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TIOTROPIO
SPIRIVA (Boehringer Ingelheim)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (R) APARATO RESPIRATORIO.
- Grupo específico: R03BB. ANTIASMÁTICOS. Anticolinérgicos
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es el nombre de un grupo de
trastornos respiratorios crónicos, que se caracterizan por la existencia de obstrucción al
flujo aéreo (cuantificado por la disminución del volumen espiratorio forzado en el primer
segundo FEV1) lentamente progresivo y poco reversible.
La EPOC incluye el enfisema y la bronquitis crónica, dos procesos diferentes en lo
referente a presentación clínica, a pesar de lo cual, suelen coexistir en mayor o menor
medida en el mismo enfermo, que en la mayoría de los casos se encuentran combinados, y
que podrían ser manifestaciones diferentes de una misma enfermedad.
La bronquitis crónica se caracteriza por la presencia de tos más expectoración durante
más de tres meses al año en dos o más años consecutivos, siempre que se hayan
descartado otras causas capaces de producir tos de manera continuada.
El enfisema pulmonar consiste en el agrandamiento anormal y permanente de los espacios
aéreos distales al bronquiolo terminal, acompañado de destrucción de las paredes
alveolares, sin fibrosis evidente. Esto la destrucción, en mayor o menor grado, de una
porción del espacio aéreo eficaz para el intercambio gaseoso
El estudio epidemiológico de la EPOC en España (IBERPOC) ha demostrado que la
prevalencia de la enfermedad es del 9,1% de la población comprendida ente 40 y 70 años,
y está directamente ligada a la del tabaquismo. En la actualidad el 33,7% de la población
española mayor de 16 años es fumadora, por lo que es de esperar que la prevalencia de la
EPOC no disminuya a medio plazo. En nuestro país existe un infradiagnóstico importante de
la EPOC, ya que sólo el 22% de los pacientes identificados en dicho estudio estaban
diagnosticados previamente. Es importante reseñar que la EPOC representa en España la
cuarta causa de muerte.
La EPOC se caracteriza por un descenso acelerado del FEV1. En las personas normales el
FEV1 comienza a declinar a un ritmo de unos 35 ml al año a partir de un pico máximo que
ocurre a los 25 años. En la EPOC la pérdida anual es de 50 a 100 ml por año.
La mayoría habitualmente presenta disnea de esfuerzo cuando el FEV1 cae por debajo del
40% de lo previsto, y tienen disnea de reposo cuando el FEV1 es menor del 25% de lo
previsto.
Los factores que empeoran el pronóstico de la EPOC son los siguientes:
• Persistencia de hábito tabáquico
• Presencia de hipoxemia o hipercapnia
• Edad avanzada
• Malnutrición.
• Episodios frecuentes de reagudización
• Existencia de hipertensión pulm onar y cor pulmonale
• Comorbilidad
Como ya se ha indicado, el tabaquismo es con gran diferencia el principal factor
implicado. Aproximadamente el 90% de los pacientes con EPOC han sido o son fumadores.
El humo del tabaco produce el llamado estrés oxidativo que consiste en alterar el balance
enzimático proteasas-antiproteasas, lo que trae consigo una activación de la respuesta
inflamatoria. Sin embargo, deben existir otros factores implicados en la aparición de la
enfermedad (probablemente genéticos) ya que sólo la desarrollan aproximadamente entre
un 20 y un 25% de los fumadores. Por el momento no se ha podido establecer ningún
indicador que pueda predecir qué fumadores serán susceptibles al tabaco y sufrirán rápido
deterioro de su función pulmonar, y cuáles otros no lo harán.
Otros factores etiológicos son :
• Contaminación ambiental
• Exposición laboral (exposición a polvos orgánicos e inorgánicos y gases nocivos)
• Déficit de alfa-1-antitripsina, que es la única alteración genética asociada
específicamente a la EPOC.
• Infecciones respiratorias agudas (estudios epidemiológicos las implican en la etiología
y progresión de la enfermedad).
