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CAPÍTULO 7
NEUROPATÍAS ÓPTICAS
HEREDODEGENERATIVAS
Bernardo Sánchez Dalmau, Virginia Nunes
BASES GENÉTICAS
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
NEUROPATÍAS ÓPTICAS AISLADAS
ATROFIA ÓPTICA HEREDITARIA CON OTROS SIGNOS NEUROLÓGICOS O SISTÉMICOS
NEUROPATÍA ÓPTICA COMO MANIFESTACIÓN DE ENFERMEDADES
DEGENERATIVAS HEREDITARIAS O DEL DESARROLLO
Estudiaremos en este capítulo las afecciones del nervio óptico de trasmisión hereditaria. Los últimos avances en genética humana han permitido catalogar y filiar
todo un grupo heterogéneo de enfermedades con una
alteración común, la atrofia óptica. Por este motivo,
haremos inicialmente una revisión básica de la genética
humana, para posteriormente intrincarnos en las características clínicas de cada una de las enfermedades.
BASES GENÉTICAS
Las neuropatías ópticas heredodegenerativas desde
el punto de vista genético pueden dividirse en dos grupos, las que presentan herencia nuclear o mendeliana y
las que presentan herencia mitocondrial o materna.
Entre las primeras se encuentran formas de herencia
autosómica dominante y recesiva, y formas ligadas al
sexo. Autosómica hace referencia a la herencia de cualquiera de los genes que se localizan en los autosomas o
cromosomas no sexuales (22 pares numerados del 1 al
22). Todos los individuos heredan de sus padres un cromosoma paterno y uno materno. Los casos en que la
presencia de un único alelo mutado (bien proveniente
de la madre, o bien del padre) da lugar a un fenotipo
anómalo son de herencia autosómica dominante. En
contraposición, los casos en que es necesaria la presencia de dos alelos mutados (uno del padre y otro de la
madre) para presentar la enfermedad son de herencia
autosómica recesiva. Cuando el gen mutado responsable de la enfermedad se localiza en uno de los cromosomas sexuales (X o Y) se habla de herencia ligada al
sexo. Un portador es un individuo que presenta una
única copia mutada de un gen que se hereda con un
patrón de herencia autosómico recesivo, y fenotípicamente es indistinguible de un individuo de la población
normal. Existen casos llamados de dominancia parcial,
en los que los portadores presentan un cierto fenotipo,
que nunca llega a ser el del individuo afecto. El término homozigoto se aplica a los individuos que presentan
dos alelos mutados, y el de heterozigoto a aquéllos que
sólo presentan un alelo mutado. En los casos de dominancia, la no-penetrancia es una complicación frecuente. La penetrancia de un carácter determinado, para un
genotipo dado, se define como la probabilidad por parte
de una persona que presente el genotipo de manifiestar
el carácter. Por definición, un carácter dominante se
manifiesta en una persona heterozigota y así muestra el
100% de penetrancia. Relacionada con la no-penetrancia está la expresión variable que se da frecuentemente
en las afecciones dominantes.
Actualmente se conocen algunos de los genes responsables de neuropatías ópticas y en otros casos existe ya ligamiento a alguna región cromosómica. Esta
situación permite plantear un diagnóstico, directo en el
primer caso e indirecto en el segundo caso, siendo posible una vez conocido el gen analizar directamente su
secuencia y buscar mutaciones. Otras veces tenemos
que utilizar marcadores más polimórficos que nos permitan distinguir el cromosoma portador de la mutación
del normal, y en el análisis indirecto interesa utilizar los
marcadores más próximos al gen. En cualquier caso,
una vez identificada, ya sea la mutación o un haplotipo
(conjunto de marcadores) en un paciente afecto, es
posible realizar el estudio de los restantes miembros de
la familia y formular un consejo genético.
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Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
DNA Mitocondrial (DNAmt)
Cada célula humana contiene cientos de copias de
mitocondrias y cada mitocondria contiene 2-10 copias
de una molécula de DNA circular con una doble cadena de 16,569 Kb. Típicamente hay de 1000 a 10000
copias de DNAmt por célula (1). El DNAmt contiene 37
genes, de los cuales 24 codifican para los 24 RNA que
precisa la síntesis proteica (22 RNAt y 2 RNAr) (2,3)
(fig. 7-1). Los 13 genes restantes codifican para proteínas que son subunidades esenciales de la cadena respiratoria y que juegan un papel básico en la regulación de
la fosforilación oxidativa. El DNAmt posee unas características únicas y la genética mitocondrial presenta las
siguientes diferencias respecto a la herencia nuclear:
• Los DNAmt de mamíferos no contienen intrones
y ambas hebras de la molécula circular de DNAmt se
transcriben como un largo transcrito primario que con-
tiene varios genes. Estos transcritos primarios se procesan posteriormente y liberan los RNAt, RNAr y
RNAm individuales (4).
• Algunos codones mitocondriales difieren de los
codones utilizados por el código genético nuclear.
• El DNAmt se trasmite de forma casi exclusivamente materna (5).
• La tasa de mutación en el DNAmt es diez veces
superior a la del DNA nuclear.
• Un individuo puede ser portador de varias formas
alélicas diferentes de DNAmt y estar en proporciones
diferentes en los distintos tejidos.
La coexistencia de más de un tipo de móleculas de
DNAmt en una célula, un tejido o un individuo se
conoce como heteroplasmia, en contraposición a la
homoplasmia, situación en la que todas las moléculas
de DNAmt son idénticas (6). Así, puede hablarse de
homoplasmia para moléculas salvajes y homoplasmia
para una mutación.
Genética Mitocondrial
Figura 7-1. Representación esquemática de la molécula de
DNAmt. Se presentan las diferentes regiones que codifican para
cada uno de los genes de las subunidades de los complejos de
la cadena respiratoria. Para el complejo I: 7 de los 43 genes
que lo componen (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6). Un gen citocromo b:
cit b de los 11 del complejo III. Tres (COX I,II y III) de los 13
del complejo IV y dos (ATPasa 6 y 8) de los 16 del complejo V.
Codifica también para dos RNAr de 12 y 16S respectivamente
y para 22 RNAt, identificados por sus abreviaturas. OH = origen de replicación de la cadena pesada. OL = origen de replicación de la cadena ligera. H1 y H2 = promotores de la cadena pesada. L = promotor de la cadena ligera.
