Download homeostasis del agua cerebral

H O M E O S TA S I S D E L
AGUA CEREBRAL
Autor
Prof. Dr. Jorge G. Peralta
5ta. Cátedra de Medicina
Universidad de Buenos Aires
SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1
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H O M E O S TA S I S
DEL AGUA
CEREBRAL
INDICE
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Barreras epiteliales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Barrera Hematoencefálica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Astrocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Astrocitos en el Metabolismo de la Glutamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Osmoles idiogénicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Acuaporinas (AQP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Canales de Potasio con Dominio de Dos Poros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Neuroesteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
EDEMA CEREBRAL en la CETOACIDOSIS DIABÉTICA
en los NIÑOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
HIPONATREMIA y EDEMA CEREBRAL y PULMONAR
en los MARATONISTAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
ENCEFALOPATIA HIPONATREMICA CRONICA
EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
EDEMA CEREBRAL y MIELINOLISIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
EDEMA CEREBRAL e HIPONATREMIA
ASOCIADOS a FÁRMACOS y DROGAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA y COMA HEPÁTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
CONCLUSIONES FINALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Bibiografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
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INTRODUCCIÓN
El agua es un constituyente principal de nuestras células y es sabido que el 60% del peso de nuestro cuerpo es agua, que el 40% corresponde al espacio intracelular y 20% al espacio extracelular. El
cerebro se aloja dentro de una caja ósea inexpansible (cráneo), debe guardar un equilibrio ajustado
de las proporciones de agua dentro y fuera de la célula y mantener patente el espacio intravascular
para asegurar su correcta perfusión sanguínea. El rápido crecimiento del cerebro del niño en relación a su cráneo hace que alcance prácticamente el volumen del cerebro adulto a los 6 años, mientras que las dimensiones del cráneo de un adulto se completan a los 16 años. Resulta lógico pensar
que este lapso de 10 años convierte al niño en crecimiento en vulnerable ante cualquier acúmulo
de agua u otra sustancia agregada que restrinja el volumen intracraneano. El anciano, si bien exhibe
un deterioro provocado por la senectud a nivel de sus tejidos, resulta parcialmente protegido por
la natural atrofia cerebral, que permite un espacio extra. La mujer que menstrúa se encuentra en
una mayor situación de riesgo ante balances positivos de agua encefálica por la acción de los estrógenos sobre determinados sistemas de transporte de iones y agua. Las circunstancias perioperatorias generan una situación de estrés hormonal posquirúrgico como parte de respuestas adaptativas
sistémicas que facilitan el daño de la sustancia blanca por disfunción de las células que originan la
mielina. A continuación mencionaremos algunos datos de interés que tienen que ver con la anatomía del endocraneo en un sujeto adulto: el volumen intracraneal es de 1200-1400 ml, el volumen
intersticial es de 100-150 ml (13-20% del volumen cerebral), el volumen de sangre es de 75-100 ml
y el del líquido cefalorraquídeo de 75-100 ml. El cerebro está constituído por lípidos en una proporción del 50% de su peso seco y mientras metaboliza la glucosa genera 30 ml H2O por día.
La masa encefálica está resguardada celosamente de la circulación sanguínea por dos barreras epiteliales: la barrera hematoencefálica y la barrera del sistema glíal limitante externo meningeo/ interno-epéndimario que lo separan del líquido cefalorraquideo.
BARRERAS EPITELIALES
Barrera Hematoencefálica
Está constituída por el endotelio capilar y su
membrana basal del lado de la sangre y los pies
o aparatos chupadores del astrocito del lado
cerebral, como tan bien describió el premio
Nobel de Fisiología y Medicina de 1906, de origen aragonés, Don Santiago Ramón y Cajal.
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Se sabe que el desarrollo de la barrera hematoencefálica se completa a los dos años de vida y eso
motiva que algunos medicamentos atraviesen la barrera en el niño pequeño y resulten tóxicos,
como ocurre con algunos antieméticos.
El grosor normal del endotelio capilar en el sistema nervioso es un 39 % del tamaño del endotelio del capilar muscular. Las uniones estrechas interendoteliales son firmes y limitan el flujo de
líquido en el espacio paracelular y en condiciones normales se observan escasas vesículas pinocíticas. En circunstancias patológicas como en los astrocitomas, el aumento de permeabilidad de la
barrera está relacionado a una menor expresión de ocludina y claudinas 1 y 5, que son proteínas
características de las uniones estrechas. La adrenomedulina, un péptido inicialmente aislado del feocromocitoma y su isómero tipo 2: AM-2 exhibe efectos vasodilatadores y mejora la función de la
barrera mediante el aumento de la expresión de claudina-5. Este péptido pertenece a la familia de
péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP), posee acciones autocrino-paracrinas en
el endotelio y actividad diurética natriurética. Los glucocorticoides regulan la fosforilación, organización y contenido de las proteínas de unión por lo que son utilizados en situaciones de edema
cerebral, particularmente en el edema vasogénico tumoral.
