Download QUIMIOTERAPICOS INHIBIDORES DEL CICLO DEL ACIDO
Document related concepts
Transcript
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio QUIMIOTERAPICOS INHIBIDORES DEL CICLO DEL ACIDO FOLICO El ácido fólico se aplica en realidad a toda una familia de vitámeros con actividad biológica equivalente. Dentro de la nomenclatura, otros términos como folato, folatos, y folacina se suelen emplear indistintamente. En algunos casos también se utiliza el término vitamina B9. La primera mitad del presente siglo se ocupó de la identificación y síntesis de las formas de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y anemia, mientras que la segunda mitad ha estado orientada a la nueva investigación en relación a la absorción y metabolismo y sus nuevas funciones frente a cáncer, enfermedades cardiovasculares y defectos de nacimiento. ESTRUCTURA QUÍMICA Todos los folatos tienen en común la estructura del ácido pteroilglutámico (PteGlu), molécula constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno a un residuo de ácido p-aminobenzoico que a su vez se une por enlace amida a un residuo de ácido glutámico. Los distintos folatos se diferencian en el anillo de pteridina, que puede presentar varias formas reducidas y varios tipos de sustituciones, y en el residuo de paminobenzoglutamato, que puede presentar unidos en enlace peptídico un número variable de residuos de glutamato. ACIDO GLUTAMICO PTERIDINA ACIDO PARAMINO BENZOICO PABA El anillo de pteridina puede encontrarse parcialmente reducido en la posición 7,8 (H2PteGlun o DHF) o completamente reducido en las posiciones 5,6,7 y 8 (H4PteGlun o THF). El tetrahidrofolato, a su vez, es capaz de aceptar unidades de un solo átomo de carbono que se fijan en las posiciones 5, 10 ó ambas y pueden encontrarse en diferentes estados de oxidación : • en las formas más oxidadas, la sustitución se puede producir en la posición 5 (5Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 1 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio formil-H4PteGlun), en la posición 10 (10-formil-H4PteGlun) o en ambas (5,10metenil-H4PteGlun), • en las formas intermedias, la sustitución ocupa ambas posiciones (5,10-metilénH4PteGlun) • en las formas más reducidas, la sustitución ocupa la posición 5 (5-metilH4PteGlun). Así mismo, todos los folatos pueden presentar un número variable de residuos glutámicos unidos a la estructura, siendo los más frecuentes en el organismo los mono-, penta- y hexaglutamatos. Los derivados reducidos de los poliglutamatos son los que constituyen las formas biológicamente activas y las posiciones N5 y N10 son los sitios activos de la molécula de los folatos. FUNCION METABOLICA V IA DE PROCARIOTAS Y PROTOZOOS INGESTION EN LA DIETA - ANIMALES SUPERIORES Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 2 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio En la célula, la función de los folatos reside principalmente en su capacidad para donar y captar unidades de carbono. El THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en una reacción reversible catalizada por la serina hidroximetil transferasa que da lugar a 5,10-metilénTHF . El 5,10-metilénTHF es el derivado más inestable y se disocia en seguida en formaldehído y THF pero, sin embargo, participa en una serie de reacciones de gran importancia : • Cede el grupo metileno y dos electrones del anillo de pteridina para la síntesis de deoxitimidina monofosfato a partir de deoxiuridina monofosfato y participa por ello en la síntesis de timidilato y ADN. En esta reacción, catalizada por la timidilato sintasa, se genera DHF, el cual debe reducirse para volver a entrar en el ciclo de derivados activos. • Puede oxidarse en una reacción reversible catalizada por la metiléntetrahidrofolato deshidrogenasa y dar lugar a 5,10-metenilTHF, el cual a su vez puede transformarse en 10-formilTHF por acción de la metiléntetrahidrofolato ciclohidrolasa. El 5,10-metenilTHF y el 10-formilTHF participan en la síntesis de purinas. • Puede reducirse en una reacción irreversible catalizada por la metiléntetrahidrofolato reductasa dando lugar a 5-metilTHF. Las purinas (adenina y guanina) y las pirimidinas (timina, citosina, uracilo) se unen a moléculas de azúcares (ribosa y desoxiribosa) y ácido fosfórico para formar los nucleótidos (AMP, GMP, TMP, CMP, UMP). Los nucleótidos forman parte de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) y de derivados de gran importancia metabólica (AMPcíclico, ATP, GTP, etc.). PIRIMETAMINA La síntesis de tetrahidrofolatos puede ser inhibida en la etapa de la incorporación del ácido para-aminobenzoico (PABA) a la molécula de pteridina. Como se describe más adelante , las sulfamidas y las sulfonas actúan sobre este proceso en competencia con el PABA. La inhibición simultánea en dos etapas de la síntesis de tetrahidrofolato produce un efecto sinérgico, multiplicándose la actividad inhibidora sobre el crecimiento de los microorganismos. Ésta es la base de la asociación de pirimetamina con la sulfamida Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 3 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio sulfadoxina, y de la trimetoprima con el sulfametoxazol. La asociación, además de incrementar la actividad antiinfecciosa, presenta otra ventaja importante: retrasar la aparición de resistencias. La pirimetamina sola se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de la malaria producida por especies sensibles de Plasmodium, pero como los parásitos desarrollan con facilidad resistencia a los inhibidores de la DFR, el fármaco fármaco se emplea principalmente en asociación con sulfamidas para la supresión y profilaxis de P. falciparum resistente a la cloroquina. Así, en el tratamiento de un ataque agudo de malaria provocado por un organismo resistente a cloroquina, la pauta de elección es la combinación de pirimetamina, una sulfamida (sulfadoxina o sulfadiazina) y quinina . La asociación pirimetamina-sulfamida es el tratamiento de elección de la toxoplasmosis de gran importancia en la actual pandemia de SIDA pirimetamida. TRIMETOPRIMA Es una 2,4-diaminopirimidina , antimetabolito de la síntesis de ácido fólico. Inicialmente se usó a dosis tóxicas, pero después se observó que, asociada a una sulfamida, producía efectos sinérgicos. Desde entonces se emplea preferentemente en combinación fija con el sulfametoxazol (cotrimoxazol) y, en algunos países, con sulfadiazina (cotrimazina) y sulfamoxol (cotrifanol). Inhibe la dihidrofolato-reductasa de bacterias y protozoos, con una sensibilidad 50.000100.000 veces superior que la enzima de células humanas. De este modo interfiere en la transformación de dihidrofolato en tetrahidrofolato y, secundariamente, en la síntesis de ácido desoxitimidílico, resultando en una inhibición de la síntesis de ADN y proteínas bacterianas. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 4 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio trimetroprima SULFONAMIDAS Las sulfonamidas son análogos del ácido p-aminobenzoico. La primera de importancia clínica fue el prontosil (sulfamidocrisoidina), que se sintetizó en 1935, en Alemania, y se metaboliza in vivo a sulfanilamida. Después, se han sintetizado muchas sulfonamidas, las cuales difieren poco en sus actividades antimicrobianas, pero bastante en sus propiedades farmacocinéticas. Usualmente son bacteriostáticas e interfieren con la síntesis del ácido fólico, actuando como inhibidores competitivos del ácido paminobenzoico en los microorganismos susceptibles. Las sulfonamidas también inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidroteróico que es el precursor del ácido fólico. A diferencia de las células eucarióticas de los mamíferos (que toman el ácido fólico previamente sintetizado), las bacterias tienen que sintetizar su propio ácido fólico. Por esta razón las bacterias son mas sensibles a la acción de las sulfonamidas que el huesped. Su espectro de acción es amplio, abarca la mayoría de los microorganismos grampositivos y muchos gramnegativos, especialmente estos últimos, pero su uso se ha limitado debido al desarrollo de resistencia. La mayoría se absorbe bien por vía oral, siendo el intestino delgado su lugar principal de absorción. La administración parenteral es difícil, ya que las sales solubles son altamente alcalinas e irritantes para los tejidos. Se distribuyen ampliamente en todos los tejidos y alcanzan niveles altos en los líquidos pleural, peritoneal, sinovial y ocular. Los niveles en el líquido cefaloraquídeo (LCR) son eficaces en las infecciones meníngeas, pero raras veces se usan para esta indicación. Cuando se administran durante la gestación, se alcanzan niveles altos en el feto. Se unen débilmente, en grado variable y de forma reversible a la albúmina sérica, forma en la que es inactiva y no difunde, lo cual puede afectar su eficacia antibacteriana, su distribución y su eliminación. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 5 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Relación Estructura actividad • Posición 4´amino. Es importante la ubicación dela grupo amino en para dado que determina la similitud con el acido paraminobenzoico. Sustituciones en meta u en orto dan lugar a estructuras con escasa potencia. Existen sin embargo prodrogas de las sulfonamidas basadas en enmascaramiento por esterificación del grupo amino, este tipo de drogas, presentan entonces grupos ácidos incapaces de ser absorbidos por difusión- ftalilsulfatiazol , ester el ácido ftálico y el – succinilsulfatiazol , éster del ácido succínico. Se utilizan como drogas de acción local en el tratamiento de infecciones intestinales dado que no se absorben en el tubo digestivo. Limitadas su actividad a la luz intestinal suelen asociarse con carbón activado como antidiarreico (estreptocarbocaftiazol) ftalilsulfatiazol • succinilsulfatiazol Grupo sulfanilamida Es esencial para la actividad dado que presentan similitud isostérica con el grupo carboxilo del PABA. No obstante debe poseer un protón capaz de disociarse, es decir solo tener una sustitución que permita reacción ácida. H R-SO2N-R R-SO2N-- R + H+ Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 6 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Para este tipo de de requerimiento estructural se hace importante el sustituyente R’ , generalmente heterociclo que permite la resonancia y estabilización de la base conjugada resultante de la disociación, este tipo de efecto determina la potencia de la sulfonamida que se correlaciona con el pKa acido de la sulfonamida. Las sulfonamidas presentan mejor actividad para pKa encuadrados entre 4,80 y 7,40. Resonancia de estabilización En reacción de disociación de sulfanilamidas La acción antibacteriana de las sulfamidas se inhibe por el pus (por el ph ácido) y actualmente se indican sólo en el tratamiento de infecciones urinarias (IU) y otras pocas infecciones, como nocardiosis. Para el tratamiento sistémico hay que elegir las más posibles, como el sulfisoxazol y el sulfametoxazol, y el paciente debe estar bien hidratado. Se usan como alternativa a la penicilina en la profilaxis de la fiebre reumática, y para la profilaxis contra ciertas cepas de meningococos sensibles. • El heterociclo también presenta una importancia en referencia a la duración de acción de las sulfanilamidas , dado que determina la unión a las proteínas plasmáticas y con ello su tiempo de vida media y eliminación. En general cuanto mayor sea la lipoficidad del heterociclo mayor será la duración de la sulfonamida. Esta correlación debe considerarse de la clasificación de sulfonamidas de acuerdo a su tiempo de acción De acuerdo con su tiempo de excreción se clasifican en: acción corta, media o intermedia, larga y ultralarga . Las de acción corta se excretan por la orina en concentraciones altas y por ello se usan en el tratamiento de infecciones urinarias. Las primeras sulfonamidas de acción corta, Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 7 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio como la sulfapiridina y su metabolito acetilo, se usan poco hoy día debido a la cristaluria que originan por su baja solubilidad. La sulfadiazina, es la más usada, aunque es también poco soluble en la orina, mientras que la sulfadimidina y el sulfafurazol y su derivado acetilo son muy solubles. El sulfafurazol por su parte, se absorbe y excreta rápidamente y tiene una excelente actividad antibacteriana, por lo que ha reemplazado a los agentes menos solubles; debido a que su alta solubilidad elimina mucho de la toxicidad renal inherente al uso de las sulfonamidas anteriores. La sulfacitina alcanza concentraciones sanguíneas menores que el sulfisoxazol y sólo se usa en el tratamiento de infecciones urinarias, al igual que el sulfametizol. Las triple sulfas, son tres sulfonamidas de acción corta que se usan juntas para reducir el riesgo de cristaluria. sulfisoxazol sulfametizol sulfadiazina. En este tipo de sulfonamidas podemos constatar heterociclos con menor lipoficidad , respecto a los heteroátomos polares que presentan. Las sulfonamidas de acción media, como el sulfametoxazol, no originan altas concentraciones en la orina. El sulfametoxazol es un congéneres cercano del sulfisoxazol, pero presenta un metilo que incrementa su lipoficidad por lo que su porcentajes de excreción urinaria es menor. Se emplea para infecciones sistémicas y del tracto urinario, pero deben tomarse precauciones para evitar la cristaluria, debido a la alta proporción de la forma acetilada, relativamente insoluble, del fármaco en la orina. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 8 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio sulfametoxazol Las sulfonamidas de acción larga, como sulfadimetoxina, sulfametoxidiazina y sulfametoxipiridazina y las de acción ultralarga, como sulfadoxina y sulfametopirazina no originan tampoco altas concentraciones en la orina, y raramente causan cristaluria. Las sulfonamidas que se excretan más lentamente del organismo, es más común que desarrollen reacciones adversas. sulfametoxipiridazina sulfadoxina sulfametopirazina sulfadimetoxina Las sulfasalazina, es una sulfonamida de escasa absorción que en su estructura es un conjugado del ácido 5-aminosalicílico (mesalazina) y sulfapiridina. Se usa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino y de artritis reumatoide. Se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y se utiliza en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enteritis regional, aunque tiende a producir recidivas en alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan una respuesta inicial satisfactoria. También se emplea como el primer enfoque para el tratamiento de los casos algo leves de enteritis regional y colitis ulcerosa. