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ENCEFALOPATIA HIPOXICO-ISQUEMICA:
NUEVAS ESTRATEGIAS DE NEUROPROTECCION
Martínez Orgado J., González R.
Area de Pediatría-Neonatología. Fundación Hospital Alcorcón
Fernández de Frutos B., Romero Muñoz E., Urigüen L., Viveros P.
Dpto. Fisiología Animal. Facultad de CC. Biológicas, UCM.
INTRODUCCIÓN
La asfixia perinatal (APN) es una entidad grave, que pese a los avances de la
Neonatología y la Perinatología, persiste como problema incluso en los países desarrollados,
en los que se puede cifrar la prevalencia de muerte o secuelas severas por APN en 0.5-1 de
cada 1000 recién nacidos vivos (1,2). Uno de las secuelas más graves de la APN, la
encefalopatía hipóxico- isquémica (EHI), es de difícil prevención, debido a que su escasa
prevalencia dificulta el desarrollo de ensayos clínicos bien diseñados y con muestra suficiente
(2), además de que más de un tercio de los casos se deben o a causas no identificables, o a
factores que actúan mucho antes del parto (3). Adicionalmente, no es fácil definir con
precisión los sujetos de estudio, es decir, los auténticos casos de APN (1). Todo ello hace
muy complicada la aplicación real de las diferentes estrategias de neuroprotección que hayan
demostrado su utilidad experimentalmente. A ello se añaden las características propias del
recién nacido, así como la intrincada fisiopatología de la APN, con tantos factores y
determinantes que resulta virtualmente imposible actuar simultáneamente sobre todos ellos
(3)
PARTICULARIDADES DEL RECIÉN NACIDO
El recién nacido posee un cerebro en desarrollo, lo que determina, por ejemplo una
mayor sensibilidad neuronal a los neurotransmisores, ya que algunos de ellos, como los que
actúan vía receptores de NMDA (rNMDA) son fundamentales para procesos de
diferenciación, arborización, sinaptogenesis, y crecimiento axonal; así, el estímulo con
glutamato produce respuestas más intensas y prolongadas (4). Asimismo, las células gliales
presentan un metabolismo férrico acentuado, lo que junto a su carencia relativa de
antioxidantes les hace particularmente susceptibles al efecto de los radicales libres (5). El
proceso de crecimiento implica que el cerebro neonatal sea un órgano con alta tasa
metabólica y de extracción de oxígeno, lo que le hace más rápidamente vulnerable a la
hipoxia- isquemia (1,6); además, los mecanismos de recaptación de glucosa son inmaduros, lo
que hace menos lesiva que en el adulto la hiperglucemia, pero muy dañina la hipoglucemia
(4).
El Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) del neonato tiene también unas características especiales:
tiene un rango de autorregulación más pobre (5-7), peor cuanto menor es la edad gestacional
(5), muy dependiente de una actividad endotelial normal (8), y que se pierde rápidamente y
durante más de 20 min durante hipoxia moderada (6). La circulación es terminal, sin
anastomosis, tanto en zonas de vertiente (RNT), como en las penetrantes largas (RNPT < 28
sem) (5). Característicamente, el acoplamiento al metabolismo es muy intenso y con grandes
diferencias regionales, que determinan que el FSC sea muy pobre en determinadas zonas
(6,7). Las diferencias regionales también se presentan, por ejemplo, en la actividad de ciertas
enzimas (v.g., sintetasa de óxido nítrico, NOS) o en la densidad de receptores (v.g. rNMDA),
que son más elevadas allí donde llega más flujo (v.g, en Ganglios Basales) (1,4). Esta
variación geográfica determina también que las distintas zonas del cerebro neonatal muestren
diferente vulnerabilidad a la asfixia.
En conjunto, estas particularidades, además de influir sobre la fisiopatología de la
APN (hacen, por ejemplo, que aunque la afección sea global, las lesiones sean focales) y los
efectos secundarios de los tratamientos, hacen muy variable la aplicación al recién nacido de
los tratamiento útiles en adultos.
FACTORES FISIOPATOLÓGICOS DETERMINANTES
Existen ciertos factores en la fisiopatología de la APN, cuya comprensión es decisiva
para poder valorar las diversas estrategias de neuroprotección (véase Fig. 1):
Fig.1.
·O 2
REPERFUSION
5
NEURONA
LOX / PGHS
H
ONOO DNA
Fosfolipasa A
C
APOPTOSIS
fosforilacion
oxidativa
Estrés Oxidativo
Acidos Grasos
H
Caspasas
H
6
Endonucleasas
NO
¿bacterias?
