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Laboratorios NORVET
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MELOXI-PET’S NRV «XL»
Meloxicam Tabletas
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MELOXI-PET’S NRV SUSPENSION ORAL 2 mg.
2 mg/ml presentación con 33,65 y 81 ml.
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MELOXI-JET NRV 2 mg
Meloxicam Inyectable
2 mg/ml presentación con 20 ml.
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MELOXI-JET NRV 5 mg
Meloxicam Inyectable
5 mg/ml presentación con 20 ml.
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Química
• El meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) es un oxicano perteneciente al grupo de los ácidos
enólicos con un peso molecular de 351.39. Meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) es un polvo
cristalino amarillo con un punto de derretimiento de 242 a 250 0C, hidrosoluble y estable bajo
condiciones normales. Meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) es clasificado como
mayormente ciclooxigenasa-2 selectivo.
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AINEs
Fundamento
• Los primeros fármacos anti-inflamatorios fueron los salicilatos, introducidos en 1829 (salicilato de
sodio) y en 1853 (ácido acetilsalicílico). Los para-aminifenoles (acetominofen) fueron empleados en
1893 y las pirazolonas (fenilbutazona) en la década de los 30’s del siglo XX. La siguiente clase
desarrollada fueron los fenamatos (maclofenamato sódico) en los años 50’s, y los indoles y ácido
acético indene (indometacina) en 1963. El ácido acético heteroaril (ketorolaco trometamina) fue
desarrollado a mediados de los 70’s e inicios de los 80’s, conjuntamente con los ácidos arilpropionico
(carprofeno, ibuproneno, ketoprofeno y naproxeno) en el ultimo lustro de los 80’s. Los ácidos enólicos
(meloxicam  Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV® y piroxicam) fueron desarrollados en las postrimerías de
los 80’s y albores de los 90’s, mientras que otro fármaco de los indoles y ácido acético indene
(etodolaco) apareció por primera vez en 1991. La más reciente clase de analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) es la clase diariltheterociclica, o coxib, desarrollados entre las
postrimerías de los 90’s a inicios del presente siglo. Ejemplos de tales fármacos empleados en
medicina humana son el refecoxib y celecoxib.
• Uno de los descubrimientos más importantes relacionados con el dolor y la inflamación es el de las
diferentes isoformas de la ciclooxigenasa (COX). Tres isoformas de COX han sido identificadas, COX1
(constitutiva), COX2 (inducible) y COX3 (variedad de COX1). En términos generales, COX1 es
considerada como una enzima constitutiva implicada preferentemente en acciones fisiológicas, tales
como el mantenimiento de la protección gástrica y el flujo renal, además de en otros procesos
homeostáticos, esto por medio de sus acciones sobre la agregación plaquetaria, la migración de
neutrófilos y el endotelio vascular. Por lo contrario, generalmente, COX2 es una isoenzima inducida en
condiciones patológicas, esto a través de mediadores de la inflamación,
produciendo
prostaglandinas como parte de dicho proceso. En consecuencia, aparentemente, en condiciones
fisiológicas no existe producción de COX2 (presente solo en caso de lesión tisular). Sin embargo, esta
división funcional no es tan sencilla como aparenta, ya que COX2 es constitutiva en diversos tejidos y
es relacionada con funciones fisiológicas en ciertos sistemas, tal como por ejemplo, la autorregulación
de la arteria aferente en la medula renal, la contractibilidad de las vías respiratorias y, en humanos, los
procesos de ovulación y fertilización. El hecho de que COX1 produzca ciertas prostaglandinas que
contribuyen a la inflamación, condujo a los investigadores a estudiar la presencia de una tercera
isoenzima (COX3), la cual pudiese explicar las acciones que no se vinculan con ninguna de las dos
anteriormente conocidas. La investigación hacia una isoenzima COX adicional fue estimulada por la
observación de que el paracetamol (acetominofen) era un efectivo analgésico y antipirético, pero
no un anti-inflamatorio. En 1972 Flower & Vane, empleando cerebros caninos como su fuente de
enzimas, postularon que el paracetamol actúa centralmente por medio de la inhibición de enzimas
COX. Sin embargo, numerosos estudios mostraron que COX1 y, particularmente, COX2 son
relativamente insensibles al paracetamol. La identificación de COX3 solventaría parcialmente este
dilema, dado que dicha, teóricamente, es significativamente más sensible a los efectos del
paracetamol que COX1 y COX2. Aparentemente, COX3 es implicada con el alivio de dolor central, al
menos en perros. Es posible que esta pueda no ser tan importante en humanos.
• En base a lo anterior, el analgésico anti-inflamatorio no-esteroide (AINE) ideal sería aquel que logre
un equilibrio entre la inhibición de COX1 y COX2, esto con el fin de alcanzar un efecto analgésico y
anti-inflamatorio seguro, por lo que el empleo de conceptos como quiralidad (empleo de
enantiómeros y pro-drogas) y selectividad, han adquirido gran relevancia al tratar de demostrar una
correlación efectiva entre la selectividad a COX2 y su perfil de seguridad. La relación COX1 – COX2,
la cual es determinada a través de diversas técnicas de evaluación empleando sangre entera o
líneas celulares, puede ser empleada para evaluar la selectividad COX2. Esta relación compara la
concentración de AINE requerida para bloquear el 50% de la enzima respectiva y es designada como
concentración inhibitoria 50 (IC50). Un valor superior a 1 significa que una gran concentración es
requerida para bloquear la enzima COX1, más que la enzima COX2, y en consecuencia el fármaco
es selectivo para COX2. Cabe hacer mención que los diversos métodos de evaluación producen
diferentes resultados. Es extremadamente importante que la evaluación implique tejidos o líneas
celulares derivadas a partir de especies objetivo. Asimismo, la eficacia no es necesariamente relativa
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Meloxicam
a la selectividad. La mejor manera para determinar la eficacia a largo plazo es la experiencia clínica
en una amplia población animal.
