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TEMA 11: METABOLISMO DE LOS EICOSANOIDES
1. INTRODUCCIÓN
2. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN
3. ACCIONES BIOLÓGICAS
1. PROSTAGLANDINAS
2. TROMBOXANOS
3. LEUCOTRIENOS
11.1. INTRODUCCIÓN
Estos compuestos son derivados de los ácidos grasos poliinsaturados de 20 at de C. El principal precursor
es el ácido araquidónico que es un ácido eicosatetraenoico. <C 20:4 C5,8,11,14>
El ácido araquidónico se puede obtener apartir de la dieta pero es muy abundante en las membranas
celulares, concretamente la mayor parte se encuentra esterificando al C2 de los fosfogliceridos de las
membranas.
Estos compuestos eicosanoides, están dotados de gran actividad fisiológica y farmacológica. Van a ejercer
su función en el órgano donde se sintetizan o en sitios muy cercanos, por lo que se les considera como
reguladores autocrinos, más que como hormonas.
Dentro de este grupo se encuentran las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
11.2. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN
Síntesis
Los eicosanoides se sintetizan mediante tres fases:
La primera fase consiste en la liberación del ácido araquidónico a partir de las membranas. Y esto
se lleva a cabo mediante un estímulo que puede ser ejercido por la unión de determinados compuestos a
células diana por ejemplo la unión de trombina a las plaquetas o de diversas hormonas a sus receptores
específicos.
Este estimulo va a activar a las fosfolipasas A2 y C. La activación de las fos A2 produce liberación de ac.
araquidónico, la fosfo C libera gliacilgliceroles y a partir de estos también se forma el ac araquidónico por la
acción de la diacilglicerol lipasa.
En la segunda fase el acido
araquidónico
se
transforma
por
dos
isoenzimas diferentes en prostaglandina H2
por la vía de la prostaglandina H sintasa o bien
se transforma en leucotrienos por la vía de las
lipoxigenasas.
En la tercera fase la prostaglandina H2
va a formar los tromboxanos, la prostaciclina y
otras prostaglandinas. Estos tres tipos de
compuestos constituyen el grupo de los
prostanoides, para diferenciarlos de los
leucotrienos.
La prostaglandina H sintasa cataliza una
reacción que transcurre en dos pasos, y esto
es debido a que esta enzima posee dos componentes catalíticos que tienen actividad enzimática diferente.
Uno de estos componentes tiene actividad ciclooxigenasa y otro de peroxidasa , es por esto por lo que a
esta enzima se la conoce como ciclooxigenasa (COX).
Esta tiene dos isoenzimas, la COX1 es una enzima constitutiva
y la COX2 que es induciva.
Se encuentra localizada en la membrana plasmática de manera
que el ácido araquidónico en la misma membrana donde se
encontraba formando parte de los fosfogliceridos se introduce al
sitio activo de la enzima sin ser liberado al citoplasma. Esta
enzima tiene un canal hidrofóbico a través del que se introduce
directamente el ac araquidonica para llegar al centro activo.
Esta enzima mediante su actividad cilooxigenasa introduce 2 at
de O2 para formar un anillo ciclopentano en la molécula del ac
araquidónico. Pero aparte introduce otros 2 at de O2 ya que
actúa en presencia de 2 moléculas de O2. Los otros dos at de O
forman el grupo peróxido, que se conoce como prostaglandina
G2 pero este compuesto rápidamente se transforma por la
actividad peroxidasa de la enzima, el peróxido se reduce y se
forma el grupo hidroxilo, así se forma la prostaglandina H2 y a
partir de ella dependiendo del lugar donde se lleve a cabo la
síntesis se obtienen los tromboxanos, prostaciclinas u otras
prostaglandinas.
La estructura básica de una prostaglandina es la de un ácido monocarboxílico de 20 átomos de C
con un ciclo pentano.

A las prostaglandinas se le han designado varios nombres que van desde la PGA a la PGI. Pero estos
nombres van seguidos de un subíndice que indica el número de dobles enlaces de las cadenas, las
más abundantes son las de la serie E. Algunas de ellas, concretamente F2 van seguidas de una letra
griega alfa o beta dependiendo de que la configuración del OH del C9 tenga configuración cis o trans,
con repecto al OH del C11.
La prostaglandina I2 recibe el nombre de prostaciclina y a diferencia del resto de prostaglandinas tiene otro
ciclo pentano y además llega un O interno.

Los tromboxanos se nombran como TX- con una nomenclatura idéntica a las de las prost, el mas
importante es el A2. Y se diferencia de las prostaglandinas en que no tiene un ciclo pentano sino un
ciclohexano también con un oxigeno interno.