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 9 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio sulfasalazina COMBINACIONES CON OTROS FÁRMACOS El cotrimoxazol o sulfametoxazol con trimetoprima (SMX/TMP) es una combinación fija (5:1) de los 2 fármacos, por lo general bacteriostática. Ambos agentes bloquean el ciclo metabólico del ácido fólico de las bacterias y son muchos más activos juntos que por separado. Es activo frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas; sin embargo, la P. aeruginosa suele ser resistente. Al mismo tiempo, es el medicamento de elección en el tratamiento y profilaxis de la neumonía causada por el protozoo Pneumocystis carinii, en pacientes inmunocomprometidos, como son los enfermos de SIDA, y en aquellos que estén recibiendo medicamentos inmunosupresores y ha reemplazado el uso de las sulfonamidas solas en el tratamiento y profilaxis de IU, para convertirse en el medicamento de elección en las infecciones urinarias bajas (cistitis) y en las altas (pielonefritis) no complicadas. Es útil en el tratamiento de la fiebre tifoidea, cuando no puede emplearse ampicilina o cloramfenicol, en la shigelosis, diarrea por E.coli enterotoxigénica, infecciones por Nocardia, Salmonella, Xanthomonas maltophilia, P. cepacia, chancro blando, otitis media, sinusitis, bronquitis bacteriana, gonorrea e infecciones micobacterianas no tuberculosas. Puede causar fotosensibilidad, náuseas, vómitos, hepatitis, leucopenia, trombocitopenia, insuficiencia renal e hipercalcemia. Otras sulfonamidas que se usan en combinación con la trimetroprima son la sulfadiacina (cotrimazina), sulfamoxol (cotrifamol), sulfametopiracina, sulfametrol, sulfadimidina y sulfametoxipiridacina. La sulfadiacina también se combina con la tetroxoprima (cotetroxazina). En asociación con pirimetamina se usa en el tratamiento o profilaxis de algunas infecciones protozoarias; la combinación de sulfadoxina y pirimetamina se usa en la malaria, y la sulfadiacina con pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis. Sulfonamidas de Uso Tópico Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 10 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Sulfacetamida : La Sulfacetamida se utiliza en el manejo de infecciones oculares La Sulfacetamida penentra bien los líquidos oculares, logrando altas concentraciones en humor acuoso Sulfadiazina-Plata : La Sulfadiazina-Plata es para uso tópico y presenta un gran espectro de actividad contra bacterias y hongos. La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de elección en quemaduras para evitar las infecciones. ANTIMICOTICOS Bajo la denominación general de antifúngico o antimicótico se incluye a una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción. La clasificación de los antifúngicos se realiza según criterios convencionales que atienden a su estructura o características (polienos, azoles, alilaminas, lipopéptidos, derivados de la morfolina, piridona, benzofurano, tiocarbamato) Griseofulvina El mecanismo de acción de la griseofulvina consiste en inhibir la mitosis de los hongos con la producción de células multinucleadas. Esta droga interrumpe el huso mitótico e interactúa con los microtúbulos polimerizados. Es fungistática in vitro para varias especies de dermatofitos. No tiene efecto sobre bacterias ni sobre otros hongos, levaduras, Actinomyces ni Nocardia, pero en general, en una época, dio muy buenos resultados en el tratamiento de las dermatomicosis. Tiene el inconveniente de que se debe administrar por períodos muy prolongados, de seis meses a un año. Además, como es poco selectiva, hay que controlar su uso con hemograma. Por estos motivos, hoy está en desuso. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 11 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio griseofulvina Antifúngicos Azólicos Los antifúngicos azólicos fueron desarrollados en la década de 1960 y no se emplearon en la práctica clínica hasta 1969, a pesar de que la primera molécula de este tipo, el benzimidazol, fue descrita en 1944. Los primeros representantes del grupo fueron el clotrimazol, el miconazol y el econazol, a los que siguieron otros como el ketoconazol, el fluconazol y el itraconazol. Los azoles constituyen una de las familias de antifúngicos con un mayor número de derivados y una gran diversidad de espectros de actividad, potencia y toxicidad, sin que en muchos casos se demuestren grandes diferencias entre ellos. Se trata de moléculas sintéticas con estructuras químicas con anillos heteropentacíclicos, con dos (imidazoles) o tres (triazoles) átomos de nitrógeno unidos por átomos de carbono a otros anillos aromáticos. Biosíntesis de lípidos micóticos Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 12 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio En la mayoría de los casos, el fármaco antimicótico actúa en la membrana citoplasmática del hongo, específicamente en la síntesis de ergosterol; esto ocurre, por ejemplo, con la familia de los polienos, a la que pertenecen la anfotericina B y la nistatina, y con la familia de los azoles, que son los fármacos más utilizados en clínica. La familia de las alilaminas, entre las cuales destaca la terbinafina, también bloquea la síntesis de ergosterol. Hace unos años, se utilizaba mucho la griseofulvina, que actúa sobre la división nuclear e inhibe la mitosis, inhibiendo los microtúbulos, razón por la cual su toxicidad es importante en las células del torrente sanguíneo; por eso, su uso debía ser controlado estrictamente con hemograma. Por otra parte está la fluorocitosina, un análogo de nucleósido que es capaz de inhibir la síntesis de ADN y ARN. Durante años se estuvo buscando un fármaco selectivo para las células fúngicas, que no actuara sobre las células humanas, de modo de disminuir las reacciones adversas; hasta que se descubrieron las equinocandinas, que inhiben la síntesis de la pared celular del hongo, de la cual carecen las células mamíferas, siendo drogas mucho más selectivas. El ergosterol es un componente lipídico de la membrana sobre el cual actúa la mayoría de los fármacos antimicóticos. Es el esterol que predomina en las células fúngicas y, entre sus funciones, da fluidez e integridad a la membrana, permite la función apropiada de muchas enzimas unidas a ella y, al favorecer la función de la quitina sintetasa, permite el crecimiento y la división celular. Las levaduras y los hongos filamentosos presentan, generalmente, yemaciones o células hijas, por lo que es preciso que la membrana sea bastante dinámica. La síntesis del ergosterol, cuyo precursor es el escualeno, está compuesta por una serie de etapas. amorolfina Los antimicóticos como los azoles y la amorolfina, que se utiliza mucho en micosis de uña como tratamiento tópico, actúan en ciertas etapas de la síntesis del ergosterol; inhibiendo Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 13 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio específicamente algunas enzimas, por ejemplo, las alilaminas bloquean la escualeno epoxidasa y los azoles bloquean la 14 alfa lanosterol desmetilasa. Estas enzimas son codificadas por una familia de genes que pueden mutar y generar una resistencia secundaria a los antimicóticos. La pared celular es otro sitio de acción importante. Es una estructura muy compleja, compuesta en 90% por polisacáridos y en 10% a 20% por lípidos y glicoproteínas. Del punto de vista morfológico, determina las distintas formas que tienen los hongos; además, les permite interactuar con el ambiente y protege a éste contra la lisis osmótica, es un sitio de unión para enzimas y tiene propiedades antigénicas, que son aprovechadas para realizar diagnósticos. Los imidazoles son bastante tóxicos, pero los triazoles sirven para tratar algunas micosis sistémicas que antes eran intratables, con muy buena tolerancia por parte de los pacientes. El grupo de los azoles está compuesto por dos familias: los imidazoles y los triazoles, que comparten mecanismos de acción y resistencia. Entre de los imidazoles están clotrimazol, miconazol y ketoconazol; este último era uno de los fármacos más utilizados en la onicomicosis, pero su toxicidad hepática es muy importante. Los triazoles se toleran mejor; entre de ellos destacan fluconazol e itraconazol, que son los triazoles de primera generación; recientemente se desarrollaron los de segunda generación, entre ellos voriconazol, ravuconazol y posaconazol, cuyo espectro de acción ha mejorado frente a otros hongos. El que se ha estudiado más ha sido el voriconazol, con muy buenos resultados en cuanto a muerte celular. fluconazol Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 14 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio itraconazol En comparación con los más antiguos, estos fármacos son activos contra más especies de Candida albicans y, además, son activos contra Aspergillus, a diferencia de los azoles de primera generación, con excepción del itraconazol, que antes se utilizaba en la aspergilosis invasora. Voriconazol ha mejorado el pronóstico de las aspergilosis invasoras y su perfil de seguridad es muy similar al de los triazoles, con escasas reacciones adversas. La aparición de estos nuevos azoles se debe al trabajo científico que se ha realizado para disminuir al máximo la toxicidad de los fármacos y mejorar la potencia de drogas, con el mismo mecanismo de acción. El fluconazol se hizo importante por su uso en pacientes con sida en indicaciones como Candidiasis y candidemias. coccidioidiomicosis no sistémica, criptococosis meníngea, terapia de mantenimiento en la criptocococis micosis. Dosis Candidiasis oral en pacientes con alguna malignidad o SIDA 50 mg/día VO por 4 semanas.Candidiasis esofágica: 200 mg VO el primer día, seguitlo de loo mg/día (hasta 400 mg/día de casos severos) por 3 semanas.Candidiasis vaginal: dosis única VO de 150 mg.Candidiasis sistémicas: 200-400 mg/día por un tiempo no determinado. Criptococosis: 400 mg/día por 4-6 semanas, el mantenimiento en los pacientes con SIDA es de 200 mg/día.Coccidiodiomicosis no sistemicas: 200-400 mg/día. Los azoles se pueden administrar por vía oral y parenteral, se distribuyen relativamente bien y se disuelven con facilidad. En cuanto a sus mecanismos de acción, inhiben la biosíntesis de ergosterol en el paso de desmetilación del lanosterol, en el carbono 14; por lo tanto, su blanco es la lanosterol-14-alfa-desmetilasa, que es una de las especies del citocromo p450, localizada en el retículo endoplasmático. La disminución del ergosterol más la acumulación de esteroles metilados causa una alteración de la membrana celular, la que se vuelve más permeable y vulnerable a daños. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 15 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio De ahí deriva la toxicidad de estos fármacos, porque algunos de los azoles son menos selectivos y suelen actuar sobre enzimas hepáticas y causar hepatitis fulminantes, porque el mecanismo descrito compromete funciones que dependen de la membrana, en la que puede haber otras enzimas. Así, se altera el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina, lo que puede inhibir el crecimiento. Los azoles no siempre son fungicidas; depende de su tipo. Los imidazoles tienden a ser fungicidas en concentraciones altas, pero en general se acepta que son fungistáticos y que su efecto es limitado, aunque la situación ha cambiado con los nuevos fármacos, porque son más potentes sobre las células. El hecho de ser fungistático se relaciona directamente con la capacidad de desarrollar resistencia secundaria, porque siempre quedan poblaciones que no mueren con el fármaco y comienzan a generar mecanismos para defenderse de este fármaco. Entre los análogos imidazólicos, como el miconazol, ketoconazol econazol miconazol El nitrato de econazol se presenta como un polvo blanco, poco soluble en agua y solventes orgánicos, P.E.:1440C, dotado de un amplio espectro antibacteriano y antifúngico, tanto in vivo como in vitre. Este derivado se mostró activo tanto por vía oral como tópica, superando en su actividad a la de otros antimicóticos normalmente en uso como amfotericina, griseofulvina y nistatina. En rata, los estudios realizados muestran que el econazol por vía oral es altamente eficaz en la candidiasis vaginal. En forma de óvulos de 50 mg o crema vaginal al 1% se usa para el tratamiento de micosis vulvovaginales y balanitis micóticas. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 16 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio sulconazol La entrada adicional de un átomo de cloro en la posición 2 del econazol conduce a otro antimicótico de amplio espectro, miconazol, nitrato también usado en forma de polvo o crema al 2% en candídiasis vulvovaginales. Un isómero es el isoconazol y ambos se utilizan en Dermatofitosis, candidiasis cutánea o mucosa, pitiriasis versicolor. Dosis En los casos dc candidiasis vaginal, introducir un óvulo o el contenido de un aplicador en vagina por la noche durante 14 días ininterrumpidamente, aun después de desaparecido el prurito y la leucorrea. Los óvulos de 400 mg se aplican una vez al día por 3 días. Para dermatomicosis. las cremas y lociones se aplican tópicamente c/12 horas presentación oral; 25-50 mg cada 6 horas. El clotrimazol es otro potente agente funguicida y triconornicida. En bajas dosis y por vía tópica actúa eficazmente sobre triconomiasis y candidiasis. El interés por este término radica en su actividad antimicótica tanto sistémica como local, particularmente en el tratamiento de triconomiasis y candidas clotrimazol Es bien tolerado localmente, mientras que sistémicamente puede provocar alteraciones tanto gástricas como hepáticas, de carácter reversible. La dosis diaria por vía oral ascua entre 2 y 4 gramos durante períodos no inferiores a dos semanas. Por vía tópica, se usa en forma de crema o solución al 1%. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 17 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio ketoconazol El derivado del triazol más importante es el ketoconazol ; una droga poco tóxica, y así la dosis letal 50 es de alrededor de 500 mg/kg por vía bucal en el ratón y el cobayo. Indicaciones Blastomicosis. coccidiodomicosis no meníngea. histoplasmosis paracoccidiodomicosis malazesia furfurr, pitirospurum (dermatitis seborreica, pitiriasis versicolor). Candidiasis mucocutánea Dosis200-400 mg/día. No se debe administrar conjuntamente con antiácidos y bloqueadores h24,. ni con rifampicina. La candidiasis mucosa se trata por 2-3 semanas. La vaginal 400 mng/día x 5 días- En las micosis sistémicas se requiere tratamiento por 6 meses a 1 año; en algunos pacientes se han encontrado recaídas a pesar de terapias prolongadas. El shampoo se aplica sobre el cuero cabelludo húmedo, dejándolo por 5-10 minutos y luego enjuagando. 2 veces por semana por 2-4 semanas. En pitiriasis versicolor una vez al dia durante 2-4 semanas.Niños mayores de 2 años: 3.3-6.6 mg/kg/día. tina dosis diaria. Dosis máxima 1 g/día. Administrar con las comidas para mejor absorción.Efectos adversosNáusea, vómito. dolor abdominal, anorexia. prtirito. rash, elevación asintomática de aminotransferasas (210 % de pacientes). hepatitis, insuficiencia adrenal (rara). disminución de la libido, impotencia, gynecomastia. irregularidad menstrual, cefalea, fiebre, escalofríos, fotofobia. Polienos Los polienos más importantes son la nistatina, que se usa en forma tópica, y la anfotericina B, que se administra por vía intravenosa. Son de estructura lipídica, lo que dificulta el suministro; incluso, cuando se realizan pruebas in vitro hay que disolverlos con solventes específicos; por eso también es difícil utilizarlas en el tratamiento de pacientes. Esta familia se une a los componentes de la membrana plasmática e interactúa con el ergosterol, pero sin inhibir su síntesis. Al unirse al ergosterol, se forma un poro de gran tamaño por el que se pierden iones, azúcares y otros compuestos, hasta que la célula Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 18 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio finalmente revienta. Por eso, y además porque la unión es irreversible, la anfotericina es un fármaco fungicida. amfotericina En cuanto a la especificidad de los polienos, las bacterias no tienen ergosterol, sino otros componentes, por lo que son insensibles a estos compuestos, sin embargo, este fármaco, podría interactuar con la membrana de las células eucariontes, razón por la cual la anfotericina B es bastante tóxica. La estructura química de la anfotericina B es similar a la del colesterol, por eso tiene afinidad por la membrana, se adhiere a ella y ocasiona su rotura. Los distintos antifúngicos que componen la familia de los polienos tienen distinta afinidad por lípidos; por ejemplo, la anfotericina B tiene más afinidad por el ergosterol que por el colesterol. Antes había algunos antifúngicos, como las filipinas, que presentaban mayor afinidad por el colesterol. Cuanto más afinidad tenga un fármaco por el colesterol, tanto más tóxico es para el ser humano. La anfotericina B es bastante tóxica, genera reacciones febriles, gastrointestinales y azotemia, por nefrotoxicidad; por lo tanto, siempre que se suministre este fármaco se debe monitorizar los niveles de potasio, la función renal y las reacciones febriles, y utilizar antipiréticos cuando sea necesario; además, puede ocasionar anemia normocítica normocrómica. Para disminuir los efectos adversos se han creado formulaciones liposomales o emulsiones lipídicas en las cuales la anfotericina, que es insoluble en agua, va dentro de la emulsión. Estos productos solamente mejoran la tolerancia, porque la potencia es muy similar a la del fármaco puro. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 19 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio En cuanto a su espectro, la mayoría de los hongos oportunistas se inhiben con concentraciones relativamente bajas de anfotericina B. Antes se planteaba que esto ocurría bajo 1 ug/ml, pero es muy difícil establecer puntos de corte tan bajos al medir la susceptibilidad a este agente. En algunas especies se ha planteado que sobre 0,5 ug/ml podría haber algún grado de resistencia. Por eso, este valor de CIM en la actualidad se utiliza más como un punto de referencia. Algunos agentes, como Trichosporon, Scedosporium y algunos hongos dematiáceos (feohifomicosis) son intrínsecamente resistentes a la anfotericina B, debido a sus características estructurales. Por eso es importante realizar siempre un buen diagnóstico micológico, porque si un paciente tiene un cuadro clínico característico y se le aísla un hongo negro o una feohifomicosis, el tratamiento con anfotericina B no va a ser eficaz, ya que muchas de estas especies son intrínsecamente resistentes. La resistencia primaria a anfotericina B no es muy frecuente; se ha empezado a ver resistencia secundaria, pero muy poco, porque es tan eficaz como fungicida que el hongo no alcanza a realizar cambios que le permitan adaptarse a este fármaco. Sin embargo, se ha visto que algunas especies son capaces de sustituir su componente de ergosterol por precursores más cercanos al lanosterol y defenderse de esta manera. También se ha visto inducción de cepas resistentes por mutagénesis, química o por luz ultravioleta; cuando se administran tratamientos quimioterápicos. La célula fúngica es capaz de recibir este mismo tóxico o noxa, y, de manera secundaria, empieza a defenderse de los citotóxicos generando cambios en su contenido de ergosterol. El hecho de que cambie el componente de ergosterol de su membrana no siempre significa que la célula va a ser resistente, sino por el contrario, muchas veces la célula resultante es más vulnerable a otros cambios ambientales. En general, las cepas aisladas resistentes a polienos tienen menor cantidad de ergosterol. Este fenómeno se ha visto en algunas cepas de Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus spp. y en Neurospora crassa. Sin embargo, en algunos mutantes aumentan la cantidad de ergosterol y son resistentes, como se ha visto con cepas de Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 20 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Candida albicans y C. neoformans; o sea, no existe una norma que determine si el cambio en el contenido de ergosterol va a generar resistencia. Como conclusión, la modificación o ausencia de esterol en la membrana no es la única explicación bioquímica de la resistencia; por ejemplo, en S. cerevisiae se ha identificado 6 genes participantes en resistencia a polienos, pero el estudio de esta resistencia no está muy desarrollado, porque es poco frecuente. 5 fluorocitosina La 5 fluorocitosina (5FC) es una pirimidina fluorinada, cuya molécula tiene un átomo de flúor que actúa inhibiendo la síntesis de ADN y ARN en la célula fúngica. Es un fármaco bastante específico, que no actúa en la síntesis de nucleótidos de las células humanas. Este antimicótico no está disponible en Chile, pero en otros países se utilizó mucho, en combinación con anfotericina B y con algunos fármacos azólicos. 5 fluorocitosina (5FC) La 5 fluorocitosina puede entrar en la membrana fúngica gracias a la enzima citosina permeasa, que no está presente en la célula de mamíferos, por eso es específica. Al entrar en la célula, esta molécula sufre modificaciones y va hacia la síntesis de ARN, pero origina una fluorouridina aberrante, o sea, genera un ARN mutante, que va a afectar la síntesis proteica, función esencial en las células. Por otra parte, puede inhibir la enzima que permite el paso de uridina a timidina, o timidilato sintetasa, porque el ADN está constituido por timidina y no por uracilo, lo que también afecta la síntesis de ADN. Aunque este fármaco es muy tóxico para la célula micótica, el hongo se defiende mutando determinadas enzimas que participan en su acción, como la citosina permeasa, cuya mutación impide la entrada del antimicótico, de modo que éste no tendrá efecto; además puede alterar enzimas que forman parte de la vía de modificaciones que sufre el fármaco de la célula, como la urodina monofosfato pirofosforilasa. Este fármaco rápidamente genera resistencia secundaria; es decir, una vez que la célula fúngica ha estado en Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 21 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio contacto con él comienzan a generarse todas estas mutaciones y se presenta la resistencia. Lo anterior tiene muy buena correlación in vitro/in vivo , por lo que, cuando aparece una concentración inhibitoria mínima alta, igual a 32 ug/mL o mayor, el hongo es bastante resistente a la terapia. Los niveles plasmáticos recomendados son de 40 a 60 ug/mL, para evitar toxicidad. La mayoría de las especies de Candida albicans son sensibles a 5FC (CMI = 0,12-2 ug/mL), con excepción de C. krusei (CMIs> 8 ug/mL), la que además presenta resistencia a fármacos azólicos. Una gran ventaja es que se puede absorber vía oral y en general los niveles plasmáticos se alcanzan con relativa facilidad. Este antimicótico es activo contra Candida albicans, Cryptococcus y algunos hongos dematiáceos, pero tiene el inconveniente de su rápida generación de resistencia secundaria. Otra ventaja que tiene la 5 fluorocitosina es que presenta sinergismo con polienos y drogas azólicas como anfotericina B, ketoconazol y fluconazol, lo que permitiría bajar la dosis de la anfotericina B y disminuiría la toxicidad para el paciente. Alilaminas Son un grupo de antifúngicos sintéticos descubiertos accidentalmente durante la investigación de un producto activo sobre el sistema nervioso central, que resultó ser un derivado ciananil llamado naftifina. El nombre genérico resulta de la existencia de un átomo de nitrógeno cercano a un doble enlace, grupo función alilamina terciaria. De ellos se han sintetizado diferentes sustancias activas frente a hongos, como la naftifina y la terbinafina. La acción antifúngica se produce al bloquear la ruta biosintética del ergosterol en la reacción que lo produce a partir de la acetil coenzima A. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 22 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio naftifina La inhibición de la oxidación del escualeno a 2,3 escualeno epóxido por alteración de la actividad de la escualeno epoxidasa, que no es dependiente del citocromo P-450, es una de las notables diferencias de este tipo de antifúngicos con los azoles. El efecto fungicida estaría basado en la acumulación de escualeno citoplasmático, que es tóxico, más que en la reducción de ergosterol, o bien en que la reducción de ergosterol podría hacer más susceptible a la célula. Los hongos en fase miceliar serían más sensibles, al contener en su pared mayoritariamente quitina, mientras que en las formas levadura dominan los glucanos. La concentración de antifúngico necesaria no presenta efectos adversos sobre la escualeno epoxidasa de los mamíferos en la biosíntesis del colesterol, punto que constituye una ventaja sobre los azoles. No afectan a las reacciones que componen la síntesis de prostaglandinas y hormonas esteroideas y se ha comprobado que la inhibición de la síntesis de ergosterol no interfiere significativamente con la de cortisol o testosterona, puesto que no se ha demostrado una interacción de estos antifúngicos con el citocromo P-450 que intervienen en la síntesis de hormonas esteroidales y prostaglandinas. Todos los antifúngicos pertenecientes a esta familia tienen un amplio espectro de acción in vitro frente a varias especies de hongos, mostrando aquí una de las diferencias más relevantes con los antifúngicos azólicos Terbinafina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 23 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio La fórmula química de la terbinafina incorpora ciertas variaciones con respecto a la naftifina, como son la inclusión de un triple enlace uniendo la cadena alquil y la sustitución del anillo fenólico por un terc-butilacetileno. Otros productos derivados de esta línea de investigación han sido las benzo(b)tienil-alilaminas y el SDZ 87-469. El espectro de acción de la terbinafina abarca levaduras como C. albicans y hongos filamentosos como A. fumigatus, además de dermatófitos. Para C. albicans los valores de la CMI oscilan entre 6,25 y 100 mg/l, y para C. parapsilosis de 0,13 y 3 mg/l. En comparación con el econazol y el ketoconazol, su actividad in vitro es superior frente a hongos filamentosos causantes de micosis superficiales y subcutáneas, como Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Es activa por vía oral en dermatofitosis, candidosis cutánea y pitiriasis versicolor, pero inactiva en modelos animales de aspergilosis pulmonar. En la actualidad los estudios están dirigidos a su uso combinado con otros antifúngicos, como fluconazol, itraconazol y amfotericina B, in vitro y en infecciones causadas por A. fumigatus, S. schenckii, Pseudallescheria boydii y otros hongos . ANTIBIÓTICOS BETALACTAMICOS Las infecciones pueden definirse como la multiplicación de microorganismos (bacterias, virus, hongos, protozoarios o parásitos multicelulares) en los tejidos de un huésped, el cual puede presentar síntomas o no, así como la multiplicación que se produce en una superficie o luz del huésped y origina signos y síntomas de afección o enfermedad. Las enfermedades infecciosas han influido en forma determinante en la evolución de la historia del hombre y son, actualmente, la principal causa de mortalidad y morbilidad en el mundo, a pesar del descubrimiento, sobre todo a partir de la Segunda Guerra Mundial, de cientos de agentes antimicrobianos, cada día más potentes, seguros y efectivos, no sólo contra las bacterias, sino también contra los virus, hongos y parásitos. En la actualidad se estima que el 50 % de los pacientes ingresados recibe tratamiento con 1 ó más antibióticos. Sin embargo, los seres humanos han modificado el medio ambiente de forma tal que cada vez es más fácil para los microorganismos desplazarse e instalarse en poblaciones vulnerables. Entre los factores que han coadyuvado a este fenómeno se hallan el aumento del tráfico internacional y las migraciones, los cambios climatológicos, el desarrollo de la urbanización, la falta de continuidad en las medidas de salud pública y Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 24 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio de sistemas de vigilancia epidemiológica eficientes, así como el aumento de la antibiótico resistencia. Waksman y Fleming en los 40. Primera etapa del desarrollo químico de antibióticos betalactamicos Bacterias Las bacterias son microorganismos unicelulares que pueden diferenciarse por su capacidad para retener un colorante básico (violeta cristal) después de su fijación con yodo y decoloración con alcohol (reacción de Gram), y se dividen en grampositivas y gramnegativas. Las