• Un importante concepto en la comprensión de la farmacocinética y farmacodinámica de los
fármacos (especialmente los nuevos AINEs) es que algunas drogas existen en forma de esteroisomeros
(enantiomeros). Los esteroisomeros son compuestos con idéntica formula molecular, pero dada la
orientación asimétrica en el espacio de los grupos químicos, estos producen imágenes nosuperpuestas cuando son teóricamente reflejadas en un espejo, siendo conocidos como compuestos
quirales. Esto significa que tales son como un par de manos; superpuestos palma a palma, pero no
palma a dorso. Existen varias formas para referirse a la configuración asimétrica de las moléculas. En
relación a los AINEs, la mayoría de los autores emplean la «S» (siniestro) y la «R» (recta), designando a
cada uno de un par de enantiomeros. Aunque cada miembro de un par de enantiomeros difiere en
su orientación tridimensional, sus propiedades físicas (puntos de ebullición y derretimiento, índice de
refracción, solubilidad, etc.) son idénticas. La eficacia terapéutica y/o efectos tóxicos pueden ser
relacionados específicamente a un enantiomero. Sin embargo, múltiples fármacos son formulados
como mezclas en racimos, conteniendo igual cantidad de enantiomeros (50:50), esto dado que la
síntesis química de enantiomeros puros es costosa. Todos los AINEs derivados del ácido propionico
(ketoprofeno, carprofeno, etodolaco) son compuestos quirales, y a excepción del naproxeno, son
formulados en mezclas en racimos. Estereoespecificidad puede ocurrir en los procesos
farmacocinéticos de absorción, distribución, metabolismo y excreción, especialmente sí el proceso
implica una proteína acarreadora. Sí el fármacoforo del fármaco dentro del sitio aglutinante sobre
una proteína, enzima o receptor implica al centro quiral, la afinidad de atracamiento será diferente
para cada uno del par de enantiomeros. Para confundir aún más el aspecto de clasificación de la
diferencia farmacocinética de cada enantiomero, algunos enantiomeros pueden sufrir inversión
quiral, dado que las enzimas hepáticas (citocromo P-450) convierten una forma del enantiomero a la
otra forma. El grado de inversión quiral de cada fármaco varía entre especies y no puede ser
extrapolada de una especie a otra.
• Los analgésicos anti-inflamatorios no esteroides (AINEs) primordialmente presentan actividad antiinflamatoria debido a su inhibición sobre la síntesis de prostaglandinas. En consecuencia, los AINEs no
resuelven la inflamación, sino que previenen el curso de su ocurrencia. Así que, mientras que la síntesis
de prostaglandinas disminuirá rápidamente, cualquier prostaglandina previamente presente deberá
ser eliminada antes de que la inflamación resuelva. Adicionalmente, la inhibición de la ciclooxigenasa
no explica todas las actividades anti-inflamatorias de los AINEs. Al parecer, alguna acción antiinflamatoria es relacionada a su habilidad para insertarse dentro de la bi-capa lipidica de la célula y
alterar las señales normales, además de en la interacción proteína-proteína en las membranas
celulares.
• La acción analgésica de los AINEs presenta un mecanismo preferentemente periférico, el cual al
inhibir la síntesis de prostaglandinas impide la sensibilización de los nociceptores aferentes primarios.
Es evidente que esto contribuye a la actividad anti-inflamatoria y se adiciona a otros mecanismos,
tales como por ejemplo, la inhibición de procesos asociados a la lesión de la membrana celular (tal
como la liberación de potasio) y la disminución en la acción de determinadas células implicadas en
el proceso inflamatorio, tal como la migración de neutrófilos, macrófagos y linfocitos, evitando la
agregación de los mismos y, por lo tanto, reduciendo la producción de radicales libres derivados del
oxígeno relacionados con la perpetuación de la inflamación.
• Las prostaglandinas y otros mediadores inflamatorios disminuyen el umbral de dolor en las fibras
nerviosas, produciendo hipersensibilidad neural (hiperalgesia) y un incremento en el trafico nociceptor
aferente. La excitabilidad neuronal es asimismo incrementada en las astas dorsales del sistema
nervioso central (SNC), propiciando sensibilización central y prolongando inicialmente el acceso
nociceptor a corto plazo. Este fenómeno es llamado «wind up». En consecuencia, el control de la
inflamación en su fuente con el fin de prevenir la hipersensibilización del sistema nervioso, es un
método sumamente efectivo para el control del dolor.
• Aunque la inhibición en la producción de prostaglandinas es el mecanismo de acción más
aceptado para los AINEs, la variación en el grado de su actividad analgésica, anti-inflamatoria y
antipirética, se debe a mecanismos más específicos, entre los cuales se han propuesto los siguientes:
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AINEs
(i) interferencia con la activación de los neutrófilos; (ii) estimulación de la vía del óxido nítrico (GMPc):
(iii) disminución de la actividad adrenérgica; (iv) inhibición en la producción de citocinas; (v)
aumento en la liberación de encefalinas endógenas: (vi) inhibición en la activación del receptor e
interferencia sobre la liberación de serotonina. En la actualidad existen diversas teorías relacionadas
con el mecanismo de acción central de los AINEs. Algunos estudios han mostrado que estos
presentan acciones sobre el SNC no solo a nivel de la médula espinal, sino en sitios como la sustancia
gris periacueductal.
• Cabe realizar la importante mención de que los AINEs presentan un «techo analgésico», o sea, que
después de administrar la dosis máxima no es posible acrecentar la efectividad analgésica, el
incremento en la dosis solo aumenta los posibles efectos adversos.
• En relación a sus acciones sobre la mucosa gástrica y capacidad de producir ulceración de la
misma, estas son debidas a la inhibición en la producción de prostaglandinas (PGI2 / PEG2), las cuales
presentan un papel citoprotector sobre la mucosa. En términos generales, los AINEs son ácidos débiles
que ejercen acción directa sobre las células de la mucosa gástrica atravesando fácilmente su
membrana, además de ionizarse parcialmente al pH intracelular gástrico, por lo que pueden quedar
secuestrados en el interior de dichas células, ejerciendo acción toxica sobre la membrana, cuya
permeabilidad es alterada, generando de este modo una perdida de sodio y potasio así como retrodifusión de iones hidrógeno hacia el espacio intracelular, propiciando lesión de la misma.
