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Tiotropio. Historia natural y estabilidad clínica
Coordinador
José Luis Izquierdo Alonso
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara, España
Correspondencia
José Luis Izquierdo Alonso
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara
Calle Donantes de Sangre s/n. 19002 Guadalajara
Tel.: +34 94 920 92 00. E-mail: [email protected]
TIOTROPIO. HISTORIA NATURAL Y
ESTABILIDAD CLÍNICA
dario del estudio TORCH evidenció que el deterioro en el FEV1 puede
reducirse con tratamiento farmacológico regular5.
Clásicamente se ha venido repitiendo que la EPOC se caracteriza por
una pérdida progresiva y acelerada de la función pulmonar y que la principal medida para evitar el deterioro funcional del paciente es dejar de
fumar. Sin embargo, datos recientes han demostrado que los conceptos
clásicos de Fletcher y Peto1 no son correctos en un porcentaje elevado
de pacientes, ya que con un tratamiento adecuado se pueden obtener
mejorías funcionales o se puede evitar la pérdida acelerada de función
pulmonar que caracteriza a esta enfermedad cuando no se interviene. En
esta línea, los resultados del estudio ECLIPSE2 han demostrado que la
EPOC no es irremediablemente progresiva, ya que la tasa de deterioro
en el FEV1 a lo largo de los tres años de seguimiento no fue mayor en
más de la mitad de los pacientes respecto al grupo de control sin EPOC.
Los factores que se asociaron a una mayor pérdida funcional fueron el
tabaquismo activo, la presencia de enfisema (valorada por TAC) y la reversibilidad en la prueba broncodilatadora.
El estudio ECLIPSE, aunque es observacional, puede considerarse una
buena aproximación a un tratamiento en vida real, sin las rigideces de un
ensayo clínico. Aunque en este estudio no se analizó de forma específica
el impacto del tratamiento farmacológico en la evolución funcional, el
diagnóstico y el tratamiento se realizaron por un especialista que trató
al paciente con el arsenal terapéutico recomendado en las principales
guías clínicas.
Aunque son varios los factores que pueden condicionar la pérdida acelerada de función pulmonar, el tratamiento farmacológico puede desempeñar un papel relevante. Un aspecto destacable en el estudio ECLIPSE
es que la pérdida funcional fue relativamente pequeña, similar a la descrita en el estudio UPLIFT3, y que contrasta con series históricas en las
que predominaba una actitud nihilista en el manejo de la EPOC. De
forma consistente, tanto en los estudios UPLIFT y ECLIPSE, como en
el estudio TORCH4, la mayor pérdida de función pulmonar se relaciona
de forma inversa con el estadio funcional según la clasificación GOLD.
Este hallazgo apoya una mayor intervención en fases precoces de la enfermedad, especialmente cuando la EPOC se desarrolla en pacientes relativamente jóvenes.
También clásicamente se ha indicado que ningún tratamiento farmacológico de forma individual ha demostrado de forma consistente que
reduzca el deterioro funcional; este concepto también debe revalorarse y
ponerse en contexto con la evidencia científica actual. Un análisis secun-
Izquierdo Alondo JL. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(6A):263-265
Sin embargo, hasta la fecha los datos más consistentes del efecto del tratamiento farmacológico en la reducción de la pérdida de función pulmonar en la EPOC se han obtenido con tiotropio6. Analizando los datos del
estudio UPLIFT, se demostró un enlentecimiento en la pérdida de función pulmonar en los pacientes en los que se introdujo tiotropio como
primer fármaco de mantenimiento. El resultado final fue un beneficio
inicial tras la instauración del fármaco, pero lo más importante es que
este efecto se hizo más llamativo a lo largo del tiempo. En los pacientes
que previamente no habían recibido tratamiento de mantenimiento, la
disminución del FEV1 fue más rápida que la observada en pacientes con
tratamiento de mantenimiento. En el grupo de placebo, la disminución
anual del FEV1 prebroncodilatador fue de 45 ml/año, mientras que fue
de solo 30 ml/año en los pacientes en el grupo de placebo. Al final del estudio los pacientes del grupo tratado con tiotropio presentaron un FEV1
valle 134 ml mejor que el grupo de control.
Estos datos funcionales se vieron apoyados por el mantenimiento de una
mejor calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), que se mantuvo
a lo largo de los cuatro años del estudio. Pocos estudios han analizado
el efecto del tratamiento farmacológico sobre el declive a largo plazo en
la CVRS. La disminución de la CVRS fue más lenta en los pacientes
que recibieron tiotropio, y la diferencia entre ambos grupos se hizo más
grande con el tiempo. Este resultado ilustra la ventaja de los estudios con
largos periodos de seguimiento si queremos valorar adecuadamente el
efecto de los fármacos en pacientes con EPOC.
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Para poder entender el beneficio del tiotropio sobre el deterioro funcional es necesario conocer el papel de la vía colinérgica en la patogenia de
la enfermedad. Aunque en la clínica el uso fundamental de los fármacos
anticolinérgicos es como broncodilatadores, cada vez existe más información sobre el papel de la vía colinérgica en la inflamación y la fibrosis.
