasias óseas La
medición de la translucencia nucal y la observación detallada del feto permiten
seleccionar de forma más objetiva a la población candidata a diagnóstico invasivo.
Marcadores bioquímicos. En el primer trimestre la fracción beta de
gonadotropina coriónica humana (beta-GCh) y la proteína plasmática A asociada al
embarazo (PAPP-A) (doble marcador) son los mejores marcadores séricos maternos
para la selección de fetos en riesgo de alteraciones cromosómicas. Utilizando
únicamente PAPP-A la sensibilidad es de 40% con 5% de falsos positivos. En conjunto
con la edad materna la sensibilidad aumenta hasta 50% y agregando beta-GCh a 60%.
En T-21 beta-GCh se encuentra elevada y PAPP-A reducida, en T-13 y T-18 ambas se
encuentran disminuidas. Al combinar marcadores independientes (TN y tamizaje
bioquímico) se alcanza una sensibilidad de 80-85% con 5% de procedimientos
invasivos. Al agregar la evaluación del hueso nasal la sensibilidad aumenta hasta 90% y
el número de procedimientos disminuye hasta 2-3%.
La ecografía ha demostrado ser una técnica muy asequible, totalmente inocua
tanto para la madre como para el feto y de gran rentabilidad diagnóstica. La ecografía
del 2º trimestre, también llamada de las veinte semanas o de alta resolución, es una de
las tres ecografías consideradas imprescindibles en el seguimiento de un embarazo.
Actualmente se emplea como técnica de diagnóstico prenatal pero también
para el estudio del bienestar fetal y, cuando se emplea asociada a la técnica de Doppler
color, sirve también para el estudio de la circulación sanguínea entre la madre y su feto.
Se estima que entre un 3% y un 6% de los recién nácidos tendrán algún tipo de
anomalía. De éstas, aproximadamente un 12% corresponden a alteraciones de los
cromosomas de las células, las llamadas cromosomopatías; un 28% corresponden a
enfermedades genéticas complejas; y un 60% a anomalías o defectos de las estructuras
o de los órganos del feto. Es importante señalar que esta técnica no puede diagnosticar
ni las alteraciones de los cromosomas (como el síndrome de Down o mongolismo) ni
las enfermedades genéticas. Para la correcta identificación de estas anomalías se
251
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
precisan otro tipo de técnicas como la Amniocentésis o extracción de líquido amniótico
de la madre para estudiar el cariotipo del feto. Por lo tanto, esta ecografía sirve para
detectar las malformaciones de los órganos del feto.
La ecografía de alta resolución permite el diagnóstico de hasta el 85% de las
malformaciones que tengan una cierta manifestación estructural o morfológica.
Permite asimismo identificar lesiones incompatibles con la vida, lo que podrá llevar a
los padres a tomar la decisión de interrumpir el embarazo por esta causa. Permite, por
último, identificar lesiones fetales que pueden recibir tratamiento intrauterino o en el
momento del nacimiento.
Esta técnica, como todas las pruebas usadas en Medicina, tiene sus limitaciones
Muchas anomalías aparecen de modo tardío, como la hidrocefalia o
agrandamiento del tamaño de la cabeza del feto, infecciones del feto, etc. por lo que
no podrán ser diagnosticadas hasta que aparezcan.
Algunos órganos, como los riñones, no se pueden visualizar en el segundo
trimestre y, en su ausencia, las cápsulas suprarrenales con frecuencia ocupan la
posición dejada por éstos, simulando su presencia.
Algunos órganos comienzan a formarse en el segundo trimestre, terminando su
desarrollo al final del embarazo, como el llamado cuerpo calloso, estructura que
comunica ambos hemisferios cerebrales, por lo que no será posible diagnosticar su
falta de desarrollo.
Se recomienda realizar el diagnóstico de malformaciones fetales con un
ecógrafo de alta resolución equipado con otra técnica llamada Doppler color. Incluso
con equipos de alta resolución, ciertas anomalías son demasiado pequeñas para poder
ser visualizadas, como pueden ser pequeñas comunicaciones entre los ventrículos del
corazón.
Se hace necesaria la alta cualificación y experiencia del ginecólogo para poder
realizar esta técnica.
Los ultrasonidos, elemento fundamental de la ecografía, se ralentizan en el
tejido graso (con respecto del medio líquido o el tejido muscular), por lo que la
obesidad empeora la calidad de la imagen.
Las limitaciones expuestas determinan que la ecografía de alta resolución puede
detectar hasta el 70%-85% de las malformaciones. Las anomalías del corazón son las
más difíciles de detectar (aproximadamente se detecta una de cada tres).
Las alteraciones de los cromosomas (ejemplo el síndrome de Down) no pueden
ser diagnosticadas por esta ecografía, pero ciertas anomalías ecográficas son típicas de
algunos síndromes por lo que pueden servir de marcadores indirectos e inducirnos a
recomendar otras técnicas
Esta prueba debe realizarse entre las semanas 18 y 20 de la gestación. Es en este
momento cuando se ha demostrado que pueden descubrirse la mayor parte de las
anomalías fetales incompatibles con la vida. Antes de la semana 18 el reducido tamaño
del feto impide una adecuada visualización de sus órganos.
Por otra parte, la legislación vigente permite la interrupción voluntaria del
embarazo por malformaciones del feto hasta la semana 22 de gestación, por lo que si
252
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
se detecta alguna alteración importante se puede plantear dicha interrupción dentro de
los plazos establecidos por la ley.
Se trata de una técnica que se practica por vía abdominal y permite la
visualización del feto y su entorno, es decir, la placenta, el líquido amniótico, etc.