• A nivel renal, las prostaglandinas intervienen en la regulación del flujo, por lo que la inhibición de
estas a través de AINEs reduce, en grado variable, la velocidad de filtración glomerular, con la
consecuente disminución secundaria del aporte sanguíneo por la arteria renal aferente. Esta
reducción en el aporte sanguíneo puede propiciar diversas lesiones renales que van desde el
descenso en la diuresis, síndrome nefrótico y nefritis intersticial aguda, hasta necrosis papilar renal.
Dichos trastornos son de suma importancia en pacientes con alteración en el volumen sanguíneo
circulante debido a cirugía, deshidratación, insuficiencia renal y, primordialmente, en aquellos
pacientes con antecedentes de cardiopatías e hipertensión arterial, ya que el empleo de AINEs
pudiese causar descompensación.
• El empleo de AINEs en pacientes hipovolémicos debe ser cuidadosamente evaluado. Esto es
especialmente importante a recordar en el empleo peri-operatorio para el tratamiento del dolor. Otra
área de preocupación, quizá menos apreciada, es la de perros de trabajo que reciben AINEs antes
de la actividad, ya que el arduo y prolongado ejercicio puede producir hipovolemia, y posiblemente
compromiso renal, existiendo la posibilidad de efectos adversos.
• Se debe tener una gran precaución cuando se prescriban AINEs a pacientes geriatras. La elevada
susceptibilidad a toxicidad por AINEs en dichos pacientes, puede deberse a disminución en los niveles
séricos de albúmina, las funciones hepática y renal, y de la tasa de metabolismo, además de
cambios en el volumen de distribución. Es probable que el efecto del envejecimiento sobre la
capacidad individual de un paciente para metabolizar los AINEs sea variable. Dada la toxicidad
potencial de los AINEs en los pacientes geriatras es importante inicial lo dosificación en el nivel más
bajo recomendado y evaluar cuidadosamente la respuesta.
• Durante el empleo de AINEs, los fenómenos de hipersensibilidad pueden presentarse en forma de
reacciones inmediatas, las cuales van desde un simple sarpullido, erupciones maculo-pustulares,
urticaria, rinitis y asma bronquial, hasta choque anafiláctico y muerte. Otras formas de presentación
de hipersensibilidad son la mediata y tardía, con dermatitis atopica y reacciones dérmicas de
fotosensibilidad, además de
reacciones
hematológicas que
incluyen agranulocitosis,
trombocitopenia, anemia hemolítica y anemia aplástica.
• Los AINEs se indican en el tratamiento del dolor agudo y crónico, particularmente el dolor
secundario a cirugía, trauma o enfermedad articular. Estos fármacos se caracterizan por compartir,
en diversos grados, propiedades analgésicas, anti-inflamatorias y anti-piréticas, a excepción del
acetominofen, el cual no posee esta última propiedad, por lo que algunos autores lo clasifican como
analgésico no-opiáceo. Los AINEs presentan un mecanismo de acción común, relacionado este con
su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas.
• Probablemente, los AINEs sean más efectivos como analgésicos cuando inflamación es parte del
proceso de dolor. Además, estos son más efectivos como analgésicos cuando son administrados
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Meloxicam
antes del inicio del proceso inflamatorio. El tiempo de inicio y duración de las propiedades
analgésicas de los AINEs no se correlaciona adecuadamente con sus propiedades anti-inflamatorias,
es probable que el efecto analgésico sea más rápido en el inicio, mientras que la duración de acción
más corta. En consecuencia, los regímenes de dosificación para una analgesia efectiva pueden ser
diferentes a aquellos para sus propiedades anti-inflamatorias.
• En adición a sus efectos anti-inflamatorios periféricos, los fármacos analgésicos anti-inflamatorios no
esteroides (AINEs) pueden ser sumamente efectivos post-intervención quirúrgicas. Bajo dicha
circunstancia, precaución deberá ser tomada en el empleo de AINEs, prefiriendo aquellos que sean
mayormente COX2 selectivos. Terapia de fluidos durante la cirugía es importante para prevenir
complicaciones renales, y excesivo sangrado puede ocurrir debido a la inhibición en la
tromobogénesis. El empleo de AINEs para controlar el dolor en el paciente en estado critico es
riesgoso, dados los efectos colaterales gastrointestinales, hematopoyeticos y renales de estos
fármacos. Una excepción pudiese ser hecha para los pacientes padeciendo choque endotoxico.
• La habilidad de los AINEs para aliviar los signos clínicos de la osteoartritis es un conocimiento común
entre los Veterinarios de Pequeños Animales. No obstante al hecho de que los AINEs no detienen o
revierten la enfermedad subyacente, los AINEs se emplean frecuentemente ya que alivian el dolor y
restauran la función clínica en el paciente. Es importante que el practicante recuerde que la
respuesta clínica a un medicamento en lo particular es bastante individual. El paciente puede
responder favorablemente a un producto y no a otro, por lo que sí se prescribe un AINE en un caso y
el producto no obtiene una respuesta clínica positiva, no deberá abandonarse el empleo de AINEs,
sino que deberá considerarse el empleo de un producto diferente. Se deben realizar todos los
esfuerzos posibles para prevenir, más que tratar, las reacciones adversas asociadas con los AINEs. Los
AINEs no deberán emplearse en solitario en el tratamientote osteoartritis, sino que deben ser
combinados con una reducción en el peso, modificación del ejercicio y fisioterapia.