La capacidad de realizar la fosforilación oxidativa
está estrictamente regulada durante el desarrollo
embrionario y en diferentes situaciones fisiológicas.
Los desarreglos en dicha capacidad, debidos a mutaciones tanto nucleares como mitocondriales son responsables de un gran espectro de enfermedades mitocondriales. Hasta el momento la mayoría de
enfermedades mitocondriales para las cuales se ha
establecido la causa genética consisten en mutaciones
en el DNAmt. Existen dos tipos mayoritarios de
mutaciones en el DNAmt: grandes reordenamientos,
que incluyen delecciones y duplicaciones, así como
mutaciones puntuales. Las mutaciones pueden ocurrir
bien espontáneamente en la línea germinal, lo que
permite herencia materna, o bien en células somáticas, lo que da lugar a casos esporádicos de las enfermedades. La existencia de heteroplasmia, con una
mezcla de moléculas normales y moléculas mutadas
en la misma célula puede no afectar a la función respiratoria si la cantidad de moléculas normales es
capaz de complementar a las defectuosas. Sin embargo, si se supera un cierto umbral entre moléculas
mutadas y normales se producirá un defecto en la
cadena respiratoria. El umbral a partir del cual aparecen los síntomas depende del requerimiento energéti-
Capítulo 7.
co de un tejido en particular. Tejidos tales como SNC,
corazón, músculo esquelético, hígado o riñón tienen
un mayor requerimiento energético y son particularmente sensibles (7).
La distribución de moléculas de DNAmt mutadas
en los diferentes tejidos influye sobre los síntomas
clínicos de los pacientes. Al contrario de lo que ocurre con el DNA nuclear, el DNAmt no se replica de
forma sincrónica con la división celular y las moléculas de DNAmt se segregan completamente al azar a
las células hijas. Ello hace posible que una célula hija
reciba todas las mitocondrias mutadas y otra no reciba ninguna, por lo que el grado de heteroplasmia no
tiene que mantenerse estable a lo largo de las divisiones mitóticas de la célula. Distribuciones aleatorias
de los DNAmt mutados en las primeras etapas de la
embriogénesis pueden conducir a diferentes proporciones de los mismos en los tejidos, y la posterior
segregación durante el desarrollo puede dar lugar a
que en las células de un mismo tejido se den proporciones diferentes de DNAmt mutados. Los niveles de
éstos pueden variar de forma dramática, y la variabilidad en la segregación también se da en línea germinal de una generación a la siguiente, debido a que los
hermanos a menudo heredan cantidades muy variables de moléculas de DNAmt mutadas. La gravedad
de los síntomas causados por una mutación en el
DNAmt particular es muy variable en función de la
segregación mitótica y meiótica de la mutación, así
como en función del requerimiento energético de los
diferentes tejidos.
Las neuropatías ópticas hereditarias son un grupo
heterogéneo de trastornos que se manifiestan de forma
primaria con atrofia óptica bilateral y que tienen etiología hereditaria, sugerida por expresión familiar o
demostrada por análisis genético. Se han clasificado
clásicamente en relación a similares características
clínicas y patrones de trasmisión. Sin embargo, hay
evidencias de variaciones significativas intra e interfamiliares en la expresión de estos trastornos. Los últimos avances en genética molecular han ayudado a
identificar las alteraciones genéticas que causan algunas de las formas, lo cual ha permitido mejorar el
diagnóstico y el conocimiento de las enfermedades
hereditarias del nervio óptico. En el pasado se clasificaban relacionándose con patrones específicos de
herencia familiar o con el reconocimiento de características clínicas determinadas. Las técnicas de genéti-
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
139
ca molecular permiten en la actualidad realizar el
diagnóstico incluso en aquellos casos que quedaban
fuera de las características clínicas típicas y la localización de los defectos en los genes puede aportar más
información acerca de la patogenia de las lesiones en
el nervio óptico en estos trastornos. Conforme se siga
avanzando por este camino, se podrá empezar a hablar
de consejo genético, y plantear posibles terapias génicas, médicas o combinadas.
Las clasificaremos (tabla 7-1) en formas primarias
monosintomáticas, formas asociadas con otros trastornos neurológicos o sistémicos, pero en los que la
atrofia óptica es elemento predominante y formas
asociadas a enfermedades degenerativas o del desarrollo. Incidiremos más en las dos primeras variedades, aunque en todas ellas la participación del oftalmólogo será primordial. No comentaremos en este
capítulo aquellos tipos de glaucoma con una base
genética clara, como en el glaucoma juvenil (8) o los
asociados a disgenesias angulares, que pese a producir una neuropatía óptica con un claro componente
hereditario, no son evidentemente el objetivo de este
tratado y se deben tratar en el contexto del glaucoma.