Las manifestaciones clínicas características de la EPOC son:
o Tos crónica. Suele ser de predominio matutino (“pituitas matutinas”). No guarda
relación con la gravedad de la enfermedad.
o Expectoración. Las características del esputo son de importancia clínica ya que un
aumento de su volumen o purulencia puede indicar exacerbación de la enfermedad. Un
volumen de esputo mayor de 30 ml en 24 horas sugiere la existencia de bronquiectasias
(dilataciones permanentes de bronquios terminales y bronquíolos, con tendencia al
acúmulo de moco y a la sobreinfección del mismo), y una expectoración hemoptoica
obliga a descartar otros procesos, principalmente el carcinoma pulm onar.
o Disnea. Es el principal síntoma de la EPOC. Es progresiva y cuando aparece, podemos
hablar de la existencia de una obstrucción moderada o severa al flujo aéreo.
Los pacientes con EPOC leve pueden tener pocos síntomas e incluso permanecer
asintomáticos.
Además de las reagudizaciones, pueden aparecer complicaciones importantes como
insuficiencia respiratoria crónica (IRC) y el cor pulmonale (“corazón pulmonar” o CP).
La IRC se define como la existencia de hipoxemia arterial mantenida (PaO2 <60 mmHg),
con o sin retención de CO2 (PaCO2 >45 mmHg), a pesar de realizarse tratamiento correcto.
Según progresa la hipoxemia aparece eritrocitosis (como mecanismo compensador, de
manera que se incremente un trasporte de oxigeno , en sí deficitario) y cianosis (debido al
enorme expolio de oxigeno que se realiza en los tejidos, y por tanto a la desaturación
hemática que se produce).
El cor pulmonale se debe al efecto de la hipoxemia sobre la circulación pulmonar
(hipertensión pulmonar) y cursa clinicamente como una insuficiencia cardiaca derecha.
El FEV1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) es el mejor parámetro que se
relaciona con la gravedad de la enfermedad, en consecuencia la clasificación1 del EPOC es
la siguiente:
• EPOC leve: FEV1 entre el 60 y el 80 % del valor de referencia.
• EPOC moderado: FEV1 entre el 40 y el 59% del valor de referencia.
• EPOC grave: FEV1 menor del 40% del valor de referencia.
La exacerbación de la EPOC supone la aparición de un deterioro clínico del paciente que
cursa con aumento de la expectoración, esputo purulento, aumento de la disnea o
cualquier combinación de éstos.
Las agudizaciones pueden ser el resultado de una infección bacteriana, infección viral,
contaminación ambiental(clara relación con el aumento de dióxido de azufre),
insuficiencia cardiaca, alergia y otros factores desconocidos.
Entre un 50 y un 75% de las exacerbaciones de la EPOC son de causa infecciosa. En algo
más de la mitad de estas son de etiología bacteriana y los microorganismos más frecuentes
en pacientes con agudización leve (no requieren ingreso hospitalario) son Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumonie y Moraxella catarrhalis. En pacientes que requieren
1
Los límites aquí establecidos son arbitrarios y tienen carácter empírico.
ventilación mecánica predominan
Pseudomonas aeruginosa
y
Haemophilus
paraimfluenzae.
La principal medida preventiva y terapéutica en el paciente ya diagnosticado es el
abandono del tabaquismo. Incluso su abandono en edades avanzadas y cuando existe un
grave deterioro de la función pulmonar, puede mejorar la supervivencia respecto a los que
siguen fumando. En cuanto a la vacuna antigripal, se recomienda su administración anual
ya que condiciona una disminución de la morbilidad durante periodos epidémicos.
En cuanto al tratamiento farmacológico, las opciones actualmente en uso son los
broncodilatadores y los corticosteroides.
La mayoría de los pacientes con EPOC mejoran con broncodilatadores, aunque a veces
dicha mejoría no se correlaciona con cambios espirométricos significativos. Por esta razón
se debe valorar el alivio sintomático que produce al paciente. Estos fármacos no alteran la
historia natural de la enfermedad. El fármaco broncodilatador de primera linea será un
anticolinérgico o un agonista B2. Por último recordar que las nebulizaciones en aerosol no
tienen ventajas farmacológicas sobre los inhaladores a dosis fija.
- Anticolinérgicos. Hasta ahora el único comercializado en nuestro país era el bromuro de
ipratropio. Su administración es por vía inhalada cada 6-8 horas.