Ca
Calpaínas
LPS
2
C
Cambio de polaridad
4
HIPOXIA
ATPasa
Ca
H
1
FRACASO
MULTI
ORGANICO
Na
Ca
GLIA
iNOS
Hipotensión
3
H
Glut
Fallo energético
ISQUEMIA
C
H
C
FASE TARDIA
Pérdida de autorregulación
Fig.1. Estrategias de neuroprotección según la fisiopatología de la lesión cerebral hipóxicoisquémica. 1) Manejo general. 2) Prevención/corrección de la destrucción celular. 3)
Actuación sobre aminoácidos excitotóxicos. 4) Actuación sobre canales iónicos. 5) Actuación
sobre el estrés oxidativo. 6) Actuación sobre el NO. H) Hipotermia. C) Cannbinoides. Para
mayor detalle, ver texto. LOX: lipooxigensas. PGHS: prostagladina H sintetasa. LPS:
lipopolisacáridos.
- La APN es un cuadro multisistémico, en el que la hipoxia induce una intensa depresión
cardiorrespiratoria, que agrava la hipoxia y la acidosis, y genera hipercapnia e hipotensión.
Esta última es particularmente lesiva cuando, como en la asfixia, se pierde la capacidad
autorreguladora cerebral, de modo que la circulación cerebral se hace dependiente de la
presión sistémica. Así, el colapso circulatorio deteriora aún más el aporte sanguíneo al
cerebro (7).
- Un acontecimiento determinante en la aparición de lesión cerebral por APN es la deplección
de sustancias de energía (4), que provoca la disfunción de las bombas iónicas,
comprometiendo la polaridad de la membrana y permitiendo la acumulación intracelular de
sodio, por fracaso de la ATPasa Na-K, y de calcio, por apertura de los canales de calcio
dependientes de voltaje (1,4). La deplección energética ocurre en dos fases: una inmediata,
motivada por el aumento de glicolisis anaerobia (1); y otra tardía, tras la reperfusión, (4),
proporcional a la primera fase, y que tiene un indudable valor pronóstico (6,9). La causa de
esta segunda fase no es del todo conocida, aunque podría estar en relación con el bloqueo de
la fosforilación oxidativa mitocondrial por el NO (12, que en ese momento es producido
masivamente por la iNOS (7).
- La alteración de la polaridad de membrana provoca la liberación y acumulación de
aminoácidos excitotóxicos (AEE), como el glutamato (Glut) (1,9), que resulta
extraordinariamente dañinos, especialmente en fases tardías (ya que se ha comprobado que en
el cerebro inmaduro se liberan inmediatemente después de un episodio asfíctico grandes
cantidades de GABA, que modula el efecto de los AEE, pero esta liberación se agota
rápidamente (4). El Glut una pieza decisiva en la cadena de acontecimientos que culminan
en la lesión cerebral, actuando sobre 3 tipos de receptores (4): rNMDA, que permiten la
entrada de calcio, y que se sensibilizan durante las fases precoces de una asfixia, de modo que
posteriormente se activan ante concentraciones subumbral de Glut; rAMPA, que permiten la
entrada de sodio; y metabotrópico, que inducen la formación de IP3, que libera calcio
intracelular.
- La acumulación intracelular de calcio determina la activación de varias enzimas:
fosfolipasas, como la tipo A, que activa la vía del ácido araquidónico, y como consecuencia
agrava el déficit energético, aumenta la recaptación de Glut y la liberación de ácidos grasos, y
con ello el estrés oxidativo (1,4); endonucleasas, que fragmentan DNA (4); proteasas, s/t
calpaínas, que alteran citoesqueleto y determinan, junto con el fallo energético, el
agotamiento de la síntesis proteica, de importante valor pronóstico (4,10), y caspasas, que
participan en mecanismos de apoptosis (1,4).
- Una característica de la lesión cerebral asfíctica es que, tan importante como la hipoxia, es
la reperfusión (7); de hecho algunos autores hablan de "lesión por hipoxia-reperfusión" (4).
Durante ésta, aumentan de radicales libres, por el aumento de los procesos reductores
mitocondriales y por la activación de enzimas como la lipooxigenasa (LOX) y la
prostagladina H sintetasa (PGHS) (1). Los radicales libres inician una cascada de oxidación,
especialmente de fosfolípidos poliinsaturados, que son particularmente abundantes en el
cerebro neonatal y prolongan y amplifican el efecto, determinando la destrucción de la
membrana celular y de numerosas estructuras intracelulares (7); este proceso de potencia por
la alta concentración de hierro (4). Además, activa las moléculas de vasculares, aumentando
la llegada de células inflamatorias, que a su vez aumentan el estrés oxidativo (1,4).