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Veremos a continuación que el flujo de iones y de agua se produce a traves de canales, transportadores o bombas, localizadas en el endotelio de la barrera hematoencefálica y luego analizaremos
toda la maquinaria de transporte de los astrocitos. La bomba de sodio es una clásica Na+-K+ATPasa de localización abluminal (cara basolateral) que sirve de motor para el pasaje de iones a
traves de los canales, debido a que su accionar genera gradientes de concentración y potenciales
eléctricos. Los canales de agua o acuaporinas son de tipo AQP1, de localización luminal y resultan
indispensables para el pasaje de agua debido a que deben operar frente a las condiciones de firmeza de las uniones estrechas descriptas más arriba, que impiden el pasaje por su hermeticidad.
La siguiente figura nos grafica la localización de los distintos canales iónicos, que transportan electrolitos en el mismo sentido o simportadores y los antiportadores en sentidos opuestos.
Si nos detenemos unos minutos podemos observar que prácticamente son idénticos a los sistemas de transporte de los túbulos renales y de otros epitelios, incluso son estimulados por los mismos péptidos o inhibibles por diuréticos. Las diferencias con el nefrón residen en la localización
opuesta, ya sea luminal o abluminal de los transportadores.
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La integridad de la barrera hematoencefálica puede valorarse mediante la presencia de ciertos
marcadores en la sangre circulante tales como las proteína S100Beta sintetizada en los procesos
perivasculares del Astrocito. Esta proteína es ligadora de calcio y se libera a la sangre ante la disrupción de la barrera. hematoencefálica.
Recientemente se ha reportado que puede detectarse por métodos de inmunoluminiscencia y que
valores plasmáticos superiores a los 200 microgramos/litro serían indicadores de muerte encefálica en pacientes en coma provocado por traumatismos craneanos.
La transtirretina (TTR) es sintetizada por el epitelio de los plexos coroideos y liberada en forma
de monómeros. Entre sus funciones más importantes puede mencionarse el transporte del aminoácido tirosina en el cerebro. Pasa a la sangre ante la disrupción de la barrera hematoencefálica y se
liga a la proteína transportadora de retinol en el plasma.
Astrocitos
La glia cumple importantísimas funciones dentro del sistema nervioso central y los astrocitos
representan el 25% del volumen del mismo. Existen en proporción de diez por neurona, secretan
factores neurotróficos, controlan el ph extracelular, transportan glutamato así como otros mediadores y metabolizan neurotransmisores además de participar en la regulación del volumen intracelular y metabolismo de las neuronas Constituyen un verdadero sincicio a traves de su intercomunicación por uniones o gaps intercelulares que les sirven para el transporte de electrolitos funcionalmente tan importantes como el calcio y el potasio. La presencia de canales de potasio de tipo
Kir o rectificadores de entrada rápida (poseen 1 poro y 2 dominios transmembrana: 1P/2TM)
denominados KIR 4.1 en la membrana del astrocito le permiten el rápido sifoneo del potasio desde
el neuropilo (sitio de relación de los pies del astrocito con la neurona) hacia el pie perivascular o
periependimario. Los astrocitos constituyen el más efectivo sistema de buffering espacial de pota-
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sio en el sistema nervioso. Cabe mencionar que los movimientos de potasio van acompañados de
desplazamientos de agua en el encéfalo. No solo los canales catiónicos de K+ están relacionados
con el equilibrio hídrico en el cerebro, los astrocitos tambien poseen los denominados canales
anionicos regulados por volumen:VRACs. Estos participan en las respuestas adaptativas al aumento de volúmen en el astrocito. Estos canales permiten la salida de cloro del astrocito, junto a aniones tales como glutamato, aspartato y taurina ante estímulos hipo-osmóticos provenientes del
espacio extracelular. Estos canales VRACs tambien son activados por algún mecanismo oxidativo:
H2O2 o peroxinitrito (ONOOH-), por vía de proteinquinasas dependientes de calmodulina como
la CaMKII ó por la proteinquinasa C ( PKC ) o tambien por vía del GMP cíclico. Dichas activaciones se han observado en situaciones de isquemia reperfusión. Los estrógenos facilitan la apertura
de los VRACs, lo que explicaría la mayor vulnerabilidad de la mujer ante el edema cerebral. En este
sentido la utilización del fármaco tamoxifeno resultaría una medida útil de neuroprotección. Por el
contrario la hormona antidiurética o vasopresina antagoniza la salida de taurina e interfiere con la
corrección de volumen en determinados modelos de edema cerebral. Los astrocitos pueden captar el glutamato liberado por las neuronas a traves de transportadores denominados EAAT1
(GLAST) y 2 (GLT-1), los que participan en la defensa contra el edema focal de causa isquémica. En
la siguiente figura puede observarse la liberación de neuromediadores excitatorios como el glutamato desde las neuronas, capaces de ligarse a sus receptores de tipo NMDA ( N-metil D-aspartato) y la captación de los mismos por los astrocitos vecinos a traves de los canales o transportadores GLAST y GLT-1. También se observan los canales VRAC ya mencionados que se abren en
forma adaptativa al aumento de volumen en los astrocitos.