Todos estos compuestos se sintetizan por acción de isomerasas y reductasas sobre la estructura
básica de las prostaglandinas que es la prostaglandina H2. Pero la formación de estos también depende
del lugar donde se sinteticen, los tromboxanos en las plaquetas y la prostaciclina en las células que
revisten las arterias y las venas.
Los leutrienos se diferencian del resto de eicosanoides en que carecen de anillos, tienen estructura lineal.
Se representan LT seguida de otra mayúscula y un subíndice. Uno de los más abundantes pero no más
activos es el LTB4, que tiene cuatro dobles enlaces, caracterizados porque tres de ellos están conjugados
que generalmente se sintetizan en los leucocitos.
También se sintetizan a partir del ac araquidónico pero por la vía de las lipooxigenasas. Estas son
oxidasas de función mixta dependientes de citocromo P450 y hay tres tipos de lipooxigenasas. Todas ellas
introducen dos at de O2 a la molécula de ac araquidónico porque actúan en presencia de O2 molecular.
Dan lugar a la formación de hipoperoxidos que como se llevan a cabo sobre el araquidónico estos
compuestos son hidroperosiecosatetraenoicos.
Hay tres distintas: las que introducen los at de O en el C5, las que los introducen en el C12 y las que los
introducen en el C15.
Los leucotrienos se sintetizan a partir de los derivados 12 y 5, principalmente los más importantes derivan
de los 5-HPETE.
Hay que tener en cuenta que las lipooxigenasas también existen en el cerebro, corazón, bazo y pulmones.
A partir de los 5-HPETE, el primer leucotrieno que se forma es el leucotrieno A4 y apartir de el se sintetizan
el B4 C4 Y D4 E4. A partir del leucotriene A4 se forman el C4 D4 y E4 por conjugación del A4 con
glutatión. Los leucotrienos más activos son los que tienen tioesteres que resultan de su conjugación con el
glutatión.

Degradación
La degradación de los eicosanoides en general se lleva a cabo por vías muy rápidas que consisten en
reglas generales en la reducción de los dobles enlaces y oxidación de los grupos hidroxilos
transformándose en grupos ceto. Tiene una vida media corte de aquí que su uso en clínica este limitado.
Concretamente las prostaglandinas se degradan de forma muy rápida en los pulmones.
En cuanto a las actividades biológicas, son muy variadas, ya que dependen del lugar donde se formen y
del compuesto del que se trate.
Para desempeñar su función estos compuestos se unen a receptores específicos que se encuentran muy
cerca del lugar de síntesis en la propia célula o bien en células próximas. De aquí las funciones autocrinas
o paracrinas de estos compuestos.
Los tromboxanos se sintetizan en las plaquetas, en el momento de su liberación producen vasoconstricción
y agregación plaquetaria. Sin embargo la prostaciclina se sintetiza en las paredes de los vasos sanguíneos
y tiene una función antagonista a la de los tromboxanos ya que son inhibidores muy potentes de la
agregación plaquetaria.
Hay que tener en cuenta que la acción antiagregante de la prostaglandina I2 que es la prostaciclina es muy
similar a la de la prostaglandina I3. Sin embargo la acción de agregaccion plaquetaria del tromboxano A3
es bastante inferior a la del trombroxano A2.
Una alimentación rica en pescado da lugar a un aumento en la formación de la prost I3 y del tromboxano
A3, ya que el pescado es muy rico en ácidos eicosapentaenoicos a partir de los cuales se sintetizan estos
dos compuestos. Por lo tanto según esto, una alimentación rica en pescado dificulta la agregación
plaquetaria y por lo tanto el riesgo a la aparición de trombos.
También se debe tener en cuenta que la acción de agregación plaquetaria también se inhibe mediante
inhibidores de la síntesis de los tromboxanos y prostaglandinas.
11.3. ACCIONES BIOLÓGICAS
En cuanto a las acciones biológicas de las prostaglandinas, son muy variadas, tienen receptores
específicos en multitud de enzimas. De manera que la misma prostaglandinas puede ejercer efectos
opuestos en distintas células.
Una de las funciones más importantes de las prostagladinas en su implicación en la inflamación y
transmisión del dolor, por esto la acción farmacológica de la aspirina como antiinflamatorio y analgésico se
debe a que disminuye la velocidad de síntesis de las prostaglandinas y estos se debe a que la aspirina
inhibe la actividad ciclooxigenasa de las dos isoenzimas de la COX1 Y COX2. Y esto se debe a la
hidrolisis de la aspirina, o ácido acetil salicilico que libera salicilato y acético.