grampositivas conservan el colorante, a causa de los ácidos teicoicos que contienen en sus paredes celulares, en tanto que las gramnegativas se decoloran con el alcohol y después se colorean de rojo con safranina, debido a que tienen una membrana externa adicional que contiene lipopolisacárido (endotoxina). Estructura de la mureína La mureína es la única estructura bacteriana con consistencia mecánica apreciable y parece responsable de la forma de las bacterias y de su capacidad de resistir la lisis osmótica. La acumulación de moléculas dentro de una bacteria produce una presión que se estima próxima a las 2 atm (similar a la de un neumático de un coche). La mureína es un polímero de naturaleza glucopeptídica cuya estructura está bastante conservada en todas las bacterias, aunque haya cambios en la composición química y la naturaleza de los monómeros constituyentes. La descripción que se hace a continuación corresponde a la mureína de E. coli, pero los detalles en los que se incide son comunes a todas las Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 25 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio bacterias. Las unidades estructurales de la mureína son dos azúcares: la Nacetilglucosamina (NAG) y el ácido N-acetilmurámico (NAM). El grupo ácido del NAM está esterificado por el pentapéptido L-ala-D-glu-DAP (ácido diaminopimélico)-D-ala-Dala. Aunque la composición del pentapéptido varía de unas especies a otras, hay tres características importantes que se conservan en todas las especies: a) en la tercera posición hay siempre un aminoácido con un grupo amino lateral, que será necesario para el entrecruzamiento de las cadenas lineales de mureína; b) aparecen D-aminoácidos que no son frecuentes en los seres vivos; c) las dos últimas unidades de D-ala se añaden como un dímero D-ala-D-ala y el resto D-ala, en quinta posición, no aparece en la mureína madura por ser eliminado por la acción de transpeptidasas o carboxipeptidasas. Las unidades de NAG y NAM se encuentran unidas por enlaces glucosídicos de tipo b-1,4 formando polímeros lineales. La mureína madura es una malla bi o tridimensional que se forma, a partir de los polímeros lineales, por los enlaces peptídicos cruzados entre los pentapéptidos que lleva el NAM. Existen diferencias notables entre la estructura de la pared bacteriana en organismos grampositivos y gramnegativos. La más notable es la presencia en los gramnegativos de una segunda membrana, la membrana externa, creándose un espacio entre ambas, el Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 26 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio espacio periplásmico, en el que se encuentra la mureína. La mureína en las bacterias gramnegativas se ve al microscopio electrónico como una capa fina, posiblemente constituida por una única molécula bidimensional, que conserva la forma de la bacteria, y a la que normalmente se denomina «sáculo de mureína». En las grampositivas no existe la membrana externa y la mureína aparece como una capa más gruesa, lo que posiblemente indica mayor incidencia de malla tridimensional en ella Antibióticos Los antibióticos son sustancias químicas producidas por varias especies de microorganismos (bacterias, hongos y actinomicetos) que suprimen el crecimiento de otros microorganismos, y originan su destrucción. En los últimos tiempos, el uso del término se ha ampliado para incluir compuestos sintéticos, como las sulfonamidas y las quinolonas, que presentan también actividad antibacteriana. Aunque los antibióticos están constituidos por clases muy diversas de compuestos, a menudo se clasifican en diferentes grupos. Antibióticos Beta-Lactámicos • Penicilinas • Cefalosporinas • Carbapenemas • Monobáctamicos • Inhibidores de betalactamasa (IBLs) ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS PENICILINAS 1. Naturales. Después de ser descubiertas en 1929, las penicilinas fueron los primeros antibióticos de origen microbiológico usados en la terapéutica, a partir de 1941. Originalmente se obtuvieron de una mezcla de penicilinas conocidas como F, G, K y X de cultivos de Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 27 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Penicillium notatum, aunque los mejores resultados se lograron con P. chrysogenum, del cual se pudo aislar la penicilina G selectivamente, adicionando al medio ácido fenilacético como precursor de la fermentación. Las primeras penicilinas, llamadas «naturales» fueron obtenidas adicionando diferentes precursores al medio de fermentación de Penicillium. En la actualidad, el término penicilina se usa para denominar a un grupo de antibióticos de origen natural y semisintético, que tienen un núcleo base común que es el ácido 6aminopenicilánico (6-APA). Las penicilinas son bactericidas debido a su capacidad de inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana y de activar enzimas que destruyen dicha pared. Su principal inconveniente son las reacciones alérgicas que originan,las cuales se producen entre el 5 % y el 10 % de las personas, y que van desde una erupción leve hasta una anafilaxia que puede causar la muerte. No obstante, éstas se encuentran entre los antibióticos más útiles y que con más frecuencia se prescriben. Mecanismo de Acción La actividad de los betalactámicos se debe principalmente a la inhibición que producen a partir de la reacción de transpeptidación en la fase 4 de la biosíntesis dela mureína . La estructura de estos antibióticos, en su anillo b-lactámico, es similar a la del dipéptidoD-alaD-ala que es el sustrato natural reconocido por las transpeptidasas en la reacción de entrecruzamiento de la mureína. Al contrario que ocurre con el sustrato natural,los betalactámicos se unen a la transpeptidasa formando un enlace covalente con una serina de su centro activo, lo que produce la inactivación irreversible de la enzima (recordemos que la actividad transpeptidasa reside en algunas de las PBP y que éstas se localizan en la cara externa de la membrana citoplásmica). Los betalactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto, en la acción de los betalactámicos hay que considerar, al menos, tres etapas: a) Acceso de los betalactámicos a los sitios de acción. b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco-receptor. c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 28 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio La dificultad para alcanzar estos puntos puede explicar, al menos en parte, la ineficacia de los betalactámicos sobre muchas especies bacterianas; por ejemplo, clamidias y rickettsias de localización intracelular, o bacterias ácido-resistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los betalactámicos. Aparte estas bacterias, que presentan una resistencia natural a los betalactámicos, existen también, entre bacterias potencialmente sensibles, diferencias notables que condicionan la llegada de los betalactámicos a los sitios de acción. En organismos grampositivos, la pared celular, de estructura mucho más simple que en los gramnegativos, es permeable a moléculas polares. En bacterias gramnegativas existe una membrana externa que constituye una fuerte barrera para la entrada de solutos polares, como los betalactámicos. En la membrana externa de estas bacterias y en las de las micobacterias se encuentran unas proteínas, denominadas porinas que son proteínas integrales de la membrana y que contienen un poro de carácter hidrófilo que permite el paso de compuestos polares por difusión. El tamaño del poro puede servir de tamiz que delimita el tamaño, alrededor de 500, para las moléculas que pueden difundir a través de las porinas. Los compuestos con carga negativa tienen más dificultades para pasar a través de las porinas, ya que el poro está formado por aminoácidos cargados y, al gradiente de Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 29 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio concentración que impulsa su entrada, se le opone la repulsión electrostática que es determinada por la acumulación de aniones en el citoplasma. La mayoría de los betalactámicos atraviesan la membrana externa para alcanzar su sitio de acción en la membrana citoplásmica, a través de las porinas. En E. coli y en casi todas las enterobacterias, existen dos porinas principalmente: OmpF y OmpC, aunque en condiciones de crecimiento dentro del organismo humano se sintetiza casi exclusivamente OmpC. La difusión a través de las porinas es un proceso pasivo y, por lo tanto, la concentración de antibiótico en el espacio extracelular y en el espacio periplásmico tenderá a igualarse. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en el espacio periplásmico existen enzimas capaces de inactivar los betalactámicos, por lo que la concentración de antibiótico en el espacio periplásmico dependerá de la difusión a través de la membrana externa y de la susceptibilidad a las enzimas inactivadoras (b-lactamasas), es decir, un blactámico puede ser activo sobre una bacteria poco permeable si es resistente a la hidrólisis enzimática. El lipopolisacárido (LPS) también constituye una barrera de permeabilidad ya que al poseer un carácter iónico puede bloquear la vía de entrada hidrófoba a través de las bicapas lipídicas, evitando así la entrada de los compuestos menos polares. Las bacterias gramnegativas presentan resistencia natural a penicilinas muy grandes o muy cargadas o que, por otras razones, no pueden atravesar la barrera impuesta por el LPS y la membrana externa. Para que los betalactámicos tengan actividad bactericida, es necesario que las bacterias estén creciendo activamente. En estas condiciones, la falta de transpeptidación y la actividad normal de las mureín-hidrolasas (autolisinas), hace que la mureína se debilite y en consecuencia la bacteria se destruye por lisis osmótica. Si las bacterias no están en crecimiento, son insensibles a la acción de las penicilinas. En una población bacteriana susceptible a los betalactámicos siempre existen algunas células que por diferentes razones no son lisadas. Este fenómeno se denomina tolerancia y puede producir el fracaso del tratamiento. En general, la tolerancia se define como la respuesta bacteriostática en lugar de bactericida a los betalactámicos. Un caso bien conocido es el del neumococo, que requiere la actividad de una autolisina dependiente de acetilcolina para que se produzca la lisis por penicilina. El neumococo puede sustituir la colina por etanolamina en los lípidos de su membrana; esto no afecta su crecimiento, pero deja inactiva la autolisina, por lo que la penicilina no actúa como bactericida sino como bacteriostático. Estas variantes de neumococo mantienen una CMI baja para penicilina, Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 30 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio pero su CMB aumenta considerablemente. En S. aureus se observa un fenómeno similar para la nafcilina: mientras que la relación CMB/CMI en cepas normales es alrededor de 4, llega a ser superior a 100 en cepas tolerantes. Proteínas que unen penicilina (PBP) Si se incuban bacterias vivas con penicilina radiactiva, al analizar por autorradiografía un gel de proteínas, se observan varias bandas que corresponden a proteínas a las que se ha unido covalentemente la penicilina radiactiva. A estas proteínas que se localizan generalmente en la cara externa de la membrana citoplasmática, las llamamos PBP. Todas las bacterias presentan un número variable de PBP. En E. coli existen al menos siete PBP, unas (PBP1, 1a, 2 y 3) de alto peso molecular (70- 80 kD), y otras (PBP4, 5 y 6) de bajo peso molecular (40 kD). Las PBP de alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad transpeptidasa y transpeptidasa. La actividad transpeptidasa de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína desempeña papeles diferentes, todavía no bien conocidos. La división de E. coli exige dos formas de crecimiento de la mureína diferentes, una en la que la célula crece y aumenta de tamaño denominada fase de elongación de la mureína, en la que participa principalmente la PBP2. La otra fase produce la división de la célula madre cuando alcanza cierto tamaño y consiste en la formación de un tabique intercelular llamado septo. En esta fase de septación interviene la PBP3. Las PBP de bajo peso molecular presentan diversas actividades hidrolásicas habitualmente de tipo D-ala carboxipeptidasas. Cada una de las PBP presenta distinta afinidad por los diferentes antibióticos betalactámicos. Las penicilinas tienen como dianas a una serie de autolisinas llamadas proteínas de unión a la penicilina (PBPs). Como ya vimos en el apartado 5 del capítulo 6, las PBPs son proteínas implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG. Veamos en la siguiente tabla las funciones de las PBPs de E. coli, y los efectos sobre cada una al añadir penicilina. PBPs con actividad función natural acción penicilina transglucosidasa y transpeptidasa: PBP 1a y PBP 1b Elongación del cilindro lisis rápida Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 31 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio celular PBP 2 PBP 3 Condiciona la forma de la la célula se redondea y célula muere Formación del septo Filamentación y muerte transversal PBPs con actividad D-D Función natural acción penicilina Eliminan la D-ala terminal no letal carboxipeptidasa (endopeptidasa) PBP 4, PBP 5, PBP 6 del pentapéptido (maduración PG) Así pues, las PBPs 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas que explican la actividad bactericida. Se ha propuesto que el grupo -CO-N- del anillo ß-lactámico funciona como un análogo estructural del sustrato de las transpeptidasas implicadas en la reacción de entrecruzamiento (transpeptidación) entre el péptido del PG naciente y el del PG aceptor. La penicilina se combina con el sitio activo de la transpeptidasa, dando un complejo enzima-penicilina (peniciloil-transpeptidasa) inactivo y bastante estable. Mecanismos de Acción y Reactividad Química El mecanismo de reacción se basa en una propiedad particular del anillo betalactámico : dado que presenta una estructura de ciclo de 4 átomos , no es posible la resonancia y deslocalización del par de electrones apareados del nitrógeno , razón por la cual lejos de estar estabilizado por resonancia (por un sistema similar al del enlace peptídico ) presenta la reactividad similar de un anhídrido orgánico. H N 3 O α-Lactam 4 NH O β-Lactam Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 32 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio H NH H R S C H3 N C H3 C O2H O O Cabe descartarse la formación de formas resonantes ya que estas implican hibridaciones transitorias sp3 y sp2 para el átomo de N ; y la limitación estructural en los ángulos de enlaces (limitados por la tensión flexora de un anillo de 4 lados ) impiden la deslocalización de electrones y formación de orbitales. Esto da lugar a un grupo carbonilo con gran tendencia a reaccionar con nucleofilos en reacciones de sustitución nucleofílica sn2 HH H N S R O HH H N R O O CH3 N CH3 CO2H O N S CH3 HH H N S R O HH N R CH3 CO2H O O H HN Nu Nu O S CH3 N CH3 CO2H CH3 CH3 CO2H Enzyme active site Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 33 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Estabilidad Química El anillo betalactámico y su característica reactividad dada por la geometría da lugar a una tendencia importante a producir reacciones de sustitución nucleofílica con pérdida de la configuración lactámica. Siendo una de las causas que determinan la inestabilidad en medio alcalino y acuoso del anillo betalactámico generando en dichos medios productos de hidrólisis sin actividad biológica R R O S HO H2N COOH En medio ácido tambien se producen reacciones de degradación , con lo cual muchas de las penicilinas no son resistentes al medio ácido gástrico produciéndose una reacción de inversión molecular compleja a traves de la activación del grupo 6 amino como nucleófilo para dar como producto el acido penilico , sin característica biológica activa. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 34 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio OH+ C N R Uno de los cambios químicos más importantes es convertir las penicilinas inicialmente sensibles al medio ácido (y por tanto no aptas para ser administradas por vía oral) en penicilinas acido resistentes ( con viabilidad de ser administradas por via oral) , para ello e recurre a la inclusión de átomos electronegativos dadores de electrones por resonancia y aceptores por efecto inductivo que inactiven el nucleofilo carbonílico que transitoriamente se forma (como se ve en la ecuación anterior) . El aporte de formas de resonancia de los átomos o grupos aceptores de electrones o electronegativos despolarizan la zona carbonílica de la molécula permitiendo una mayor estabillidad química en medio ácido. H fenoximetilpenicillina H cloxacilina desplazamiento de la densidad electrónica en penicilinas acido resistentes Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 35 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio a) Bencilpenicilinas. La bencilpenicilina o penicilina G, madre de la mayoría del resto de las penicilinas, tiene un grupo fenilacetamido enlazado al 6-APA. Es activa contra bacterias grampositivas y Neisseria spp. Es muy eficaz en infecciones por Streptococcus A, B, C, viridans, neumococos y enterococos, Pasteurella multocida, actinomicosis, sífilis, gonorrea causada por gonococos susceptibles, en infecciones por meningococos, neumococos y anaerobios, así como en la mayoría de los casos de endocarditis bacteriana subaguda (EBS), en las infecciones fusoespiroquetales, el carbunco, la estreptobacilosis y en la enfermedad de Lyme. La mayoría de las infecciones causadas por estafilococos, sean estas adquiridas en la comunidad o nosocomiales, son resistentes a ella. Se utiliza para tratar y prevenir la faringitis y faringoamigdalitis estreptocócica, la fiebre reumática recurrente y la EBS (antes y después de procesos quirúrgicos). Se administra por vía parenteral debido a su inestabilidad con losácidos gástricos. Además, se inactiva por las enzimas penicilinasas que producen algunas bacterias. penicilina G La penicilina procaínica y la penicilina benzatínica son derivados que se liberan más lentamente después de inyectarse, por lo que se consideran de acción prolongada. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 36 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio NH2 NH+ O O Penicilina G Procainica H2N+ H2N+ Penicilina G benzatínica Composición. Penicilina G benzatínica 1.200.000UI o 2.400.000UI. Indicaciones. Estreptococias faríngeas. Profilaxis y tratamiento de fiebre reumática. Sífilis y demás venéreas. Dosificación. Infecciones de las vías respiratorias superiores por estreptococo del grupo A (por ejemplo faringitis). Adultos: 1 inyección de 1.200.000UI. Niños mayores: 1 sola inyección de 900.000UI. Lactantes y niños de hasta 27 kg: 1 inyección de 300.000UI a 600.000UI. Pioderma estreptocócico: el mismo esquema anterior. Enfermedades de transmisión sexual: sífilis temprana (primaria o secundaria): como mínimo 2 dosis de 2.400.000UI con Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 37 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio intervalos de 7 días. Sífilis tardía: en la serológica (latente) 4 dosis de 2.400.000UI con intervalos de 7 días. En la neurosífilis (sintomática o asintomática) después de seguir un tratamiento durante 10 días con 20.000.000UI penicilina G sódica administrada por goteo IV, se indicarán 4 dosis de 2.400.000UI con intervalos de 7 días. Sífilis congénita: en la sífilis congénita precoz (asintomática) con líquido cefalorraquídeo normal, 1 sola dosis de 50.000UI/kg que se repetirá a los 7 días. En la sífilis tardía con líquido cefalorraquídeo normal, 600.000UI en niños de menos de 15kg; 1.200.000UI, en niños de 15kg a 30kg y 2.400.000UI en niños de más de 30kg. Repetir la dosis a los 7 días. Sífilis de la embarazada: según la forma clínica, debe ser tratada con los mismos esquemas anteriores. En los casos diagnosticados en el último mes de embarazo o ante amenaza de parto pretérmino, se administrará penicilina G sódica. Profilaxis de la fiebre reumática y glomerulonefritis: después de un ataque agudo se recomienda administrar la penicilina G benzatínica vía IM a niños y adultos, en 1 dosis de 1.200.000UI cada 4 semanas. Aunque con este régimen el índice de recurrencia de la fiebre reumática es bajo, el médico debe considerar la posibilidad de administrar una inyección cada 3 semanas en los casos de: 1) pacientes que cumplan con su régimen pero que, no obstante, experimenten una recurrencia en la 4ta. semana del régimen; 2) todo paciente con historia de recurrencias múltiples, y 3) pacientes con lesión valvular grave. El médico debe considerar los beneficios potenciales del uso más frecuente y la posibilidad de reducir la aceptación y cumplimiento del paciente respecto de este régimen. Contraindicaciones. Historia de hipersensibilidad a las penicilinas (o cefalosporinas). No debe inyectarse en las arterias o nervios b) Fenoxipenicilinas. La fenoximetilpenicilina o penicilina V se introdujo en 1954 y es una penicilina semisintética, aunque se considera natural. Tiene un grupo fenoxiacetamido unido al 6APA y es estable en medio ácido, por lo que se administra por vía oral. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 38 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio penicilina V Se usa en infecciones moderadas por bacterias grampositivas sensibles, pero no debe utilizarse para tratar infecciones por Neisseria o Haemophilus por su baja actividad frente a estos microorganismos y, al igual que la bencilpenicilina, se inactiva también por las penicilinasas. Se han obtenido otras fenoxipenicilinas, como son la feneticilina (afenoxipropionamido) y la propicilina (a-fenoxibutiramido) pero éstas no han ofrecido ventajas por encima de la fenoximetilpenicilina. Cada comprimido contiene: 500.000UI, 1.000.000UI o 1.500.000UI de fenoximetilpenicilina; exc. cs. Cada frasco de jarabe contiene 50g (6.000.000UI) o 90g (10.800.000UI) de fenoximetilpenicilina para reconstituir a 100ml y 180ml (5ml = 300.000UI) respectivamente; exc. cs. Indicaciones. Tratamiento o profilaxis de infecciones leves o moderadas causadas por microorganismos susceptibles. Debe ser guiado con estudios bacteriológicos (incluyendo tests de sensibilidad) y según la respuesta clínica. Dosificación. Determinar la dosificación según la sensibilidad de los microorganismos causales y de la severidad de la infección y ajustar según la respuesta clínica. a) Para adultos y niños desde los 12 años: las recomendaciones usuales de dosificación son las siguientes: infecciones por estreptococos (leves a moderadamente severas) del tracto respiratorio superior, escarlatina y erisipela: 200.000 a 400.000 unidades cada 6 a 8 horas durante 10 días; infecciones por neumococos (leves a moderadamente severas) del tracto respiratorio, incluyendo otitis media: 400.000 a 800.000 unidades cada 6 horas, hasta que el paciente haya estado sin fiebre durante por lo menos 2 días; infecciones por estafilococos, infecciones leves de la piel y de los tejidos blandos (deben realizarse Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 39 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio cultivos y pruebas de sensibilidad): 400.000 a 800.000 unidades cada 6 a 8 horas; fusoespirochetosis (infección de Vincent) de la orofaringe, infecciones leves a moderadamente severas: 400.000 a 800.000 unidades cada 6 a 8 horas, para la prevención de la recurrencia luego de fiebre reumática o corea: 200.000 a 400.000 unidades —dos veces por día—, en forma continua, para profilaxis contra la endocarditis bacteriana en pacientes que van a ser sometidos a procedimientos dentales o quirúrgicos del tracto respiratorio superior y que tengan enfermedad cardíaca congénita o fiebre reumática u otra enfermedad cardíaca valvular adquirida: 2 gramos de fenoximetilpenicilina (1 gramo para niños con peso inferior a 30kg). 1 hora antes del procedimiento y posteriormente (6 horas después de la primera dosis) 1 gramo (500mg para niños con peso inferior a 30kg). b) Para niños menores de 12 años y lactantes: como esquema terapéutico general se aconseja administrar de 50.000UI/kg/día a 100.000UI/kg/día, fraccionadas a intervalos regulares (cada 6 u 8 horas). Administración: vía oral, preferentemente lejos de las comidas. Instrucciones para preparar el jarabe: agregar agua hasta el nivel señalado por la flecha impresa en la etiqueta. Tapar el frasco y agitar enérgicamente hasta que el polvo se haya suspendido en su totalidad. Agregar nuevamente agua hasta el nivel indicado por la flecha mencionada y agitar. De esta manera se obtienen 100ml o 180ml de jarabe que contienen respectivamente 6.000.000UI o 10.800.000UI de fenoximetilpenicilina. Una vez preparada, la suspensión se conserva estable durante dos semanas si se la mantiene entre +2°C y +8°C. Agitar antes de usar. 2. Sintéticas. a) Amidinopenicilinas. El mecilinam, que tiene un grupo amidino en la posición 6, es activo contra muchas bacterias gramnegativas, aunque P. aeruginosa y Bacteroides spp. son resistentes. Es sensible a las penicilinasas y es sinérgico con otros antibióticos betalactámicos. Se administra por vía parenteral, pero su derivado pivmecilinam puede administrarse oralmente y se hidroliza a mecilinam después de absorberse. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 40 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio mecilinam b) Aminoipenicilinas. La ampicilina, la cual tiene un grupo D(-)-a-aminofenilacetamido fue descubierta en 1961 y fue la primera aminopenicilina. Su espectro de acción es mayor que el de la bencilpenicilina, aunque también es sensible a las penicilinasas. Es menos activa contra bacterias grampositivas, pero es activa contra algunas gramnegativas, como Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Salmonella spp., aunque se han reportado incrementos en su resistencia. La ampicilina está indicada, fundamentalmente, en infecciones por algunas bacterias gramnegativas y enterococos, pero es ineficaz frente a Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas spp. Es eficaz en las infecciones debidas a estreptococos y estafilococos sensibles, así como en las infecciones urinarias (IU) causadas por E. coli, P. mirabilis y Enterococcus, en las meningitis por H. influenzae, neumococos y meningococos sensibles y en las infecciones por Listeria, incluyendo meningitis. La ampicilina es mejor que las tetraciclinas para el tratamiento de las exacerbaciones de la bronquitis causada por H. influenzae y pueden obtenerse buenos resultados en el tratamiento de la colangitis y colescistitis provocadas por microorganismos sensibles, dado que los niveles del fármaco en la bilis son altos. Es eficaz en la fiebre tifoidea, combinada con probenecid, y en algunos portadores crónicos de Salmonella typhi. Es estable a los ácidos, por lo que puede administrarse por vía oral, pero es inactivada por la penicilinasa. ampicilina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 41 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Composición. Cada comprimido dispersable contiene: ampicilina (como trihidrato) 500mg. Cada comprimido recubierto contiene: ampicilina (como trihidrato) 1g. Cada 5ml de suspensión reconstituida contiene: ampicilina (como trihidrato) 250mg. Inyectable 500mg: cada frasco ampolla contiene: ampicilina (como sal sódica) 500mg. Cada ampolla disolvente contiene: agua destilada estéril apirógena 2ml. Inyectable 1g: cada frasco ampolla contiene: ampicilina (como sal sódica) 1g. Cada ampolla disolvente contiene: agua destilada estéril apirógena 5ml. Indicaciones. Para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por variedades susceptibles de bacterias grampositivas y gramnegativas: infecciones del aparato respiratorio; meningitis bacteriana; septicemia y endocarditis (la adición de un aminoglucósido puede aumentar la efectividad de la ampicilina cuando se trata la endocarditis enterocócica); infecciones del aparato urinario; infecciones gastrointestinales. Dosificación. Comprimidos y suspensión: adultos: 1-4g/día repartidos en 4 tomas a intervalos regulares cada 6 horas; niños: 50-100mg/kg/día repartidos en 4 tomas a intervalos regulares cada 6 horas. Inyectable: adultos: 1 frasco ampolla de 500mg o 1g cada 6 horas; en infecciones graves y/o generalizadas: 100-200mg/kg/día. Niños: 25-50mg/kg/día repartidos en 4 aplicaciones a intervalos regulares cada 6 horas. En infecciones graves y/o generalizadas: 50-200mg/kg/día. Otras aminopenicilinas son: bacampicilina, ciclacilina, epicilina, hetacilina, metampicilina, pivampicilina y talampicilina, las cuales se absorben mejor y se hidrolizan a ampicilina in vivo. bacampicilina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 42 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio pivampicilina talampicilina amoxicilina La