Las formas primarias se caracterizan por una pérdida
visual de predominio central, discromatopsia y defectos de campo visual centrales. Son bilaterales y simétricas, con la excepción de la neuropatía óptica de
Leber, que puede sobrevenir con un intervalo de presentación muy variable entre un ojo y el otro. Existen
otras formas de atrofia óptica hereditaria, que suelen
acompañarse de trastornos neurológicos o sistémicos
asociados, en los que la presencia de la atrofia óptica
es uno de los signos predominantes, y finalmente
existen aquellas formas de atrofia óptica que se integran en el contexto de enfermedades neurológicas
hereditarias (ataxias, polineuropatías) o de enfermedades de depósito y degeneraciones cerebrales en la
infancia. Toda esta diversidad de afecciones queda
reflejada en la tabla 7-1.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Cuando el antecedente familiar es claro, el diagnóstico no suele ofrecer dificultades, pero en muchas
ocasiones no se conoce este antecedente o es imposible acceder a explorar a los familiares y se plantea
entonces el diagnóstico diferencial. En primer lugar
140
Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
Tabla 7-1. Clasificación de las neuropatías ópticas hereditarias
1. Neuropatías ópticas hereditarias aisladas
• Neuropatía óptica de Leber
• Atrofia óptica dominante
• Atrofia óptica autosómica recesiva
• Atrofia óptica ligada al cromosoma X
2. Atrofia óptica hereditaria con otros signos neurológicos o sistémicos
• Atrofia óptica autosómica dominante con sordera congénita
• Atrofia óptica autosómica dominante con sordera progresiva y ataxia
• Atrofia óptica autosómica dominante con sordera progresiva y polineuropatía
• Atrofia óptica autosómica dominante con sordera, oftalmoplejía y miopatía
• Atrofia óptica autosómica dominante con sordera progresiva, tetraplejía espástica, deterioro mental y muerte
(Degeneración óptico-cócleo-dentado)
• Atrofia óptica recesiva ligada al cromosoma X, ataxia, sordera, tetraplejia y arreflexia
• Encefalopatía progresiva con edema subcutáneo, hipsarritmia y atrofia óptica (síndrome PEHO)
• Atrofia óptica progresiva, con diabetes mellitus juvenil, diabetes insípida y sordera (síndrome de Wolfram, DIDMOAD)
• Atrofia óptica hereditaria infantil complicada (síndrome de Behr)
3. Neuropatía óptica como manifestación de enfermedades degenerativas hereditarias o del desarrollo
• Heredoataxias:
– Ataxia de Friedreich
– Ataxias o degeneraciones espinocerebelosas
• Polineuropatías hereditarias:
– Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
– Disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day)
• Enfermedades de depósito y degeneraciones cerebrales de la infancia:
– Mucopolisacaridosis
– Lipidosis
– Leucodistrofias
– Distrofia neuroaxonal infantil
– Enfermedad de Hallervorden-Spatz
– Síndrome de Menkes
– Enfermedad de Canavan
– Síndrome de Cockayne
– Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
– Síndrome de GAPO
• Trastornos mitocondriales:
– Síndrome de Leigh
– Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF)
– MELAS
se debe descartar la presencia de otras alteraciones
hereditarias, como las degeneraciones retinianas primarias, especialmente las distrofias de conos. Éstas
cursan con un cuadro clínico similar, causando una
ligera palidez papilar, y a veces las alteraciones retinianas no aparecen hasta fases más avanzadas, por lo
que el diagnóstico se podrá realizar con la evidencia
de atenuación arteriolar retiniana y un ERG anómalo.
Pese a ello, se han descrito ocasionalmente formas
coexistentes de retinopatía y neuropatía óptica here-
dodegenerativas (9). También se deben descartar otras
causas de neuropatía óptica con afectación central y
simétrica, entre las que se destacan las causas tóxicas
y las compresivas. En aquellos casos sin historia
familiar y para eliminar la posibilidad de éstas últimas es, a veces, necesaria la realización de exploraciones neurorradiológicas (sobre todo RM). Finalmente, una vez diagnosticada la atrofia óptica
hereditaria, se deberá realizar un diagnóstico diferencial entre sus diversas formas.
Capítulo 7.
NEUROPATÍAS ÓPTICAS AISLADAS
Se estudiarán en la presente sección la atrofia óptica
dominante, la neuropatía óptica de Leber (NOHL), la
atrofia óptica recesiva y la atrofia óptica ligada al sexo.
Atrofia Óptica Dominante
Es la forma más frecuente de neuropatía óptica
hereditaria y, caracterizada inicialmente por Kjer (10),
tiene una incidencia de entre 1:50.000 y 1:10.000 nacidos vivos (11). Se han descrito clásicamente dos formas:
una infantil (o congénita) y otra juvenil (12), siendo la
primera más severa, con presencia de nistagmo, y la
segunda más leve. En realidad, se trata de variaciones
en la forma de presentación del mismo proceso, por lo
que lo que en la actualidad son consideradas de forma
unificada.
La clínica tiene un debut insidioso, y se puede presentar desde el año de edad, aunque la edad más frecuente es entre los 4 y los 8 años. Pese a ello, la atrofia óptica dominante puede pasar desapercibida
clínicamente hasta el principio de la vida adulta y
algunas veces se diagnostica en revisiones escolares
de los niños o en la exploración de familiares de algún
paciente afecto. En la serie de Hoyt, entre un 15 y un
20% de los pacientes tenían tan pocas manifestaciones
visuales, que no referían sintomatología y sólo se
detectaban en una revisión oftalmológica (13). La agudeza visual oscila entre 0,1 y 1,0, con una media de
0,2, en raras ocasiones desciende hasta percepción
luminosa, y es superior a 0,5 en el 15% de los
casos (14). La agudeza disminuye lentamente con la
edad en algunas familias y en otras no, aunque es raro
que descienda rápidamente, no habiéndose descrito
casos de recuperación espontánea. La severidad de la
pérdida visual en una generación no es predictiva de
una gravedad similar en la generación siguiente del
mismo árbol familiar. El nistagmo sólo se aprecia en
aquellos casos con afectación visual severa. Como en
casi todas las neuropatías ópticas hereditarias, excepto la NOHL, la agudeza visual y el resto de resultados
de la exploración funcional son muy similares en
ambos ojos. En las series iniciales de Kjer (10) se objetivó una incapacidad para percibir el color azul,
confirmada por otros autores posteriormente, aunque
también se ha descrito una discromatopsia generali-
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
141
zada (15), tan frecuente como la alteración en el eje
azul-amarillo. No existe correlación entre la severidad
de la discromatopsia y la agudeza visual (15). De la
misma forma que se ha descrito en la NOHL, parece
haber un respeto selectivo de las fibras retinotectales,
por lo que la afectación del reflejo fotomotor sería
escasa comparada con la afectación de la función
visual (16). La campimetría muestra un defecto del
campo visual centrocecal, central o paracentral que
puede ser muy sutil en pacientes con enfermedad leve
y amplio en pacientes con enfermedad severa. Hay
además una predominancia de defectos campimétricos
superotemporales (14) (figs. 7-2 y 7-3) y el campo
visual periférico suele ser normal salvo una inversión
de las isópteras roja y azul, compatible con la tritanopia característica.
En la exploración oftalmoscópica se aprecia una
palidez del anillo neurorretiniano, más acusado en la
zona temporal, pero que puede afectar a todo el disco
óptico. En la serie de Votruba, un 55% de los pacientes tenían ligera palidez papilar o palidez temporal,
mientras que un 44% tenían atrofia difusa del
disco (14) (fig. 7-2). Se ha descrito como característica
de la atrofia óptica dominante la presencia de una
porción de excavación triangular temporal (13), lo que
ha motivado en los últimos tiempos la discusión de su
diagnóstico diferencial con el glaucoma de baja tensión (17) (fig. 7-3). Otros hallazgos descritos incluyen
atrofia peripapilar con un creciente grisáceo, ausencia
de reflejo foveal, leves cambios pigmentarios maculares, atenuación arteriolar y excavación no glaucomatosa (9). A diferencia de otras neuropatías ópticas
(enfermedad de Leber o neuritis óptica) la RM muestra sólo una reducción del complejo vaina-nervio
óptico sin anomalías de señal y con un espacio de
LCR visible (18). Los estudios histopatológicos sugieren que en esta afección hay una degeneración primaria de las células ganglionares retinianas (CGR)
seguida de una atrofia óptica ascendente (19). Ello
viene apoyado por los hallazgos en el ERG pattern,
donde aparece una relación entre las ondas N95 y P50
reducida, por disminución de la amplitud de la N95,
considerada específica para dichas células (20).
