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FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS ANTIFÚNGICOS
Micosis Causas de micosis • Antibióticos de amplio espectro • Anticonceptivos • SIDA • Inmunodepresores • Quimio y radioterapia • Viajes internacionales Población vulnerable (candidiasis) • • • • • VIH + Ancianos Diabéticos Gestantes Quemados
Micosis de cavidad oral • Estomatitis subprotésica • Candidiasis hiperplásica • Candidiasis pseudomembranosa • Queilitis angular • Histoplasmosis • Paracoccidioidomicosis
Infecciones por hongos (levaduras, hongos tipo levaduriforme, hongos filamentosos y hongos dimórficos) y su susceptibilidad a antimicóticos.
Infecciones micóticas superficiales Dermatomicosis • Piel • Pelos • Uñas (onicomicosis) Producidos por: – Trycophyton – Microsporum – Epidermophyton Ocasionan tiñas: – Tiña capitis – Tiña cruris – Tiña pedis – Tiña corporis Candidiasis • En mucosas: oral y vaginal (muguet) • En pelo
Micosis más graves En transplantados de médula ósea, neutropenia, asma o fibrosis quística • Meningitis y endocarditis criptococócica • Aspergilosis pulmonar • Mucormicosis rinocerebral Micosis sistémicas • • • • Blastomicosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis Paracoccidioidomicosis
Antimicóticos FLUCITOSINA MICON AZOL FLUCON AZOL ANFOTERICINA B NISTATINA ANTIMICÓTICOS GRISEOFULVINA ITRACON AZOL TERBINAFINA CLOTRIMAZOL
Clasificación de antimicóticos • Inhibidores de la • Inhibidores de la síntesis de ergosterol: mitosis: – Itraconazol (triazol) – Clotrimazol (imidazol) – Miconazol (imidazol) – Fluconazol (triazol) – Terbinafina • Ionóferos: – Anfotericina B – Nistatina – Griseofulvina • Inhibidores de la síntesis de ácidos nucléicos: – Flucitosina
Clasificación por Mecanismo de Acción Inhibidores de síntesis de ergosterol: AZOLES y TERBINAFINA Ionóforos: ANFOTERICINA B NISTATINA Inhibidores de la mitosis: GRISEOFULVINA Inhibidores de síntesis de DNA: FLUCITOSINA
Clasificación por aplicación Sistémicos Locales
Clasificación general de los antifúngicos • Antibióticos: – Polienos: • Sistémicos: – Anfotericina • Tópicos: – Nistatina – Natamicina – No polienos: • Griseofulvina • Pirimidinas fluoradas: – Flucitosina • Alilaminas: – Terbinafina • Otros: – Yoduro potásico – Ciclopirox Azoles • Imidazoles: • Miconazol • Triazoles: • • • • • Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol Posaconazol • Tópicos: • Clotrimazol • Sulconazol • Econazol
Antibióticos antifúngicos • Ionóferos: – Anfotericina B. Macrólido – Nistatina. Macrólido • Inhibidor de la mitosis – Griseofulvina. Aislado a partir del Penicillium griseofulvum
La Anfotericina. Macrólido (fungistático o fungicida) Mecanismo de acción: • Interfiere con la permeabilidad y con las funciones de transporte, formando un poro en la membrana, por lo que se pierde K intracelular • No se une a la membrana de bacterias • Tiene mayor afinidad al ergosterol, que al colesterol Resistencia: • Sustitución del ergosterol por esteroles precursores • Incapacidad para penetrar por la pared Riesgo en el embarazo: B
ANFOTERICINA • Es activo contra la mayoría de los hongos y levaduras • Refuerza el efecto antifúngico de la Flucitosina • No se absorbe bien por V.O. • Por lo que mejor se administra por I.V. lenta o tópica • Se une en gran proporción a proteínas plasmáticas >90%
Aplicaciones terapéuticas de la Anfotericina: • Esofagitis por Cándida • Mucormicosis • Aspergilosis invasora • Esporotricosis • Criptococosis, • Meningitis por coccidioides (intrarraquídeo) • Blastomicosis • Histoplasmosis • Paracoccidioidomicosis (evolución rápida o inmunosuprimidos)
Efectos indeseados de Anfotericina • Nefrotóxico à hidratar bien al paciente. • • • • • • • • • • • • Bradicardia, cardiotoxicidad Hepatotoxicidad Hipopotasemia Anemia Reacciones anafilácticas (raras) Fiebre y escalofríos, o hipotermia Hipotensión – hipertensión Tinnitus Dolor de cabeza Náusea y vómito Tromboflevitis local Neurotoxicidad si se administra intratecalmente
Interacciones terapéuticas con anfotericina • Nefrotoxicidad aumentada con aminoglucósidos, ciclosporina, AINE, foscarnet, cidofovir, cisplatino, mostazas nitrogenadas, AZT • Aumenta la toxicidad de los digitálicos y relajantes musculares • Se aumenta la pérdida de K con corticosteroides y corticotropina