Es necesario que la ecografía de las 20 semanas se practique por médicos
ginecólogos con la suficiente capacitación ecográfica (habitualmente acreditada en
España por el llamado Nivel III de ecografía) mediante un ecógrafo de alta resolución,
equipada con otra técnica llamada sistema Doppler. La prueba puede llevar al médico
unos veinte minutos. Generalmente se solicita a la madre que firme un documento de
consentimiento informado, es decir, un documento en el que el médico explica a la
paciente en qué consiste la prueba, qué se puede esperar de ella y sus limitaciones y la
embarazada acepta o consiente hacérsela.
Decíamos que esta ecografía sirve también para estudiar el bienestar fetal
mediante la determinación de distintas medidas del feto, lo que permite la valoración
del crecimiento, así como la estimación de su peso al nacimiento. La determinación del
llamado perfil biofísico fetal valora el estado de salud general del feto.
Por último, la realización de la técnica Doppler color materno-fetal permite la
detección de alteraciones en la circulación materno-fetal y es útil en algunas
enfermedades de la madre como en la diabetes o en la hipertensión arterial, en las que
se podría ver afectada la circulación y comprometer el crecimiento del feto. En
cualquier caso, aunque la ecografía de alta resolución orienta sobre la condición fetal,
no tiene por sí sola un valor absoluto para asegurar el bienestar de aquél.
De forma selectiva, cuando la ecografía de alta resolución común no nos
permite efectuar un diagnóstico de seguridad, se utiliza la ecografía tridimensional.
La denominada ecografía tridimensional, con una técnica extraordinariamente
sofisticada, permite la reconstrucción gráfica informatizada del feto en los tres planos
del espacio.
Esta visión volumétrica, en conjunto con determinados recursos de los equipos
actuales (visión de la superficie corporal, visión específica del esqueleto, etc.) posibilita
el diagnóstico de algunas malformaciones y anomalías de difícil detección mediante la
ecografía normal.
Los principales criterios que hacen pertinente el diagnóstico prenatal invasivo
son:
1.
las pruebas presuntivas arrojan un valor positivo (superior al 1/250 o
1/270)
2. Infertilidad previa. Los defectos congénitos son solo un aspecto del
fracaso de la reproducción.
También en algunos casos de abortos de repetición existe una alteración
cromosómica en los padres, o una tara heredada genéticamente. Por esta razón debe
ser sometido a especial vigilancia todo feto concebido después de abortos o pérdidas
fetales habituales
3. Nacimiento anterior de un hijo con síndrome de Down o cualquier otra
anomalía cromosómica. Muchos estudios han demostrado que si una pareja tiene un
hijo con síndrome de Down u otra anomalía cromosómica, el riesgo de que el hecho se
253
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
repita es de alrededor del 1%. A causa de este incremento del riesgo, la mayoría de los
genetistas y asesores genéticos recomiendan el diagnóstico prenatal a estas familias.
4. Translocación equilibrada de cromosomas en uno de los padres. Por
ejemplo, si un cromosoma 21 se encuentra pegado al 14, hay una probabilidad del 50%
de que este progenitor transfiera esta translocación 14/21 a su descendencia. Por tanto,
este progenitor tiene un riesgo mayor de tener más de un hijo con síndrome de Down.
Este incremento de riesgo que va asociado con la translocación equilibrada de
cromosomas depende del tipo de translocación, a qué cromosomas afecta, y si el
portador es el padre o la madre. Generalmente, el riesgo de que un portador de
translocación tenga un hijo con síndrome de Down oscila entre el 2 y el 100%. Por
ejemplo, si un progenitor tiene una translocación 21/21 y el embarazo continúa hasta el
final, la probabilidad de que el hijo tenga síndrome de Down es del 100%. Si la
translocación en la madre es 14/21, la probabilidad es del 8-10%. Si el portador de esta
translocación es el padre, el riesgo es algo menor.
5. Padres con alteraciones cromosómicas. Aunque la mayoría de las
personas que tienen una anomalía cromosómica de importancia no tendrán
probablemente hijos, algunos pueden tenerlos. Por ejemplo, si uno de los padres tiene
un síndrome de Down por mosaicismo con porcentaje bajo (es decir, sólo un pequeño
porcentaje de sus células tienen un cromosoma 21 extra y la persona es por lo demás
"normal"), tendrá un mayor riesgo de concebir un hijo con síndrome de Down. Si una
persona con síndrome de Down tiene capacidad reproductora, la probabilidad en cada
embarazo de que el hijo tenga síndrome de Down es del 50%. Existen en la literatura
unos 30 casos documentados de mujeres con síndrome de Down que tuvieron hijos,
mientras que sólo se ha descrito un caso de varón con síndrome de Down que tuviera
un hijo.
6. Riesgo de enfermedad monogénica Se incluye en este grupo aquellas
gestantes cuyos antecedentes familiares hacen pensar en una herencia autosómica
(dominante o recesiva) o ligada al sexo. Desde e punto de vista del diagnostico
prenatal el grupo mas importantes corresponde a los llamados “”errores innatos del
metabolismo”.
7. Los cambios del ADN (espontáneos o inducidos) que supongan una
modificación irreversible en la de la información en el contenida, es decir, una
mutación, van a pasar a la generación siguiente, observando unos modelos de
transmisión simples establecidos ya hace bastante tiempo por Mendel
8. Estas enfermedades moleculares se presentan alrededor de una vez por
cada cien recién nácidos vivos, siendo además responsables del 8,5 % de la mortalidad
infantil
9. Historia familiar de malformación. Sabemos hoy que la mayoría de las
malformaciones congénitas tiene una base multifactorial, cuyo factor genético es un
sistema poli génico. Casi siempre son el producto de la interrelación entre un factor
genético y un factor exógeno. Solo excepcionalmente se identifica una herencia
Autosómica definida.