- Agonistas β2 adrenérgicos. Existen dos tipos:
- Acción rápida (salbutamol, terbutalina) producen broncodilatación significativa
entre los 5 y los 15 minutos, y su efecto dura de 4 a 6 horas. Su uso es a demanda
en el paciente con EPOC estable y en situaciones agudas de la enfermedad.
- Acción prolongada (salmeterol, formoterol, bambuterol, etc) tienen un comienzo
de acción a los 15 a 30 minutos y tiene una duración de unas 12 horas. Estudios
recientes indican mayor eficacia del salmeterol frente a el bromuro de ipratropio
cuando se usa en monoterapia. Por otro lado cabe señalar que en aquellos
pacientes que requieren el uso regular de broncodilatadores, el empleo de los
preparados que asocian bromuro de ipratropio y salbutamol tiene mayor efecto que
el de ambos de forma aislada,a la vez que facilita el cumplimiento del tratamiento.
- Metilxantinas. El empleo de metilxantinas (teofilina y aminofilina) es controvertido. Los
principales argumentos en contra de su uso se basa en que son broncodilatadores
débiles y que el riesgo de efectos secundarios es elevado. Por otro lado a dosis
terapéuticas producen mejoría de la disnea y de la tolerancia al esfuerzo. La
utilización de este fármaco requiere la monitorización del fármaco en sangre para
asegurar la concentración terapéutica eficaz. Por todo esto se considera un fármaco
de segunda línea en la EPOC.
El uso de los glucocorticoides en la EPOC es controvertido. Alrededor de un 10% de los
pacientes con EPOC estable después de un tratamiento sistemático oral mejoran sus
parámetros espirométricos. Se desconocen los factores predictores de una buena
respuesta a los glucocorticoides, aunque podrían indicarse en pacientes con obstrucción
avanzada y en pacientes con mal control clínico. Sin embargo dado su baja tasa de
respuesta y alta incidencia de efectos secundarios tanto por vía oral como inhalada, es
prudente comprobar con espirometría si se produce mejoría objetiva, de no ser así no
existe justificación para continuar el tratamiento indefinido. Respecto a los
glucocorticoides inhalados, pueden producir un aumento del FEV1 en 1 a 6 meses de
tratamiento, pero que no sigue en aumento al prolongarse el tratamiento.
Obviamente, en los cuadros de reagudización infecciosa de la EPOC, el tratamiento
antiinfeccioso específico es indispensable.
Otros tratamientos empleados en EPOC son:
- Rehabilitación. Evitar el sedentarismo, realizar ejercicio físico cotidiano es beneficioso
para el paciente EPOC, ya que mejora la disnea y la calidad de vida del paciente. Este
tratamiento no parece mejorar la supervivencia, pero si parece disminuir el numero de
ingresos hospitalarios y de reagudizaciones.
- Oxigenoterapia continua domiciliaria (OCD). Ha demostrado aumentar la supervivencia
en los pacientes que está indicado, para ello debe usarse como mínimo durante 15
horas al día, incluyendo siempre el periodo nocturno. La OCD debe indicarse cuando el
paciente se encuentre en situación clínica estable.
- Trasplante pulmonar. La EPOC es la principal indicación de transplante pulmonar. La
supervivencia al año es del 79% y a los 3 años del 62%.
Los nuevos fármacos en desarrollo clínico para el tratamiento de la EPOC son los
antagonistas de la interleucina 8 y el leucotrieno B4, nuevos antioxidantes, nuevos
broncodilatadores anticolinérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa 4, inhibidores de la
p38 MAP cinasa e inhibidores de las proteasas.
ACCIÓN Y MECANISMO
El bromuro de tiotropio es un broncodilatador que actúa bloqueando los receptores de la
acetilcolina (M). En principio, el fármaco no presenta diferencias de afinidad hacia los
diversos subtipos de receptor (M1-M5), aunque su acción broncodilatadora se relaciona
específicamente con un bloqueo competitivo y reversible de los receptores M3 de la
acetilcolina presentes en las fibras musculares lisas bronquiales, que determina una
relajación de las mismas.