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Astrocitos en el Metabolismo de la Glutamina
En el coma hepático los astrocitos y la glutamina, de la cual se origina el aminoácido excitatorio
glutamato juegan un importante rol en la fisiopatología del síndrome clínico y en la producción del
edema cerebral, directamente relacionado con la morbimortalidad del coma hepático
Los astrocitos no pueden expresar correctamente los transportadores de glutamato y glicina en
esta situación, y al mismo tiempo estan inhibidos en su capacidad funcional. El glutamato remanente se une al amoníaco por acción de la glutaminosintetasa, una enzima que utiliza ATP y aumenta
el contenido de glutamina en los astrocitos que se edematizan por la acción osmótica de la glutamina. El consumo de ATP restringen su utilización por las bombas de sodio activadas para desedematizar a las neuronas. Algunos autores han comparado el papel de la glutamina en la encefalopatía hepática como un caballo de Troya que contribuye como un presente griego al edema cerebral
ligado a la hiperamoniemia hepática. En el coma hepático se describe un estado de hiperglucólisis
a traves del estímulo de la enzima regulatoria fosfofructoquinasa por hipoxia o alcalosis metabólica (precipitada por diuréticos). Esta situación se ve favorecida por la mayor expresión de los transportadores de glucosa de tipo GLUT-1 en los astrocitos, que producen mayores cantidades de
ácido láctico.
En el metabolismo cerebral, el glutamato resulta ser un estimulante de la glucólisis que facilita la
producción de ácido láctico derivado por los astrocitos hacia las neuronas. En el gráfico puede
tambien observarse la existencia de un cotransportador triple de iones Na+-Cl--K+ sensible a la
bumetanida y fursemida en las neuronas. Cuando analizamos la barrera hemoencefálica tambien
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observamos la existencia del cotransportador triple, el que se sabe que es estimulado por los cuerpos cetónicos, la hipoxia, la endotelina y la vasopresina a nivel microvascular, participando del
edema cerebral de la cetoacidosis diabética en niños.
Osmoles idiogénicos
Existen numerosas sustancias con capacidad osmótica en las neuronas, muchas de ellas son de
pequeño tamaño y estructuralmente consisten en osmolitos orgánicos que participan en las respuestas adaptativas de volumen y a las que se ha denominado osmoles idiogénicos. El 50% son aminoácidos y un 25 % corresponden a polioles. Participan en la regulación del volumen celular en el
sistema nervioso y dado que su síntesis completa requiere unas 48 horas, se considera ese tiempo al necesario para clasificar a un transtorno de la osmolaridad cerebral en agudo o crónico. La
lista de osmolitos cerebrales es la siguiente: glutamato y su derivado aminado: glutamina,
taurina glicina y betaína, a lo que se suman dos moléculas que participan en la reserva energética: la creatina y fosfocreatina, el mioinositol, la glicerofosforilcolina, glicerofosforiletanolamina, y las trimetilaminas.