10. Exposición a factores teratógenos durante el primer trimestre. La
posibilidad de inducción de una determinada anomalía congénita depende en gran
parte de la época de exposición al teratógeno, ya que existen unos periodos críticos.
254
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Estos teratógenos pueden ser en líneas generales de tres tipos: farmacológicos,
infecciosos y radioactivos
11. Enfermedad crónica materna. Especialmente deben vigilarse las
gestantes con diabetes y distiroidismo. En diabéticas, se ha descrito mayor incidencia
de anemcefalia y displasias caudales. El peligro malformativo es especialmente
importante si hay lesión vascular, o la gestante diabética ha sido mal controlada
(hemoglobina glicosilada superior a 8%).En los casos de hiper o hipotiroidismo diversos
autores han observado mayor frecuencia de anormalidades cromosómicas en los hijos
La obtención de las células se realiza mediante las siguientes técnicas:
Las vellosidades coriales derivan del trofoectodermo, poseen la misma
constitución genética que el feto reflejando por tanto la situación cromosómica,
bioquímica y genética del mismo.
La biopsia de vellosidad corial (BVC) fue primero realizada al final de la década
de los 60 mediante histeroscopia (Hahnemann y cols 1.968), pero esta técnica se asoció
con bajo éxito en la obtención de adecuado material para la realización del cariotipo y
fue abandonada en favor de la Amniocentésis. En los años 70 el deseo de un
diagnóstico precoz hizo que se reviviera la BVC, la cual fue inicialmente realizada
mediante aspiración a través de una cánula que era introducida " a ciegas " dentro de
la cavidad uterina por vía transcervical (Grupo Tietung 1.975). Posteriormente fue
introducida la guía ecográfica para la toma de la muestra transcervical (Kazy y cols
1.982) o transabdominal (Smidt - Jensen & Hahnemann 1.984) utilizando diferentes
tipos de cánulas y agujas.
La biopsia de vellosidades coriales es la técnica de elección para realizar estudio
citogenético prenatal precoz, es decir, en las 14 primeras semanas de gestación, porque
a esta fecha el embrión está rodeado de trofoblasto, el cual cubre aproximadamente
50% de la cavidad uterina y, por lo tanto, es accesible por varios puntos. Se puede
hacer desde las 11 semanas de amenorrea, o sea, desde los dos meses y medio, una
madre puede saber si su hijo tiene síndrome de Down u otra anomalía cromosómica. La
semana 12 es muy favorable, porque la placenta tiene el grosor adecuado, se puede
sacar por vía abdominal o transcervical y se pueden hacer cultivos a corto y largo plazo,
cuyo resultados se obtienen en 48 a 72 horas; es decir, se puede tener un resultado
genético en tres días, que por lo general es normal, lo que permite que la tensión del
embarazo se disipe.
El procedimiento acarrea cierto riesgo, porque la introducción de una aguja en
el útero puede ocasionar rotura de las membranas o desprendimiento de placenta, lo
que ocurre en 1% a 2 % de los casos. Por eso, se debe hacer en un centro de referencia
donde normalmente se exige que el personal realice 60 procedimientos supervisados
antes de hacerlo solo, es decir, debe ser personal experimentado.
Indicaciones
- Riesgo de cromosomopatía.
- Riesgo de enfermedad monogénica.
- Riesgo de infección intrauterina.
- Diagnóstico mediante técnicas de biología molecular.
- Determinaciones bioquímicas y enzimáticas.
255
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Técnica
Se realiza entre las 10 y las 13 semanas.
Existen fundamentalmente dos tipos de técnicas:
1. Vía transcervical.
2. Vía transabdominal.
Biopsia corial transcervical
4.7.1BVCTransabdominal
- Paciente en decúbito supino.
- Exploración Ecográfica minuciosa (localización del trofoblasto, inserción
funículo, vitalidad embrionaria, etc…)
- Identificación Ecográfica del lugar de punción más adecuado. Se
posiciona adecuadamente el transductor.
- Aseptización de la zona y tallado estéril del campo (infiltración
anestésica optativa) Aceite estéril sobre el campo.
- Articulación del adaptador de punción al transductor ecográfico utilizado
envuelto con un material estéril (por ejemplo un guante). Nuevo control
ecográfico. Puede también hacerse sin adaptador.
- Introducción a través del adaptador o directamente, de una aguja de
calibre 20-G. Se controla ecográficamente su progresión hasta llegar al
trofoblasto
- Extracción del mandril de la aguja, y conexión de esta al sistema de
aspiración
- Aspiración con una presión de 400-600 mm. Hg bajo continúo control
ecográfico hasta que, aparentemente el material sea suficiente (20-40
mg) y de calidad adecuada (estereomicroscopio), se retira la aguja sin
presión negativa.
- Recogida de la muestra en medio de cultivo, separando las vellosidades
de los coágulos sanguíneos.
- Control ecográfico para verificar la actividad embrionaria.
256
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
- Alta a la paciente, aconsejándole un cierto reposo durante las 24 horas
siguientes.
Si
existe
incompatibilidad
Rh,
se
administrará
gammaglobulina anti-D
Contraindicaciones
- Presencia de miomas.
- Interposición de asas intestinales.
- Útero en posición de marcada retroflexión.
4.7.2BVCTranscervical
- Posición de litotomía.
- Exploración Ecográfica previa, con la misma técnica y objetivos que en el
caso de la vía abdominal.
- Introducción de un especulo o una valva posterior para visualizar el
cuello uterino.
- Asepsia de cerviz uterino (povidona yodada) – introducción del
instrumento de biopsia elegido:
a. Catéter (por ejemplo Porter) o cánula
b. Aguja (Silverman).
c. Pinza de biopsia (Store, 8591-A)
Haciéndole progresar con suavidad, guiado por ecografía.