En cuanto a la genética de la atrofia óptica dominante, existen dos loci conocidos, el más frecuente
(OPA1) se mapó en el cromosoma 3 en q28-q29 (21) y
uno mucho más raro que se mapa en 18q12.2-12.3 (22).
Cuando el gen se hereda tiene una penetrancia del
142
Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
Figura 7-2. Paciente de 64 años de edad afecto de atrofia óptica dominante, que presenta defectos campimétricos centrales, pero
con tendencia a afectar los cuadrantes temporales superiores en los campos visuales derecho (A) e izquierdo (B). (Programa 24-2,
Humphrey Field Analizer). Su agudeza visual es 0,4 en AO. Era clínicamente asintomático hasta que se diagnosticó a su hijo. Aspecto oftalmoscópico de las papilas derecha (C) e izquierda (D).
Figura 7-3. Campimetría y aspecto oftalmoscópico del hijo del paciente de la Fig. 7-2, afecto también de atrofia óptica dominante. Su agudeza visual es 0,1 en AO. Obsérvese la mayor severidad del defecto de los campos visuales derecho (A) e izquierdo (B). Las papilas muestran una excavación triangular de predominio temporal característica, y un creciente grisáceo peripapilar, en el OD (C) y en el OI (D).
Capítulo 7.
98% (23), si bien la enfermedad es de expresión muy
variable y muestra penetrancia incompleta en algunas
familias. Las variaciones fenotípicas y la pérdida de
CGR (24), de forma parecida a como sucede en la
NOHL, han sugerido un posible mal funcionamiento
de las mitocondrias en esta patología (25). Se especula
con la posible participación del gen afecto en la codificación nuclear de algún elemento de la vía de la fosforilación oxidativa. Recordemos que 1/3 de los enzimas de la cadena son codificados por genes del núcleo
y los otros 2/3 por genes mitocondriales. Se postula
que el gen puede ser un OPA1 mapado en la región
candidata y codifica para una proteína relacionada con
la dinamina que se localiza en la mitocondria. Dicho
gen ocupa 69 kb, está formado por 29 exones (26), y en
él se han identificado 11 mutaciones putativamente
patológicas, que están reseñadas en la tabla 7-2 (27).
Estas alteraciones podrían interferir sobre la integridad mitocondrial ocasionando un defecto del aporte
de energía. A la larga ello afectaría el proceso metabólico normal en las CGR y, por consiguiente, a su
superviviencia.
No existen en la actualidad posibilidades terapéuticas para la atrofia óptica dominante. En cuanto al consejo genético, es difícil poder establecerlo de modo
adecuado en estos casos. Debemos diferenciar si nos
hallamos frente a un caso aislado o frente a uno conocido en el contexto de una familia afecta. También se
debe considerar la posibilidad del diferente grado de
afectación visual entre los diferentes miembros de la
misma familia (figs. 7-2 y 7-3). En la actualidad la
determinación genética de rutina del gen OPA 1 no se
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
143
realiza, quedando limitada a laboratorios de investigación genética.
Neuropatía Óptica de Leber
Aunque conocida desde tiempo atrás, la NOHL era
hasta hace unos pocos años un enigma en cuanto al
patrón de herencia del defecto que la causaba. A raíz
de la descripción de la primera mutación en el DNA
mitocondrial (mutación de Wallace) (28) en 1989, a la
que han seguido varias que se comentan en el apartado
de genética, ha sido posible caracterizar con mayor
definición la enfermedad.
Como características clínicas, la NOHL afecta de
forma predominante a varones (80-90%), entre los cuales, un 20-60% de los portadores manifiestan la enfermedad, mientras que ésta se presenta en un 8-32% de
las mujeres portadoras. Suele debutar entre los 15 y 35
años, aunque se han descrito casos entre los 1 y 80
años de edad, confirmados por estudios de genética
molecular (29). Se caracteriza por la aparición de una
pérdida visual central e indolora en un ojo seguida de
una pérdida similar en el otro ojo semanas o meses después. Se han descrito casos de afectación simultánea,
de intervalo más prolongado entre ambos ojos, y, más
raramente, de afectación unilateral (9). La pérdida
visual suele ser la única manifestación clínica, aunque
se han publicado casos con la existencia de un fenómeno de Uthoff (30) asociado, similar al de otras neuropatías ópticas. También hay descripciones con otros
síntomas inespecíficos, como cefalea, parestesias o
Tabla 7-2. Mutaciones detectadas en el gen OPA1
Localización
Alteración de nucleótido
Cambio de AA predicho
Exon 8
Exon 9
Intron 9
Exon 10
Exon 11
Exon 13
Exon 14
Exon 17
Exon 20
Exon 27
Exon 28
G869A
G899A
IVS91G->A
1016delC
C1096T
1296delCAT
1354delG
1644insT
deleción de todo el exon
2708-2711delTTAG
2823-2826del AGTT
Arg290Gln
Gly300Glu
Eliminación del exon 10
Cambio pauta de lectura 19 AA nuevos y luego STOP
Arg366 X (STOP)
Del432Ile
Cambio pauta de lectura 14 AA nuevos y STOP
Cambio pauta de lectura 12 AA nuevos y STOP
13 nuevos AA y STOP
Val903Gly y arg904Asp
cambia los 19 últimos AA por 24 AA nuevos
144
Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
Figura 7-4. Campo visual en un paciente con NOHL que muestra un escotoma central denso, responsable de la disminución
severa de la agudeza visual. (Programa ST completo. Octopus
Field Analyzer).