El glutamato y el aspartato son aminoácidos ácidos ya que poseen dos grupos carboxílicos (dicarboxilatos), cumplen funciones como neuromediadores excitatorios y se liberan durante los episo-
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dios convulsivos, como así tambien en situaciones de isquemia-reperfusión y trauma asociadas a
stress oxidativo, en el sistema nervioso. En cambio la glicina resulta ser un neuromediador inhibitorio cuando se liga a receptores específicos glicinérgicos, provocando un ingreso de cloro que
hiperpolariza la membrana celular. El estímulo glicinérgico inhibe la liberación de vasopresina. Pero
por otra parte, se une a los sitios de glicina de los receptores NMDA sensibles al glutamato y participa en la génesis del edema cerebral en la isquemia
La taurina es un aminoácido azufrado (sulfoaminoácido) proveniente de la vía sintética metioninacisteína que posee grupos sulfonicos, cumple roles antioxidantes y ademas osmorreguladores. Se
moviliza a traves del transportador TAUT desde los capilares hacia el astrocito y es liberado a tra-
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ves de los canales VRAC ante situaciones de hipoosmolaridad. También activa receptores de glicina inhibiendo la vasopresina, es agonista del receptor GABA-A y resulta neuroprotectora ante la
toxicidad del amonio.
Entre los alcoholes, el mioinositol que es un hexaalcohol, juega un rol importante en las respuestas liberadoras de osmolitos al espacio extracelular frente a situaciones de hipoosmolaridad que
podrían provocar el ingreso de agua a las neuronas. Asi como hemos visto que las neuronas liberan mioinositol en un 25%, los astrocitos participan en una respuesta regulatoria de su volumen
eliminando iones tales como sodio (13%), potasio (29%) y cloro (19%) junto a aminoácidos y mioinositol (15%) como puede observarse en la figura
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Acuaporinas (AQP)
Es relativamente reciente el conocimiento de la existencia de canales de agua en las membranas
celulares, los que son operados por distintos estímulos y señales. En 1991 Peter Agre, profesor de
Química Biológica en la Johns Hopkins School of Medicine de Baltimore USA, aisló el cDNA para
la proteína llamada CHIP28, una proteína integral de la membrana de los glóbulos rojos y de las
células tubulares renales, similar a la de los lentes oculares y probable canal de agua. En experimentos posteriores (1992) colocó oocitos en agua previa introducción en la membrana de la CHIP28
lo que provocó la hinchazón de dichas células.Verificó que dichas proteínas actuaban como verdaderos poros de agua y las llamó acuaporinas: "water pores". Luego, 8 años despues obtuvo la
estructura tridimensional de la proteína y en el año 2003 le otorgaron el premio Nobel de Química
en mérito a sus trabajos. Hoy se sabe que entre los mecanismos involucrados en la concentración
de la orina localizado en los túbulos colectores renales participan activamente las acuaporinas, que
se instalan en la membrana tras el estímulo de la vasopresina (hormona antidiurética).
En el encéfalo se han identificado distintos tipos de acuaporinas, tales como la AQP1 en
el plexo coroideo y en el endotelio de la barrera hemoencefálica, la AQP4 y la AQP 9 en los pies
de los astrocitos.
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La vasopresina actúa sobre sus receptores V1a, que inducen la expresión de acuaporinas AQP4 y
favorece la producción de edema cerebral, la utilización del relcovaptan, un antagonista de la vasopresina mejora el edema cerebral.
La producción de ratones knock out, deficientes en AQP4 ha dejado varias lecciones. Por un lado
se observó reducción del edema cerebral, mejor sobrevida y evolución neurológica ante modelos
de intoxicación acuosa (hiponatremia), ligadura de la arteria cerebral media (stroke inicial con
isquemia focal) y meningitis pero por el otro, peoría en el edema de tipo vasogénico tumoral y en
el stroke tardío (Manley et al Nature Med 2000,Papadopoulos et al FASEB 2004) .
Canales de Potasio con Dominio de Dos Poros
En las neuronas pero no en la glía se han descripto canales de potasio que participan del eflujo de
potasio y perdida obligada de agua como mecanismos de regulación de volumen a nivel cerebral
(disminución regulatoria de volumen). Se los ha denominado K2P canales de potasio de dos poros
que eliminan potasio fuera de la célula (outward rectifying channels).Algunas isoformas, tales como
el TREK-1 y TRAAK-1 son afectados por las especies reactivas del oxígeno y óxido nítrico y activados por el fármaco riluzole, considerado como un neuroprotector. Los K2P parecen estar involucrados en la apoptosis celular y podrían intervenir en el daño de los oligodendrocitos en la mielinolisis, situación que puede ocurrir como complicación de la hiponatremia (disminución del sodio
extracelular), o más a menudo de su rápida corrección terapéutica.
