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1.-Indice 2.-Patologia Inflamatoria 5.-Prostaglandinas 7.-Tratamiento Antiinflamatorio 8.-Antiinflamatorio No Esteroidales 11.-Corticoides 13.-Inhibición de la Ciclooxigenasa 16.-Mecanismo de Acción AINES 18.-Tipos de Cox 21.-Mecanismos Irritantes Gastrointestinales de los AINES 22.-Monografia 25.-Argumentos Promocionales 26.-Oportunidades-Necesidades 27.-Sondeos-Indiferencia 28.-Escepticismo 29.-Objeciones 30.-Cuestionario 1 PATOLOGÍA INFLAMATORIA 1) DEFINICIÓN La inflamación es una reacción o respuesta química y celular del organismo, causada por agentes que modifican el equilibrio fisiológico en un determinado tejido u órgano. Estos agentes pueden ser de naturaleza: Física (roce, presión, radiación,calor, frío) Química (sustancias químicas irritantes) Biológicas (hongos, bacterias virus y protozoos) La inflamación forma parte de la respuesta inmunológica, teniendo un importante rol de defensa. Sin embargo en varias ocasiones los procesos inflamatorios no tienen causa específica, constituyendo una patología propia, comprometiendo el ánimo y las actividades del paciente. Esto es lo que generalmente ocurre en las inflamaciones del sistema Osteoarticular. 2) MECANISMOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA Las células contienen lisosomas, vesículas intracelulares que contienen enzimas proteolíticas. Estas enzimas sirven para digerir proteínas extrañas o constituyentes de la misma célula cuando es necesario. Los procesos inflamatorios del sistema osteoarticular son generalmente de causa física, siendo el roce y la presión los principales factores desencadenantes de artritis. El espacio articular es una cavidad cerrada donde raramente penetran microorganismos, por lo que la artritis infecciosa es menos común. 2 La inflamación involucra una serie de reacciones químicas que se inician con el rompimiento de los lisosomas provocado por una agresión o por mecanismos autoinmunes, que llevan a la liberación de enzimas proteolíticas desde los lisosomas. Esas enzimas son potentes citotóxicos que destruyen las células vecinas que liberan a su vez nuevas enzimas lisosómicas. Las enzimas lisosómicas liberadas desde las lesiones articulares afectan directamente varias estructuras como los mastocitos productores de histamina, leucocitos granulocitos (eosinófilos, neutrófilos y basófilos), fibrocitos, fibras colágenas y la matriz orgánica. Como consecuencia de la acción de las enzimas lisosómicas sobre las células y sobre el tejido articular, tenemos: Liberación de diversos mediadores químicos: Prostaglandinas, Histamina, Serotonina, Quininas y Citoquinas, que atraen leucocitos al lugar (fenómeno de quimiotáxis). Estas sustancias provocan los clásicas síntomas de la inflamación aguda: calor, rubor, edema y dolor. Aumento de permeabilidad vascular Con extravasación de plasma para los tejidos circundantes (edema, con reducción en la capacidad de movimiento de la articulación). Migración de leucocitos desde la sangre al lugar de la agresión. Atraídos por factores quimiotácticos, liberando nueva substancias inflamatorias. Proliferación de fibroblasto del tejido conjuntivo Pudiendo llevar a la cronicidad del proceso. En la inflamación crónica persiste principalmente el dolor, que a menudo se torna incapacitante. 3 3) MEDIADORES INFLAMATORIOS La lesión del tejido provoca la liberación de sustancias vasoactivas, los mediadores inflamatorios, que estimulan los receptores del dolor y provocan vasodilatación, generando los síntomas de la inflamación. Signos clínicos de la inflamación aguda Causados por la liberación de mediadores inflamatorios Dolor (Por la estimulación química de los receptores sensitivos) Calor y Rubor (el lugar inflamado aumenta su temperatura y enrojece por la vasodilatación) Edema o hinchazón (por el extravasación de líquidos desde los capilares hacia los tejidos) Las prostaglandinas poseen acción vasodilatadora. Existen 14 tipos de postaglandinas todas ellas derivadas del ácido araquidónico. La Histamina es liberada por los mastocitos del área del tejido lesionado o por la reacción antigeno-anticuerpo, causando vasodilatación y aumento de permeabilidad vascular. Otros mediadores inflamatorios son la Serotonina, quininas y citoquinas, que altera la permeabilidad vascular y provocan dolor. 