• Durante muchos años los AINEs han sido ampliamente empleados para tratar el dolor y la
inflamación asociada con osteartritis, no obstante los indeseables efectos colaterales de muchos de
estos agentes. Diversos enfoques han sido propuestos para reducir la importancia clínica de dichos
efectos, incluyendo la administración concurrente de protectores gástricos y el desarrollo de AINEs
con un alto índice terapéutico. En la actualidad el enfoque que al parecer ofrece el mayor benéfico
clínico inmediato, es el empleo de AINEs con mayor selectividad para COX2 (Flecknell, 2004), tales
como meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®), a diferencia de agentes, tales como carprofeno,
considerados como medianamente inhibidores para COX (Isaacs, 1999). Con el fin de ser de valor
práctico en el tratamiento de osteoartritis canina, es importante que el AINE seleccionado posea
otras numerosas características en adición a un abaja incidencia de efectos colaterales. Es
nítidamente importante que el agente deberá poseer adecuada biodisponibilidad cuando sea
administrado oralmente, ser formulado sobre una base palatable, así como deberá presentar una
amplia vida media para que la administración sea una vez al día. Estos factores son particularmente
importantes para asegurar el cumplimiento por el propietario de cualesquiera que sea el régimen
tratamiento.
• Los AINEs pueden ser empleados tanto en solitario como en conjunción con opiodes para proveer
un efectivo alivio del dolor post-quirúrgico. Una más efectiva analgesia es frecuentemente alcanzada
sí el AINE es administrado pre-quirúrgicamente, sin embargo, tempranos reportes de casos con
severos efectos colaterales en perros cuando flunixin fue administrado de esta forma, desalentaron
este enfoque (Nolan, 2000). La introducción de carprofeno, un relativamente débil inhibidor COX, y
meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®), un AINE con mayor selectividad COX2, ha conducido
en la actualidad a un más diseminado empleo pre-quirúrgico de los AINES (Flecknell, 2004). El empleo
de AINEs para el control de dolor posterior a fractura ósea ha sido cuestionado durante algún tiempo,
dado que la producción de prostaglandinas es implicada en el proceso de reparación ósea. No
obstante a que efectos sobre la reparación ósea han sido demostrados, efectos de significado clínico
potencial solo han resultado cuando tratamiento prolongado (7 días o más) ha sido empleado.
Cualquier potencial efecto adverso deberá ser evaluado contra las ventajas de una adecuada
analgesia, tal como la consecuente movilidad temprana y el adecuado soporte del peso. En la
actualidad no existen ensayos clínicas en animales o humanos que demuestren un efecto negativo
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AINEs
de los inhibidores COX2 mayormente selectivos sobre la reparación de la fractura, y aparentemente
es razonable concluir que estos pueden ser empleados con seguridad por al menos varios días periquirúrgicamente. En estudios recientes, meloxicam inyectable administrado pre-quirúrgicamente fue
más eficaz que el butorfanol para el control del dolor y no causo efectos adversos renales o
hematológicos (Dowling, 2001).
• La introducción de inhibidores mayormente selectivos para COX2, tales como meloxicam (MeloxiPet’s NRV® & Melo-Jet NRV®), deberá alentar su empleo en un amplio rango de condiciones clínicas en
las cuales el dolor sea un problema significativo. Una gran cantidad de condiciones clínicas comunes
presentan un componente inflamatorio preponderante, tales como por ejemplo otitis externa,
abscesos y condiciones oculares. El dolor es claramente aparente cuando animales con estas
condiciones son examinados. El dolor es asimismo asociado con ciertos tipos de neoplasias. No
obstante que el dolor será reducido o eliminado cuando dichas condiciones son tratadas, el alivio
inmediato del dolor puede frecuentemente ser alcanzado a través del empleo de AINEs.
• El meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) es un miembro de la familia de los oxicanos. El
meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas
y exhibe propiedades antipiréticas y analgésicas (Engelhardt, Bogel, Schnitzler et. al, 1996). Datos in
vivo e in vitro revelan que el meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) presenta una relación
COX1:COX2 muy favorable, sugiriendo que es mayormente selectivo para COX2 (Engelhardt, Bogel,
Schnitzler et. al, 1996). Los modelos de investigación han demostrado una potente actividad antiinflamatoria junto a una baja toxicidad gastrointestinal y renal (Engelhardt, Bogel, Schnitzler et.
al, 1996). Los efectos sobre el metabolismo del cartílago parecen ser mínimos. Concentraciones de
meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®) que propician un pronunciada inhibición sobre la
producción de prostaglandinas, al parecer, no presentan efecto sobre la producción de
proteoglicanos por el cartílago articular o sobre la producción de determinadas citocinas que
probablemente sean importantes en la destrucción del cartílago articular (Rainsford, Ying & Smith,
1997). En estudios recientes, meloxicam inyectable (Melo-Jet NRV®) administrado pre-quirúrgicamente
fue más eficaz que butorfanol para el control de dolor y no causo efectos adversos renales o
hematológicos (Dowling, 2001). No obstante a dichos datos, han ocurrido reacciones adversas con
meloxicam (Meloxi-Pet’s NRV® & Melo-Jet NRV®), enfatizando el punto de que todos los AINEs,
cualquiera que sea su perfil de seguridad, son potencialmente tóxicos para los pacientes y no se les
deberá prescribir sin una apropiada supervisión.
Dosis
PERROS
0.2 mg/kg PO dosis de carga, seguida por 0.1 mg/kg PO cada 24 horas. (Boothe 2001)
0.2 mg/kg IV, SC, PO de inicio, entonces 0.1 mg/kg cada 24 horas. (Mathews 2001)
GATOS
0.1 mg/kg PO cada 24 horas. (Boothe 2001)
0.2 mg/kg IV, SC, PO seguido por 0.1 mg/kg cada 24 horas durante 2 a 3 días ha probado ser eficaz y
seguro, sin embargo el índice terapéutico es estrecho. (Mathews 2001)
Interacciones Medicamentosas
• Los AINEs pueden ser implicados en una variedad de interacciones medicamentosas durante
cualquier fase de la disposición del fármaco (entendiendo por disposición al comportamiento
farmacocinético de un fármaco posterior a su absorción, o sea, los procesos de distribución,
metabolismo y eliminación). El desplazamiento de solo un pequeño porcentaje de fármaco
aglutinado a albúmina, puede incrementar la concentración de fármaco farmacológicamente
activo en los tejidos. Pocas, si es que alguna, reacciones adversas resultantes del desplazamiento del
fármaco han sido reportadas, esto en parte dado el fallo para reconocer la combinación como
problemática. Adicionalmente, el incremento en el fármaco farmacológicamente activo es solo
transitorio, dado que el aclaramiento de fármaco no-aglutinado se incrementará a través del hígado
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y riñones. Diversos AINEs pueden inducir, o inhibir, a las enzimas metabolizadoras de fármaco, y en
consecuencia, el aclaramiento y vida media de otros fármacos aclarados hepáticamente.