amoxicilina se obtuvo en 1970 y solamente difiere de la ampicilina por la adición de un grupo hidroxilo. Se absorbe mejor en el tracto gastrointestinal, pero es menos activa frente a la Shigella. Se utiliza en el tratamiento de la otitis media (es el antibiótico de elección en niños), sinusitis, bronquitis aguda, IU por E. coli, Proteus y enterococos susceptibles y en la profilaxis de la endocarditis bacteriana en procesos respiratorios, orales y dentales. La amoxilina con ácido clavulánico y la ampicilina con sulbactam son equivalentesen cuanto a actividad a la amoxicilina y la ampicilina solas, pero son, además, activas frente a cepas de estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, Bacteroides y Klebsiella spp. Productoras de betalactamasas. La amoxicilina con ácido clavulánico se utiliza en infecciones respiratorias por microorganismos productores de betalactamasas o por anaerobios, recomendándose en estados agudos de bronquitis, sinusitis u otitis media, así como en neumonía intra y extrahospitalaria en niños y en neumonía de adultos adquirida Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 43 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio en la comunidad con criterio de ingreso. La ampicilina con sulbactam se recomienda en infecciones combinadas de microorganismos grampositivos y anaerobios adquiridas en la comunidad, como pueden ser neumonía por broncoaspiración, infecciones por decubitus, del pie diabético e intraabdominales leves o moderadas, así como también en el tratamiento empírico de mordeduras de animales. No obstante la gran actividad de los preparados de aminopenicilinas con inhibidores de betalactamasa, estos encarecen bastante los tratamientos, lo cual es un aspecto a tener en cuenta para que su uso no sea indiscriminado. c) Carboxipenicilinas. La carbenicilina, la cual tiene un grupo carboxifenilacetamido se introdujo en elmercado en 1969 y fue la primera penicilina antiestafilocócica. Posee una actividad similara la de la ampicilina (la mayoría de los cocos grampositivos, excepto los estafilococos resistentes a la bencilpenicilina, E. coli y P. mirabilis) y es también sensible a las penicilinasas. Además, es activa frente a la mayoría de las cepas de Bacteroides fragilis y P. aeruginosa (se utiliza en combinación con un aminoglucósido), Enterobacter sp. Y Proteus indolpositivos. carbenicilina Se administra en forma inyectable y es menos potente que la ampicilina, por lo que requiere de dosis elevadas. La carfenicilina y carindacilina son los ésteres fenilo e indanilo de la carbenicilina, respectivamente, estos sedministran por vía oral y se hidrolizan in vivo a carbenicilina. Se utilizan en el tratamiento de IU y prostatitis bacteriana crónica. La sulbenicilina, con un grupo afenilsulfoacetamido, y la ticarcilina, con un acarboxitienilacetamido, poseen una acción similar a la de la carbenicilina, pero la ticarcilina es más activa contra P. aeruginosa. La ticarcilina con ácido clavulánico tiene un espectro de actividad más amplio que la ticarcilina sola, que incluye a N. gonorrhoeae, estafilococos y H. influenzae productores de betalactamasas, así como Serratia y Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 44 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Bacteroides spp., estafilococos, estreptococos, Anaerobios y gramnegativos en combinación con aminoglucósidos. Su actividad contra E. coli y Klebsiella puede ser variable y no tiene mayor actividad frente a P. aeruginosa que la ticarcilina sola. La temocilina, un ametoxilo derivado de la ticarcilina, es resistente a muchas betalactamasas y es activa contra la mayoría de las bacterias aerobias, pero no contra la P. aeruginosa. Tanto ella como la sulbenicilina se administran por vía parenteral y se deben reservar para las infecciones graves. sulbenicilina carindacilina sultamicilina ticarcilina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 45 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio d) Isoxazolilpenicilinas. Las isoxazolilpenicilinas, entre las que se hallan la cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina y oxacilina son resistentes a las penicilinasas y a los ácidos gástricos. Sus estructuras son similares y difieren, fundamentalmente, en su absorción. La nafcilina es también resistente a las penicilinasas, pero se absorbe irregularmente en el tracto gastrointestinal. Las isoxazolilpenicilinas constituyen un tratamiento adecuado en las infecciones por Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo A y Staphylococcus epidermidis Sensibles; sin embargo, son ineficaces frente a enterococos, gonococos y bacilos gramnegativos. La nafcilina es el antibiótico de elección en las infecciones por Staphylococcus aureus penicilino-resistente, pero sensibles a la meticilina y es también activa contra neumococos y Streptococcus pyogenes. cloxacilina dicloxacilina floxacilina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 46 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio nafcilina e) Ureidopenicilinas. La azlocilina y la mezlocilina y las muy semejantes piperacilina y apalcilina, son más activas que la carbenicilina contra P. aeruginosa y tienen un espectro de acción más amplio contra las bacterias gramnegativas, aunque son también sensibles a las penicilinasas. La mezlocilina tiene un espectro similar al de la ticarcilina, pero también es activa frente a muchas cepas de Klebsiella y Serratia. La azlocilina y la piperacilina tienen espectros similares al de la mezlocilina, pero su actividad frente a Pseudomonas es de 4 a 8 veces mayor. Las ureidopenicilinas, en general, son más activas frente a los enterococos que las carboxipenicilinas y, al igual que éstas, se deben reservar para las infecciones graves. La piperacilina es el antibiótico de elección en infecciones por P. aeruginosa en combinación con un aminoglicósido, por lo que se recomienda en el tratamiento de neumonías graves adquiridas en la comunidad, en pacientes adultos con criterio de ingreso. También se usa en infecciones por estreptococos y enterococos, y tiene actividad variable frente a E. coli y Klebsiella. La asociación de piperacilina con tazobactam no ha demostrado ser más eficaz que la piperacilina sola, pero sí permite reducir las dosis a utilizar de antibiótico, por ejemplo, en el tratamiento de las infecciones graves por P. aeruginosa de 18g/día a 12g/día. En general las ureidopenicilinas azlocilina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 47 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio mezlocilina piperacilina Composición. Cada frasco ampolla contiene: piperacilina sódica liofilizada 2g y 4g. Indicaciones. Pacientes inmunocomprometidos. Infecciones urinarias hospitalarias, profilaxis en cirugía, infecciones moderadas y severas por gérmenes sensibles. Dosificación. Se recomiendan las siguientes dosis: adultos: administración intravenosa (inyección o infusión). Infecciones leves o no complicadas (incluyen las infecciones de los tractos urogenital y respiratorio): se recomienda dosis de 100mg a 200mg/kg/día intravenosa; el régimen usual es de 2g cada 6 a 8 horas; la dosis total diaria varía de 6g a 8g. Infecciones graves o complicadas (incluyen septicemia e infecciones de los tractos urogenital y respiratorio, intraabdominales y de piel y tejidos blandos): se recomienda dosis de 200mg a 300mg/kg/día, intravenosa; el régimen usual es de 4g cada 6 a 8 horas; la dosis varía desde 12g a 16g diarios; la dosis máxima que por lo general se recomienda es de 24g diarios, aunque se han administrado dosis mayores con inocuidad. Infecciones leves o no complicadas (incluyen infecciones de los tractos urogenital y respiratorio): se recomiendan dosis de 2g, intramuscular, cada 8 a 12 horas; la dosis diaria varía entre 4g y 6g. Nota: no Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 48 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio deben administrarse más de 2g del intramuscular en el mismo sitio; la inyección debe efectuarse en el cuadrante superoexterno del músculo glúteo mayor. Insuficiencia renal: en adultos con insuficiencia renal puede graduarse la dosis intravenosa o intramuscular al grado de la insuficiencia. A continuación se proporcionan las dosis máximas diarias que se recomiendan. Función renal, creatinina sérica, dosis máxima diaria (en dosis divididas): insuficiencia leve, 1,5mg a 3mg%, 16g; insuficiencia moderada, 3,1mg a 5mg%, 12g; insuficiencia grave, más de 5mg%, 8g; pacientes en hemodiálisis*, 8g. (*La hemodiálisis reduce la cantidad de droga en 30% a 50% en cuatro horas de tratamiento; después de cada período de diálisis debe adicionarse 1g.) Recién nacidos: se recomienda la administración intravenosa en dosis de 100mg a 300mg/kg/día de acuerdo con la gravedad de la infección y en dosis divididas cada 8 a 12 horas. Lactantes y niños (de 2 meses a 14 años): la administración intravenosa se recomienda en las siguientes dosis: infecciones leves o no complicadas (incluso infecciones de los tractos urogenital y respiratorio): 100mg a 200mg/kg/día, intravenosa, dividida en 3 o 4 dosis; infecciones graves o complicadas (incluso septicemia e infecciones de los tractos urogenital y respiratorio, intraabdominales, de piel y tejidos blandos): se recomienda de 200mg a 300mg/kg/día, intravenosa, dividida en 3 o 4 dosis. La posología más alta recomendada debe usarse en septicemia o en infecciones del sistema nervioso central. Nota: administración intramuscular: si se necesita tratamiento por vía intramuscular en lactantes pueden usarse las dosis correspondientes recomendadas para administración intravenosa. No debe inyectarse más de 0,5g en un mismo sitio. f) Otras penicilinas semisintéticas. La más importante es la meticilina, que tiene un grupo 2,6-dimetoxibenzamido, y se introdujo en el mercado en 1959. Fue la primera penicilina resistente a la destrucción por la penicilinasa estafilocócica, pero no es estable en medio ácido y se debe administrar en forma inyectable; hoy en día sus propiedades nefrotóxicas la han relegado de la terapéutica infectológica. Se indica, fundamentalmente, en las infecciones por estafilococos coagulasa-positivos productores de penicilinasa. Existen también azidocilina, benetamina y penicilina clemizol, la primera, de administración oral y, las otras, parenterales de acción prolongada. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 49 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio meticilina Cefalosporinas y otros antibióticos relacionados 1. Cefalosporinas. Las cefalosporinas o cefems son antibióticos semisintéticos derivados de la cefalosporina C, un antibiótico natural producido del hongo Cefhalosporium acremonium. El núcleo activo, ácido 7-aminocefalosporánico, está muy estrechamente relacionado con el ácido 6-aminopencilánico, por poseer ambos un anillo betalactámico. Son bactericidas que inhiben la síntesis de la pared bacteriana al igual que las penicilinas y se clasifican por generaciones, en base a la similitud de sus actividades actibacterianas y de cuando fueron introducidas en el mercado. Las más modernas han ido incrementando su actividad contra las bacterias gramnegativas. Se distribuyen ampliamente en la mayoría de los líquidos y los tejidos corporales y las concentraciones que se alcanzan son suficientes para el tratamiento de la infección, especialmente si hay inflamación, la cual facilita su difusión. Sin embargo, la penetración en el humor vítreo del ojo y el líquido cefalorraquídeo (LCR) es relativamente baja, aunque las de tercera generación pueden alcanzar niveles bastante altos en el LCR para el tratamiento de la meningitis. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 50 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio H NH H S R O O N OAc CO2H Primera generación Todas tienen un mismo espectro, y sus diferencias principales son farmacológicas.Poseen una importante actividad frente a los cocos grampositivos (excepto enterococos y estafilococos resistentes a la meticilina), así como contra la mayoría de las cepas de E. coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. La cefalotina, una de las primeras cefalosporinas de esta generación, tiene actividad contra un amplio espectrode bacterias grampositivas, incluyendo productores de penicilinasa, pero no contra los estafilococos meticilinoresistentes y enterococos; su actividad contra las bacterias gramnegativas es modesta. No se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que debe administrarse por vía parenteral, aunque la inyección intramuscular (IM) esmuy dolorosa. Se ha ido sustituyendo por la cefazolina o la cefradina. La cefazolina es menos dolorosa que la cefalotina cuando se inyecta por vía intramuscular se utiliza en IU, osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos blandos y en la profilaxis de la cirugía perioperativa, con excepción de la colorectal. La cefradina, se puede administrar por vía oral e inyectable. La cefroxadina (derivado oximetilo de la cefradina), el cefadroxilo, la cefatrizina, la cefalexina y su éster pivaloiloximetilo, la pivcefalexina, se Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 51 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio administran todas oralmente y se utilizan en el tratamiento de infecciones comunitarias leves o moderadas de la piel o urinarias. En general, todos estos compuestos tienen un espectro de actividad antimicrobiana similar a la cefalotina. El cefaclor, el cual también se absorbe por el tracto gastrointestinal, tiene una actividad semejante a la de la cefalotina contra los cocos grampositivos, pero tiene una actividad superior contra las bacterias gramnegativas, particularmente contra el H. influenzae, por eso a menudo se clasifica como de segunda generación, al igual que el cefprozilo, también de uso oral, que posee una vida media superior a la del cefaclor. cefaclor cefadroxilo cefazolina cefalotina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 52 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio cefalexina La cefalexina es la cefalosporina de mayor difusión en la terapéutica de infecciones no resistente sus presentaciones en general son: Suspensión oral 250mg/5ml: cada 100ml contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a cefalexina 5g. Suspensión oral 500mg/5ml: cada 100ml contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a cefalexina 10g. Comprimidos 500mg: cada comprimido contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a cefalexina 500mg. Comprimidos 1g: cada