4 INFLAMACIÓN Agente agresor Liberación de mediadores químicos Leucotrienos Prostaglandinas Histamina Bradiquinina Migración g. blancos Edema Fenestración microvasos Rubor-Calor Incapacidad funcional vasodilatación Sensibilización receptores del dolor Dolor 4) PROSTAGLANDINAS Las prostaglandinas (PG) desempeñan un importante papel en las reacciones inflamatorias. La producción excesiva de prostaglandinas es una parte importante de varios procesos inflamatorios, incluyendo la osteoartritis y artritis reumatoídea, afecciones inflamatorias de las articulaciones. La inhibición de la producción de prostaglandina, es el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no-esteroidales (AINEs) La Prostaglandina E2 (PGE2) es un potente relajante del músculo liso vascular, siendo responsable de la vasodilatación y rubor característico de los procesos inflamatorios agudos. El efecto de la vasodilatación es un aumento en el flujo sanguíneo a través de los tejidos inflamados, lo que produce extravasación de fluidos desde la sangre hacia los tejidos (edema), una vez que la Bradikinina e Histamina han aumentado la permeabilidad capilar. La PGE2 también actúa senérgicamente con otros mediadores para producir dolor. Las prostaglandinas son producidas por nuestros tejidos a partir del ácido araquidónico por una enzima llamada Ciclo-oxigenasa (COX): 5 Recientemente fueron identificadas dos formas de COX: COX-1 parece tener ación preponderantemente fisiológica, induciendo la producción de enzimas responsables de la producción de mucus protector gástrico y para la mantención del flujo sanguineo renal. COX-2 está presente en las inflamaciones, induciendo la formación de PGE2, PGI2 y otras. La fase inflamatoria de la osteoartritis está mediada casi completamente por la COX2. La inhibición de la COX2 reduce la formación de prostaglandinas durante el proceso inflamatorio. EFECTO ANTIINFLAMATORIO (Ej.: Antiinflamatorios no-esteroidales (AINEs) como Meloxicam La inhibición de la COX1 reduce la formación de prostaglandinas que produce el moco gástrico y mantiene el flujo renal EFECTO COLATERALES DE LOS AINEs (irritación gástrica, gastritis, alteraciones de función renal, etc.) Por lo tanto un antiinflamatorio ideal debe inhibir preferencialmente la Ciclooxigenasa 2 (COX2) para tener mejor eficacia y menos efectos colaterales (ser selectivos para COX2). 6 TRATAMIENTO ANTIINFLAMATORIOS 1) INTRODUCCIÓN Los procesos inflamatorios, en general, inclusive las dolencias reumáticas pueden ser tratadas por medios no-medicamentosos (calor, ejercicios, ondas cortas, etc.) y con drogas antiinflamatorias, para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente. La terapia medicamentosa de la inflamación incluye a 2 grandes clases de drogas: 1- ANTIINFLAMATORIOS NO-ESTEROIDALES (AINEs) son sustancias que suprimen los síntomas por la inhibición de la liberación de prostaglandina y otros medidores químicos inflamatorios, además de inhibir la actividad de los leucocitos. 2- ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDALES (corticoesteroides) son sustancias semejantes a las hormonas de la glándula suprarrenal. Son inhibidoras de las prostaglandinas inflamatorias e inhiben la actividad de los leucocitos involucrados en la inflamación así como la liberación por parte de éstos de sustancias inflamatorias. Para la terapia crónica de las inflamaciones osteo-articulares, los AINEs desempeñan un papel fundamental, por su eficacia y menor incidencia de efectos sistémicos. 7 1. ANTIINFLAMATORIOS NO-ESTEROIDES (AINES) A) Uso terapéutico de los AINEs Los antiinflamatorios no-esteroidales son los medicamentos mas prescritos en reumatología y también están entre los medicamentos mas consumidos en el mundo entre todos los grupos de drogas. El primer antiinflamatorio no-esteroidal desarrollado fue el ácido acetilsalicílico (Aspirina). Durante los últimos treinta años han desarrollado decenas de drogas más modernas, con menores efectos colaterales que la aspirina. Los AINEs poseen efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipirético. Se utilizan para alivio de los síntomas de gran variedad de patologías y cuadros dolorosos, como: Dolencias reumáticas (osteoartritis, artritis reumatoide, gota, Espondilitis, artritis crónica juvenil, dolor lumbar, ciática y reumatismo extra-articulares) Lesiones deportivas Dismenorrea Dolor e inflamación post-quirúrgica Jaqueca Dolor, inflamación y fiebre de las infecciones en general -Efectos antiinflamatorios Los AINEs son utilizados principalmente por sus efectos antiinflamatorios, que resultan de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Este efecto también contituye al alivio del dolor, reduciendo el estímulo de los receptores dolorosos de las prostaglandinas. 