El acético se une al OH de un residuo de ser del compuesto activo de la enzima que es fundamental para
desarrollar se activa ciclooxigensa. De esta forma la enzima queda acetilada por la que la inhibición de la
enzima se lleva a cabo por la modificación covalente e irreversible. Además esta acetilación bloquea el
canal hidrofobico de la enzima impidiendo el paso del ac araquidónico y se inhibe la síntesis de
prostaglandinas, la de tromboxanos y clicinas.
Otros antinflamatorios como el ibuprofeno, naproxeno, indumetacina y muchos más pertenecen al
grupo de los antiinflamatorios no esteroiticos también conocidos como NASID. Entre estos también se
encuentra la aspirina, pero todos excepto esta actúan como inhibidores competitivos de la prostaglandina
H sintasa e inhiben también la actividad ciclooxigenasa de las dos isoenzimas.
Sin embargo los antiinflamatorios esteroiticos como los corticoides y derivados, tienen un mecanismo de
acción completamente diferente ya que estos inhiben a la fosfolipasa A2, impidiendo la liberación del acido
araquidónico por lo tanto estos compuestos van a inhibir no solo la síntesis de prostaglandinas y
tromboxanos sino también la de los leucotrienos.
Mediante estos procesos todos estos compuestos no solo impiden el dolor y la inflamación sino
también la coagulación sanguínea, de hecho la aspirina cuando se ingiere a altas dosis produce serias
hemorragias. Pero sin embargo cuando se ingiere a dosis moderadas a largo plazo disminuye el riesgo del
infarto de miocardio, ya que impide la formación del trombo.
Hay que tener en cuenta que los inhibidores de la COX1, producen irritación en las paredes del
estómago produciendo ulceras gástricas, que es uno de los efectos secundarios de los antinflamatorios no
esteroiricos.
Es por esto por lo que se han diseñado fármacos dirigidos a la inhibición de la isoforma COX2, estos son
los denomidados COXIB. Dichos compuestos tienen una estructura más voluminosa que el ibuprofeno y
napoxeno. Debido a esta estructura encajan perfectamente en el centro activo de la COX2 bloqueando el
canal hidrofobico cosa que no ocurre sobre la COX1 porque el canal hidrofobico de la isoforma 2 es mayor
que el de la 1.
Estos compuestos no producen irritación en el estómago, se utilizaron mucho en su díaa para combatir la
artrosis pero sin embargo muchos se han retirado del mercado porque producían un aumento en la
producción de embolias e infartos de miocardios y esto se piensa que es debido a que alteran el equilibrio
existente entre la producción de tromboxanos y prostaciclinas.
Recientemente se ha descubierto otra isoenzima de la prostaglandina H sintasa, que se denomina
COX3. Esta isocenzima se encuentra en el sistema nervioso central y parece ser la diana para los
medicamentos que impiden el dolor y la fiebre pero no la inflamación.
El paracetamol se une débilmente a la isoforma 1 y a la 2 pero tiene una fuerte afinidad por la 3. Es por
esto por lo que al contrario de lo que muchos piensan, el paracetamol no es un antiinflamatorio.
A parte, las prostaglandinas desempeñan otras funciones, como la regulación del flujo sanguíneo ya que
actúan como vasoconstrictores o vasodilatadores, también aumentan la temperatura corporal por lo tanto
están implicados en la aparición de la fiebre, actúan estimulando o inhibiendo las contracciones de la
musculatura lisa por lo tanto son reguladores de la reproducción actuando a nivel del embarazo y del parto,
controlando las contracciones uterinas. Otras regulan el estado del sueño y de la vigilia. También las hay
que inhiben la secreción de clorhídrico y aumentan la producción de la mucosidad de las paredes del
estómago, por lo tanto alivian o evitan las ulceras gástricas.
En cuanto a los leucotrienos, hay que tener en cuenta que la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia,
está formada por una mezcla de leucotrienos C4, D4 Y E4. Esta sustancia es un potente vasoconstrictor de
la musculatura lisa de las vías respiratorias bronquiales. Por lo tanto los leucotrienos están implicados en
asma y alérgicas graves. En estos casos se produce una insuficiencia respiratoria y se disminuye la
presión sanguínea.
Por otra parte durante los procesos de la inflamación estimulan la liberación de líquidos a partir de los
vasos sanguíneos afectados por la inflamación dando lugar a la formación de edemas, incluido el edema
pulmonar. Ya que estos compuestos estimulan la permeabilidad vascular y son vasoconstrictores.
Además activan a los leucocitos atrayéndolos hacia las zonas inflamadas, para combatir las posibles
infecciones, por eso se les considera como quimiotácticos o quimioatrayentes, por todo estos también
están implicados en los procesos antiinflamatorios de la artritis reumatoide.
Así los fármacos dirigidos a inhibición a las lipooxigenasas tienen un importante papel en la terapia del
asma y artritis.