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Neuroesteroides
De la misma forma que los esteroides suprarrenales, los neuroesteroides se sintetizan en el sistema nervioso central a partir del colesterol, cuya cadena lateral extracíclica es clivada por la enzima mitocondrial SCC (una citocromo oxidasa de tipo P450) que lo convierte en pregnenolona, el
precursor de la progesterona y de la dehidroepiandrosterona (DHEA). La progesterona disminuye
la expresión de la acuaporina AQP4 y junto con la alopregnenolona disminuyen la producción de
citoquinas y mejoran el edema traumático. Sin embargo en otro tipo de modelos como el del
edema cerebral por hiperamoniemia, la dehidroepiandrosterona (DHEA), la tetrahidroprogesterona, la pregnenolona y la tetrahidrodeoxi-corticosterona (THDOC) facilitan el edema cerebral a
traves de un efecto mediado por el receptor periférico de benzodiazepinas (PTBR) localizado en
la membrana mitocondrial y que integra el denominado poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) relacionado con procesos de apoptosis. La 5-·-hidroxiprogesterona se liga a
receptores GABAérgicos sinápticos y extrasinápticos promoviendo el ingreso de cloro y la hiperpolarización neuronal que conducen a la depresión de la actividad cortical.
Como puede observarse se describen efectos contradictorios de los neuroesteroides endógenos
en distintos tipos de edema cerebral.
A continuación hemos de considerar algunos prototipos clínicos particulares de edema cerebral,
relacionados con importantes porcentajes de morbimortalidad.
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EDEMA CEREBRAL en la CETOACIDOSIS DIABÉTICA
en los NIÑOS
Si bien ocurre en menos del 1% de los niños en cetoacidosis diabética, el edema cerebral es una
complicación devastadora en este grupo. La mayoría son niños ya tratados con insulina y la mortalidad asociada al edema cerebral puede alcanzar hasta el 90% de los casos en algunas series. Los
niños se encuentran deshidratados, exhiben hipocapnia y se ha descripto disminución de la perfusión hemática del encéfalo e isquemia cerebral.
Nicole Glaser de la universidad de Davis, California ha reportado los resultados de un análisis
retrospectivo de 6977 niños con cetoacidosis diabética en 10 centros en el NEJM en 2001. La incidencia de edema cerebral fué de 0.9 %, y dejó una elevada proporción de secuelas neurológicas
entre los sobrevivientes (27%). El desarrollo de edema cerebral habitualmente es atribuído a los
tratamientos con altas dosis de insulina y la administración de elevados volúmenes de bicarbonato en forma de líquidos hipotónicos. En general el edema ocurría entre 4-12 horas del inicio del
tratamiento. La autora enfatizó sobre la gravedad de la cetoacidosis, los niveles de uremia y las consecuencias del hipoflujo cerebral por hipocapnia.
El transportador iónico denominado simportador triple Na+- 2Cl- -K+ localizado en el endotelio
microvascular de la barrera hemoencefálica está estimulado en estas circunstancias por los cuerpos cetónicos (acetoacetato y ß-hidroxibutirato), la hipoxia, la endotelina y la hormona antidiurética. Recordemos que esta última es estimulante de la distribución de acuaporinas, y tambien de su
expresión en las membranas celulares.
Los diuréticos del tipo del asa de Henle son inhibidores del canal de cloro (simportador triple)
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microvascular encefálico a las dosis de 7,5-30 mg / kg de peso, según los trabajos del mismo grupo
de la Dra Nicole Glaser de la universidad de Davis, California. Ratas Sprague-Dawley transformadas en diabéticas por estreptozotocina, que desarrollaban cetoacidosis diabética y luego edema
cerebral fueron estudiadas mediante resonancia magnética. La bumetanida mejoró el edema cerebral aún en animales nefrectomizados, lo que excluye sus efectos renales y apoya sus efectos sobre
la microcirculación cerebral.
Se puede concluir que la cetoacidosis diabética en los niños pequeños es una situación potencialmente grave, en la que la hipocapnia es un signo de alerta, en la que el edema cerebral puede detectarse tempranamente por métodos de resonancia magnética y en la que cumpliendo los preceptos
de una buena hidratación, el uso de diuréticos aparentemente una paradoja, puede contribuir en
su terapéutica.
HIPONATREMIA y EDEMA CEREBRAL y PULMONAR
en los MARATONISTAS
En algunas carreras pedestres de considerable recorrido, como las maratones de Boston y
Houston se observaron algunas muertes en participantes no entrenados y sin antecedentes patológicos. Ocurría más a menudo en mujeres jóvenes (menstruantes), algunos habían recibido antiinflamatorios no esteroides (AINES). Casi todos habían bebido 3 o más litros de bebidas hipotónicas. En la causitica referida por los doctores Ayus,Varon y Arieff los corredores colapsaron e ingresaron al hospital con vómitos, expectoración asalmonada y obnubilación. En los maratonistas estudiados se detectó hiponatremia en cifras promedio de 121 ± 3 meq/ L, pero el edema cerebral se
observó en el 0,6%.