8 En las inflamaciones crónicas como artritis reumatoide, son utilizados como tratamiento sintomático: reducen la inflamación y el dolor, sin embargo no alteran el desarrollo de la enfermedad. De esta forma tambien, el alivio de estos síntomas reducen el sufrimiento del paciente y mejora la calidad y amplitud de los movimientos. En los estados inflamatorios agudos como luxación o estiramiento, los AINEs poseen efectos curativos, pues reducen la información aumentando la velocidad de regeneración de los tejidos. -Efectos Analgésicos Los AINEs reducen el dolor por medio de los mecanismos: PERIFÉRICO este efecto parece resultar de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que sabidamente aumentan la sensibilidad de los receptores del dolor a los estímulos dolorosos. Los AINEs, por tanto reducen los impulsos del dolor transmitidos por el sistema nervioso periférico al SNC. CENTRAL existen crecientes evidencias de que los AINEs actúan directamente en el procesamiento del dolor en cerebro y médula espinal. -Efectos antipiréticos En la práctica el efecto antipirético de los AINEs no es el más importante, pues pocas enfermedades reumáticas provocan fiebre. Algunos AINEs reducen la fiebre por la inhibición de las prostaglandinas que actúan en los centros termorreguladores del cerebro. El efecto antipirético está presente sólo en aquellos AINEs que atraviesan la barrera hematoencefálica, o sea, drogas liposolubles como la aspirina. B) Problemas en la clasificación de los AINEs La mayor dificultad para la clasificación de los AINEs por su estructura química es que los diferentes grupos no tienen ninguna relación con su perfil farmacológico. 9 De esta forma: AINEs del mismo grupo pueden tener potencias diferentes (Ej. Ibuprofeno x Ketoprofeno) y provocar diferentes efectos colaterales. Las drogas pueden presentar mejor respuesta en una patología que en otra (Ej. Una droga puede presentar mejor respuesta en osteoartritis que en la artritis reumatoide, o viceversa). Las respuestas de los pacientes a un cierto tipo de antiinflamatorios son relativamente imprevisibles, por razones desconocidas. Por esto, el médico debe considerar que determinados pacientes requieren probar dos, tres o más drogas antes de obtener la mejor respuesta. El principal problema de este grupo de drogas es la irritación gástrica debido a su propio mecanismo de acción (inhibición de la sístesis de prostaglandinas, que reduce la producción de moco protector gástrico) Como la potencia entre las sustancias es semejante, el antiinflamatorio ideal es el que produce menos efectos colaterales, principalmente intolerancia gástrica. Los oxicamos En la busqueda de nuevas moléculas con mayor eficacia y menores efectos secundarios se sintetizó el piroxicam que fue lanzado en 1980, siendo el primero de la clase de los oxicamos en ser comercializado. Está disponible actualmente en mas de 90 países con gran participación en el mercado. El piroxicam posee alta potencia antiinflamatoria, pero hoy se asocia a una mayor incidencia de efectos adversos en relacion a los nuevos oxicamos como el tenoxicam o el meloxicam. Siendo este último uno de los AINEs de mayor potencia antiinflamatoria y analgésica con mínimos efectos secundarios dada su especificidad en inhibir la COX2. 10 2. CORTICOESTEROIDES Los corticoesteroides sintéticos utilizados como antiinflamatorios son sustancias similares a las hormonas esteroidales secretadas por la corteza de la glándula suprarrenal. Los efectos de los corticoesteroides son numerosos y sintémicos. Influyen sobre el metabolismo de los carbohidratos, proteína y lípidos, sobre el equilibrio electrolítico y las funciones de los sistemas cardiovasculares, nervioso, musculatura esquelética, riñones y otros órganos. CORTICOESTEROIDES SISTEMICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA SUSTANCIA NOMBRE COMERCIAL Dexametasona ORADEXON (Organon) Betametasona CIDOTEN (Schering Plough) Prednisona METICORTEN (Schering Plough) A) Mecanismos de acción INFLAMACIÓN