- Una vez superado el orificio cervical interno, el extremo del instrumento
debe dirigirse hacia el lugar previamente elegido por ecografía
(inserción del cordón), deslizándolo cuidadosamente entre la pared
uterina y las membranas.
- Una vez el extremo del instrumento en posición, se procede a la
aspiración (cánula, catéter, aguja), o a la apertura y cierre rápido de la
pinza.
- Extracción cuidadosa del instrumento.
- Reconocimiento del tejido obtenido. Si la cantidad no es suficiente, las
maniobras se repetirán hasta superar por lo menos los 15 mg. En todo
caso, se procurará no sobrepasar el número de tres intentos.
- Reaseptizaxión de cuello uterino y retirada del especulo.
- Control posterior y consejos a la paciente, de un cierto reposo durante
las 24 horas siguientes
Contraindicaciones:
- Infección cérvico vaginal activa.
- La vía a utilizar depende fundamentalmente de tres factores:
- Localización placentaria.
- Existencia de una contraindicación.
- Experiencia del operador en una u otra técnica.
257
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Seguridad:
- Los niveles de obtención de la muestra alcanzan el 98 % (directamente
relacionado con la experiencia del operador)
- La tasa de fallos del cultivo es del 1-2 %.
Complicaciones:
 Aborto: Aumento del riesgo de 0.8% con respecto a la Amniocentésis.
Relacionado con:
- Experiencia del operador.
- Número de punciones necesarias.
- Vía utilizada. Descritas mayores pérdidas por vía transcervical.
 Hemorragia: Suele ser de poca importancia.
- < 1 % Vía transabdominal.
- 15-25 % Vía transcervical.
 Pérdida de Líquido amniótico: 0.4 %
 Infección: Poco frecuente 0.3 %.
 Sensibilización Rh.
 Síndrome de anomalía reduccional: Se ha descrito en biopsias de
vellosidad corial realizadas antes de las 9 semanas.
 Fiabilidad.
Existen a este respecto dos situaciones inconvenientes:
1. Contaminación con células maternas
Característica de muestras escasas y precoces ya que en estas el punto de toma
se sitúa en íntimo contacto con la decidua.
2. Mosaicismos
Los mosaicismos confinados a la placenta tienen una incidencia del 1 % y su
origen corresponde a una mutación del trofoblasto o de las células del mesodermo
extraembrionario. Ha sido descrito un aumento en la morbi-mortalidad perinatal en
estos embarazos asociada a aparición de retraso de crecimiento intrauterino y pérdida
fetal. En cualquier caso ante la presencia de un mosaico es mandatorio la confirmación
en líquido amniótico.
Envío de la muestra
- Al efecto de que la muestra pueda ser adecuadamente procesada en el
laboratorio, deben cumplirse los siguientes requisitos
- Adecuada selección de la muestra, tanto en cantidad (15 mg como
mínimo), como en calidad (observación y limpieza mediante
estereomicroscopio).
- Colocación de la muestra en un tubo estéril con tapón de rosca que
contenga 9 ml de medio. El tubo utilizado deberá ser abierto
inmediatamente antes de su uso y ser cerrado rápidamente, (Los tubos
deben de estar guardados en la nevera a 4º C y recordar que caducan a
los dos meses.)
258
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
- El tubo debe ser etiquetado correctamente (nombre de la paciente,
fecha y hora de la extracción, centro de procedencia), adjuntando al
mismo un informe resumido del caso (semanas de gestación,
antecedentes, motivo del estudio, diagnostico que se pretende).
- Debe remitirse al laboratorio tan pronto sea posible (en todo caso, el
mismo dia de la extracción). Si esta exigencia no es factible, la muestra
debe guardarse en la nevera a 5º C.
- El transporte puede realizarse a temperatura ambiente, salvo que
demore mucho tiempo, o la temperatura sea extrema. En estos casos
debe utilizarse un termo. No congelar
Es importante que toda la manipulación de la muestra sea efectuada de forma
esteril para evitar contaminaciones
Preparación del medio

100 ml de RPMI 1640 (GIBCO)

1% de antibiótico (penicilina-estreptomicina GIBCO).

1% de heparina (Heparina Leo al 1%)
La técnica de Amniocentésis fue descrita en 1882 como posible tratamiento de
polihidramnios; posteriormente se utilizó en el diagnóstico de isoinmunización Rh. En
el 1952 se practicó, por primera vez, la Amniocentésis, para determinar la relación entre
el líquido amniótico, los niveles de bilirrubina, y la severidad de la anemia fetal en la
enfermedad hemolítica Rh. En 1956 se demostró la posibilidad de identificar el sexo en
fase prenatal en las células del líquido amniótico por la identificación de la cromatina X.
En 1965 se seña-ló la utilidad del líquido amniótico para errores innatos del
metabolismo. Después de este año, gracias a la creación y perfeccionamiento de la
Amniocentésis se logró hacer el diagnóstico prenatal en el primer trimestre del
embarazo.
En 1967 se informó el primer diagnóstico intrauterino de una anomalía
cromosómica y, finalmente, a partir de la práctica de la Amniocentésis transabdominal
se diagnosticó el síndrome de Down, la galactosemia y la mucopolisacaridosis. Desde
entonces se sigue utilizando esta técnica para el diagnóstico prenatal de algunas
enfermedades, incluidas las genéticas
Esta técnica facilita el estudio de algunas enfermedades hereditarias al nivel de
DNA, mediante técnicas de genética molecular o bioquímica genética, lo que implica
que la tecnología que se va a utilizar sea aún más compleja y laboriosa. Es conveniente
aclarar que un número creciente de cuadros graves que no se detectan por medio de
técnicas enzimáticas se conocen gracias a un conjunto de tecnologías de DNA
recombinante.