comprimido contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a cefalexina 1g. Dosificación. Adultos: la dosis varía de 1g a 4g al día en dosis fraccionadas. En las infecciones graves o en las causadas por microorganismos menos susceptibles, tal vez se necesiten dosis mayores. Niños: la dosis corriente recomendada es de 25 a 50mg/kg de peso al día en dosis fraccionadas. La dosis total diaria puede ser fraccionada y administrada cada 12 horas en la faringitis estreptocócica en niños de más de 1 año de edad. Segunda generación Las cefalosporinas de segunda generación tienen un espectro algo más amplio frente a bacilos gramnegativos, aunque difieren en su espectro antibacteriano. El cefamandol fue la primera cefalosporina disponible de segunda generación. Su actividad es ligeramente menor que la de la cefalotina contra las bacterias grampositivas, pero su estabilidad a la hidrólisis por las betalactamasas, producidas por las bacterias gramnegativas es superior, Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 53 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio al igual que su actividad contra muchas de las Enterobactericeae y H. influenzae. Se administra por vía parenteral. La cefuroxima tiene un espectro de acción similar al del cefamandol, pero es más resistente a lahidrólisis por las betalactamasas. Es la única cefalosporinas de segunda generación que penetra en cantidades suficientes en el LCR, por lo que es eficaz en el tratamiento de la meningitis (neumocócica, meningocócica, por H. influenzae y por Staphylococcus aureus), en las infecciones del tracto respiratorio inferior por microorganismos productores de betalactamasas, como H. influenzae y Moraxella catharralis y en la profilaxis de la cirugía del tórax. Se administra por vía parenteral, pero la cefuroxima axetilo, éster acetoxietilo de la cefuroxima, se usa por vía oral. Otras cefalosporinas de esta generación, como la cefonicida, la ceforamida y el cefotiam, son administrados parenteralmente y todas tienen un espectro de actividad comparable al del cefamandol. cefamandol cefuroxima Las cefamicinas se obtienen de l Streptomyces spp. o por vía semisintética a partir de la cefamicina C y difieren de las cefalosporinas por la adición de un grupo 7 a- metoxi al núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico, el cual les da una mayor estabilidad frente a las betalactamasas y se consideran también cefalosporinas de segunda generación, aunque son más activas contra las bacterias anaerobias, especialmente B. fragilis. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 54 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Son policationes de aminoazúcares en unión glucosídica, cuya polaridad es en parte responsable de sus propiedades farmacocinéticas, comunes a todos los miembros del grupo, entre las cuales se encuentran: que ninguna se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, por lo que todas se administran por vía parenteral, no penetran bien el LCR, y se excretan con relativa rapidez por el riñón normal. La cefoxitina, que fue la primera, y el cefotetán son más activas que las cefalosporinas de primera generación frente a Proteus indol-!positivos, Serratia, bacilos gramnegativos anaerobios, incluido B. fragilis, y algunas cepas de E. coli, Klebsiella y P. mirabilis. El cefotetán se utiliza en el tratamiento de infecciones combinadas por anaerobios leves o moderadas, como divericulitis, y en cirugía colorrectal y ginecológica para la profilaxis de infeccionesanaerobias. Otras cefamicinas son el cefmetazol, la cefbuperazona y el cefminox. El cefmetazol tiene una actividad similar que la cefoxitina o el cefotetán frente a las bacterias anaerobias, pero es menos activo frente a la mayoría de los bacilos gramnegativos, mientras que el cefmetazol y el cefotetán son más activos que la cefoxitina frente a H. Influenzae. cefoxitina Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 55 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio cefotetam Tercera generación Su espectro de acción es más amplio y son más estables a la hidrólisis por las betalactamasas que el cefamandol y la cefuroxima. Tienen una mayor potencia contra los organismos gramnegativos, incluyendo las Enterobacteriaceae más importantes, desde el punto de vista clínico. Su actividad contra los grampositivos es menor que la de las cefalosporinas de primera generación, pero son muy activas contra los estreptococos. La cefotaxima, que fue la primera cefalosporina obtenida de este grupo, tiene una modesta actividad contra la P. aeruginosa, pero es eficaz frente a muchos cocos grampositivos, aunque no tanto como las cefalosporinas de primera generación. Se utiliza como tratamiento empírico de infecciones adquiridas en la comunidad de microorganismos aerobios, entre ellas, neumonía, urosepsis, meningitis e intraabdominales, así como gonorrea no complicada (en dosis única), osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos blandos por microorganismos susceptibles y en la enfermedad de Lyme, especialmente si existen complicaciones reumatológicas, neurológicas o cardíacas. La cefmenoxima, cefodizima, ceftizoxima y ceftriaxona, son todas muy similares a la cefotaxima en cuanto a su actividad antimicrobiana, se administran parenteralmente y difieren sólo en su farmacocinética. La ceftizoxima se utiliza en infecciones combinadas leves o moderadas por microorganismos anaerobios. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 56 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio cefotaxima ceftibutem ceftizocima ceftriaxona Uno de las cefalosporinas de tercera generación más utilizadas es la ceftriaxona Indicaciones. Sepsis, meningitis, infecciones abdominales, infecciones de huesos, articulaciones, tejidos blandos, piel y heridas; infecciones en pacientes con defensas inmunitarias disminuidas; infecciones del tracto urinario; infecciones del tracto respiratorio; infecciones genitales, incluida gonorrea. Profilaxis de las infecciones perioperatorias. Borreliosis de Lyme diseminada. Dosificación. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 57 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio Dosis habitual en adultos y niños mayores de 12 años, 1 a 2g una vez por día (cada 24 horas). Recién nacidos (hasta dos semanas), 20-50mg/kg/día. Lactantes y niños, 2080mg/kg/día. Meningitis. Lactantes y niños, 100mg/kg/día (no exceder los 4g). Para mayores detalles sobre dosificación en casos particulares, consultar literatura especializada. Administración IM: frascos-ampolla por 500mg y por 1g. Administración IV: frascosampolla por 1g. Perfusión IV: frasco-ampolla por 2g. La cefixima se administra por vía oral, al igual que el cefdinir, cefetamet pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, ceftibuten y latamoxef, que es una oxacefalosporina y difiere de la cefotaxima en su mayor actividad contra B. fragilis. La cefixima tiene una excelente actividad frente a los cocos gramnegativos y Enterobacteriaceae y una buena actividad frente a los estreptococos, incluyendo los estreptococos del grupo A y los neumococos, pero su efecto es escaso o nulo frente a los estafilococos. Su utilización fundamental radica en el tratamiento oral de infecciones como la otitis media, la sinusitis y las IU. La cefpodoxima proxetilo se utiliza tambén en faringitis, infecciones de la piel y tejidos blandos y del tracto respiratorio inferior y superior por estreptococos, H. influenzae y Moraxella catharralis, y en gonorrea no complicada. cefoperazona ceftazidima Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 58 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio moxalactam El moxalactam, la ceftazidima y la cefoperazona, todas de uso parenteral, son aún menos activos frente a los cocos grampositivos. La ceftazidima y la cefoperazona tienen mayor actividad contraP. aeruginosa, al igual que la cefpiramida, la cual está relacionada estructuralmente con la cefoperazona, pero es menos eficaz que el moxalactam, la cefotaxima, la ceftizoxima y la ceftriaxona frente a Enterobacteriaceae. La ceftazidima presenta mayor actividad que la cefoperazona tanto frente a Enterobacteriaceae como P. aeruginosa y se utiliza en infecciones nosocomiales por bacilos gramnegativos, incluyendo meningitis (en combinación con aminoglicósidos si se sospecha que existen seudomonas) y en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles. Los niveles de cefotaxima, ceftizoxima,ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima y moxalactam, pero no de cefoperazona, en LCR, son suficientes para el tratamiento de la meningitis causada por bacterias sensibles. El moxalactam y la ceftizoxima tienen mayor actividad frente a las bacterias anaerobias que las otras cefalosporinas de tercera generación, pero su actividad es menor frente a estos microorganismos que la de la cefoxitina, el cefotetán o el cefmetazol. Aunque la cefsulodina se clasifica como de tercera generación su actividad contra bacterias gramnegativas se restringe a P. aeruginosa. Cuarta generación Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta generación. La estructura química de base que poseen las hace tener una buena penetración a través de la membrana celular más externa de las bacterias y poca afinidad Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 59 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio por las betalactamasas tipo 1, lo que reduce su degradación enzimática en comparación conotras cefalosporinas. In vitro tienen un espectrode actividad más amplio, que incluye a cepas de Enterobacteriaceae resistentes a la ceftazidima, microorganismos patógenos grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las cepas meticilino y cefazolino-resistentes, y gramnegativos, como la P. aeuginosa. No obstante, tienen poca actividad frente a especies de Bacteroides y no son antivos contra Enterococcus faecalis y C. difficile. Se pueden usar en neumonías por Streptococcus pneumoniae penicilino!resistentes, infecciones nosocomiales y comunitarias, complicadas y no complicadas, del tracto respiratorio inferior, urinarias asociadas o no con bacteremia, así como de la piel, tejidos blandos, quirúrgicas, del sistema reproductor femenino y en estados febriles de pacientes neurtropénicos y pacientes críticos. Se administran por vía parenteral y se excretan por el riñón. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente. Otras cefalosporinas de cuarta generación son cefaclidina, cefelidina y cefoselis. cefepime cefpiroma Carbacefémicos. Presentan un grupo metileno sustituyendo el átomo de azufre del ácido 7aminocefalosporánico. El loracarbef es un carbacefémico de administración oral, que Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 60 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio se puede emplear en el tratamiento del tracto respiratorio inferior y superior, piel y sus estructuras e IU por microorganismos sensible , entre los cuales se encuentran, tanto grampositivos aerobios, como S. Aureus (incluyendo productores de betalactamasa, pero no meticilino-resistentes), gramnegatvos aerobios, como H. influenzae y microorganismos anaerobios, como C. perfringens. loracarbef CARBAPENÉMICOS. El imipenem, derivado N-formimidoilo de la tienamicina, obtenido del Streptomyces cattleya, fue el primer antibiótico betalactámico del grupo de los carbapenémicos. Es también bactericida y actúa, igualmente, inhibiendo la síntesis de la pared celular. Su espectro de acción es amplio e incluye a microorganismos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Se utiliza en el tratamiento de infecciones intraabdominales combinadas, nosocomiales, incluyendo las de microorganismos gramnegativos resistentes, como son las de Enterobacter y las originadas por el uso previo de antibióticos de amplio espectro. Tiene buena actividad contra P. Aeruginosa y B. fragilis, pero la mayoría de las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina lo son también al imipenem y la P. Aeruginosa puede hacerse resistente cuando se usa solo. Se administra por vía parenteral junto con cilastanina, un inhibidor de la dehidropeptidasa I, la cual inhibe el metabolismo renal del imipenem. Esta combinación puede originar retención del medicamento, sobre todo, en pacientes que estén recibiendo altas dosis, que tengan insuficiencia renal y en ancianos. No se debe utilizar en el tratamiento de la meningitis por ser epileptógeno. Es uno de los antibióticos más caros que existen en el mercado actualmente, Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 61 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio imipenem El meropenem, es un nuevo carbapenémico más estable a la dehidropeptidasa renal, que también es activo contra la mayoría de las bacterias de importancia, aunque los estafilococos resistentes a la meticilina, el Enterococcus faecium y Stenotrophonomas maltophila le son resistentes, y otros microorganismos, comola P. aeruginosa, pueden desarrollar resistencia. Se administra en una sola inyección IV y, en casos de meningitis, parece ser menos epileptógeno que el imipenem con cilastatina. Se supone que vaya reemplazando al imipenem con cilastatina, no se emplea en tratamientos de primera y segunda línea, a menos que las infecciones sean causadas por microorganismos con polifármaco-!resistencia comprobada. meropenem MONOBACTÁMICOS Fueron los primeros antibióticos betalactámicos monocíclicos obtenidos de bacterias, aunque en la actualidad son producidos sintéticamente. El aztreonam fue el primero disponible comercialmente. Es también bactericida y actúa sobre la síntesis de la pared celular. Sin embargo, su actividad difiere de la de las nuevas cefalosporinas y del imipenem en que se restringe a microorganismos aerobios gramnegativos, es muy Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 62 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio efectivo contra P. aeruginosa. Se administra por vía parenteral y puede producir hipersensibilidad con otros antibióticos betalactámicos. Otros monobactámicos como el carumonam y el tigemonam pueden ser suministrados oralmente, pero no son activos contra la P. aeruginosa. aztreonam carumonam tigemonam INHIBIDORES DE BETALACTAMASA Los inhibidores de betalactamasa ácido clavulánico, que se introdujo en 1984 y fue el primero del grupo, sulbactam y tazobactam tienen una pequeña actividad antibacteriana intrínseca y se usan para ampliar el espectro antimicrobiano de algunos antibióticos betalactámicos, como se señaló anteriormente. Cuando