La instauración de oxígeno arterial de menos de 70% se atribuyó a edema pulmonar de causa neurogénica, evidenciado en las radiografías de tórax, con presión capilar pulmonar (wedge) normal.
El cuadro neurológico se relacionó con el edema cerebral citotóxico de la encefalopatía hiponatrémica. La muertes fueron atribuídas a la falta de diagnóstico y al enclavamiento transtentorial por
edema cerebral. El agua ingerida durante la carrera se secuestra en la luz digestiva, la perdida sudoral de agua y sal determina una contracción de volumen que estimula la secreción de hormona
antidiurética. La abrupta absorción al finalizar la prueba y las condiciones antidiuréticas precipitan
la hiponatremia, aumento de presión intracraneana y descarga autonómica. El uso de AINES impide la acuaresis. Situaciones similares de intoxicación acuosa vinculadas al ejercicio intenso tambien
han sido reportadas en entrenamientos militares.
Ayus, Arieff y Moritz preconizan el uso temprano de soluciones salinas hipertónicas en la hiponatremia sintomática de los maratonistas y utilizan la infusión de 100 ml de solución de cloruro de
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sodio al 3 % durante 10 minutos para provocar un ascenso de la natremia rápido de 2 a 3 meq por
litro y disminuir el edema cerebral.
ENCEFALOPATIA HIPONATREMICA CRONICA
EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS
La hiponatremia crónica es problema clínico comun en el anciano, particularmente en las mujeres
posmenopáusicas y no tan benigno (25% de mortalidad) como se proponía en las antiguas publicaciones. A menudo se asocia con polidipsia, tratamientos diuréticos con tiazidas o el síndrome de
secreción inapropiada de hormona antidiurética, particularmente en el período posoperatorio
ortopédico. En los trabajos de Ayus y Arieff se compararon las dos modalidades terapéuticas: restricción hídrica versus administración de solución salina en mujeres de 45 a 89 años, sintomáticas
(cefaleas, nauseas, debilidad y convulsiones), con hiponatremias (<130 meq/L) de 5,2 ± 4,5 días de
duración. El valor promedio de PO2 en las hipoxémicas fue de 63 ± 25 mmHg. La administración
de solución salina logró mejores resultados que la restricción hídrica. La forma más apropiada de
velocidad terapéutica es no sobrepasar incrementos de 25 meq /L en la natremia en las primeras
48 hs de tratamiento. En aquellas pacientes tratadas con restricción hídrica y aumentos de la natremia de 3 ± 2 meq / día existió más probabilidad de insuficiencia respiratoria conducente a muerte
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y daño cerebral. Los autores recomendaron incrementar la natremia unos 8 meq/L durante la hora
inicial mediante solución salina hipertónica (ClNa 514 meq/L) o CO3HNa si la paciente presenta
convulsiones o dificultad respiratoria o solución isotónica (ClNa 154 meq/L) si existe contracción
de volumen. Si bien las hiponatremias crónicas no deberían presentar tanto edema cerebral por el
mayor tiempo de adaptación y la presencia de atrofia cortical en muchas de las pacientes, es probable que la presencia de hipoxemia en este grupo de pacientes haya perturbado los mecanismos
adaptativos ya mencionados.
EDEMA CEREBRAL y MIELINOLISIS
El edema cerebral de causa osmótica asociado a la disminución de la osmolaridad extracelular
(Na<120 meq/L) desarrollada en forma aguda (< 48 hs) o crónica, puede asociarse a desmielinización pontina o extrapontina (corteza y subcorteza cerebral, tálamo, cápsula interna y cerebelo), en
forma espontánea o mucho más frecuentemente luego de una corrección inapropiadamente rápida de la natremia (> 12 meq de Na/ L /día o > 25 meq de Na / L en 48 hs) .Las consecuencias neurológicas observadas fueron graves: coma, convulsiones, cuadriplejía, estado vegetativo y sindrome
pseudobulbar. Las situaciones clínicas previas identificadas fueron: alcoholismo, malnutrición, cáncer, quemaduras y depleción potásica. La mielinolisis suele ocurrir luego de la correción de una
hiponatremia crónica, como se presenta en este estudio de resonancia magnética en T2w .
Se utilizó el término mielinolisis para distinguirlo de la desmielinización que acompaña a enfermedades como la esclerosis múltiple en la que existe un importante componente inflamatorio en las
lesiones, no observado aquí.