- Pieza clave en esta fase de estrés oxidativo, y en otras previas, es el NO. En una fase precoz
(15-20 min) el NO producido por la NOS endotelial (eNOS) es esencial para mantener la
autorregulación (4,7,8). Además, inhibe la peroxidación lipídica, ahorrando Vit E, y
modulando las enzimas prooxidantes (PGHS y LOX) (11). Sin embargo, en fases posteriores
se induce la actividad de la NOS inducible (iNOS, entre 6-12 h después) y la neuronal
(nNOS, 6-20 h) (4), liberándose cantidades masivas de NO. En estas circunstancias, si
además existen concentraciones elevadas de ·O2-, como en la reperfusión, el NO se convierte
en peroxinitrito (ONOO-), que es uno de los radicales libres más potentes conocidos (oxida
incluso en presencia de antioxidantes) (11). En esta situación el NO se consume, perdiendo su
papel beneficioso sobre la circulación (7) y sobre la modulación de enzimas como la LOX
(11), lo que a su vez activa aún más la iNOS. Otros factores, como el Glut o el exceso de
calcio, también inducen la producción excesiva de NO (4). Ultimamente también existen
indicios de que infecciones ascendentes podrían participar en la activación de la iNOS,
mediante lipopolisacáridos, agravando o incluso iniciando la lesión (10). Las cantidades
masivas de NO, además de potenciar el daño oxidativo, agravarían el fallo energético, ya que
el exceso de NO, además, bloquea la cadena mitocondrial de forma irreversible por consumir
todo el glutation (12). Finalmente, también se ha sugerido que el NO en exceso lesiona el
DNA (4).
En conjunto, pues, se produce una lesión inmediata e irreversible, en lo que se conoce
como el núcleo o core de la lesión, pero a la vez queda una zona alrededor, llamada de
penumbra, sin función sináptica pero con potencial de membrana preservado, que pervive
gracias a la glucolisis anaerobia durante unas pocas horas (4). Este hecho es la base de la
llamada ventana terapéutica (4), es decir, el intervalo durante el que se podría rescatar el
tejido de la zona de penumbra, limitando la extensión de la lesión. Sin embrago, y a
diferencia de los adultos, en los recién nacidos esta ventana apenas se extiende más allá de 12 h después del episodio asfíctico (1).
ESTRATEGIAS DE NEUROPROTECCIÓN
En la Fig. 1 se representan esquemáticamente los diversos factores fisiopatológicos que
participan en la producción de la lesión hipóxico-isquémica cerebral, y cómo las diferentes
estrategias de neuroprotección se dirigen a contrarrestar uno o varios de ellos.
Manejo general
Pretende actuar sobre aquellos parámetros sistémicos cuyo descontrol podría agravar la lesión
cerebral, por ejemplo (1,3,4):
- Mantener una tensión arterial adecuada, dado que el flujo cerebral es pasivo
- Evitar la hipertermia, incuestionablemente lesiva (9):
- Mantener equilibrio iónico y de glucemia; la hiperglucemia no resulta perjudicial en
animales inmaduros como ratas, aunque sí en lechones (1), de modo que no hay criterios
claros para recomendarla. Sí es evidente el carácter lesivo de la hipoglucemia (1). Queda por
determinar la posible utilidad de la cetosis, ya que los cuerpos cetónicos son substratos
energéticos alternativos a la glucosa, y de más fácil penetración en el cerebro (1). En
cualquier caso, lo prudente es mantener una glucemia normal, y sobre todo evitar la
hipoglucemia.
- Mantener CO2 equilibrado; se ha sugerido que una hipercapnia leve, aislada, podría ser
beneficiosa, pero habitualmente se asocia a acidosis, que es perjudicial (3), por lo que es
difícil de emplear como terapéutica. En cualquier caso, debe evitarse la hipocapnia.
- Mantener O2 equilibrado; deben evitarse tanto hipoxia (agrava el cuadro) como hiperoxia
(aumenta el estrés oxidativo)
- Evitar las convulsiones, que aumentan la liberación de AEE y el consumo metabólico, y
deterioran la homeostasis cardiorrespiratoria (2)
- No parece necesario evitar agresivamente la presencia de edema cerebral, al menos
moderado, ya que se ha comprobado que elevaciones moderadas de la presión intracraneal en
el neonato no comprometen significativamente la presión de perfusión cerebral (3)
- Se ha sugerido la necesidad de prevenir la formación de trombos, responsables, junto con el
edema masivo, del "fenómeno de no reflujo", origen de la necrosis isquémica (7). No
obstante, los antitrombóticos no han tenido buenos resultados y son peligrosos (1).