Contraindicaciones Relativas & Absolutas
• A pesar de que es generalmente recomendado que el empleo de AINEs deberá ser evitado en
pacientes geriátricos, no existe contraindicación para su empleo mientras que la función renal y
hepática sean normales. AINEs han sido empleados a dosis muy bajas cuando opiodes no controlan
el dolor post-quirúrgico. Dichos pacientes deberán presentar un nivel de creatinina menor a 130
mol/L, encontrase adecuadamente hidratados y recibiendo fluidos IV, además de no presentar
evidencia de ulceración gástrica (vomito, melena, etc.) u otras contraindicaciones (ver mas
adelante). Sucralfato o misoprostol deberán ser administrados a dichos pacientes sí estos han sido
traumatizados o se encuentran bajo condiciones estresantes. Sí el empleo de AINEs es considerado
posterior a incidente traumático en donde intervención quirúrgica no es planeada dentro de 48
horas, el paciente deberá ser estable sin evidencia de hemorragia (pudiendo tomar varias horas para
determinar esto) y deberá ser mantenido bajo terapia de fluidos cristaloides hasta que adecuado
consumo de fluidos sea garantizado. Opiodes pueden ser requeridos ínterin.
• AINEs no deberán ser administrados en pacientes con insuficiencia renal (creatinina > a la media de
su laboratorio posterior a rehidratación); condiciones asociadas con bajo volumen circulatorio (p.e.,
insuficiencia cardiaca congestiva, ascitis, terapia diurética); trombocitopenia; enfermedad de Von
Willebrand; empleo concurrente de otros AINEs o corticosteroides; evidencia de ulceración gástrica
(vómito con o sin presencia de «material granular café», melena); desordenes gastrointestinales de
cualquier índole; enfermedad discal intervertebral (la laminectomia causa sangrado en áreas de nocompresión y los pacientes generalmente deberán recibir corticosteroides); enfermedad hepática;
casos presentando choque, incluyendo aquel inducido por trauma; hemorragia (p.e. epistaxis,
hamangiosarcoma, trauma cefálico). Los pacientes con asma severa o pobremente controlada, u
otras enfermedades pulmonares moderadas a severas, pueden deteriorase con el empleo de AINEs.
El valor medio de creatinina es dado como el límite superior recomendado cuando el empleo de
AINEs sea considerado, dado que el límite superior de la normal puede indicar una reducción de dos
tercios en la función renal. Dado que cada AINE presenta efectos variables sobre la función renal, y
cuando analgesia pueda ser necesaria en pacientes con creatinina superior a la media pero dentro
de rango normal, el beneficio puede exceder al riesgo. En esta circunstancia se recomienda que
dosis única sea administrada y el paciente sometido a terapia de sostén con fluidos IV. Potencial
insuficiencia renal inducida por AINEs es generalmente temporal y reversible con la administración de
fluidos IV.
Farmacología
• Los eicosanoides, tales como prostaglandinas y leucotrienos, son cadenas de 20 carbones
derivados de las membranas celulares. Los eicosanoides son potentes mediadores de la inflamación y
son particularmente importantes en los estadíos tardíos. Estos compuestos son sintetizados cuando el
oxigeno reacciona con los ácidos grasos poli-insaturados de la membrana fosfolípida. El más
importante de estos ácidos grasos es el ácido araquidónico (AA), el cual es liberado dentro de la
célula a partir de los fosfolipidos de las membranas celulares dañadas. La liberación refleja
activación de fosfolipasas localizadas en la membrana celular. Una vez dentro de la célula, el AA
sirve como substrato para enzimas que generan intermediarios y ultimadamente el producto terminal
eicosanoide.
• La ciclooxigenasa (prostaglandina sintetasa o prostaglandina H [PGH] sintetasa), localizada en
todas las células, a excepción de células rojas sanguíneas maduras, adiciona oxigeno al AA,
generando prostaglandina-endoperoxidasa (PGG2) inestable. Subsiguientemente, la reacción
peroxidasa convierte PGG2 a PGH2, el precursor de todas las prostaglandinas y tromboxanos. El
producto terminal de la prostaglandina depende en la presencia de isomerasa-reductasa o enzima
sintetasa especifica.
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AINEs
• El papel de las prostaglandinas en la fisiología normal pudiese ser mejor comprendida a través de la
consideración de estas como protectoras en naturaleza. Su formación es mediada a través de una
de dos formas de la ciclooxigenasa, localizadas estas, en humanos, en diferentes genes. La
ciclooxigenasa 1 (COX1), la isoforma «protectora», medía la formación de prostaglandinas
constitutivas producidas a través de múltiples tejidos, incluyendo plaquetas, células gastrointestinales,
endoteliales y renales. Las prostaglandinas generadas a partir de COX1 son constantemente
presentes, proveyendo homeostasis a través de una variedad de efectos fisiológicos. Estos efectos
incluyen (i) protección de la mucosa gastrointestinal, (ii) hemostasis y (iii) protección renal (cuando
son sometidos a insultos hipotensores).
• La ciclooxigenasa 2 (COX2) es el producto de un gen «temprano-inmediato» que es rápidamente
inducible y estrechamente regulado. Su expresión es estrechamente regulada bajo condiciones
básales, pero es dramáticamente regulada-ascendentemente en presencia de inflamación. Las
citocinas pro-inflamatorias (tales como factor de necrosis tumoral [TNF], interlucin-1 [IL-1] e interlucin-6
[IL-6]) estimulan la expresión de COX2 en múltiples tipos celulares, tales como células sinoviales y
endoteliales, condrocitos y osteoblastos, además de monocitos y macrófagos. En consecuencia,
COX2 cataliza la formación de prostaglandinas inducibles, las cuales solo son necesarias
intermitentemente o en determinadas tejidos. Aunque la relevancia clínica de las dos formas de la
ciclooxigenasa tiene que ser aún dilucidada, la inhibición diferencial, o selectiva, de COX2,
claramente ofrece beneficios potenciales en relación a seguridad, esto a través de la evasión en la
perdida de las prostaglandinas homeostáticas. Es importante hacer notar que COX2 es
constitutivamente expresada en riñones y cerebro, además de mediar un efecto citoprotector en la
mucosa gastrointestinal dañada o inflamada.