Es conveniente aclarar, que la tendencia actual al nivel mundial es la de sustituir
estas técnicas invasivas por las no invasivas, como el ultrasonido, que es una técnica
que apoya la Amniocentésis al ofrecer información sobre la estructura o la función del
feto, útero o placenta.
259
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
La Amniocentésis consiste en la punción de la cavidad amniótica con fines
diagnósticos o terapéuticos. Esta última se utiliza para la evacuación de hidramnios
agudos y la transfusión fetal intraútero en pacientes con sensibilización al factor Rh.
Las indicaciones de esta técnica con fines diagnóstico deben realizarse después
de un estudio preliminar que detecte previamente alguna alteración no visualizada por
ultrasonido, por ejemplo, la alfafetoproteína alta o baja, que es un indicador masivo
que permite seleccionar el grupo a quienes se les va a aplicar un ultrasonido más
específico y selectivo. En este sentido, el falso positivo de la alfafetoproteína es muy
elevado debido a embarazo gemelar, amenaza de aborto, madres Rh negativas
sensibilizadas y otros, y la Amniocentésis se aplicaría, en estos casos, para determinar el
cariotipo fetal.
La aplicación de la Amniocentésis implica riesgos, por eso el médico debe
explicar a la pareja los riesgos potenciales posibles y las ventajas, de forma que se
pueda hacer una valoración de los beneficios sobre las desventajas que el
procedimiento lleva implícito.
Estos riesgos maternos incluyen: metrorragias, infección microbiana, punción de
la víscera abdominal, hemorragia feto-materna e isoinmunización. Los riesgos fetales
implican pérdidas fetales o abortos, lesión fetal por punción, que se derivan de la
pérdida de líquido amniótico, complicaciones del parto, complicaciones neonatales y
tardías.
Según la literatura, se han detectado o producidos abortos posteriores a la
aplicación de la técnica y a su vez daños fetales, ya que del 1 al 3 % de los casos el feto
debe ser tocado por la aguja, asimismo han aparecido casos de gangrena del vaso por
lesión vascular, fístula íleo-cutánea, exanguinación por punción del cordón y otros. En
la actualidad, gracias al concurso de la ecocardiografía, este procedimiento es muy
seguro y prácticamente inocuo. Terzic MM et al sugieren que si se realiza la técnica
correctamente, llega a ser exitosa y disminuyen los riesgos.
La Amniocentésis se lleva a la práctica, en una misma embarazada, a modo de
confirmar sobre algún diagnóstico dudoso, sobre todo cuando el resultado del cultivo
celular de otras técnicas de diagnóstico como la biopsia de vellosidades coriónicas
indique mosaicismo. Cabe señalar que en la Amniocentésis el riesgo de mosaicismo
disminuye, ya que apenas se arrastran células maternas. En la actualidad, de acuerdo
con la literatura revisada, la Amniocentésis no puede ser asumida con la misma
seguridad y exactitud que otras técnicas.
Esta técnica se realiza en régimen ambulatorio, y durante todo el período de
gestación. De acuerdo con la semana de gestación en que se realicen existen 3 tipos de
Amniocentésis, las 2 primeras son las de mayor utilidad en el diagnóstico prenatal.

Amniocentésis precoz
Se realiza antes de la semana 20 y su finalidad suele ser un diagnóstico de
enfermedades cromosómicas o hereditarias
Las indicaciones de las Amniocentésis precoz, Nadler las agrupa en 5 puntos:
1. Progenitor con translocaciones cromo-sómicas.
2. Hijo anterior con anormalidades cromosómicas.
260
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
3. Familias con enfermedades recesivas autosómicas ligadas al sexo, cuyo
diagnóstico sea posible a partir del líquido amniótico.
4. Hijo anterior con defecto del tubo neural.
5. Marcadores de DP positivo

Amniocentésis intermedia
Entre las semanas 20 a 35, justificada, sobre todo, por un problema de
inmunización Rh.

Amniocentésis tardía
Después de la semana 35, suele tener por objeto la evaluación de la madurez de
la gestación y del posible sufrimiento fetal.
Una vez definida la indicación de la Amniocentésis, previamente a la punción se
aplica una exploración ultrasónica simultánea para diagnosticar o conocer:
1. Gestaciones múltiples.
2. Viabilidad fetal.
3. Edad gestacional.
4. Localización de la placenta, así como del polo cefálico fetal.
5. Malformaciones fetales, así como la existencia de una mola o
enfermedad genética.
Posteriormente, se comprueban los datos obtenidos y se procede a realizar una
punción a través de la pared abdominal materna (Amniocentésis transabdominal) para
obtener el líquido amniótico apto para ser analizado. En este sentido se han
encontrado los mejores resultados alrededor de las 14 a las 16 semanas, ya que antes
de esa fecha la punción es difícil y existen pocas células fetales descamadas en el
líquido amniótico con un riesgo menor de 0,5 % de pérdida gestacional.
Anthony JD y Lynn GM recomiendan que no se realice la Amniocentésis antes
de la semana 16, ya que en este tiempo gestacional no es palpable el fondo del útero,
la técnica transvaginal permite obtener líquido amniótico desde la semana 10 de
gestación, pero se aúnan un elevado índice de complicaciones.
Después de esa fecha la técnica resulta cada vez más fácil, pero dado el tiempo
que se precisa para conseguir el cultivo celular, hasta 3 semanas, resulta de poca
utilidad práctica.