- Queda por avalar la importancia de las infecciones por gérmenes productores de
lipopolisacárido en la génesis de la lesión asfíctica, y por tanto la utilidad de un tratamiento
antibiótico inicial (10); en cualquier caso, parece prudente extremar la vigilancia para evitar
esta tipo de complicación.
Actuación sobre la destrucción celular
Intenta fomentar la regeneración neuronal. Los de mejor resultado han sido los factores de
crecimiento neuronal (1), cuya eficacia ha resultado más del doble en animales recién nacidos
que en adultos (13). Revierten eficazmente la inhibición de la síntesis proteica (10). Se ha
demostrado su utilidad también cuando se administran después del episodio asfíctico, aunque
el resultado óptimo se ha obtenido como tratamiento preventivo (13). Otra estrategia ha sido
aportar componentes de la membrana celular, para potenciar su reconstrucción: en animales
adultos han dado resultados positivos la administración postasfíctica de monosialgangliósidos
(1), o de CDP-colina, que aporta citidina, sustrato de la fosfatidilcolina, (3) .
Actuación sobre los aminoacidos excitotoxicos
El principal campo de estudio ha sido el antagonismo de sus efectos, ya que pocos fármacos
reducen con seguridad la liberación de los AEE: por ejemplo, el estímulo de los receptores
presinápticos de adenosina A1 reduce la liberación de Glut, pero provoca hipotensión severa
(4).
El bloqueo de los rNMDA resulta actualmente uno de los campos de investigación más
prometedores, particularmente en relación con los llamados antagonistas no competitivos:
dizocilpina (MK801), dextrometorfano, memantina (un antiparkinsoniano) o ketamina (3,4):
actúan allí donde se produce un exceso de actividad de Glut (1), por lo que actuarían
selectivamente en las zonas de máxima lesión; además, son más eficaces en animales
inmaduros que en adultos, ya que aquellos son más sensibles a la activación de los rNMDA
(3,4). Han demostrado su actividad tanto in vitro como in vivo, y son útiles administrados
después del episodio asfíctico (3,4). Sin embargo, existen estudios que sugieren que la
dizocilpina podría tener efectos potenciadores de la apoptosis en neuronas neonatales (14).
Se ha estudiado también el uso del magnesio, debido a que este catión bloquea los rNMDA
(4). Sin embargo, los resultados han sido muy contradictorios, con variaciones inter e
intraespecies (15,16). En general, han demostrado funcionar mejor en modelos muy
artificiales (por ejemplo, inyectando NMDA en cerebro) que en auténticos episodios
hipóxicos (16). Estos resultados dudosos se han atribuido a que su efecto es muy dependiente
de una polaridad normal en la membrana, por lo que funcionan peor en condiciones de fallo
energético, y además son poco eficaces en rNMDA inmaduros (4). Además, han demostrado
inhibir la NOS de manera no selectiva, lo que en el caso de la eNOS resultaría perjudicial (4).
Finalmente, conllevan un riesgo de depresión cardiorrespiratoria sistémica (1) que ha
provocado que, de los diversos ensayos clínicos multicéntricos puestos en marcha (17),
alguno haya sido ya interrumpido (18). Algunos trabajos proponen un papel más adecuado
como preventivo, ya que en mujeres preeclámpticas el tratamiento con sulfato magnésico se
asoció a una menor tasa de parálisis cerebral en los hijos; sin embargo, este efecto no se ha
reproducido en mujeres normotensas tratadas con magnesio como tocolítico, por lo que no
parece claro que sea debido sólo al propio magnesio (19).
El bloqueo de los rAMPA (por ejemplo, con NBQX) ha funcionado en animales adultos, pero
no así en inmaduros (4).
Actuación sobre canales iónicos
Pretende evitar la entrada masiva de cationes a la célula. Los resultados han sido
pobres. Algunos bloqueantes de canales de calcio, sobre todo la flunaricina, han demostrado
eficacia, especialmente administrados antes del episodio asfíctico, y en animales adultos (4);
sin embargo, sus efectos secundarios son numerosos, especialmente hipotensión (1), lo que
ha obligado a suspender ensayos clínicos en recién nacidos (1,18). Otros antagonistas más
selectivos de canales de calcio (tipo N), como el SNX-111(4), o que actúan sobre canales de
calcio y sodio, como el SB-221420-A (20), han sido útiles en tratamientos postasfixia y con
pocos efectos secundarios, pero por ahora sólo en animales adultos.