Los cortiesteroides inhiben la respuesta inflamatoria independiente del estímulo, a través de la inhibición de la migración de los leucocitos y macrófagos al área afectada. También inhiben la capacidad de estas células de elaborar diversas sustancias quimiotácticas y otras responsables de aumento de la permeabilidad capilar y de la vasodilatación. LIBERACIÓNDE SUSTANCIAS QUIMICAS ATRACCIÓN DE LEUCOCITOS MACROFAGOS SUSTACIAS QUIMIOTACTICAS E INFLAMATORIAS 11 Por lo tanto los corticoesteroides son inmunosupresores, pudiendo enmascarar infecciones y sus síntomas clínicos. Una infección puede progresar sin embargop el paciente puede mejorar, o una úlcera péptica se puede agravar sin producir síntomas clínicos. B) Usos en reumatología Los corticoesteroides pueden ser utilizados en la artritis reumatoide o en la osteoartritis, generalmente en forma inyectable y administrado durante poco tiempo para evitar reacciones indeseables. También pueden ser utilizadas en forma de inyección intra-articular para suprimir el dolor. La corticoterapia oral, una vez iniciada, puede exigir la continuación por muchos años o por toda la vida, con riesgos de complicaciones sistémicas, de modo que un médico siempre evita esta alternativa si es posible. Son generalmente utilizados en asociaciones con antiinflamatorios no-esteroidales para el alivio de los síntomas y el mejoramiento de la movilidad. C) Reacciones adversas La administración crónica de corticoesteroides puede producir Inhibición de la actividad de la glándula suprarrenal Retención hidrosalina y obesidad Edema generalizado (“cara de luna llena”) Hipertensión Acné e hirsutismo Catarata Hiperglicemia Aumento de susceptibilidad a infecciones 12 INHIBICIÓN DE LA CICLO-OXIGENASA Concepto Cox 1 PROSTAGLANDINAS Inflamación La hipótesis mas aceptada acerca del mecanismo de acción de los antiinflamatorios no-esteroidales es que éstos inhiben la síntesis de prostaglandinas. ACIDO ARAQUIDONICO CICLOOXIGENASA AINES PROSTAGLANDINAS PROSTACICLINA TROMBOXANOS Las prostaglandinas son sustancias pertenecientes a la familia de los eicosanoides, a la cual también pertenecen las prostaciclinas y tromboxanos, y son producidas por las células de prácticamente todos los órganos. Desempeñan un importante papel en el prolongamiento y exacerbación de la respuesta inflamatoria de los tejidos después de una lesión o trauma. No son almacenadas en los tejidos pero son producidas rápidamente después de una lesión tisular. La respuesta inflamatoria, una vez iniciada, es difícil de interrumpir, involucrando varios eventos resumidos a continuación. 13 RESPUESTA INFLAMATORIA LESIÓN TISULAR Destrucción Celular local Liberación de fosfolípidos de las membranas de las células destruidas Los fosfolípidos liberan ácido araquidónico en respuesta a un estímulo inflamatorio La enzima CICLO-OXIGENASA (COX) transforma al ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. PROSTAGLANDINAS Prostaciclinas y - vasodilatación Tromboxanos - los tromboxanos - aumento de la permeabilidad vascular estimulan la coagulación sanguínea - sensibilización de los - las prostaglandinas receptores dolorosos inhiben la coagulación sanguínea Inflamación Durante la respuesta inflamatoria, leucocitos activados y 14 macrófagos se concentran en el sitio inflamado liberando sustacias altamente reactivas, como enzimas y peróxido de hidrógeno. Estas sustancias pueden causar mas lesiones en los tejidos, con lo que la inflamación se puede auto-alimentar y tornarse crónica, especialmente cuando ocurre en un espacio cerrado como la articulación, donde los mediadores químicos no son drenados fácilmente por la circulación local. Prostaglandinas Fisiológicas El mecanismo de acción de los antiinflamatorios no-esteroidales consiste en la inhibición de la enzima CICLO-OXIGENASA (COX), impidiendo la formación de prostaglandinas como también de la inflamación. Como se puede deducir, la reducción de la síntesis de prostaglandinas altamente inflamatorias, como la prostaglandinas E2 (PGE2 ), es importante en el control del proceso inflamatorio. Entretanto, otras prostaglandinas no tienen ninguna función en el desarrollo del proceso inflamatorio. Estas regulan actividades fisiológicas normales, como: Protección de la mucosa gástrica contra los jugos digestivos (citoprotección gástrica), a través de la producción de moco que reviste internamente el estómago. Regulación del flujo sanguíneo renal Regulación de la actividad vascular Contracción de la musculatura uterina 2.