En general, en la literatura se establece una correlación entre el volumen del
líquido amniótico, la edad del feto, y las mediciones morfométricas; se explica que en
las primeras 15 semanas, el líquido amniótico representa el 66 %, como promedio, del
producto de la concepción. Nelson y Emery demostraron que el mayor porcentaje de
células viables se obtiene durante las semanas 13 a la 16 del embarazo, por lo que
sugieren que sea el plazo óptimo para extraerlo. La cantidad de líquido amniótico
existente hacia la semana 16 de amenorrea es de 180 mL aproximadamente, de ellos
son necesarios solamente 2 mL para el cultivo de células fetales pero existen
especialistas que extraen 10 mL tras desechar el primero, para evitar arrastrar células
maternas; otros autores recomiendan 20 ml
261
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
La punción se realiza en condiciones asépticas, con agujas desechables, la
esterilización de la epidermis y la vejiga urinaria vacía de ser posible, las agujas deben
tener un calibre de 18-22 cm y de 15-20 cm (3" a 5"). Cuando la Amniocentésis es
precoz, el fondo del útero no alcanza la misma altura que el útero de 16 a 18 semanas,
lo que incrementa el peligro de que un asa intestinal obstruya el trayecto de la aguja.
En caso de ocurrir esta complicación, habrá que planificar una nueva Amniocentésis.
Todo este procedimiento se realiza bajo vigilancia continua por ultraso-nido.
La presencia ininterrumpida del celoma extraembrionario o la fusión incompleta
del corión y amnios puede impedir la penetración del saco amniótico y esta
complicación, que ha sido llamada "efecto de tienda", puede disminuir si se introduce
directamente la aguja una vez que se ha atravesado el miometrio. Si se desechan los
primeros 0,5 a 1,0 mL de líquido disminuye el riesgo de contaminación por células
maternas: también se pueden usar los 2 mL iniciales para medir alfafetoproteína, el
volumen a extraer no debe exceder 1 mL por semana de gestación. No debe intentarse
más de 2 inserciones de aguja en cada sesión y en caso de fallar la técnica, se deben
esperar 7 días para un segundo intento.
Antes de realizar esta técnica deben conocerse el tipo sanguíneo y el estado Rh
de la mujer, en caso necesario se le administra globulina anti-Rh.
Entre las 15 y 20 semanas de gestación se pueden extraer con seguridad hasta
36 mL de líquido amniótico, el 5 % del volumen total; se utiliza anestésico local al
comenzar la punción. Al alcanzar la profundidad requerida, se retira al fiador y debe
fluir algo de líquido con una jeringa, si no es satisfactorio, se coloca de nuevo el fiador
y se observa si el conjunto se desplaza con los movimientos fetales y de ser posible se
observará por ecografía la profundidad a que se encuentra la punta de la aguja. Se
recoge el líquido y se fracciona la extracción en 2 jeringas y 2 tubos de vidrio estériles
para disminuir el riesgo de contaminación, y se envía al laboratorio. Después de extraer
la aguja, se debe comprobar la viabilidad fetal y se sugiere a la paciente acudir
rápidamente a la consulta en caso de sufrir metrorragias, contracciones uterinas
intensivas o fiebres. El riesgo de pérdida fetal es menor del 1 %.
Envío de la muestra
- En al momento de la extracción, desechar el primer ml. Y enviar 20 ml
aproximadamente al laboratorio.
- Depositar el líquido en dos tubos estériles de tapón de rosca y fondo
cónico. En uno de los tubos se colocarán 15 ml, y en el otro, los 5ml
restantes. Los tubos solo pueden ser abiertos en el momento de
introducir la muestra, cerrándose inmediatamente.
- Etiquetado correcto del tubo (nombre de la paciente, fecha y hora de
extracción, centro de procedencia) y diligencia del impreso
- Introducción del tubo en el sobre ad hoc facilitado por el laboratorio, y
envío al mismo tan pronto como sea posible.
- El transporte puede hacerse a temperatura ambiente. Solo en caso de
largas distancias, o temperaturas extremas, puede ser necesario el
termo. No congelar
262
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
- Es importante que toda manipulación de la muestra sea efectuada de
forma estéril para evitar contaminaciones.
4.8 Análisis de laboratorio del líquido amniótico o
vellosidadcorial
Los análisis que se realizan de los diversos componentes del líquido amniótico o
vellosidad corial separados mediante centrifugación, son 4:
4.8.1DiagnosticoBioquímico
Permite el diagnóstico de algunos trastornos endocrinos fetales, como el
síndrome adrenogenital, esto posibilita la detección de los defectos del tubo neural, ya
que la mayor parte de sus anomalías especialmente los defectos abiertos se
acompañan de una elevación muy significativa de los niveles de alfa-fetoproteína en el
líquido amniótico o de acetilcolinesterasa. También se ha encontrado la presencia de
determinadas concentraciones de zinc relacionadas con el defecto del tubo neural
durante el segundo trimestre. En los casos que existe el defecto del tubo neural las
concentraciones de zinc son mayores, estadísticamente, que las del grupo control. Se
ha encontrado que existe relación entre el volumen de líquido amniótico presente y la
maduración del pulmón fetal.
4.8.2CitologíadelLíquidoAmniótico
Se aplica principalmente para determinar, de forma prenatal, el sexo (prueba de
Barr) y es de mucha importancia en el curso de enfermedades ligadas con el sexo.
4.8.3CultivoCelular
Las células amnióticas crecen en cultivo y esto puede ser utilizado para el
estudio citogenético, lo que hace posible diagnosticar mediante la práctica de un
cariotipo cualquier alteración que presente el feto al nivel cromosomial, así resulta fácil
el diagnóstico de trisomías, entre las que se destacan la 21 (síndrome de Down), la
única limitación de este procedimiento es que el cultivo requiere unas 3 semanas; se
reporta un 1 % de fracasos (crecimiento escaso, contaminación, etcétera).