Otros fármacos cuya efecto se relaciona con la modulación de movimientos
transmembrana son anticonvulsivantes como la difenilhidantoína (que bloquea canales de
sodio, por lo que además de preservar la polaridad supuestamente ahorraría energía por
reducir la actividad de la ATPasa Na-K), o las benzodiacepinas (agonistas GABAérgicos, por
lo que previenen la despolarización y por tanto reducen la entrada de calcio) (4); sin embargo,
su efecto neuroprotector sólo se ha conseguido en animales adultos, y administrados antes de
la asfixia.
Actuación sobre el estrés oxidativo
Los estudios realizados hasta la fecha no han sido muy alentadores. Los intentos por
aumentar el arsenal antioxidante han sido poco fructíferos. Los antioxidantes como la
superóxido dismutasa o la catalasa son poco liposolubles y de vida media corta, por lo que se
deben asociar a polietilenglicol (1,4); sin embargo, pese a ello su tiempo de latencia hasta
iniciar efectos terapéuticos es inaceptablemente largo (1), lo que les hace útiles sólo como
preventivos. Lo mismo puede aplicarse a un importante antioxidante natural, la vitamina E
(4).
El alopurinol inhibe la xantinoxidasa; su administración ha conseguido reducciones
parciales de lesión cerebral, administrado después del episodio asfíctico, en animales de
experimentación (1,4), y existe algún resultado en humanos, prometedor pero aún muy
preliminar (18). Asimismo, despertaron grandes expectativas los lazeroides (como el
tirilazad), que administrados tras el episodio asfíctico en animales de experimentación
reducen notablemente la lesión por reperfusión (1), ya que inhiben la peroxidación lipídica
dependiente de hierro, y preservan la actividad de la ATPasa, sin importantes efectos
secundarios (1,4); sin embargo, los ensayos clínicos en adultos han sido decepcionantes (4).
Otros fármacos estudiados han sido la indometacina, inhibidor de la vía del ácido
araquidónico, o inhibidores del PAF, como el BN52021, que han mostrado resultados
positivos puntuales en animales adultos (1).
Actuación sobre el NO
Dado el doble papel del NO en la producción de la lesión isquémica, la estrategia
neuroprotectora también ha de ser doble (7).
Teóricamente, durante los primeros momentos posteriores al episodio asfíctico cuando la actividad de la eNOS está muy elevada, pero sin embargo el aporte de substratos de
la enzima se ve reducido debido a la isquemia -, la infusión del substrato de la enzima (L-arg)
podría ser beneficiosa, por dos motivos: porque salvaguardaría la síntesis de NO en los vasos,
garantizando las respuestas autorreguladoreas, y porque reduciría el estrés oxidativo, ya que
en ausencia de L-arg la NOS es un potente generador de radicales libres (21,22). Además, se
ha demostrado que la L-arg modula la liberación excitadora de Dopamina en el Estriado tras
un episodio isquémico (23). En ratas espontáneamente hipertensas la administración de L-arg
en las 2 h posteriores a una isquemia cerebral reduce el área de lesión, mejora el flujo
sanguíneo y aumenta la concentración de ATP, reduciendo la de ácido láctico (24); esta
respuesta ha sido atribuida, al menos en parte, a la hipersensibilidad que muestran las arterias
de las SHR a la infusión de L-arg. Es muy probable, entonces, que la L-arg pueda ser también
útil en recién nacidos, ya que nuestro grupo ha demostrado que las arterias cerebrales de
animales recién nacidos sanos también son hipersensibles a la administración de L-arg (7).
Así, nuestro grupo ha investigado el efecto de administrar L-arg a 200 mg/kg i.p. a
ratas de 7 días de vida sometidas a un episodio hipóxico- isquémico (ligadura de carótida +
asfixia con nitrógeno 10 min); dicho procedimiento redujo, en el área CA1 del hipocampo
(una zona especialmente vulnerable a la hipoxia-isquemia) del hemisferio afecto, la pérdida
neuronal absoluta y relativa (comparada con el hemisferio contralateral) (véase Fig.2) ;
aunque no redujo la mortalidad significativamente, sí mejoró la evolución de los
supervivientes, que alcanzaron 7 días después del episodio asfíctico pesos medios superiores
que los del grupo sin tratamiento.
Fig.2.