- MECANISMO DE ACCION DE LOS AINEs 15 Visión tradicional De acuerdo con la visión mas tradicional del mecanismo de acción de los AINEs, éstos impiden la producción de prostaglandinas por la inhibición de la COX. Se creía que la inhibición de la ciclo-oxigenasa producía los efectos antiinflamatorios y también los efectos indeseables de estas drogas, como lesiones gastrointestinales y problemas renales. ACIDO ARAQUIDONICO COX AINE S PROSTAGLANDINAS Asimismo varios laboratorios estudiaron la eficacia de pro-drogas y comprimidos recubiertos de AINEs como tentativa de inhibir estos efectos indeseables. Esta visión tradicional de la acción de los antiinflamatorios noesteroidales no explica ciertos hechos como: - los antiinflamatorios poseen diferente eficacia, a pesar de poseer el mismo mecanismo de acción. - el perfil de seguridad es diferente entre los diferentes AINEs. - los corticoides son potentes inhibidores de las prostaglandinas, pero poseen efectos colaterales totalmente diferentes al de los AINEs (retención hidrosalina, hipertensión, edema, etc.). Estas diferencias sugieren que el mecanismo de inhibición de las prostaglandinas inflamatorias puede ser independiente del mecanismo que produce los efectos colaterales. Nueva visión de los AINEs 16 Las nuevas teorías explican el mecanismo de acción de los AINEs que involucran las ciclo-oxigenasas (COX). Fueron descubiertos dos tipos de ciclo-oxigenasa (COX1 y COX2), y la inhibición diferenciada de las COX explica las diferencias en la eficacia y en el perfil de seguridad de los AINEs, como se demostrará a continuación. 3.- COX (CICLO-OXIGENASA) la enzima COX promueve la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas y otros mediadores químicos en el proceso inflamatorio. En los últimos años los estudios demostraron que hay dos formas (isoenzimas) diferentes de COX: la COX1 y la COX2, ambas involucradas en el proceso de prostaglandinas. La síntesis de ambas isoenzimas es controlada por mecanismos diferentes, y sus concentraciones son variables en varios tejidos y órganos. Eso significa que, aunque cada isoenzima produzca los mismos mediadores químicos, ellas tienen funciones diferentes en varias partes del organismo. Liberación de Ácido araquidónico en las membranas celulares COX1 Enzima componente De los tejidos Tromboxano A2 PGI2 PGE2 Plaquetas Endotelio RIM Mucosa Gástrica Funciones Protectoras Y de Mantención COX2 Enzima inducida PROSTAGLANDINAS INFLAMACION A.- Tipos de COX 17 COX 1 - Promueve la mantención de las actividades celulares normales, como la protección de la mucosa gástrica. - Está localizada en la mayor parte de los tejidos, incluyendo a las células de la nariz, estómago, endotelio vascular y plaquetas. En humanos fueron detectadas concentraciones variables de COX1 en el estómago, intestino delgado, útero, mamas, timo, hígado, testículos, naríz y páncreas. - Sus concentraciones tienden a permanecer relativamente constantes (esto es que son fisiológicas). - Producen los mediadores químicos: Tromboxano A2: Induce agregación plaquetaria. Prostaciclina: Tiene efecto antitrombóticos, ya que inhiben la agregación plaquetaria. PGE2: Protege las mucosas gástrica y nasal. COX2 INFLAMACION - Su función parece ser la estimulación de la inflamación. - Su concentración aumenta hasta 80 veces durante el proceso inflamatorio. - Fisiológicamente está presente en concentraciones muy bajas en la mayoría de los tejidos, excepto en la próstata, cerebro, testículos y pulmones. - Fue detectada en los leucocitos involucrados en el proceso inflamatorio, como también en las células de las articulaciones (células sinoviales y condrocitos). 