En algunas descripciones pioneras como las de Arieff (1986), se observaban hiponatremias graves
(Na<108 meq/L) en el posoperatorio de vesícula en mujeres de 22-66 años. Presentaban convulsiones, coma paro respiratorio y dejaban en el 60 %
secuelas tan graves como estado vegetativo, pero no se
observó mielinolisis en aquel grupo. El mecanismo invocado como responsable ha sido el sindrome de secreción
inapropiada de hormona antidiurética, ya que la retención
de liquidos en el postoperatorio fue de alrededor de 7.5
litros. Se sabe que si bien el hombre y la mujer pueden
desarrollar hiponatremia en el posoperatorio con igual
frecuencia, cuando se desarrolla una encefalopatía hiponatrémica, las mujeres en edad menstrual exhiben una
posibilidad de morir o quedar con daño neurológico per-
18
manente 25 veces más que el hombre o la mujer posmenopáusica. En una reciente revisión Arieff
enfatiza que los factores relacionados con la gravedad de la encefalopatía hiponatrémica son el
edema cerebral, la hipoxemia cerebral, el hipoflujo y el aumento de la presión intracraneana
En la hipoxia cerebral subyace vasoconstricción cerebral y el compromiso de los mecanismos de
adaptación (pérdida de sodio desde la célula por acción de la bomba: Na-K ATPasa). En este último mecanismo se ha descripto la acción de la vasopresina más estrógenos, estimulado por la testosterona
EDEMA CEREBRAL e HIPONATREMIA
ASOCIADOS a FÁRMACOS y DROGAS
Se ha mencionado la importancia del rol de la secreción inapropiada de vasopresina en la génesis
de la hiponatremia y el edema cerebral. En este sentido la utilización de desmopresina en niños,
para el tratamiento de la enuresis nocturna primaria ha resultado iatrogénica cuando se deja librada a manos de los niños la posibilidad de la autoadministración, muchas veces porque simplemente olvidan que ya han recibido la dosis correspondiente. Las formas de aplicación intranasal facilitan la intoxicación. En la literatura, se han reportado casos de hiponatremia seguidos de coma y
convulsiones en esta población. En adultos con enuresis tratados con desmopresina tambien se han
registrado casos de convulsiones, particularmente si no respeta la restricción de agua que debe
acompañar el tratamiento.
Es sabido que la 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina aumenta la liberación y la expresión génica de la vasopresina y oxitocina en el núcleo paraventricular hipotalámico y puede excitar las neuronas magnocelulares de dicho núcleo. La utilización de inhibidores de la recaptación de serotonina, prescriptos como antidepresivos tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y
sertralina pueden provocar un síndrome de secreción inapropiada de ADH, particularmente en
mujeres ancianas. En forma muy reciente se ha publicado un caso de mielinolisis pontina y extrapontina a los 9 días de tratamiento con fluoxetina a razón de 20 mg/día.
El aumento del uso de sustancias, particularmente en adolescentes y adultos jóvenes se ha incrementado en las recientes décadas. El extasis, una anfetamina conocida como MDMA (metilenedioximetanfetamina) es conocida por su capacidad de generar acciones sistémicas tales como hiponatremia e hipertermia que pueden conducir a convulsiones. Si bien las anfetaminas aumentan la
acción de las catecolaminas en la neurotransmisión dando lugar a un estado de hiperexcitabilidad,
las condiciones en que son consumidas: bailes en los que se produce sudoración excesiva (perdidas hipotónicas de agua), seguida de importante ingestión de agua por la polidipsia que provoca el
MDMA y sus acciones prosecretoras de ADH que culminan en un síndrome de secrecion inade-
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cuada de ADH, parecen ser los factores que conducen a hiponatremia, edema cerebral y convulsiones. Existen reportes de casos fatales en la literatura médica por edema cerebral con hernia
amigdalina. El género femenino es un factor de riesgo que se asocia con los casos de edema cerebral fatal por MDMA. La hiponatremia suele presentarse unas seis horas luego de la ingestión de
extasis, pero en algunos casos se observa al día siguiente por lo que se la incluye como uno de los
fenómenos de “hang over” del uso de extasis.