Control
Hipoxia
Hipoxia+L-arginina
600
neuronas /mm2
4500
*
500
4000
*
+
3500
3000
Hipoxia+Dexa
*
*
400
*
300
*
200
2500
100
0
2000
izquierda
derecha
variación I-D
Area CA1 de hipocampo
Fig.2. Efecto de la administración de L-arginina en un modelo de lesión cerebral hipóxico-isquémica
(ligadura de carótida izquierda + asfixia con N2 100% 10 min), en ratas de 7 días de vida. La densidad
neuronal, en el area CA1 del hipocampo ipsi- y contralateral, se cuantificó mediante tinción con
hematoxilina-eosina de cortes de cerebro extraídos 7 días después de la asfixia. Control: crías no
manipuladas; hipoxia: crías sometidas a asfixia; hipoxia+L-arginina: crías sometidas a asfixia que
recibieron l-arginina 200 mg/kg i.p. en los 10 min posteriores; hipoxia+Dexa: crías sometidas a asfixia
que recibieron dexametasona 0.1 mg/kg i.p. en los 10 min posteriores. (*) ANOVA p<0.05 vs. Control.
(+) ANOVA p<0.05 vs. Hipoxia. N = 9 para cada grupo.
Desde un punto de vista terapéutico, la L-arg tendría el valor añadido de su total
inocuidad, ya que la NOS sólo la utiliza cuando es deficitaria, de modo que por ejemplo no
modifica la tensión arterial en sanos (como en cambio sí hacen los fármacos donantes de NO
(4); sin embargo, su uso debería restringirse a los momentos inmediatamente posteriores al
episodio asfíctico, pues más tarde podría acentuar la producción masiva de NO por la iNOS y
la nNOS (7).
La otra actuación, muy prometedora en teoría, sería la inhibición de la sobreexpresión
de iNOS y nNOS, de modo que se elimine uno de los factores más devastadores, y vía final
común de otros muchos, en la génesis de la lesión cerebral por asfixia (1,3,4). Sin embargo,
el empleo de inhibidores de la NOS en modelos de EHI ha producido resultados
contradictorios, mostrando tanto disminución como aumento del área de lesión cerebral
(21,22), en buena medida debido a que estos inhibidores son poco específicos y a menudo
tóxicos. En los trabajos que han demostrado mayor eficacia, los inhibidores la NOS se han
administrado inmediatamente después del episodio asfíctico, a dosis bajas y durante 3 a 4
días (4).
Tratamientos multifactoriales:
Teóricamente, administrar simultáneamente varios fármacos para intentar actuar sobre
los diversos factores antes expuestos es problemático: aumenta el riesgo de interferencias, de
efectos secundarios, y de error en la secuencia de administración (1,4). Por ello, buena parte
de la investigación actual se dirige a buscar sustancias con múltiples efectos:
- HIPOTERMIA: desde hace varios años se investiga el efecto neuroprotector de la
hipotermia cerebral moderada (enfriamiento de 4-6 ºC), iniciada después de un episodio
asfíctico (1,4,9). Este efecto, inicialmente demostrado en adultos, se ha observado también en
animales de experimentación recién nacidos (1,4,9), e incluso se ha sugerido en algún ensayo
clínico en humanos (25). Se han propuesto diversos mecanismos por lo que se supone que la
hipotermia ejercería su papel protector, entre ellos: la reducción del metabolismo cerebral (1),
habiéndose calculado una reducción del metabolismo de un 5% por cada ºC (9); la reducción
del influjo masivo de calcio y sodio (1), efecto que realiza incluso en ausencia de actividad de
la ATPasa (9); la reducción de la apoptosis, sugiriéndose un efecto modulador sobre las
calpaínas (9) y las caspasas (26); la reducción de la acidosis (1,4); la inhibición de la
liberación de Glut (1), efecto conseguido al retrasar la despolarización de membrana (26), y
descrito fundamentalmente en hipotermias prolongadas (9); y la reducción de la lesión por
estrés oxidativo, mediante la conservación de antioxidantes, la reducción de la liberación de
ácidos grasos libres (9), la reducción de la producción de radicales libres y NO (26), y la
inhibición de la expresión de moléculas de adhesión vascular (1,4).
Sin embargo, el empleo de la hipotermia cerebral moderada presenta algunos problemas:
- Su efecto es muy dependiente del tiempo (9): la hipotermia breve (< 3 h) podría ser útil en
asfixias moderadas, pero su efecto se pierde si se inicia con un retraso superior a 45 min (9).
En cambio, la hipotermia prolongada (5-72 h) ha demostrado ser más eficaz (9), y menos
sensible al retraso: en corderos, el efecto protector ha persistido tras 5 h de retraso (15),
aunque se pierde si da tiempo a que surjan crisis convulsivas (27). Por tanto, se recomienda
iniciarla no más de 2-3 h después del episodio asfíctico, y prolo ngarla al menos 12 h (26),
aunque probablemente para prevenir la apoptosis sea preciso mantenerla al menos 72 h (15).