Figura 7-5. Paciente afecto de NOHL que presenta el aspecto
característico de la papila en la fase aguda, con seudoedema y
microangiopatía telangiectásica (flechas) (A). Ésta es especialmente evidente en la fase crónica de atrofia óptica (B).
visión de destellos luminosos (31). La agudeza visual
oscila entre no percepción luminosa y 1,0, hallándose
en la mayoría de pacientes por debajo de 0,1, y la velocidad de instauración de la pérdida visual máxima
oscila entre algunos días y 2 años, con una media de
pocos meses (9). La visión de los colores se afecta de
forma severa, a menudo precozmente en el curso de la
enfermedad, habiéndose descrito afectaciones leves en
familiares asintomáticos. La exploración campimétrica
revela escotomas centrales o centrocecales (fig. 7-4).
En la mayoría de pacientes estas alteraciones persisten
de forma permanente, aunque excepcionalmente se
produce la recuperación parcial de la visión central
años después del debut del proceso, que en algunas
series llega hasta el 85% (32). Sin embargo, esta recuperación está restringida a unos pocos grados centrales
dentro de un escotoma central profundo. Parece ser que
hay mutaciones más favorables a la posibilidad de
recuperación, describiéndose la mutación 11778 como
la de peor pronóstico y la mutación 14484 como la de
mejor pronóstico (33). Los pacientes cuyo debut se produce antes de los 15 años de edad tienen asimismo
mejor pronóstico sea cual sea la mutación causal (34).
Se ha descrito en la NOHL un fenómeno consistente en
una respuesta pupilar parcialmente preservada en rela-
ción a la pérdida de la función visual, por lo que se ha
comentado la posible disociación entre la afectación de
las vías visual y pupilomotora, respetando esta última (35). Dicho fenómeno ha sido investigado por Jacobson sin que se hayan podido confirmar estos resultados (36). A su vez, Sadun ha descrito que se afectan más
selectivamente los axones de menor tamaño y, por lo
tanto, las células ganglionares parvocelulares (p) respetando parcialmente las magnocelulares (M), dato
que según el autor apoyaría la existencia de la disociación visual-pupilar (37).
Mucho se ha comentado respecto a la imagen del
fondo de ojo en esta enfermedad, especialmente en la
fase aguda, llegando incluso a definir una triada de signos como patognomónicos. Así, la triada diagnóstica
de la NOHL consistiría en: microangiopatía telangiectásica circumpapilar, edema de la capa de fibras
alrededor del disco óptico (seudoedema) (fig. 7-5) y
ausencia de escape del disco o región peripapilar en
la AGF, distinguiéndolo del verdadero edema de papila (38). El porcentaje de pacientes en los que se pueden
ver estas alteraciones es alrededor del 60% (31,33), aunque en alguna serie llega hasta el 100% de los afectos (30). Las alteraciones oftalmoscópicas pueden apreciarse también en aquellos casos que aún no han
Capítulo 7.
iniciado la pérdida visual, y en un porcentaje significativo de familiares maternos (30) (fig. 7-6). Sin embargo,
la ausencia de las mismas no excluye el diagnóstico de
NOHL. Una vez pasada esta fase aguda, se aprecia una
atrofia óptica sin características propias, siendo indistinguible de otras posibles causas.
En cuanto a los signos y síntomas asociados, la pérdida visual es la mayoría de las veces la única manifestación de la enfermedad. No obstante, en algunas
series, especialmente escandinavas, hay descripciones
de anomalías de la conducción cardíaca, incluidos síndromes de preexcitación como los de Wolff-ParkinsonWhite y de Low-Ganong-Levine (39). También se han
descrito alargamiento del intervalo Q-T, palpitaciones,
síncopes y muerte súbita. Es de señalar que existen
casos en los que se presenta un cuadro desmielinizante
indistinguible de la esclerosis múltiple (40). Hay familias en las que se manifiestan además de la neuropatía
óptica alteraciones neurológicas que incluyen trastornos motores, distonía, espasticidad, trastornos psiquiátricos, mielopatía y encefalopatía infantil, siendo referenciados como síndromes Leber «plus» (41).
Si se exceptúan las pruebas genéticas, las exploraciones complementarias tienen un rendimiento limitado. Pese a ello, se aconseja realizar una AGF para
documentar la ausencia de escape de contraste del
disco y diferenciarlo de un verdadero edema de papila, y un ECG para buscar anomalías de la conducción
cardíaca. La RM suele ser normal en fase aguda aunque puede mostrar un aumento de la señal en T2 de los
nervios ópticos, e incluso se ha descrito la captación
de gadolinio en esta fase (42). Por lo que se refiere a la
genética de la NOHL, durante mucho tiempo hubo
dudas respecto a su patrón de herencia, y esto se debía
especialmente a tres motivos. Primero, la expresividad
de la atrofia óptica y la pérdida visual en las familias
es muy variable y en muchas de ellas existe un único
caso. Segundo, la afectación es mucho más frecuente
en hombres que en mujeres (relación hombre: mujer
9-4:1). Tercero, la penetrancia puede ser muy variable
entre familias NOHL y entre diferentes poblaciones.
El descubrimiento de que la NOHL se debía a mutaciones puntuales en el DNAmt fue la clave que ayudó
a clarificar la complejidad genética de la afección,
quedando así establecido que el patrón de herencia era
materno. Así pues, la NOHL fue la primera enfermedad que pudo asociarse a mutaciones puntuales en el
DNA mitocondrial (DNAmt) (28) (tabla 7-3). Las
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
145
Figura 7-6. Disco óptico de un paciente en fase de portador de
NOHL asintomático, que muestra una discreta dilatación de los
capilares superficiales. Unos meses más tarde este ojo desarrolló la neuropatía óptica aguda con pérdida visual y borrosidad
papilar.
mutaciones Leber se clasifican en primarias y secundarias. Las primarias (G11778A, G3460A y
T14484C) son causa suficiente para provocar NOHL
por sí mismas y no se detectan en controles normales.
Las secundarias se han encontrado también en controles normales, aparecen junto con otras mutaciones primarias o secundarias, y se asume que actúan sinérgicamente en el desarrollo de la enfermedad,
aumentando la probabilidad de expresar el fenotipo (43). Nuestro grupo ha analizado hasta la fecha 101
individuos independientes, que nos han sido remitidos
de distintos centros, básicamente de Barcelona, para
descartar la posibilidad de una NOHL (44). Entre las
mutaciones encontradas, su frecuencia ha sido: 15%
para la mutación 3460A, 8% tanto para la 11778A
como para 14484C; 35% para la 15257A; 23% para la
4732G y 11% para la 15812.