• La inflamación es mediada o perpetuada a través de prostaglandinas, esto por medio de inducir
vasodilatación, cambios en la permeabilidad capilar y quimiotaxis, todas las cuales pueden ser
causadas por prostaglandinas inflamatorias. La prostaglandina E (PGE) es la prostaglandina
predominantemente mediadora en la inflamación. Las prostaglandinas asimismo potencializan los
efectos de otros mediadores químicos de la inflamación, tales como histamina y bradicinina, además
son capaces de inducir un estado de hiperalgesia. PGE modifica la función tanto de las células B
como T, esto en parte a través de la inhibición en la secreción de IL-2. No obstante a que todos los
tejidos presentan la capacidad de producir productos terminales de la ciclooxigenasa, la
concentración varía con el tipo y cantidad de la isomerasa en lo individual.
• Los fármacos analgésicos anti-inflamatorios no esteroides (AINEs) actúan bloqueando los pasos
iniciales en la síntesis de prostaglandinas, esto a través del aglutinamiento a, e inhibición de, la
ciclooxigenasa. Este efecto es tanto dosis como fármaco dependiente. El sitio preciso en el cual la
ciclooxigenasa es inhibida es desconocido. La forma plana que caracteriza a estos fármacos, se
especula, facilita su aglutinamiento a la ciclooxigenasa. Diversas investigaciones han mostrado que
algunos fármacos (p.e., fenilbutazona y flunixin meglumina) asimismo reducen, a dosis terapéuticas, la
formación de PGE en exudados inflamatorios. Los primordiales efectos terapéuticos y tóxicos de los
AINEs han sido correlacionados ampliamente con su habilidad para inhibir la síntesis de
prostaglandinas. Su potencia como agentes anti-inflamatorios se relaciona a su potencia relativa de
inhibición en la síntesis de prostaglandinas.
• La enzima lipooxigenasa, localizada dentro de las células, puede asimismo metabolizar AA a
mediadores pro-inflamatorios. Entre estas enzimas la 5-lipooxigenasa, al parecer, es la más importante.
Esta enzima adiciona oxigeno al AA para formar ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE). Los
leucotrienos (LT) C4, D4 y E4, resultan a partir de la adición de glutation sobre LTA4, esto a través de
glutation-S-tranferasa. Cada uno de estos leucotrienos es un potente mediador de la inflamación.
Adicionalmente, LTA4 puede asimismo ser convertida a LTB4, un potente agente quimiotactico. Los
leucotrienos, y otros determinados productos de la lipooxigenasa, modulan la función de los linfocitos.
• La lipooxigenasa no es tan ubicua como las prostaglandinas y primordialmente es encontrada en
pulmones, células blancas sanguíneas, plaquetas e hígado. No obstante a que su formación es
principalmente restringida hacia leucotrienos y lipoxinas, los cuales son productos terminales de la
actividad de la lipooxigenasa, estos son asimismo potentes mediadores de la inflamación local.
Inicialmente, los estudios indicaron que los AINE eran incapaces de inhibir la síntesis de leucotrienos.
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Meloxicam
Una secuela potencial del bloqueo de la ciclooxigenasa a través de AINEs, es incremento en la
producción de leucotrienos a partir del AA, los cuales pudiesen de otra manera haber sido
metabolizados hacia productos de las prostaglandinas. La hipersensibilidad a la aspirina es asociada
con la desviación de la vía del AA de prostaglandinas a leucotrienos y la producción de mediadores
que son más inflamatorios que los productos de la ciclooxigenasa. En consecuencia, los AINEs pueden
causar efectos indeseables e inesperados a través del incremento en la síntesis de leucotrienos. La
eficacia anti-inflamatoria de algunos AINEs (p.e., ketoprofeno) ha sido asimismo adscrita a la
inhibición de las lipooxigenasas, y en consecuencia previniendo la formación de leucotrienos, aunque
su habilidad para inhibir a la 5-lipooxigenasa es controversial.
• La inhibición de la ciclooxigenasa como mecanismo de acción anti-inflamatorio único para los
AINEs ha sido escudriñado y criticado. Al parecer, asimismo los AINEs alteran la respuesta inmune
humoral y mediada por células, además pueden suprimir otros mediadores pro-inflamatorios
diferentes a las prostaglandinas. El metabolismo del tejido de sostén (o conectivo) puede también ser
afectado. Como un grupo, todos los AINEs son planos y aniónicos, siendo capaces de escisión en
medio-ambiente lípido, incluyendo la membrana celular de los neutrófilos. Como resultado, la
viscosidad de la membrana celular es alterada, aún a bajas concentraciones. Al parecer, estos
fármacos alteran la respuesta de las células inflamatorias a los señalamientos extracelulares, esto a
través de la afectación de las proteínas transductoras de señal (proteínas G). En consecuencia, a
dosis bajas, al parecer, PGH sintetasa (ciclooxigenasa) es el objetivo de los AINEs, mientras que a dosis
altas, al parecer, los complejos procesadores de señal membrana-aglutinados son el objetivo.
• Estudios empleando sistemas «in vitro», han mostrado que los AINEs alteran la respuesta inflamatoria
a través de la inhibición en la activación de los neutrófilos, y en consecuencia, la subsiguiente
liberación de enzimas celulares inflamatorias tales como colagenasa, elastasa, hialuronidasa y otras.
Los AINEs interfieren en múltiples aspectos de la función de los neutrófilos, incluyendo la adherencia.
Algunos AINEs inhiben múltiples funciones de los neutrófilos, mientras que otros inhiben pocas. La
amplitud en la inhibición de la activación de los neutrófilos, varía con el fármaco en lo individual.