Con el descubrimiento de un sistema colinérgico no neuronal en células
inflamatorias circulantes pudo demostrarse el efecto antiinflamatorio de
los anticolinérgicos, aunque el mecanismo que controla esta respuesta no
se conoce con exactitud. In vitro, se ha descrito que los anticolinérgicos
tienen actividad proapoptótica CD8+, reducen la liberación de citocinas quimiotácticas por los macrófagos y limitan la quimiotaxis de neutrófilos. También se ha propuesto que las células estructurales de la vía
aérea, incluyendo células epiteliales y mesenquimales, expresan y liberan
factores quimiotácticos y citocinas en respuesta al estímulo colinérgico, acción que podría inhibirse con este fármaco7. De este modo, los
receptores muscarínicos pueden tener un papel importante en la regulación de la respuesta inflamatoria y secundariamente en el remodelado
de la vía aérea. Adicionalmente, los anticolinérgicos podrían interferir
en este remodelado, no solo a través de su efecto antiinflamatorio sino
por una acción directa. Existen estudios que indican que el remodelado
del músculo liso y del espacio subepitelial puede presentarse de forma
independiente a la inflamación, estando regulado por componentes estructurales, incluyendo células de la vía aérea y la matriz extracelular. No
se conocen bien los mecanismos que regulan estas respuestas, aunque
recientemente se ha propuesto la participación del TGF-ß. En este sentido, un reciente estudio clínico ha demostrado que la inhalación repetida
de metacolina induce el acúmulo de colágeno subepitelial y la liberación
de TGF-ß por el epitelio de la vía aérea8.
Adicionalmente, tiotropio mejoró 134 ml en el FEV1 valle y se acompañó de un efecto clínicamente significativo en la calidad de vida del
paciente. Ambos beneficios se fueron amplificando con el tiempo. Si
tenemos en cuenta que la introducción de tiotropio también demoró el
inicio de otros tratamientos de mantenimiento y que se asoció con una
tendencia a presentar un menor riesgo de exacerbaciones y de mortalidad (resultados confirmados de forma categórica en otras series) puede
concluirse que el tiotropio es el fármaco que mayor evidencia acumula
como tratamiento para evitar la progresión de la enfermedad en sus dos
vertientes, funcional y clínica.
A modo de resumen, podríamos decir que los antagonistas de los receptores muscarínicos tienen un papel en la vía aérea mucho más importante que el que se les ha asignado como fármacos broncodilatadores.
5. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, Ferguson GT, Jenkins
CR, Jones PW, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of
decline of lung function in chronic obstructive pulmonary
disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care
Med. 2008;178:332–8.
Además de su participación en la contracción del músculo liso y en la
secreción mucosa, la acetilcolina ejerce una actividad proinflamatoria,
proliferativa y profibrótica a través de la estimulación de los receptores
muscarínicos de las células mesenquimales, epiteliales e inflamatorias.
Estos hallazgos permiten entender algunos beneficios clínicos de los anticolinérgicos, que van más allá de su simple efecto broncodilatador.
Independientemente de las explicaciones teóricas que puedan justificar
los resultados del estudio de Trooster et al.6, está claro que los pacientes
que reciben tiotropio mejoran la función pulmonar desde el inicio y
evitan una mayor pérdida a lo largo del tiempo. Aunque la diferencia
observada puede parecer pequeña, es comparable a la observada en el
análisis post hoc del estudio TORCH con salmeterol y fluticasona.
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Bibliografía
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Volume in 1 Second over Time in COPD. N Engl J Med.
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3. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S,
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in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med.
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4. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins
C, Jones PW, et al.; TORCH Investigators. Salmeterol and
fluticasone propionate and survival in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356:775–89.
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et al.; Uplift Investigators. Tiotropium as a first maintenance
drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial. Eur
Respir J. 2010;36:65–73.
7. Bateman ED, Rennard S, Barnes PJ, Dicpinigaitis PV, Gosens
R, Gross NJ, et al. Alternative mechanisms for tiotropium.
Pulm Pharmacol Ther. 2009;22:533–42.
8. Grainge CL, Lau LC, Ward JA, Dulay V, Lahiff G, Wilson S,
et al. Effect of Bronchoconstriction on Airway Remodeling in
Asthma. N Engl J Med. 2011;364:2006–15.
Izquierdo Alondo JL. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(6A):263-265
RESULTADOS DE LA REUNIÓN DE
CONSENSO SOBRE TIOTROPIO. HISTORIA
NATURAL Y ESTABILIDAD CLÍNICA
EVIDENCIA CIENTÍFICA
Los resultados del estudio ECLIPSE han confirmado que el deterioro
clínico y funcional de la EPOC no es irremediablemente progresivo.
La intervención terapéutica puede mejorar la pérdida acelerada de función pulmonar, especialmente en fases precoces de la enfermedad.
Estos datos funcionales se vieron apoyados en el estudio UPLIFT, en el
que tiotropio demostró, a lo largo de cuatro años, un enlentecimiento
en la pérdida de función pulmonar en los pacientes en los que se introdujo tiotropio como primer fármaco de mantenimiento.
EXPERIENCIA CLÍNICA
En las dos últimas décadas se ha producido un gran cambio en la situación de los pacientes con EPOC, con una impresión clínica de que cada
vez están mejor controlados.
Aunque clásicamente se había descrito que la EPOC es irreversible y
progresiva, muchos pacientes, gracias a tiotropio, mejoran desde el momento del diagnóstico, y esta mejoría se mantiene durante largos periodos de seguimiento.
Izquierdo Alondo JL. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(6A):263-265
Incluso cuando el deterioro funcional es leve o moderado, es necesario
un tratamiento óptimo, especialmente en pacientes más jóvenes o en
aquellos con limitación en sus actividades de la vida diaria.
EXPERT OPINION
Hasta la fecha, los datos más consistentes sobre el efecto favorable del
tratamiento farmacológico en la reducción de la pérdida de función pulmonar y en el impacto a largo plazo sobre la calidad de vida en la EPOC
se han obtenido con tiotropio.
VOTACIONES
En desacuerdo:
1,96%
Algo en desacuerdo:
0%
Ni en desacuerdo ni de acuerdo:
0%
Algo de acuerdo:
21,57%
De acuerdo:
76,47%
265