Sin embargo, este tipo de estudio no se debería realizar rutinariamente, sino en el contexto clínico y tras
un examen oftalmológico exhaustivo. La trasmisión de
la mutación no está siempre asociada a la trasmisión
de la enfermedad, pues la cantidad de mitocondrias
con moléculas mutadas necesaria para provocar el
fenotipo Leber puede ser muy variable de una persona
a otra. Además, el número de mitocondrias por célula
varía en función de los requerimientos energéticos de
cada tejido, por lo que los resultados obtenidos en sangre pueden no reflejar la situación en los oocitos. Todo
esto dificulta el consejo genético y cuestiona la posibilidad de ofrecer diagnóstico prenatal para esta patolo-
146
Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
Tabla 7-3. Mutaciones responsables de la neuropatía óptica de Leber
Nomenclatura MGH
Confirmadas
MTND1*LHON3460A
MTND1*LHON4216C
MTND2*LHON4917G
MTND4*LHON11778A
MTND6*LDYT14459A
MTND6*LHON14484C
Provisionales
MTND1*LHON3394C
MTND1*LHON4136G
MTND1*LHON4160C
MTND2*LHON5244A
MTCO1*LHON7444A
MTATP6*LHON9101C
MTCO3*LHON9438A
MTCO3*LHON9738T
MTCO3*LHON9804A
MTND5*LHON13708A
MTND5*LHON13730A
MTCYB*LHON15257A
MTCYB*LHON15812A
Nucleótido
AA o RNA
Homo.
Hetero.
3460(G->A)
4216(T->C)
4917(A->G)
11778(G->A)
14459(G->A)
14484(T->C)
A->T
Y->H
D->N
R->H
A->V
M->V
sí
sí
sí
sí
sí
sí
sí
no
no
sí
sí
sí
3394(T->C)
4136(A->G)
4160(T->C)
5244(G->A)
7444(G->A)
9101(T->C)
9438(G->A)
9738(G->T)
9804(G->A)
13708(G->A)
13730(G->E)
15257(G->A)
15812(G->A)
Y->H
Y->C
L->P
G->S
Term-K
I->T
G->S
A->T
A->T
A->T
G->E
D->N
V->M
sí
sí
sí
no
sí
sí
sí
sí
sí
sí
no
sí
sí
no
no
no
sí
no
no
no
no
no
no
sí
no
no
MGH = Mapa genético humano; negrita = mutaciones primarias; AA = amino ácido; Homo = homoplasmia; Hetero = heteroplasmia.
gía. En la fig. 7-7 se muestra un pedigree típico de
NOHL que refleja lo comentado anteriormente, en el
que el individuo III-2 es afecto y presenta la mutación
Figura 7-7. Árbol familiar de una familia con atrofia óptica de
Leber. Cuadros = varones. Círculos = mujeres. En negro individuos con la enfermedad. Het = heteroplasmia. Los que sólo
tienen el número de la mutación corresponden a individuos que
la presentan en homoplasmia. La flecha indica al propósito.
ND = no determinado.
primaria 14484C en heteroplasmia. Otros individuos
de la familia, como por ejemplo sus primos III-3 y III4 tienen la mutación, incluso en homoplasmia en el
caso de III-3, y no padecen la enfermedad. El individuo I-3, tío abuelo del propósito también presentaba la
enfermedad y tenía la mutación en homoplasmia. De
lo que no cabe ninguna duda es de que I-2 (no pudo ser
analizada) fue la trasmisora de la mutación a todos sus
hijos (II-2, II-3 y II-5). Aunque hace ya 14 años se
pudo demostrar que la NOHL era una enfermedad de
origen mitocondrial siguen existiendo todavía muchas
cuestiones sin respuesta. Las peculiaridades de la
herencia mitocondrial probablemente contribuyen a
esta complejidad.
No existe un tratamiento eficaz para la NOHL. En
la actualidad se desconoce que es lo que determina que
entre diferentes miembros de una misma familia se
manifieste con diferente severidad, e incluso en algunos no se produzca el trastorno. Parece ser que el stress
oxidativo generado por diversos agentes externos
como fármacos (45), tabaco (46), alcohol (47), traumatismos (48), etc., puede ser un factor desencadenante en
Capítulo 7.
aquellos pacientes portadores de las mutaciones, aunque los diversos estudios se contradicen (49). Se han
postulado múltiples tratamientos, desde corticoides
hasta cirugía descompresiva, pero se ha comprobado
que todos ellos son ineficaces. Dado que algunas citopatías mitocondriales responden a ciertos tratamientos
que aumentan la producción de energía mitocondrial,
éstos se han probado también en la NOHL. El primero
en ser usado fue el coenzima Q10, y más recientemente
Mashima ha descrito mejoría clínica en pacientes tratados con idebenona oral (180 mg/día) (50), una quinoleína precursora del coenzima Q10 que estimula la formación de ATP. Se ha administrado, bien de forma aislada
o bien asociada a vitamina B2 (60 mg/día) y vitamina C
(750 mg/día) (51), con el fin de mejorar el transporte de
electrones en los complejos I Y II mitocondrial la primera y como agente antioxidante la segunda (ver capítulo 15). En lo referente al consejo genético, tal como
se comenta previamente, la manifestación fenotípica de
la enfermedad varía. En general, es de señalar que los
varones no trasmitirán la mutación a sus hijos, al contrario que las mujeres afectas o portadoras, aunque no
todas aquellas personas con la mutación manifestarán
clínicamente la enfermedad.
Atrofia Óptica Recesiva
Es muy infrecuente, suele estar presente al nacer o
se desarrolla de forma precoz en la infancia y acostumbra a existir consanguinidad entre los padres. La
agudeza visual se afecta de forma muy severa, por lo
que siempre hay nistagmo. En la campimetría se aprecia una retracción variable de campo periférico asociada a la presencia de escotomas paracentrales. Se debe
realizar diagnóstico diferencial con las degeneraciones
tapetorretinianas, siendo de gran interés la práctica de
un ERG, que es normal en el caso de atrofia óptica. No
se asocia con otro tipo de trastorno neurológico o sistémico.
Atrofia Óptica Ligada al Sexo
Es extremadamente rara y en las familias afectas se
producen saltos hereditarios originados por la presencia de mujeres portadoras no afectas. Al contrario que
en la forma recesiva, suele acompañarse de anomalías
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
147
neurológicas y retinianas. Se ha descrito otro gen
OPA2 (MIM 311050) ligado al cromosoma X, en posición Xp11.4-p11.21, en un intervalo entre los marcadores DXS993 y DXS991. La edad de aparición es en
la juventud temprana y la pérdida de capacidad visual
es progresiva y muy lenta. Las mujeres portadoras no
presentan ningún síntoma.