18 - Probablemente la producción de COX2 puede ser inducida en cualquier tipo de tejido, bajo estímulo apropiado. - Los mediadores químicos producidos son prostaglandinas involucradas en los procesos inflamatorios (Ej.: PGE2). ESTIMULOS FISIOLOGICOS ESTIMULOS INFLAMATORIOS Liberación de Ácido araquidónico en las membranas celulares COX1 Enzima componente De los tejidos Tromboxano A2 Plaquetas PGI2 Endotelio Mucosa Gástrica PGE2 RIM Funciones Protectoras Y de Mantención COX2 Enzima inducida PROSTAGLANDINAS INFLAMACION B- COX y los antiinflamatorios no-esteroidales Las evidencias recientes sugieren que la mayoría de los AINEs son inhibidores de la COX1 y de la COX2, que explican su acción antiinflamatoria y también sus efectos indeseados sobre funciones fisiológicas normales. Eso significa que: 19 - Los AINEs que inhiben mas a la COX1 que a la COX2 tendrán una eficiencia antiinflamatoria menor y una mayor incidencia de efectos colaterales. Los AINEs que son mas selectivos para COX2 tendrán una eficacia antiinflamatoria mayor y una menor incidencia de efectos colaterales. Los mas fuertes inhibidores de la COX1 son la aspirina y la indometacina, justamente las drogas que mas causan daño a la mucosa gástrica. El espectro de actividad de los AINEs mas utilizados contra las dos enzimas varia desde una alta selectividad para la COX1 (150:1 para aspirina) a una inhibición equivalente de las dos enzimas (relación 1:1). Esa variación explica la variación en los efectos colaterales de los AINEs en las dosis antiinflamatorias. AINEs con acción altamente inhibitoria de la COX2 han sido desarrollados con la finalidad de mejorar la eficacia y reducir los efectos colaterales. El Meloxicam demostró ser un inhibidor selectivo para COX2, lo que explica su excelente tolerabilidad gastrointestinal. INHIBICION SELECTIVA DE LA COX1 - Baja eficacia - Mayores efectos colaterales INHIBICION SELECTIVA DE LA COX2 - Alta eficacia - Menores efectos colaterales 4.- MECANISMOS DE LA IRRITACION GASTROINTESTINAL POR LOS AINEs. 20 Los efectos colaterales gastrointestinales son el problema mas importante en la terapia a largo plazo con AINEs. Son bastante frecuentes, y en algunos casos son graves. Aún así muchos pacientes pueden tolerar el tratamiento con AINEs por meses o años sin efectos adversos. La gran mayoría de pacientes apenas presenta una dispepsia ocasional y transitoria. Esto ocurre, en especial, con algunos AINEs, como el Piroxicam. El estómago es el órgano mas afectado, seguido del duodeno. A – Factores protectores de la mucosa gastroiintestinal Prostaglandinas Moco bicarbonato Epitelio flujo sanguineo B.- Factores agresores de la mucosa Acido clorhidrico Enzimas ( pepsina, tripsina, quimiotripsina). C.- Tipo de lesiones gastrointestinales Gastricos: por acción directa o indirecta que disminuyen los factores de protección. Efectos leves: dispepsia, dolor, nauseas, diarreas. Moderados a severos: Erosiones, ulceras, perforaciones, sangramientos. Intestinales: aumento de factores agresores Inflamación, ulceraciones, sangramientos. 21 ECAX Antiinflamatorio. Analgésico. Antirreumático. Propiedades. Es un moderno derivado enolcarboxamídico relacionado con los oxicamos (piroxicam, tenoxicam, sudoxicam) que desarrolla una potente actividad inhibitoria selectiva sobre la ciclooxigenasa-2 (cox-2) tanto in vivo como in vitro en la cascada biosintética de las prostaglandinas. Este bloqueo selectivo y específico sobre la ciclooxigenasa-2 le otorga un doble beneficio terapéutico al lograr por un lado una notable actividad antiinflamatoriaanalgésica en los pacientes reumáticos (artritis reumatoidea, osteoartritis, osteoartrosis) y por el otro una excelente tolerancia con mínimos efectos gastrolesivos o ulcerogénicos. En este sentido los estudios clínicos han demostrado que los pacientes tratados con meloxicam experimentan menos efectos adversos gastrointestinales que aquellos tratados con otros agentes antiinflamatorios no esteroides (indometacina, naproxeno, aspirina).El meloxicam parece no afectar la ciclooxigenasa 1 (cox-1) que es la enzima que facilita la producción de prostaglandinas relacionada con los efectos colaterales gastrointestinales y renales. Farmacocinética. Este derivado oxicamo tiene una buena absorción digestiva y una óptima biodisponibilidad (89%), luego de una dosis única oral. Una de las características farmacocinéticas más destacada es su absorción prolongada, sus concentraciones séricas sostenidas y su larga vida media de eliminación (20 horas) lo que permite su administración en una única dosis diaria. Luego de su absorción digestiva, difunde fácilmente hacia la sangre y tejidos inflamados, tiene una alta ligadura con las proteínas plasmáticas (>99%) y sus metabolitos se excretan en iguales proporciones tanto en orina como en heces. 