- Su efecto también depende del grado de hipotermia: parece existir un grado crítico, que
exige alcanzar la hipotermia moderada (4-6 ºC), y por tanto acercarse al punto en que
aparecen efectos secundarios sistémicos (9). Estos efectos son principalmente cardíacos
(prolongación del QT y reducción de la contractibilidad) (9), pero también hematológicos
(hiperviscosidad, coagulopatía), metabólicos (aumenta el consumo, incrementa la acidosis),
hormonales (aumento de corticoides y TSH, disminución de ADH), inmunológicos (tiene
efecto inmunodepresor) (1,9). Finalmente, existe el riesgo de hipertermia "de rebote" al cesar
la hipotermia, por lo que sería adecuado asociar la administración de antipiréticos (9).
- En un intento de prevenir estos efectos secundarios, se ha propuesto el empleo de la
hipotermia selectiva, que consiste en el enfriamiento de la cabeza del neonato haciendo
circular agua a 10ºC por un tubo de plástico enrollado (9,25,26). Sin embargo, la temperatura
del centro encefálico, donde se sitúan los ganglios basales, no depende de la temperatura
cortical, sino de la temperatura corporal central (28), de modo que el enfriamiento selectivo
de la cabeza mediante dispositivos externos no consigue hipotermia precisamente en una de
las zonas más vulnerables (15). Se propone, pues, la combinación de una hipotermia selectiva
moderada con una hipotermia global leve, vigilando estrechamente la aparición de efectos
secundarios (15). Esta estrategia se ha estudiado en un grupo de recién nacidos, sin efectos
secundarios serios y con efectos neuroprotectores muy preliminares pero esperanzadores
(25). La hipotermia global leve puede conseguirse mediante una cuna térmica con
servocontrol, como en el estudio antes citado, o mediante el empleo de fármacos que
"enfríen" el cerebro, como barbitúricos, paracetamol (estudiado en adultos) o cannabinoides
(26).
En resumen, la hipotermia presenta resultados esperanzadores, especialmente si se contempla
como una estrategia que, además de tener efectos beneficiosos per se, ampliaría la ventana
terapéutica lo suficiente para que actuasen otros tratamientos eficaces (18).
- CANNABINOIDES : existen prometedores estudios recientes que sugieren un posible papel
neuroprotector de los agonistas cannabinoides (29-32). En modelos con rata adulta se ha
demostrado que un agonista cannabinoide sintético, el R(+)-WIN 55212-2 (1 mg/kg),
administrado después de episodios hipóxico- isquémicos, muestra efectos neuroprotectores
tanto in vitro como in vivo (29). Aparte de un posible efecto específico mediado por
receptores CB1, se ha sugerido también que los cannabinoides reducen la neurotoxicidad
mediada por receptores NMDA, AMPA o kainato (29), y que inhiben la inducción de la
iNOS, al menos la mediada por lipopolisacárido (30). Además, los cannabinoides tienen
como efecto farmacológico la hipotermia (31), aunque también pueden tener efectos
cardiorrespiratorios. De hecho, algunos ago nistas cannabinoides han demostrado un efecto
vasodilatador de arteriolas cerebrales, un efecto que parece mediado por el factor
hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF) (33). Este extremo es interesante, ya que el
EDHF es el garante de la vasodilatación arterial en situaciones de déficit de NO (33); además,
nuestro grupo ha demostrado la importancia del EDHF en la respuesta autorreguladora de las
arterias cerebrales de animales recién nacidos (lechones) ante descensos de la presión
intravascular (8). El efecto neuroprotector de los cannabinoides parece ser selectivo, es decir,
que depende de la región específica del cerebro que esté dañada (32). Estos estudios sobre
neuroprotección se han realizado en animales adultos. En animales recién nacidos, no existen
estudios sobre neuroprotección, pero sí se ha demostrado que los efectos depresores de la
actividad motora que son típicos de los cannabinoides, están prácticamente ausentes en
animales inmaduros (32). Además, se ha sugerido que los cannabinoides podrían actuar como
factores de crecimiento, ya que sus receptores CB1 parecen implicados en sucesos de
proliferación y migración de neuronas y células gliales, elongación axonal y sinaptogénesis, y
formación de mielina (32). En la actualidad, nuestro grupo está investigando el efecto
neuroprotector de los cannbinoides en el modelo de hipoxia- isquemia de rata de 7 días, con
resultados preliminares prometedores.