263
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
4.8.4HibridacióninsituporFluorescencia(FISH)
Permite la identificación rápida de anomalías cromosómicas en las células.
Mediante esta técnica, se marca el ADN con moléculas fluorescentes que se fijan a una
región específica situada en el cromosoma que se desea estudiar, y, después de teñirla
se visualiza mediante microscopio de fluorescencia. Con sondas específicas de
cromosoma un especialista puede determinar rápidamente la presencia de un
cromosoma 21 extra; observará tres señales fluorescentes en lugar de las dos normales
(una por cada cromosoma 21), lo que indica que el feto tiene síndrome de Down
QF-PCR: Las muestras de células se obtienen de modo similar a las descritas
(amniocentésis, vellosidades coriónicas), pero la QF-PCR muestra las siguientes
ventajas:
- no requiere cultivo de células
- realiza el diagnóstico de las aneuploidías y otras importantes anomalías
cromosómicas en 24-48 horas
- tiene alta sensibilidad
- muestra alta especificidad
- al haberse automatizado, permite analizar gran número de muestras de
forma simultánea, reduciendo el costo.
4.8.5TécnicaPCR
Consigue multiplicar con rapidez porciones del ADN de los cromosomas (por
ejemplo, el 21), cuando estas porciones han sido previamente elegidas y, por así decir,
fijadas o sujetadas por unos elementos que se llaman primeros. Esta multiplicación en
cadena se consigue mediante la acción de una enzima que se llama polimerasa cuya
función es la de promover la proliferación del ADN (de ahí el nombre: reacción de
polimerasa en cadena). La cantidad final de esa porción de ADN previamente elegida,
merced al proceso de multiplicación, será proporcional a la cantidad inicial de ADN que
exista. Es decir, si las células fetales tienen 3 cromosomas 21 en lugar de 2 (trisomía 21),
la cantidad final de ADN propio del cromosoma 21 será mayor que si sólo hubiese
habido 2 cromosomas 21. La cuantificación del ADN se consigue mediante la técnica de
la fluorescencia (quantitative fluorescence). De ahí que en conjunto la técnica se llame
QF-PCR.
4.8.6Citologíadelascélulascultivadas
Por medio del examen de la actividad enzimática de las células cultivadas del
líquido amniótico es posible el diagnóstico prenatal de los denominados “errores
innatos del metabolismo”, teóricamente diagnosticable por este procedimiento dada
su rareza y dificultades, como son: lentitud de los cultivos previos a las determinaciones
no químicas, etc. En esta técnica es posible hacer un diagnóstico del bienestar fetal y la
determinación de la madurez pulmonar del feto.
Podemos concluir diciendo que la técnica de amniocentésis se realiza en
régimen ambulatorio y durante todo el período de gestación, aunque algunos
especialistas recomiendan que no se realice antes de la semana 16, pues en ese tiempo
no es palpable el fondo del útero y el riesgo es mucho mayor.
264
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
A pesar de ser una técnica que implica alto costo, riesgo obstétrico y gran
complejidad, es de enorme utilidad en muchos casos en que no se logra un diagnóstico
claro de determinadas anomalías, pues permite hacer un diagnóstico que ayude a la
madre a decidir sobre su futura descendencia.
4.8.7Amniocentésisenelembarazogemelar
Se ha demostrado una mayor incidencia de defectos congénitos en los
embarazos gemelares, tanto cromosómicos como no cromosómicos, considerándose
así que la edad crítica materna para proceder al estudio del cariotipo son los 33 años;
en este momento el riesgo para síndrome de Down en el segundo trimestre en uno y
otro gemelo es de 1: 234.
La importancia de la monitorización ecográfica continua es máxima cuando la
amniocentésis debe realizarse en un embarazo gemelar. En estos casos es
imprescindible una cuidadosa identificación de cada muestra por obvias razones. Sin
embargo la identificación correcta de la muestra pasa por el diagnóstico de
corionicidad. En general, puede aceptarse que en los embarazos monocoriónicos es
suficiente obtener la muestra de uno de los dos sacos. No debemos olvidar primero
que los gemelos monocoriónicos pueden tener cariotipos diferentes y segundo que la
determinación ecográfica de la corionicidad tiene una sensibilidad del 80 al 97 %, lo
cual obliga a obtener muestras de ambos sacos.
Se han descrito distintos métodos para asegurar que las muestras no procedan
del mismo compartimento; desde la inyección de un colorante vital (índigo carmin o
azul de evans) hasta la de aire para dibujar la membrana. Sin embargo en la mayoría de
los casos, con la resolución de los equipos ecográficos actuales, es posible visualizar la
membrana sin dificultades, asegurando así la procedencia de la muestra
En cuanto a la técnica en sí, se adapta en general a la normativa del European
Study Group on Prenatal Diagnosis, sin embargo por las características propias del
embarazo gemelar, se emplean distintas variaciones técnicas.
Clásicamente la punción se realiza con dos agujas, una para cada saco. En la
primera punción se obtiene la muestra del primer saco y se inyecta el colorante vital o
el aire. Se realiza luego la segunda punción, y en el caso del colorante claro del líquido
asegurará la procedencia del mismo.
Recientemente Jeanty ha descrito una técnica en la que se obtiene la muestra
de ambosd compartimentos mediante una inserción única de la aguja. Bajo
visualización directa de la membrana se introduce la aguja en el primer compartimento,
tras obtener la muestra se atraviesa la membrana y se aspira 1ml que se desecha,
posteriormente se aspira la cantidad precisa de líquido amniótico del segundo
compartimento.