22 Su farmacocinética no es afectada por insuficiencia hepática o renal leve o moderada y los parámetros farmacocinéticos son lineales para el rango de dosis de 7,5 a 30mg. Indicaciones. Patologías inflamatorias dolorosas o degenerativas del aparato osteomioarticular, artritis reumatoidea, osteoartritis, osteoartrosis, reumatismos extraarticulares (tendinitis), tenosinovitis, bursitis, distensiones miotendinosas. Procesos inflamatorios dolorosos agudos y crónicos. Dosificación. Como dosis de ataque en patologías agudas se aconseja 15mg en toma única diaria. En afecciones crónicas o como dosis de mantenimiento 7,5mg en toma única diaria. Se aconseja emplear la menor dosis posible que permita lograr una respuesta terapéutica satisfactoria. La dosis diaria máxima no debe ser superior a 15mg diarios y la dosis mínima 7,5mg. Efectos secundarios. La tolerancia del fármaco es buena en la mayoría de los pacientes pudiendo presentarse ocasionalmente dispepsia, náuseas, vómitos, epigastralgias, constipación, flatulencia, diarrea. A nivel cutáneo prurito, exantema, urticaria, reacciones de hipersensibilidad. Además cefaleas, palpitaciones, edema, vértigo, acufenos, mareos, cefaleas, somnolencia. En raras oportunidades anemias, leucopenia, alteración transitoria de las enzimas hepáticas y de los parámetros renales (urea, creatinina). Se han descripto reacciones de hipersensibilidad cruzada con otros antiinflamatorios no esteroides como la aspirina y producción de crisis asmáticas. Precauciones y advertencias. Como con otras drogas afines debe indicarse con precaución en sujetos con antecedentes de enfermedades gastrointestinales o que reciben anticoagulantes orales. Debido a que este agente 23 antinflamatorio puede modificar el funcionalismo hepático y renal deberá ponerse una atención especial en pacientes añosos, deshidratados, nefrópatas, cardíacos, cirróticos. En pacientes con insuficiencia renal o sometidos a hemodiálisis la dosis no debe superar 7,5mg diarios. No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (creatinina mayor a 25ml/min). Interacciones. Anticoagulantes orales, ticlopidina, heparina, trombolíticos, aumento del riesgo de sangrado. Metotrexato: puede aumentar su hematotoxicidad, litio, puede aumentar sus concentraciones séricas; por ello, se debe controlar su posología. Colestiramina: al unirse con el meloxicam puede eliminarlo más rapidamente. Antihipertensivos (diuréticos, calcio antagonistas, IECA, beta bloqueantes), pueden disminuir sus efectos por inhibición de las prostaglandinas vasodilatadoras; dispositivos intrauterinos (DIU), se han informado que los antiinflamatorios pueden disminuir su eficacia. Contraindicaciones. Ulcera gastroduodenal activa, insuficiencia hepática o renal severa, embarazo y lactancia. Antecedentes de hipersensibilidad al fármaco o de asma, angioedema, urticaria, pólipos nasales, relacionado con agentes antiinflamatorios no esteroides. No se aconseja en pacientes menores de 15 años. 24 ARGUMENTOS PROMOCIONALES DE ECAX 1. Ecax es un fármaco antiinflamatorio analgésico específico, ya que inhibe selectivamente la COX 2 por lo cual alivia la inflamación y el dolor sin los efectos indeseados de otros AINES, siendo un fármaco ideal para tratamientos tanto agudos como prolongados. 2. Ecax comienza su acción ya a los 30 minutos, de tal manera que alivia rápidamente la inflamación y el dolor de su paciente integrándolo a sus actividades normales. 3. Ecax es un producto fabricado bajo licencia del Investigador y los estándares de calidad de Laboratorios Bagó, esto garantiza su efectividad, entregándole una gran confiabilidad a su prescripción. 4. Ecax se presenta en 7,5 mg x 10 comprimidos y 15 mg por 10 comprimidos en comprimidos SNAP ON , ideal para las patologías inflamatorias ya sea agudas o crónicas, lo que facilita su prescripción y dosificación. 5. Ecax tiene un óptimo tamaño del comprimido, facilitando el cumplimiento del tratamiento. 6. Ecax es una marca fácil de recodar por lo tanto facilita su prescripción. 7. Ecax tiene un precio adecuado, permitiendo que todo tipo de pacientes pueda adquirirlo y completar su tratamiento. Ecax, el antiinflamatorio todo terreno. Ecax, permite a su paciente seguir adelante. 25 OPORTUNIDADES 1. Ingresar a un mercado con índices positivos de crecimiento, tanto en unidades como en valores. 2. Ingresar a un mercado con un gran volumen en prescripciones con una droga moderna. 3. Ingresar a un mercado que se muestra permeable a nuevos productos. 