- OTROS: los glucocorticoides despertaron bastantes expectativas, ya que estabilizan las
membranas, tienen efectos antiinflamatorios, inhiben la iNOS, y modulan la expresión de
genes de respuesta rápida involucrados en la apoptosis (1,7,34). Sin embargo, los resultados
clínicos han sido desalentadores, quizá por sus numerosos efectos secundarios (1). En nuestro
modelo experimental, la administración posterior al episodio asfíctico de dexametasona (0.1
mg/kg i.p) no sólo no redujo la pérdida neuronal, sino que incluso mostró una tendencia a
aumentar la severidad de la lesión (véase Fig. 2). Se ha sugerido un efecto protector más
constante cuando se utilizan previamente al episodio asfíctico, lo que avalaría su empleo
profiláctico en partos de riesgo (1).
El tratamiento con fenobarbital después de un episodio asfíctico también despertó
grandes esperanzas (1): evita las convulsiones (evitando con ello el consumo de energía, la
liberación de AEE y el deterioro cardiorrespiratorio) (2), reduce el consumo cerebral de O2, y
el metabolismo oxidativo (34), es vasoconstrictor, lo que controlaría la reperfusión (35), y se
ha propuesto que reduce la respuesta mediada por Glut (1). Sin embargo, aunque algún
trabajo en el que se empleó fenobarbital a dosis altas ha ofrecido resultados positivos (35), el
análisis sistemático de todos los estudios realizados no permite concluir que esta estrategia
reduzca realmente la mortalidad o la aparición de secuelas severas (2,18).
APLICABILIDAD
Los ensayos clínicos sobre eficacia de un tratamiento neuroprotector en la APN
humana son de difícil realización (1), debido a que es una entidad infrecuente y de difícil
definición (2). Es necesario que los estudios en este sentido cumplan un a serie de requisitos:
- Que sean multicéntricos, para conseguir muestra y potencia suficiente (2),
- Que exijan criterios de definición uniformes (2); en este sentido, existe cierto consenso en
considerar como afectos de APN a los recién nacidos que presentaron una alteración
progresiva de la frecuencia cardíaca fetal, acidosis neonatal severa (pH<7.20), depresión
postnatal severa (Apgar 5min < 3), y necesidad de reanimación profunda (1). No obstante,
hay quien propone criterios aún más objetivos a la hora de valorar a los neonatos con riesgo
de desarrollar EHI, como por ejemplo los datos de la monitorización funcional cerebral (15)
- Deben incluir datos de evolución, con seguimiento de al menos 5 años, realizado por
personal experto, independiente y objetivo (es decir, ajeno al grupo experimental al que
pertenezca el paciente) (2,15).
BIBLIOGRAFIA
1. Vannucci RC, Perlman JM. "Interventions for perinatal hypoxic- ischemis
encephalopathy". Pediatrics 1997; 100: 1004-1014.
2. Evans DJ, Levene MI. "Anticonvulsivantsfor preventing mortality and morbidity in
full term newborns with perinatal asphyxia". (Cochrane review). In: The Cochrane Library,
Isuue 4, 2000. Oxford.
3. Rivkin MJ. "Hypoxic- ischemic brain injury in the term newborn. Neuropathology,
clinical aspects, and neuroimaging". Clin Perinatol. 199; 24: 607-625.
4. du-Plessis AJ, Johnston MV. "Hypoxic- ischemic brain injury in the newborn. Cellular
mechanisms and potential strategies for neuroprotection". Clin Perinatol. 1997; 24: 627-648.
5. Volpe JJ. "Brain injury in the premature infant. Neuropathology, clinical aspects,
pathogenesis, and prevention". Clin Perinatol. 1997; 24: 567-587.
6. Greisen G. "Cerebral blood flow and energy metabolism in the newborn". Clin
Perinatol. 1997; 24: 531-546.
7. Martínez-Orgado J, Ruiz-Gayo M, Cano MV, Alonso MJ, González R, Bonet B,
Marín J. "Metabolismo neuronal en el daño hipóxico- isquémico. Isquemia y reperfusión
cerebral". Revista Latinoamericana de Neonatología (RELAN) 1999; 1 (Supl 1): 235-242.
8. Martínez-Orgado J, González R, Alonso MJ, Rodríguez-Martínez MA, SánchezFerrer CF, Marín J. "Endothelial factors and autoregulation during pressure changes in
isolated newborn piglet cerebral arteries". Pediatr Res 1998; 44: 161-167.
9. Gunn AJ, Gunn TR. "The ‘pharmacology’ of neural rescue with cerebral
hypothermia". Early Hum Dev 1998; 53: 19-35.
10. Berger R, Garnier Y. "Perinatal brain injury". J Perinat Med 200