265
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CUESTIONARIO
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
Cuestionario
1. La Timidina:
a. Frena la división celular en fase de síntesis
b. Aumenta la división celular
c. Inhibe la síntesis de células
2. La mitosis es:
a. La división celular en el tejido gonadal
b. Una de sus fases es la profase I
c. Es la división celular en el que cada célula da lugar a dos células hijas
3. En el “crossing over” se produce:
a. Una recombinación genética
b. La configuración en ramillete de los cromosomas
c. El acercamiento de los cromosomas homólogos
4. El cariotipo humano consta de:
a. 45 cromosomas
b. 46 cromosomas
c. 23 cromosomas
5. Los cromosomas metacéntricos:
a. Tienen los brazos corto y largo de aproximadamente de la misma longitud
b. Tienen los brazos corto y largo de longitudes desiguales
c. Tienen un brazo corto muy pequeño
6. El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafísica de
acuerdo a su:
a. Tamaño y morfología
b. Función
c. Ubicación
7. El cariotipo femenino normal se escribe:
a. 46 XY
b. 47 XY
c. 46 XX
8. Las deleciones son:
a. Reordenamientos balanceados
b. Pérdidas de segmentos de un cromosoma
c. Las dos son correctas
275
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
9.
El síndrome de Prader Willi es una alteración genética, en la que esta
implicado el cromosoma numero:
a. 16
b. 15
c. 17
10. Todas las personas con síndrome de Down
a. Tienen el mismo aspecto
b. Es posible que lo hayan contraído después de nacer
c. Tienen rasgos faciales aplanados
11. El signo que aparece en el cromosoma 21 para el síndrome de Down es que:
a. Presenta trisomía
b. Presenta trisomía y el cromosoma extra es siempre aportado por el
espermatozoide
c. Presenta trisomía y el cromosoma extra es siempre aportado por el óvulo
12. El síndrome de Turner es una alteración cromosómica que afecta a:
a. Hombres y mujeres
b. Sólo mujeres
c. Sólo hombres
13. Los rasgos característicos que presentan las mujeres que padecen Síndrome de
Turner son:
a. Infantilismo sexual
b. Deformidad del codo
c. Ambas son correctas
14. Los varones que tienen el síndrome de Klinefelter:
a. Abundante vello en el pubis y otras zonas
b. Trastornos emocionales, ansiedad, depresión
c. Aumento de la libido
15. El síndrome de Edwards:
a. Afecta al cromosoma número 20
b. Los niños que lo padecen suelen morir antes de cumplir su primer año
c. Los que lo padecen no presentan dificultades en la alimentación
16. El síndrome de Patau es:
a. Una alteración cromosómica numérica que afecta al cromosoma numero 13
b. La tercera cromosopatía en orden de frecuencia y la más letal
c. Las dos son correctas
17. La trisomía 13 por traslocación:
a. Se presenta en el 20% de los casos
b. Es la más común y se da en más del 75% de los casos
c. Es la menos común, menos del 5% de los casos
276
LaboratoriodeGenética.GenéticaHereditaria
18. El síndrome de X frágil:
a. Se transmite de generación en generación
b. Es un síndrome muy conocido
c. Las dos son correctas
19. El síndrome de cri du Chat:
a. También es llamada “síndrome del maullido del gato”
b. Afecta a cromosoma 5 y predomina en las niñas
c. Ambas son correctas
20. El síndrome de cri du Chat se caracteriza:
a. Por el llanto agudo de los niños, similar al maullido de un gato
b. Por el elevado peso al nacer
c. Por tamaño de cabeza elevado
21. En las extracciones de sangre para la realización de un cariotipo:
a. Se puede utilizar yodo como desinfectante
b. Se deben extraer unos 10ml de sangre periférica
c. Ninguna es correcta
22. El cultivo:
a. Se debe realizar la incubación a 37º C durante 24h
b. Se debe realizar la incubación a 37º C durante 48h
c. Se debe incubar a 27º C durante 24h
23. Para visualizar mejor los centrómeros y el cromosoma Y se utilizan:
a. Las bandas C
b. Las bandas G
c. Las bandas H
24. En el Diagnóstico Prenatal que se establece a todas las gestantes se deduce
que, en la mujer, la calidad y la cantidad de óvulos:
a. No disminuye después de los 30 años
b. Disminuye progresivamente después de los 30 años
c. Disminuye drásticamente después de los 30 años
25. En el caso del hombre la concentración y la movilidad de los espermas:
a. Disminuyen 0.7% aproximadamente cada año
b. Se mantienen constantes hasta los 50 años
c. Desaparecen a partir de los 50 años
26. Después de los 35 años el riesgo de las alteraciones cromosómicas:
a. Es el mismo que a los 20
b. Es de 1 en 200
c. Es de 1 en 100
277
TécnicoSuperiorSanitarioLaboratoriodeDiagnósticoClínico
27. La ecografía de alta resolución:
a. Se le realiza a la embarazada a las 10 semanas de gestación
b. Se le realiza a la embarazada a las 20 semanas de gestación
c. Es inocua para la madre pero no para el feto
28. La biopsia de la vellosidad corial se debe realizar:
a. A las 20 semanas de gestación
b. En la 12 semana de gestación
c. Después de la 3ª semana de gestación
29. El procedimiento de la biopsia de las vellosidades coriales:
a. No comporta ningún riesgo
b. Provoca desprendimiento de placenta la mayoría de las veces
c. Provoca desprendimiento de placenta del 1 al 2% de los casos
30. La técnica de la amniocentésis:
a. Se puede realizar durante todo el período de gestación
b. La amniocéntesis precoz y la intermedia son las más útiles en el diagnóstico
prenatal
c. Las dos son correctas
278