• Los AINEs son asimismo capaces de inmuno-modulación. Diversas prostaglandinas y leucotrienos son
importantes inmuno-moduladores. Los AINEs influencian indirectamente la actividad de los linfocitos,
esto por medio de alteración en la formación de prostaglandinas. Al parecer, determinados AINEs
incrementan la inmunidad celular a través de la inhibición de PGE 2, un mediador que modula la
respuesta inflamatoria. Al parecer, estos efectos son más pronunciados en pacientes inmunodeprimidos.
• En la actualidad, los AINEs han sido investigados en relación a sus potenciales efectos anti-tumor.
Knapp y colaboradores encontraron que el piroxicam es clínicamente útil en la reducción del tamaño
del tumor e incrementando el tiempo de supervivencia, en perros con tumor en las células de
transición de la vejiga urinaria. Los resultados, al parecer, no reflejan efectos citotóxicos directos. Los
AINEs pueden ser benéficos cuando son combinados con otros fármacos anticancerosos.
• Efectos analgésicos centrales asimismo han sido sugeridos para determinados, pero no todos, los
AINEs, esto dado que los AINEs pueden proporcionar analgesia a dosis sumamente bajas por vía intratecal.
Farmacocinética
• Los AINEs comparten numerosas propiedades farmacocinéticas. Como ácidos débiles, los AINEs
tienden a ser bien absorbidos posterior a su administración oral. La biodisponibilidad puede variar
entre pacientes, pero no ha sido establecida para múltiples fármacos, esto dada la carencia de
preparaciones endovenosas. El alimento puede alterar la absorción oral de algunos AINEs o contribuir
a interacciones medicamentosas. Las soluciones de determinadas preparaciones inyectables tienden
a ser alcalinas y pueden causar necrosis o dolor si derrame peri-vascular ocurre.
• Estos fármacos son lípido-solubles, mas sin embargo son caracterizados por un pequeño volumen de
distribución (aproximadamente 10%), esto debido al aglutinamiento a la albúmina sérica, lo cual
puede exceder al 90%. El fármaco no aglutinado es distribuido al fluido extracelular.
• Solo una pequeña porción de fármaco farmacológicamente activo alcanza los tejidos periféricos.
Desplazamiento de la albúmina debido a competición con otros sustratos por los sitios de
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AINEs
aglutinamiento, o debido a disminución en la concentración de albúmina sérica, inicialmente puede
resultar en concentraciones del fármaco farmacológicamente activo superiores a las esperadas, y en
consecuencia, predisponiendo al paciente a efectos adversos fármaco-inducidos. No obstante este
incremento es transitorio, esto debido a incremento en el aclaramiento del fármaco no-aglutinado,
esto, aunque no invariablemente, puede resultar en efectos colaterales que amenacen la vida del
paciente, antes que cambios en el aclaramiento compensen el incremento en las concentraciones
del fármaco.
• El aclaramiento de los AINEs es variable, difiriendo en tasa y extensión entre fármacos y especies. Las
diferencias en la tasa de aclaramiento, son ampliamente responsables de las diferencias interpaciente en la vida media de los fármacos. La mayoría son eliminados primordialmente a través de
metabolismo hepático. Tanto las fases hepáticas I como II de enzimas metabolizadoras de fármaco,
son importantes para la eliminación. Los metabolitos conjugados son primordialmente eliminados a
través de la orina, aunque diversos fármacos, en determinadas especies, sufren extensa circulación
entero-hepática (p.e., naproxeno y ácido meclofenamico en perros). En algunos fármacos, una
porción puede ser eliminada inalterada en los riñones a través de secreción tubular activa. Las
diferencias en especie y edad en relación al aclaramiento del fármaco, deberán conducir a
precaución cuando se extrapolen dosis de un paciente a otro. Aunque la mayoría de los estudios
farmacocinéticos evalúan el fármaco total más que el fármaco no-aglutinado, el aclaramiento de
fármaco no-aglutinado es menor en pacientes geriátricos, mientras que el aclaramiento de fármaco
aglutinado no difiere. El volumen de distribución de fármaco no-aglutinado en pacientes adultos es la
mitad de aquel en pacientes pediátricos. Dadas estas diferencias en la disposición de los AINEs, los
pacientes geriátricos y pediátricos pueden requerir dosificación mucho menor.
Efectos Adversos & Advertencias
• Todos los AINEs producen indeseables efectos adversos potencialmente amenazadores para la
vida. La situación más común es envenenamiento accidental por consumo de AINEs, incluyendo
ibuprofeno, acetaminofen, aspirina e indometacina. Los primordiales signos clínicos frecuentes de
intoxicación en un estudio fueron: vomito, diarrea, depresión del SNC y manifestaciones circulatorias.
La mayoría de las reacciones adversas reflejan los efectos inhibidores de los AINEs sobre la actividad
de las prostaglandinas, con manifestaciones más frecuentemente de índole gastrointestinal,
independientemente de que la intoxicación aguda por diversos fármacos puede ser fatal.
• Daño gastrointestinal es el más severo y común efecto colateral de los AINEs. Al parecer, los perros
son sumamente sensibles a los efectos colaterales gastrointestinales de estos fármacos. De hecho
todo AINE recomendado para empleo en perros ha sido reportado de causar trastornos
gastrointestinales en esta especie. No obstante a que no es totalmente comprendido como ocurre el
daño, diversos mecanismos han sido hipotetizados. La ulceración y erosión gastro-duodenal refleja (i)
inhibición en la secreción de bicarbonato y moco, así como (ii) en la epitelización, además de (iii)
incremento en el aporte sanguíneo, siendo este fenómeno COX1-estimulado PGE2-mediado. En
consecuencia, el control en la secreción gástrica ácida es disminuido, al igual que la secreción de
moco y bicarbonato, además de la epitelización de la mucosa y el aporte sanguíneo a esta. La
ruptura de los pequeños vasos sanguíneos, debida a deficiencia de moco, puede ser la lesión inicial.
La irritación directa a través de fármacos ácidos puede ser importante. Adicionalmente, los salicilatos
causan daño local debido a «retro-difusión» de ácido, lo cual causa daño a las células de la mucosa
y los capilares de la sub-mucosa. La alterada actividad plaquetaria puede contribuir al daño a la
mucosa.