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA y COMA HEPÁTICO
La fisiopatología de la encefalopatía y del coma hepático es compleja e involucra profundos cambios metabólicos, modificaciones en la neurotransmisión y edema citotóxico-osmótico. La disfunción hepatocelular grave conduce a transtornos del metabolismo del ammonio y aumenta el riesgo de encefalopatía.hepatica En condiciones normales el intestino delgado y grueso contribuyen
por igual a la liberación de amoníaco mientras que los riñones y el músculo esquelético son los
principales consumidores. El desarrollo de shunts o cortocircuitos portosistémicos intra y extra
hepáticos, tal como ocurre en las graves hepatopatías, en las que esta comprometida la síntesis de
urea, junto a una reducida capacidad de síntesis perivenosa hepática de glutamina contribuyen al
20
estado de hiperamoniemia de la insuficiencia hepática. La formación de glutamina es un mecanismo de detoxificación del amoniaco y en los astrocitos existen ademas mecanismos anapleróticos
para reponer los productos intermediarios del ciclo de Krebs que se utilizan para la síntesis de glutamina .
La hiperamoniemia se asocia con un aumento de la glutamina en los astrocitos, que ha sido interpretada como el caballo de Troya en el edema cerebral por sus reconocidas acciones osmóticas
capaces de atraer agua.
El glutamato es un conocido neuromediador de tipo excitatorio que ingresa a los astrocitos a traves de los transportadores aniónicos EAAT-1 (GLAST) y EAAT-2 (GLT-1), cuya expresión se
encuentra disminuída. Las neuronas en cambio catabolizan la glutamina a glutamato por acción de
la glutaminasa y al ser liberado, el glutamato estimula receptores de tipo NMDA que facilitan la
entrada de calcio en las membranas postsinápticas en las que la bomba de sodio-potasio se ve exigida y contribuye a la depleción de ATP que ocurre en estas circunstancias. En los astrocitos se ha
descripto una mayor expresión de GLUT-1, el transportador de glucosa como así tambien una
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mayor actividad de fosfofructoquinasa que activa la glucólisis y una subsiguiente hiperlactacidosis
facilitada por el compromiso de la función mitocondrial. En las mitocondrias tanto neuronales
como gliales existe una hiperproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y tambien se sabe
de el stress oxidativo esta vinculado a la producción de anión superóxido por la NADPHoxidasa
22
en los astrocitos. Se considera que el stress osmótico (edema osmótico y citotóxico) y oxidativo
participan en forma integrada en la patogenia de la encefalopatía hepática. El poro de transición de
permeabilidad mitocondrial participa en procesos de apoptosis y uno de sus componentes integrales denominado receptor periférico a las benzodiazepinas (PTBR) que interviene en su apertura es
activado por las ROS y las RNOS (especies reactivas del nitrógeno: peroxinitrito y dióxido de
nitrógeno)
La activación del receptor periférico a las benzodiazepinas (PTBR) de las mitocondrias gliales, que
es un complejo proteico asociado a la síntesis y liberación de neuroesteroides (interviene en el
transporte del sustrato:colesterol a la membrana interna). Los neuroesteroides tales como la pregnenolona, allopregnanolona y tetrahidrodeoxi-corticosterona (THDOC) poseen una acción agonista sobre el receptor central GABA-A. La acción depresora se produce por el ingreso de cloro a
traves de los canales asociados al receptor GABA-A similar a la ación de los sedantes (benzodiazepinas) en la encefalopatía hepatica. Por otra parte, la glicina, a la que le cuesta entrar al astrocito por la expresión disminuída de sus transportadores GLYT-1 tambien participa de la apertura de
canales de cloro y contribuye a la depresión sensorial del coma hepático. En estos últimos años se
ha propuesto el tratamiento de distintos tipos de edema cerebral y particularmente del que acompaña al coma hepático con procedimientos de hipotermia. La hipotermia leve ha demostrado atenuar la sobrerregulación de los receptores benzodiazepínicos astrocitarios y prevenir el edema
cerebral en la insuficiencia hepática. Recordemos que ante otras situaciones de edema cerebral, tal
como el que sucede tras un paro cardíaco tambien se utilizan estrategias de hipotermia utilizando
infusiones de solución salina endovenosa a 4ªC en dosis de 30-40 ml/kg de peso en 30 minutos
antes que transcurran 2 horas del evento. Se intenta disminuir la temperatura corporal a 32-34ªC
durante 12 a 24 horas.
CONCLUSIONES FINALES
En la homeostasis del agua, de los electrolitos y de los osmolitos orgánicos dentro del encéfalo se
debe guardar un delicado equilibrio, y el tiempo juega aquí un papel importante. La edad se transforma en un real árbitro de las proporciones, y el sexo cumple un rol capital en relación al juego
de las hormonas sobre determinados canales y sistemas de transporte. El metabolismo celular
influye y es a su vez notablemente influido por sistemas hormonales locales, el flujo sanguíneo y la
oxigenación, en la regulación del desplazamiento del agua dentro de una cámara inexpansible.
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