ATROFIA ÓPTICA HEREDITARIA
CON OTROS SIGNOS NEUROLÓGICOS
O SISTÉMICOS
Comentaremos en esta sección del capítulo únicamente las formas más importantes de atrofias ópticas
asociadas a otros signos neurológicos o sistémicos
(tabla 7-1). Entre los no comentados, la mayoría de los
casos son descripciones de una o pocas familias afectas del trastorno.
Síndrome de Wolfram o DIDMOAD
Se caracteriza por la presencia, junto a la atrofia
óptica, de diabetes mellitus juvenil, asociada a diabetes insípida (70-75%) e hipoacusia neurosensorial
(66%), de ahí el epónimo por el cual también es conocido con las iniciales de estos trastornos en inglés
(DI: diabetes insípida, DM: diabetes mellitus, OA:
atrofia óptica, D: sordera) (52). La afectación visual
suele presentarse en la 1.ª década, junto a la diabetes
mellitus, apareciendo los otros trastornos hacia la 2.ª
década. Aparecen además otras anomalías de la vía
urinaria, del desarrollo sexual, y hacia la 3.ª década
complicaciones en el SNC, como nistagmo, alteraciones pupilares, ataxia, crisis comiciales y mioclonías.
La pérdida visual es progresiva, con una agudeza inicial aceptable y discromatopsia leve, evolucionando a
una atrofia óptica severa con retracción de campo
visual y/o escotomas centrales en un periodo promedio de 7 años. En la oftalmoscopía se aprecia un disco
óptico muy pálido con una excavación moderada.
Estos pacientes suelen fallecer antes de la 5.ª decada
de la vida por complicaciones neurológicas. Se ha
descrito una forma de herencia recesiva, localizándose en el cromosoma 4p (53), pero se cree que hay participación mitocondrial, así como influencia del
HLA, asociándose al HLA-DR2.
148
Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
Figura 7-8. Campimetría y aspecto oftalmoscópico de una madre y una hija afectas de síndrome de Behr, apreciándose la mayor
gravedad del cuadro en la hija. A y B: fondo del ojo de la madre. C y D: campos visuales de la madre. E y F: fondo del ojo de la
hija. G y H: campos visuales de la hija.
Capítulo 7.
Síndrome de Behr
Es un síndrome que se caracteriza por atrofia óptica
de inicio precoz, asociado a trastornos piramidales, ataxia, retraso mental, incontinencia urinaria y pie cavo.
La afectación visual es de moderada a severa, acompañándose frecuentemente de nistagmo. Tiene una herencia autosómica recesiva y se ha descrito una anomalía
metabólica con la presencia de ácido metilglutacónico
en la orina, en diversas familias judías (54). Se considera una forma de transición entre las atrofias ópticas
heredofamiliares y las ataxias hereditarias. (fig. 7-8).
Síndrome PEHO
Está en discusión si se trata de un síndrome propio
o de una variante del síndrome de Behr y tiene una
herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por encefalopatía progresiva de inicio en los primeros 6 meses
de vida, seguida de hipsarritmia, retraso mental severo,
edema facial y corporal transitorio o persistente y atrofia óptica. Esta última suele aparecer en los 2 primeros
años de vida, acompañada de nistagmo.
NEUROPATÍA ÓPTICA COMO
MANIFESTACIÓN DE ENFERMEDADES
DEGENERATIVAS HEREDITARIAS
O DEL DESARROLLO
Ataxias Hereditarias
Las ataxias hereditarias engloban a un conjunto
heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas
crónicas que afectan al cerebelo y sus conexiones.
Clásicamente se han diferenciado dos grupos en relación a su forma de afectación, predominantemente
espinal o cerebelosa. Probablemente esta clasificación es artificiosa a la vista de los recientes avances
genéticos, que permiten clasificarlas en relación a la
alteración cromosómica causal. La presencia de atrofia óptica es un hallazgo frecuente entre estos pacientes (9). Por un lado, la ataxia espinal más característica es la de Friedreich, que debuta entre los 8 y los 15
años, con ataxia de la marcha progresiva, trastornos
del habla, ausencia de reflejos osteotendinosos y respuestas extensoras plantares. Suele haber disartria,
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
149
escoliosis, deformidades del pie, diabetes mellitus y
afectación cardíaca (55). A nivel oftalmológico se
caracteriza por la presencia de nistagmo, movimientos oculares anormales en relación al trastorno de la
función cerebelosa y atrofia óptica. Esta última afecta clínicamente a un 30-50% de los pacientes y es
moderada, con una agudeza visual raramente inferior
a 0,25. La enfermedad tiene una herencia autosómica
recesiva, hallándose la alteración en el brazo largo del
cromosoma 9 (9q13-q21), y los pacientes suelen
fallecer hacia la 4.ª o 5.ª décadas de vida por causa
infecciosa o cardiológica.
Por otro lado, se halla el grupo de ataxias de causa
predominantemente cerebelosa, definidas como ataxias espinocerebelosas (tabla 7-4), y también conocidas como atrofias olivopontocerebelosas. Acostumbran a tener un patrón de herencia autosómico
dominante. Cursan con hiperactividad de los reflejos
Tabla 7-4. Clasificación de las ataxias
espinocerebelosas (SCA)
Tipo
Tipo 1
Tipo 2
Enfermedad de Machado-Joseph y
Tipo 3
Tipo 4
Tipo 5
Tipo 6
Atrofia dentado-rubro-palido
Tipo 7
Atrofia espinocerebelar autosómica
dominante con degeneración
retiniana
Tipo 8
Tipo 9
Tipo 10
Tipo 11
Tipo 12
Tipo 13
Tipo 14
Tipo 15
Tipo 16
Tipo 18
Tipo 19
Tipo 21
Tipo 22
Alteración
cromosómica
Cr. 6p23
Cr. 12q23- q24.1
Cr. 14q 24.3-q31
Cr. 16q22.1
Cr. 11p11-q11
Cr. 19p13
Cr. 12 p 13.31
Cr. 3 p 21.1-p 12
Cr. 13 q 21
Pendiente confirmar
Cr. 22q13
Cr. 15q 14-21.3
Cr. 5q31-q33
Cr. 19q 13.3-q13.4
Cr. 19q 13.4qter
Pendiente confirmar
Cr. 8 q23-24.1
Pendiente confirmar
Pendiente confirmar
Pendiente confirmar
Pendiente confirmar
150
Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento
profundos, no suele haber anomalías esqueléticas, y
producen frecuentemente oftalmoplejia. Estos pacientes pueden presentar pérdida de la función visual por
afectación primaria del nervio óptico, con atrofia y
retracción de campo visual, que se presenta en aproximadamente un 30% o, más frecuentemente, secundaria, por degeneración retiniana (56) (fig. 7-9). Parece ser
que la forma tipo 3 es la que más se asocia con atrofia
óptica, sobre todo si la ataxia es severa, mientras que el
tipo 2 no se asocia a atrofia óptica.