• Aparentemente no existen características químicas para predecir la posibilidad de toxicidad por un
AINE no-selectivo en lo particular. Los fármacos que acceden a la circulación entero-hepática (p.e.,
naproxeno) pueden ser asociados con una mayor incidencia de disturbios gastrointestinales. Los
perros han sido descritos como una especie «exquisitamente sensible» a la ulceración gastrointestinal
AINE-inducida. Todos los AINEs empleados en perros han sido citados en reportes publicados de
causar ulceración gastrointestinal. Esto incluye a los fármacos relativamente COX2-selectivos, aunque,
al parecer, estos son mucho más seguros que los fármacos no-selectivos. Ulceración deberá ser
anticipada en perros recibiendo estos fármacos, además, los propietarios deberán ser advertidos en
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Meloxicam
relación a los posibles efectos colaterales y potenciales tratamientos para el daño ulcerativo.
Desafortunadamente no existe un indicador sensible de sangrado gastrointestinal en perros y el daño
puede ser ampliamente extenso antes de que los signos sean evidentes. Un método basado en la
absorción de sucrosa en el tracto gastrointestinal pudiese ser útil en la detección de daño
gastrointestinal AINE-inducido.
• El tratamiento de toxicidad gastrointestinal deberá ser enfocado (i) al reemplazo de las
prostaglandinas perdidas, (ii) protección de la mucosa dañada y (iii) control de la secreción gástrica
ácida. El misoprostol es un análogo sintético a PGE que previene y auxilia en la cicatrización de
ulceración gastrointestinal causada por AINEs. La eficacia del misoprostol ha sido adecuadamente
establecida en pacientes humanos padeciendo ulceración gastrointestinal AINE-inducida y estudios
similares soportan beneficios en perros. Asimismo, al parecer, el misoprostol cuando es combinado
con un AINE incrementa los efectos anti-inflamatorios de este último. De hecho, el misoprostol inhibe
la liberación de IL-1, TNF y tromboxanos a partir de los macrófagos, además este es, en humanos, el
más potente inhibidor en la liberación de histamina proveniente de las células cebadas. En animales,
el misoprostol ha potencializado los efectos anti-inflamatorios de una variedad de compuestos.
Adicionalmente, al parecer, en solitario posee efectos analgésicos, aunque a altas concentraciones,
además actúa sinérgicamente con diversos AINEs propiciando analgesia.
• Los beneficios del sucralfato incluyen (i) aglutinamiento a, y en consecuencia protección de, la
mucosa dañada, así (ii) como incremento en la síntesis de prostaglandinas y (iii) angiogenesis,
además de (iv) producción de sulfidril («atrapador» de radicales libres derivados del oxigeno) en el
sitio de daño. Los fármacos anti-secretores, tales como la ranitidina y otros antagonistas a los
receptores-H2, o el omeprazol (bloqueador de la bomba de protones) pueden asimismo ser
empleados, siendo indicados en ulceración severa que no responde a otras terapias. Sin embargo,
estos por si mismos no son suficientes. A pesar de que estos tal vez sean más económicos que el
misoprostol en el control de secreción ácida, no reemplazan los otros efectos citoprotectores de los
análogos a las prostaglandinas. El omeprazol puede ser preferido sobre los antagonistas a los
receptores-H2 como fármaco anti-secretor. Cabe hacer notar que el misoprostol puede ser más
efectivo en presencia de agentes que disminuyen la secreción gástrica ácida.
• Todos los AINEs son capaces de alterar la actividad plaquetaria debido a alteración en la síntesis de
prostaglandinas (tromboxanos), la cual es una acción COX1 selectiva. A dosis farmacológicas, la
aspirina acetila selectiva e irreversiblemente a un residuo de serina de una ciclooxigenasa de las
plaquetas. La forma plaquetaria de esta enzima es superior hasta 250 veces más sensible a
acetilación por aspirina, en comparación con la ciclooxigenasa (prostaciclin-sintetasa) de las células
endoteliales vasculares. No obstante a que las plaquetas no pueden volver a generar más
ciclooxigenasa, las células endoteliales, aparentemente, son capaces de sintetizar y reemplazar
rápidamente la ciclooxigenasa alterada. Los defectos en la agregación plaquetaria causados por la
aspirina pueden perdurar más allá de una semana.
• Adicionalmente a sus efectos anti-plaquetarios, determinados AINEs (p.e., fenilbutazona) asimismo
han sido asociados con discrasias en medula ósea. Sangrado gastrointestinal es probablemente el
signo más común de discrasias, esto dado en parte a las propiedades ulcerogénicas de estos
fármacos. Epistaxis también ha sido reportada. Dado que la prostaciclina es ampliamente mediada a
través de COX2, los fármacos selectivos pueden incrementar el riesgo de trombosis.
• En humanos, la nefropatía analgésica es un efecto adverso relativamente común de los AINEs. Sin
embargo, esta no ocurre con tanta frecuencia en animales domésticos, esto en parte a que dichos
fármacos no son empleados de manera crónica. En los riñones, prostaglandinas vasodilatadores y
túbulo-activas son protectoras, asegurando que la vasodilatación medular y el flujo urinario continué
durante estados de vasoconstricción arterial renal. Tanto COX1 como COX2, medían los efectos
renales de las prostaglandinas. La pérdida de este efecto protector se torna importante en pacientes
con función renal comprometida. Los pacientes que están predispuestos a nefropatía analgésica
incluyen: (i) geriátricos; (i) padeciendo enfermedad cardiaca, renal o hepática; (iii) padeciendo
estados hipovolemicos, incluyendo choque y deshidratación; (iv) recibiendo fármacos nefrotóxicos
(p.e., aminoglucósidos, amfotericina-B, anti-prostaglandinicos) o nefroactivos (p.e., diuréticos).
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AINEs
• Otros efectos colaterales asociados con el empleo de AINEs incluyen: (i) hepatotoxicidad, (ii)
meningitis aséptica, (iii) diarrea y (iv) depresión del SNC.
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