4. Ingresar a un mercado de tratamientos crónicos. 5. Demostrar que somos una compañía dinámica y con estrategias novedosas capaces de ser exitosos con productos en mercados altamente competitivos. NECESIDADES 1. Contar con productos antiinflamatorios seguros y bien tolerados para la terapia del paciente que sufre de dolor e inflamación ya sea aguda o crónica. 2. Reintegrar al paciente lo más rápido posible a sus actividades normales. 3. Contar con productos de alta confiabilidad a la prescripción. calidad 4. Contar con productos que tengan tratamientos agudos y crónicos que aseguren presentaciones para 5. Contar con un óptimo tamaño del comprimido y que además permita un adecuado ajuste de dosis. 6. Contar con productos que tengan marcas fáciles de recordar 7. Contar con productos que puedan ser adquiridos por los pacientes. 26 SONDEOS ABIERTOS ¿Qué importancia le atribuye Ud. a la especificidad en un producto antiinflamatorio analgésico como Ecax? ¿Cómo contribuye la rapidez de acción de Ecax a su paciente con dolor e inflamación? ¿Qué opinión le merece un producto como Ecax seguro y eficaz en el manejo del dolor y la inflamación? ¿De qué manera facilita su prescripción el hecho de que Ecax cuente con dos presentaciones? ¿Qué piensa del tamaño del comprimido de Ecax? ¿Qué opinión le merece una nueva marca para su recetario fácil de recordar como es Ecax? ¿Cómo colabora con su paciente el precio accesible con que cuenta Ecax? MANEJO DE LA INDIFERENCIA Me ha ido muy bien con el producto que he utilizado hasta ahora. (Diclofenaco, Naproxeno, Ketoprofeno, Nimesulida, etc.) ¿Dr.le ha ocurrido que algunos pacientes no cumplen el tratamiento de la forma esperada por la presencia de efectos colaterales? ¿Dr. le ocurre que debe suspender algunos tratamientos por intolerancia por parte del paciente? Me ha ido muy bien con el producto que he utilizado hasta ahora. (Rofecoxib, Celecoxib) 27 ¿Dr. le ha ocurrido que algún paciente no ha podido seguir con el tratamiento por problemas de precio? Dr. estudios recientes señalan que algunos pacientes incrementan el riesgo cardiovascular con el uso de estas drogas ¿Ud. Está de acuerdo con esto? No veo el aporte ya que existen como 8 productos con la misma droga en el mercado. (Meloxicam) ¿Dr. le ha ocurrido que algún paciente no ha podido seguir con el tratamiento por problemas de precio? MANEJO DEL ESCEPTICISMO Dudo en la especificidad de los AINES. Ecax es efectivamente selectivo. Los estudios de farmacodinamia del investigador así lo demuestran, los cuales le puedo entregar para su revisión. De éstos se desprende por lo tanto que Ecax al ser más selectivo es un Aine de excelente tolerancia. Todos dicen que son los más económicos. Ecax es accesible. Aquí tengo una tabla de precios comparativa que demuestra lo que hemos señalado. En consecuencia Ecax permite el cumplimiento del tratamiento. 28 MANEJO DE LAS OBJECIONES Está bien, pero los otros Meloxicam vienen por más comprimidos. Dr estábamos de acuerdo en que Ecax tiene un precio adecuado, tanto en el costo por comprimido como en el de la unidad de desembolso permitiendo que todo tipo de pacientes pueda adquirirlo y completar su tratamiento. ¿es así’ Por lo tanto la presentación de Ecax favorece el cumplimiento ¿está de acuerdo? 29 CUESTIONARIO 1. - ¿De donde proviene la licencia con la que se fabrica ECAX? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2. - ¿Cuál es el mecanismo de acción de ECAX, y que ventaja representan? --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------4. - ¿Cuáles serían las dosis recomendadas de ECAX? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5. - ¿Cuáles son las presentaciones de ECAX? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6. - ¿Por qué decimos que ECAX es un antiinflamatorio analgésico todo terreno? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 30 7- ¿Cuáles son los Nuevos AINES específicos sobre la COX 2? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------8 - ¿Qué desventajas presentan estos nuevos AINES? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9 - ¿Qué es lo más importante de destacar en la promoción de ECAX? ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------10 - ¿Cuáles son los otros meloxicam existentes en el mercado y de que laboratorios son? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------31 32