Polineuropatías Hereditarias
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth engloba
en realidad a un grupo de trastornos heredo-familiares
caracterizados por debilidad y atrofia muscular generalizada, que se inicia en las dos primeras décadas de
vida. Los primeros signos suelen ser esqueléticos, con
pies cavos u otras deformidades de los mismos, o escoliosis. Existe un adelgazamiento desproporcionado de
las extremidades inferiores y los síntomas motores predominan sobre las anomalías sensoriales (57). Es la
causa más frecuente de neuropatías hereditarias y se
hereda de forma autosómica dominante, recesiva o
Figura 7-9. Imagen oftalmoscópica de un paciente de 33 años
de edad, con ataxia espinocerebelosa tipo 5. Nótese una leve
palidez papilar, junto con una alteración pigmentaria macular,
responsable ésta última de una agudeza visual de 0,2 en AO.
incluso ligada al sexo. Existen diversas formas, siendo
la más habitual la tipo 1, que puede originarse por alteración en el cromosoma 17q (más frecuente) o en el
cromosoma 1p, mientras que la forma más severa es la
tipo 3. La mayoría de los pacientes con esta neuropatía
hereditaria tienen algún grado de afectación visual
(hasta un 75%) (9), demostrado por estudios clínicos y
electrofisiológicos, aunque en muchos casos la neuropatía óptica es asintomática.
La disautonomía familiar o síndrome de Riley-Day
es un trastorno autosómico recesivo que se presenta
con alteraciones de la sensibilidad y del sistema vegetativo. Suele haber afectación corneal severa por el
trastorno sensitivo asociado, y hay atrofia óptica, por
desmielinización, más acusada en aquellos casos que
logran sobrevivir a la infancia (58).
Enfermedades de Depósito y Degeneraciones
Cerebrales de la Infancia
Dentro de este grupo se engloba una gran variedad de alteraciones metabólicas, todas con afectación visual en mayor o menor grado, habiéndose descrito más de 100 enfermedades. De entre ellas, las
que clásicamente se han asociado con atrofia óptica
son las mucopolisacaridosis y las lipidosis (tabla 75). En las mucopolisacaridosis la atrofia óptica es de
causa variada, por hidrocefalia, por compresión
secundaria a depósito local de los mucopolisacáridos
o por depósito en las células gliales del nervio óptico. En cambio, en las lipidosis la atrofia óptica suele
ser secundaria a la afectación retiniana severa que las
acompaña. Otros trastornos de depósito en los que la
atrofia óptica se manifiesta de forma prominente son
las leucodistrofias hereditarias, de las cuales presentan con mayor frecuencia esta asociación las siguientes:
• Leucodistrofia metacromática, causada por déficit de arilsulfatasa A. Existen varias formas, asociándose a atrofia óptica las infantiles tardías y las juveniles. Cursa con trastornos de la marcha, neuropatía
periférica, alteraciones del comportamiento y deterioro
intelectual.
• Adrenoleucodistrofia, de herencia recesiva ligada
al cromosoma X. Se presenta en niños de 5-10 años de
edad, con cambios sutiles de comportamiento, deterioro mental y signos de insuficiencia suprarrenal. El tras-
Capítulo 7.
Tabla 7-5. Enfermedades de depósito y degeneraciones
cerebrales en la infancia que pueden ser causa de
atrofia óptica
1. Mucopolisacaridosis
• MPS IH (Hurler)
• MPS IS (Scheie)
• MPS IHS (Hurler-Scheie)
• MPS IIA y IIB (Hunter)
• MPS III A y IIIB (Sanfilippo)
• MPS IV (Morquio)
• MPS VI (Maroteaux-Lamy)
2. Lipidosis
• GM 1-I (Gangliosidosis generalizada)
• GM 1-II (Gangliosidosis juvenil)
• Tay-Sachs (GM2-II)
• Sandhoff (GM2-II)
• GM2-III (Gangliosidosis juvenil)
• Niemann-Pick A
3. Leucodistrofias
• Krabbe (leucodistrofia de células globoides)
• Leucodistrofia metacromática (infantil)
• Leucodistrofia metacromática (juvenil y adulto)
• Adrenoleucodistrofia
4. Síndrome de Zellweger
5. Enfermedad de Pelizaus-Merzbacher
6. Distrofia neuroaxonal infantil
7. Enfermedad de Hallervorden-Spatz
8. Síndrome de Menkes
9. Enfermedad de Canavan
10. Enfermedad de Alexander
11. Síndrome de Cockaine
12. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
13. Síndrome GAPO (retraso mental, seudoanodontia y
atrofia óptica)
14. Parálisis cerebral
15. Anomalías DNA mitocondrial:
• Síndrome de Leigh
• Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas
(MERRF)
• MELAS
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC)
torno visual que se asocia más a afectación de la corteza visual, pero también se observa atrofia óptica.
• Leucodistrofia de Krabbe.
Es sabido que los pacientes con parálisis cerebral
tienen más alteraciones oftalmológicas que la población general. Entre ellas es de destacar la atrofia óptica, presente en un 10% de los pacientes de la serie de
Black (59).
Neuropatías ópticas heredodegenerativas
151
Existen otros trastornos de causa mitocondrial,
conocidos por estudio genético, bioquímico o clínico,
en los que la atrofia óptica no es la manifestación primaria como en la NOHL, sino que es una manifestación secundaria, de forma variable según el fenotipo
de la enfermedad. En este grupo se hallan la epilepsia
mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERFF), el
síndrome de MELAS (mioencefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios cerebrovasculares),
la oftalmoplejía externa progresiva crónica y el síndrome de Leigh (encefalomielopatía necrotizante
subaguda).
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