El efecto sobre los receptores de la acetilcolina es
dependiente de la dosis y lentamente reversible. En el caso
de los receptores M3 la ocupación del receptor, en estudios
experimentales sobre receptores humanos clonados, supera
las 34 h. Frente a ello, el valor correspondiente al
ipratropio es de 0,26 h. . La velocidad de disociación con
los receptores colinérgicos es significativamente más lenta
que la correspondiente al bromuro de ipratropio.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
El bromuro de tiotropio es un derivado de amonio
cuaternario, cuyo núcleo estructural es un sistema
multianular de oxitropano (como el presente en el
alcaloide natural escopolamina). La naturaleza de amonio,
que implica la existencia de una carga eléctrica localizada
sobre el átomo de nitrógeno prácticamente impide su absorción sistémica, lo que garantiza
una acción localizada (tópica) sobre los musculatura lisa bronquial (donde accede el
fármaco tras la inhalación del aerosol).
Existe una evidente relación estructural y farmacológica con el ipratropio. Tanto la
estructura de oxitropano como la sustitución del anillo bencénico del ipratropio por los dos
anillos de tiofeno, se traducen en un incremento notable de la liposolubilidad de la
molécula del tiotropio. Estas variaciones están encaminadas hacia un efecto más duradero,
debido a la baja velocidad de disociación de los receptores colinérgicos (en especial de los
M3, específicamente relacionados con la acción broncodilatadora).
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínicas del bromuro de tiotropio han sido adecuadamente
constados en ensayos clínicos controla dos, tanto con placebo como con comparadores
activos, tanto de tipo anticolinérgico (bromuro de ipratropio) como agonistas β2
adrenérgicos (salbutamol, salmeterol), con una duración de hasta un año.
En general, los criterios de eficacia clínica empleados en los ensayos clínicos más
importantes consisten en la determinación sistemática del volumen espiratorio forzado en
un segundo (FEV1) y de la capacidad vital forzada (FVC), así como la tasa de flujo
espiratorio máximo (PEFR), tanto matinal como nocturna, y el Indice de Transición de
Disnea de Mahler (TDI). Frecuentemente se emplea el Cuestionario Respiratorio de Saint
George (SGRQ) como referente del estado de salud global para pacientes con patología
respiratoria.
En un estudio doblemente ciego y controla do con placebo, realizado sobre de 921
pacientes con EPOC estable, con una media de 65 años de edad, se les administró durante
un año bromuro de tiotropio (18 µg/24 h) o placebo. Al final del estudio, los resultados
indicaron que el tiotropio produjo un incremento del FEV1 del 12% con relación al placebo.
Asimismo, los pacientes tratados con el fármaco mostraron menos disnea, un estado de
salud más satisfactorio y menores índica de exacerbaciones y hospitalizaciones debidas a la
EPOC.
En otro estudio controlado y doblemente ciego, se comparó la administración de tiotropio
(18 µg/24 h) con la de ipratropio (40 µg/6 h) durante un año, en un grupo de 535
pacientes. Al final del mismo, la FEV1 había aumentado en un 10% con tiotropio, mientras
que había descendido enun 2,5% con ipratropio. El tiotropio redujo en un 24% el número de
exacerbaciones, aumentando el tiempo medio transcurrido hasta la primera exacerbación y
hasta la hospitalización, en comparación con el ipratropio. La incidencia de efectos
adversos fue similar con ambos tratamientos, salvo en la sequedad de boca, más frecuente
con tiotropio.
En un estudio multicéntrico, doblemente ciego y simulado, comparativo entre tiotropio (18
µg/24 h) e ipratropio (40 µg/6 h), realizado sobre 288 pacientes a lo la rgo de 13 semanas,
se observó que las respuesta FEV1 determinadas en los días 8, 50 y 92 del estudio, oscilaron
entre de 0,15 y 0,16 l con tiotropio, frente a 0,0,1-0,03 l para el ipratropio. Por su parte,
la respuesta FVC determinada en los mismos días osciló entre 0,34 y 0,39 l para el tiotropio
y entre 0,08 y 0,18 l para el ipratropio. Asimismo, el cantidad de salbutamol utilizada
como medicación de rescate fue inferior en el grupo tratado con tiotropio, con relación al
tratado con ipratropio. El único efecto adverso relacionado con el tratamiento fue la
sequedad de boca (15% con tiotropio, 10% con ipratropio).
En otro ensayo clínico doblemente ciego y enmascarado, controlado con placebo, se
comparó la utilización de tiotropio con salmeterol. Participaron en el estudio un total de
623 pacientes, con una edad media de 65 años, a los que se administró en aerosol tiotropio
(18 µg/24 h) o salmeterol (50 µg/12 h), a lo largo de un periodo de seis meses.