se emplean en combinación con Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 63 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio ampicilina, amoxicilina o ticarcilina, estos últimos se vuelven efectivos frente a algunas bacterias productoras de betalactamasas que de otra manera serían resistentes. acido clavulanico sulbactam tazobactam Penicilina, Fabricación Industrial. La fabricación de penicilina es un ejemplo del proceso típico de obtención de antibióticos. El hongo utilizado industrialmente pertenece al grupo del Penicillum chrysogenum . A la penicilina producida comercialmente se la llama penicilina G (bencil penicilina), aunque el mismo hongo produce varios tipos más. Estos compuestos son ácidos fuertes muy inestables, razón por la que los productos que se encuentran en el mercado son las sales de sodio, de calcio, de aluminio, de potasio o de procaina. El sistema de producción en 1943 era el conocido por el método de superficie; el hongo crecía en la superficie de una capa delgada de medio de cultivo puesto en bandejas o botellas. En 1944, con el desarrollo del método comercial de la fermentación sumergida, Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 64 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio la disminución de las necesidades de espacio y de trabajo determinaron una enorme reducción del precio de coste. Obtención de penicilina por fermentación sumergida. El inoculum o "simiente" para las grandes cubas de fermentación de 20.000 a 115.000 litros de capacidad se prepara por el desarrollo de un cultivo madre del hongo a partir de esporas liofilizadas que se encuentran en un sustrato de agar nutritivo. Varios litros del medio de cultivo, generalmente constituyendo del 5 al 10 % del contenido total, se preparan en una serie de depósitos de siembra y servirán para sembrar una gran cuba de fermentación. Las cuatro fases principales de la fabricación de la penicilina son: · Fermentación · Separación del micelio del caldo fermentado y extracción de la penicilina por medio de disolventes. · Purificación con disolventes y formación de la sal sodica de la penicilina. · Ensayos de control, almacenamiento y venta. El caldo de cultivo para la fermentación se obtiene por infusión acuosa de maíz, añadiendo de un 2 a un 3 % de lactosa, y también se adicionan compuestos inorgánicos conteniendo hidrogeno, oxigeno, fósforo, azufre, potasio, magnesio, nitrógeno y trazas de hierro, cobre y zinc. La adición de ciertos compuestos que favorecen el crecimiento del hongo debe evitarse, ya que podrían ser tolerados al administrar el producto, ni su eliminación seria económica. Después de ajustar el pH a 4,5-5,0, el medio de cultivo se pasa al fermentador, que esta equipado con un agitador vertical, con un sistema de introducción de aire esterilizado por filtración y con serpentines para mantener la temperatura deseada. El hongo se introduce por medio de conducciones estériles y con ayuda de aire a presión. Durante el crecimiento el medio se esteriliza con vapor a presión, y la temperatura se mantiene entre 23 y 25 ºC. El aire estéril permite el crecimiento del hongo aerobio, y la agitación facilita su uniforme distribución en el seno del liquido. Se requiere un volumen de aire por minuto y por volumen de medio de cultivo. El proceso se controla intervalos que oscilan entre 3 y 6 horas; al cabo de unas 50 a 90 horas el crecimiento se va haciendo mas lento, lo que indica que el hongo se ha desarrollado por Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 65 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio completo. La masa se enfría a 5 ºC. a causa de la inestabilidad de la penicilina a la temperatura ambiente, y se separa el micelio en un filtro de tambor rotatorio. En el procedimiento antiguo, la penicilina se extraía del filtrado por adsorción sobre carbón vegetal. Se eluía con acetato de amilo, una vez concentrado el eluido se enfriaba a 0 ºC y se acidificaba hasta pH 2,0 con un ácido orgánico. En el proceso de extracción por disolvente, se omite el paso de adsorción con carbón activo y el liquido filtrado (llamado "beer") se ajusta a pH 2,5 con ácido fosfórico en la misma conducción. Se efectúa una extracción continua a contracorriente con acetato de amilo y luego con cloroformo, concentrándose en sucesivos extractores centrífugos tipo Podbielniak, y el liquido final se trata con tampón de fosfato y bicarbonato sódico para formar la sal sódica. Este producto se esteriliza por filtración y se elimina asépticamente98 del agua y demás disolventes por cristalización, con lo cual se obtiene penicilina cristalina, que una vez seca puede envasarse en bolsas de politeno, o en recipientes de vidrio o de acero inoxidable. 2.- Biosíntesis y regulación El anillo ß-lactámico-tiazolidínico de la penicilina se produce a partir de L-cisteína y Lvalina. La biosíntesis se produce por medio de un dipéptido compuesto de ácido L-aaminoadípico (L-a-AAA) y L-cisteína. Subsecuentemente se conecta la L-valina mediante una reacción de epimerización, dando lugar a la formación del tripéptido d-(L-aaminoadipil)-L-cisteinil-D-valina. El primer producto de la ciclación del tripéptido que puede ser aislado es la isopenicilina N, pero no se conocen las reacciones bioquímicas que conducen a este intermediario. La bencilpenicilina se produce en el intercambio de La-AAA (L-a-aminoadípico) con ácido fenilacético activado. El 6-APA, que no es un producto intermediario de biosíntesis, se excreta en ausencia de un precursor de la cadena lateral. Se conocen varios mecanismos reguladores en la biosíntesis de la penicilina. El aminoácido lisina es sintetizado a partir de la vía que origina el ácido L-a-aminoadípico de forma que la penicilina y la lisina comparten una ruta biosintética ramificada común. La lisina inhibe la síntesis de penicilina debido a que inhibe por retroalimentación a la homocitrato sintasa, un enzima implicado en la síntesis de L-a-AAA. Si el L-a-AAA es deficiente, no puede sintetizarse penicilina. Sin embargo, la retrorregulación por lisina no Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 66 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio parece ser una etapa limitante en la biosíntesis de penicilina. La biosíntesis de penicilina se ve afectada por la concentración de fosfato y también muestra una clara represión catabólica, particularmente por glucosa. 3.- Desarrollo de cepas La producción de penicilina por la cepa aislada por Fleming era de aproximadamente 2 u.i./ml; los procesos actuales producen un título de penicilina de aproximadamente 85.000 u.i./ml. Este es un aumento desde 0,0012 g/l hasta 50 g/l e ilustra bien el valor y el poder de un programa de selección de cepas. La mejora del cultivo inicial se produjo en 1943 con el aislamiento de la cepa Penicillium chrysogenum NRRL1951. Este microorganismo era más adecuado para la producción en cultivo sumergido que la cepa original, Penicillium notatum. Mediante posterior mutagénesis fué aislada la cepa WisQ176, la cepa original de la línea de cultivos Wisconsin. WisQ176 fué adoptada por la mayor parte de los fabricantes de penicilina y fué utilizada como cepa original en los distintos programas comerciales de mejora de cepas, acerca de los que se ha publicado poco (secreto industrial). Si bien los aumentos de rendimiento han sido el objetivo principal del desarrollo de las cepas, también han sido optimizados otros factores que tienen un efecto sobre la fermentación y la eficiencia de recuperación del producto. Los principales avances en el procesamiento han sido obtenidos a través del screening empírico de mutantes. Hasta mitad de los años 60 los mutágenos utilizados más frecuentemente eran los rayos X, mostaza nitrogenada y radiaciones de longitud de onda corta. Más recientemente han sido utilizados como mutágenos la nitrosoguanidina, los agentes alquilantes y los nitritos. A principios de los 70 la mejora de cepas por el mero uso de la mutación había alcanzado su límite. El descubrimiento de un ciclo parasexual en Penicillium chrysogenum proporcionó una forma de utilizar la recombinación genética para el desarrollo de cepas. Se describieron diploides heterozigóticos que tenían títulos de penicilina superiores a los de las cepas haploides parentales. Sin embargo, el mayor porcentaje de cepas con producción superior de penicilina se produjo a partir de los haploides segregantes de los cruces entre mutantes de diferentes líneas. La técnica de fusión de protoplastos abrió un nuevo enfoque en el desarrollo de cepas de alta producción obteniéndose rendimientos del 8% superiores a los obtenidos por mutación y Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 67 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio selección. Además, algunas de las cepas resultantes han tenido mejores características de crecimiento, como esporulación más estable y mejor crecimiento para la producción del inóculo. El uso de la ingeniería genética para aumentar la síntesis de enzimas que catalizan pasos limitantes, mediante la amplificación génica o mejora de la transcripción, no ha sido todavía posible en Penicillium chrysogenum debido a la ausencia de datos biosintéticos precisos y a la ausencia de buenos sistemas vector-hospedador. Sin embargo, se ha construido un banco de genes para Penicillium chrysogenum y se ha desarrollado un sistema de transformación. 4.- Métodos de producción La penicilina G y la penicilina V son producidas utilizando procesos sumergidos en fermentadores de 40.000-200.000 litros. Debido a las dificultades en el suministro de oxígeno no pueden ser empleados tanques mayores. La fermentación de penicilina es un proceso aeróbico con una velocidad de absorción volumétrica de oxígeno de 0,4-0,8 mM/l min. La velocidad de aireación requerida está entre 0,5-1,0 vvm dependiendo de la cepa, del biorreactor y del tipo de impulsor. Para el mezclado se suelen utilizar varios impulsores de tipo turbina (120-150 rpm). El rango de temperatura óptima es de 25-27°C. Un esquema típico de producción de penicilina se inicia utilizando esporas liofilizadas. Debido a la gran variabilidad de las cepas de alta producción, es necesario el mantenimiento cuidadoso de las cepas. La concentración de esporas (óptima 5x103/ ml) y la formación de agregados son cruciales para el rendimiento subsecuente. Si se quiere conseguir una velocidad óptima de formación de penicilina, los agregados (pellets) no deben crecer como bolas compactas sino de una forma suelta. Después de varias etapas de crecimiento está preparado el cultivo de producción. En la fermentación típica de penicilina existe una fase de crecimiento de c.a. 40h con un tiempo de duplicación de 6h, durante la cual se forma la mayor parte de la masa celular. El suministro de oxígeno es crítico en el cultivo en crecimiento ya que el aumento de la viscosidad dificulta la transferencia de oxígeno. Después de la fase de crecimiento, el cultivo llega a la fase real de producción de penicilina. Debido al aporte de distintos componentes al medio, la fase de producción puede extenderse hasta 120-160h. Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 68 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio El medio de un cultivo típico alimentado puede variar dependiendo de la cepa, y generalmente consiste en: · Líquido de maceración de maiz (4-5% peso seco). · Una fuente de Nitrógeno adicional, harina de soja, extracto de levadura o suero. · Una fuente de carbono, lactosa. · Varios tampones · El pH se mantiene constante a 6,5. · El ácido fenilacético o el fenoxiacético se alimentan continuamente como precursores (0,5-0,8% del total). Los procesos con alimentación de glucosa o melazas también tienen éxito. En estos casos las velocidades de alimentación son de 1.0-2.5 kg*m-3*h-1, con una concentración de glucosa de 500 kg*m-3. Aproximadamente el 65% de la fuente de carbono metabolizada se utiliza para el mantenimiento energético, el 25% para el crecimiento y sólo el 10% para la producción de penicilina. Se ha intentado la producción de penicilina por fermentación continua, pero ha sido difícil debido a la inestabilidad de las cepas de producción. Como alternativa se ha sugerido un sistema de "tanque de llenar y sacar". En este procedimiento el 20-40% del contenido de la fermentación se saca y se reemplaza con solución fresca de nutrientes; este proceso puede ser repetido hasta diez veces sin reducción del rendimiento. Se está llevando a cabo una intensa investigación para producir penicilina con células inmovilizadas. En un estudio a escala de laboratorio se demostró la ventaja de este enfoque sobre el uso de sistemas discontinuos alimentados, pero esta técnica no ha sido introducida todavía a nivel comercial. La penicilina es excretada al medio y menos del 1% permanece unida al micelio. Después de la separación del micelio, la recuperación del producto se lleva a cabo por medio de Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 69 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio dos etapas de extracción continua en contracorriente del caldo de fermentación con acetato de amilo o de butilo a 0-3°C y pH: 2,5-3,0. El rendimiento es de alrededor del 90% Bibliografía General properties and therapeutic potential. Drugs 1993;45(2):295-317. Introducción a Química Farmacéutica . C. Avendaño. Interamericana Mac Graw Barnas B, Nimphius N. Antibiotic Guide. Hill Wiscosin, Medical College, 1996. [INTERNET( Farmacoquímica . J.Lores Arnaiz. http://www.intermed...g /antibiotics.html)] H.Torriani . S. Lamdam EUDEBA. Reynols JEF ed. Martindale. The Extra Química Medicinal . Foye Mac Graw Hill. Pharmacopoeia, 30th ed. London: The 1992 Pharmaceutical Press, 1995:79-113. Cuantitative Drug Design.A critical Mandell GL, Sande MA. Penicilinas, introduction Y Martin Marcel Dekker cefalosporinas Inc.1978 betalactámicos. En: Godman A, Rall TW, Nies Medicinal Chemistry, A biochemical AS, y Taylor otros P. antibióticos Las farmacológicas de la terapéutica, 8a. ed. Approach, Nogrady T. 2Ed. Oxford Press México 1988 Panamericana,1993:1035-64. Verhaegen J, Verbist cephalosporins. Acta bases DF: Editorial Médica L. Oral Demonty J. De la penicilline aessor des Clin Belg Blactamines. 1992;47(6):377-86. Rev Med Liege 1996;51(1):47-49. Enfermedades infecciosas y parasitarias Wiseman LR, Benfield P. Cefprozili. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 70 Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guías de Estudio . Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 71