Nistatina. Macrólido Streptomyces noursei • • • • Fungostático – fungicida Espectro similar a anfotericina No se absorbe Se utiliza en micosis por Candida de la piel, mucosas (oral, vaginal y esofágica) • Efectos adversos: Náuseas, Vómitos, dolor abdominal y diarrea, en algunos casos, prurito y dermatitis • Riesgo en el embarazo: B
Griseofulvina Penicilium griseofolvum • • • • • • • • • Micostático Interfiere con la mitosis Para infecciones por dermatófitos de piel y uñas. Tratamiento prolongado. V.O. Con grasas Cmax: 5hrs. Se concentra en queratina T1/2: 24hrs. Inductor enzimático (anticoagulantes orales, anticonceptivos y ciclosporina) • Hipersensibilidad cruzada con β­lactámicos
Efectos indeseados de Griseofulvina • • • • • • • • Alteraciones gastrointestinales Cefalea Reacciones alérgicas (erupciones y fiebre) NO en mujer embarazada Leucopenia, neutropenia, basofilia y monocitosis Albuminuria y cilindruria Urticaria, fotosensibilidad Inducción de enzimas microsomales, interacción con warfarina y anticonceptivos orales
Antifúngicos Sintéticos • Flucitosina • Azoles: – Ketoconazol – Fluconazol – Itraconazol – Posaconazol (profiláxis antifúngica) – Voriconazol (fotopsia) – Miconazol • Terbinafina
Flucitosina • Eficaz contra levaduras, útil en Candidiasis y criptococosis • + Anfotericina para tratar infecciones graves, como meningitis criptococócica • Su metabolito 5­FU (5fluorouracilo) inhibe síntesis de ADN • V.O. e I.V. à A y D excelentes • Se distribuye bien, se excreta por los riñones • T 1/2 3­5hrs. • No en monoterapia ya que surge resistencia
Efectos indeseados de Flucitosina • Alteraciones gastrointestinales • Toxicidad de médula ósea • Anemia • Neutropenia • Trombocitopenia • Alopecia • Desaparecen cuando se interrumpe el tratamiento
Mecanismo de acción de los Azoles • Inhiben las enzimas (14α­ desmetilasa) P450 fúngicas, causantes de la síntesis de Ergosterol • Lanosterol à – Ergosterol – Colesterol • Ketoconazol el más tóxico • Inhiben la replicación
Ketoconazol • Primer Azol por V.O para infecciones fúngicas sistémicas • Es tóxico • Existe la recaída, tras un tratamiento aparentemente exitoso • Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal • Se distribuye bien, pero no alcanza LCR. • Se inactiva en el hígado y se excreta por bilis y por la orina • T1/2: 8hrs.
Efectos indeseados del Ketoconazol • Es hepatotóxico • Alteraciones gastrointestinales • Prurito • Ginecomastia
Interacción del Ketoconazol con otros fármacos • Ciclosporina, terfenadina y astemizol interfieren con su metabolismo por lo que suben las concentraciones del Ketoconazol, haciendolo tóxico • La rifampicina, los antagonistas H2 y los antiácidos disminuyen su absorción
Fluconazol • V.O y I.V. • Alcanza concentraciones elevadas en LCR y en líquido ocular • Es de primera elección para meningitis fúngica • Altas concentraciones en: uñas, vagina, saliva y piel
Efectos indeseados del Fluconazol • Cefalea • Dolor abdominal • Alteraciones hepáticas leves, • Erupciones cutáneas • Intolerancias digestivas: – Náusea – Vómito
Itraconazol • V.O. • Amplio metabolismo hepático • T1/2: 36hrs. • Se excreta por la orina • No penetra LCR • Tiene múltiples interacciones que limitan su uso • Intolerancia gástrica, prurito, cefalea y aumento de transaminasas
Miconazol • V.O. • T1/2: 6hrs. • Alcanza concentraciones terapéuticas en hueso, articulaciones y tejido pulmonar • Acción irritante sobre el endotelio venoso por I.V.
Interacciones del Miconazol • Antagonista H2 • Terfenadina • Astemizol
Azoles de aplicación tópica • Clotrimazol • Econazol • Tioconazol • Sulconazol
Terbinafina • Para tratar infecciones fúngicas de piel, uñas • V.O. • Produce hepatitis • Dolores articulares • Vértigo • Alteraciones gastrointestinales
Candidiasis oral Cándida sp • Cándida albicans • Asintomática • Asociada a prótesis (en ancianos) • Lactantes • VIH • Terapia con inmunosupresores • • • • • 1º bucal y peribucal C. pseudomembranosa C. eritematosa C. hiperplásica Lesiones asociadas: – Estomatitis protésica – Queilitis angular – Glositis rómbica • 2º a una infección sistémica: – C. mucocutánea
Candidiasis oral Candida sp De elección • Nistatina tópica • Azoles tópicos – Fluconazol – Itraconazol Terapia alternativa • Anfotericina (+ Flucitocina) • Fluconazol • Equinocandinas • Voriconazol
Terapia con nistatina • 100,000 a 1,000,000 UI cada 6 hrs. • Mantener el mayor tiempo posible en boca • Tópica: aplicar pomada cada 8 a 12 hrs. durante 2 – 4 semanas • Vaginal: óvulo cada 12­24 hrs. durante 14 semanas