Al final del estudio, los valores medios de FEV1 matinal previos a la administración del
broncodilatador aumentaron significativamente en 0,14 l con tiotropio y en 0,09 l con
salmeterol, en relación con el placebo. Los valores medios de FEV1 medidos a las 0 y 12 h
fueron estadísticamente superiores con tiotropio frente a salmeterol, en 0,08 l. El tiotropio
produjo una mejora del índice de transición de disnea (TDI) de 1,02 U, frente a sólo 0,24 U
con salmeterol, en relación al placebo. Asimismo, se registró una mejora del índice SGRQ
sobre el placebo de 5,14 U con tiotropio y de 3,54 U con salmeterol. En este sentido, se
registró una proporción significativamente superior de pacientes que experimentaron un
cambio de al menos 4 U en este índice, entre los tratados con tiotropio, en relación con el
salmeterol.
ASPECTOS INNOVADORES
El bromuro de tiotropio es un agente broncodilatador que es utilizado en aerosol mediante
inhalación. Está química y farmacológicamente relacionado con el bromuro de ipratropio, y
proporciona una respuesta clínica satisfactoria en un amplio rango de pacientes con EPOC.
Entre sus características diferenciales merecen la pena ser destacadas su lenta velocidad
de disociación con los receptores M3 colinérgicos (por encima de las 34 horas), relacionados
directamente con el efecto broncodilatador, lo que en buen parte determina la única dosis
requerida por día. Esto último es, sin duda, la ventaja más destacable de este
medicamento, además de su adecuado equilibrio entre potencia broncodilatadora e
incidencia de efectos adversos (especialmente, sequedad de boca).
No cabe duda de que esta posología tan simple es capaz de mejorar el índice de
cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes y su calidad de vida. En general, los
broncodilatadores de acción prolongada facilitan un control terapéutico mucho mejor que
el conseguido con broncodilatadores de acción breve, tal como ha sido comprobado con
agonistas beta-adrenérgicos (salmeterol/salbutamol).
Precisamente, entre los potenciales competidores del bromuro de tiotropio podría
indicarse a los agonistas β2 adrenérgicos de acción prolongada, como es el caso del
salmenterol. Sin embargo, los datos clínicos parecen favorecer, siquiera ligeramente, al
tiotropio. No obstante, es muy importante tener en cuenta que la disponibilidad de dos
vías farmacológicas independientes para obtener broncodilatación permite su asociación
en pacientes resistentes a los tratamientos por separado.
Los fármacos anticolinérgicos actúan reduciendo el tono colinérgico vagal, considerado
como el componente reversible más importante en la patogenia de la EPOC. Por
consiguiente, esto justifica que sean los fármacos utilizados de preferencia en el
tratamiento de este cuadro. Además de mejorar la función pulmonar, los anticolinérgicos
mejoran la disnea, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio físico en los pacientes,
reduciendo además el riesgo de exacerbaciones.
El bromuro de tiotropio supone una evolución sobre el ipratropio, mejorando la posología
y, en cierta manera, la eficacia broncodilatadora. No obstante, esta mejora tiene como
contrapartida un ligero aumento de la incidencia de efectos adversos, consistente
mayoritariamente en sequedad de boca. Aunque no se trata de un cuadro grave, supone
una molestia para el paciente.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Ipratropio, bromuro
Especialidad
Atrovent
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Indicación: EPOC
Dosis diarias y coste
Dosis adulto
Coste diario adultos
Coste anual adultos
Laboratorio
Boehringer Ingelheim
TIOTROPIO
18 µg/24 h
1,91 €
700 €
Año
1979
IPRATROPIO
40 µg/6 h
0,56 €
205 €
VALORACIÓN
TIOTROPIO, BROMURO
SPIRIVA (Boehringer Ingelheim)
Grupo Terapéutico (ATC): R03BB. ANTIASMÁTICOS. Anticolinérgicos
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC).
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no
♣♣
implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.
⇑
Mejora las características farmacocinéticas (posología más cómoda y eficaz,
⇑
ausencia de interacciones, etc)
BIBLIOGRAFÍA
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