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Genes en pedigrees
Cap III
• Herencia mendeliana
– Alteración de un único locus
– 1 carácter = muchos genes
– Propiedades del carácter (fenotipo):
• Semidominante
– carácter intermedio del heterocigota
• Dominante- Recesivo
– No hay en los machos en aquellos genes ligados a los
cromosomas sexuales.
• Patrones de herencia mendeliana
– Autosomal: dominante - recesivo
– Caracteres ligados al X: dominante - recesivo
– Caracteres ligados al Y
1
cap III
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Autosómico Dominante
･An affected person
usually has at least one
affected parent
･ Affects either sex.
･ Transmitted by either sex.
･ A child of an
affected ! unaffected
mating has a 50% chance
of being affected (this
assumes the affected
parent is heterozygous,
which is usually true for
rare conditions).
cap III
2
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
･ Affected people are
usually born to
unaffected parents.
･ Parents of affected
people are usually
asymptomatic carriers.
･ There is an
increased incidence
of parental
consanguinity.
･ Affects either sex.
･ After the birth of an
affected child, each
subsequent child has
a 25% chance of
being affected.
Autosómico Dominante
Autosómico Recesivo
Ligado al X Recesivo
3
cap III
• Fenotipos ligados al cromosoma X
• (recordar inactivación al azar)
– Portadores de condiciones recesivas ligadas al X a
veces manifiestan los signos.
– Los machos siempre afectados
– Heterocigotas de condiciones dominantes son
afectados en forma variable y usualmente más leves
– Fenotipo en hembras:
» Producto circulante: se compensa el efecto.
» Producto localizado: depende del grupo celular afectados
– A veces una característica recesiva se manifiesta
severamente porque las células de un tejido particular
inactivaron al X normal.
cap III
4
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Autosómico Dominante
Autosómico Recesivo
cap III
Ligado al X Recesivo
• Affects mainly males.
• Affected males are
usually born to unaffected
parents; the mother is
normally an asymptomatic
carrier and may have
affected male relatives.
• Females may be affected
if the father is affected and
the mother is a carrier, or
occasionally as a result of
non-random X-inactivation.
• There is no male-to-male
transmission in the
pedigree (but matings of
an affected male and
carrier female can give the
appearance of male to
male transmission.
5
Inactivación
no al azar del
cromosoma X
cap III
6
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Ligado al X Dominante
• Affects either sex, but
more females than males.
• Females are often more
mildly and more variably
affected than males.
• The child of an affected
female, regardless of its sex,
has a 50% chance of being
affected.
• For an affected male, all
his daughters but none of his
sons are affected.
Ligado al Y
7
cap III
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
• Probablemente no hay enfermedades
ligadas al Y
• Hembras son normales sin el Y
• Serían rápidamente reconocidas
• Pueden alterar las funciones sexuales específicas
del hombre.
cap III
8
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Ligado al X Dominante
• Affects only males.
• Affected males
always have an affected
father (unless there is a
new mutation).
• All sons of an
affected man are
affected.
cap III
Ligado al Y
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• Determinar el modo de transmisión de
una determinada condición es
importante para los consejeros
genéticos.
cap III
10
Un gen una enfermedad?
• Una determinada enfermedad es siempre
causada por la alteración de un gen
específico?
• Implica un gen una enfermedad?
– Heterogeneidad de Loci
– Heterogeneidad alélica
11
cap III
• Heterogenidad de locus
– La misma enfermedades puede ser
causadas por mutaciones en diferentes
Loci.
– En general se presentan en condiciones
que involucran vías metabólicas
complejas.
» Fig. 3.3
• Enfermedades y defectos del desarrollo en gral
representan fallas en vías metabólicas.
cap III
12
COMPLEMENTACIÓN
Padres con pérdida
de la audición
(autosómico recesivo)
hijos con audición normal
Los hijos serán normales siempre que los padres lleven mutaciones en
distintos genes
13
cap III
• Heterogeneidad alélica
– Distintas enfermedades pueden ser causadas por
diferentes mutaciones en alelos del mismo gen.
• Cuantitativas
– Distrofina
» Parcialmente inactivo: Becker muscular distrofia
» Inactivo: Duchenne muscular distrofia (letal)
• Cualitativas
– Inactivación del receptor de andrógenos
» 46, XY > desarrolla como hembra
– Expansión de una corrida de codones de glutamina en el mismo
receptor
» Atrofia muscular espino bulbar
cap III
14
Herencia mitocondrial
• Genoma mitocondrial
pequeño
replicación propensa a errores
mayor nº de replicaciones
• Herencia materna
» Fig. 3.4A
• homoplasmia:
– todos los genomas llevan la misma mutación.
• Heteroplasmia
– gran heterogeneidad en la manifestación clínica
» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias
del niño.
15
cap III
Pedigrees de Enfermedades
Mitocondriales
cap III
16
Herencia mitocondrial
• Genoma mitocondrial
pequeño
replicación propensa a errores
mayor nº de replicaciones
• Herencia materna
» Fig. 3.4A
• Homoplasmia:
– todos los genomas llevan la misma mutación.
• Heteroplasmia
– gran heterogeneidad en la manifestación clínica
» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño.
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cap III
Pedigrees de Enfermedades
Mitocondriales
Ej.: atrofia del nervio
óptico (enfermedad
hereditaria): repentina
e irreversible perdida
de la visión.
Enf. mitocondrial,
afecta
mayoritariamente
hombres (gen ligado
al sexo ?).
Fig 3.4B
cap III
18
Complicaciones en los pedigree básicos
• I. Condiciones recesivas comunes en la población
puede dar un patrón pseudodominte.
» Ej.: grupo sanguíneo
» Fig. 3.5 A
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cap III
Complicaciones en los pedigree básicos
• I. Condiciones recesivas comunes en la
población puede dar un patrón pseudodominte.
» Ej.: grupo sanguíneo
» Fig. 3.5 A
• II. No penetrancia
– Falta de manifestación en la condición dominante
– Penetrancia de un carácter:
» Es la probabilidad de que una persona con el
genotipo adecuado manifieste el carácter
Que importancia tiene ??
» fig 3.5 B (II2: padre e hijo afectados, ella sana.
– causas
cap III
20
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
No penetrancia
Caracteres que ocasionalmente
saltan una generación
Lleva el gen mutante, pero es
fenotípicamente normal.
21
cap III
– Penetrancia reducida
Continuación
» Penetrancia relacionada con la edad: Enfermedades que se
manifiestan en el adulto.
» La aparición tardía podría estar relacionada con:
» ! lenta acumulación de una sustancia tóxica
» ! lenta muerte celular en un tejido
» ! no reparación de daños producidos por el ambiente.
Ej. Huntington
• III. Expresión variable
• No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a
recesivos.
• Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance
entre los alelos.
» fig 3.5 C
• Anticipación: (un tipo de expresión variable)
– Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados.
– Distrofia miotónica
– Huntington
cap III
» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma está
relacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende a
aumentar a través de las generaciones.
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COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
!Condiciones dominantes
variable expresión
Ej: síndrome de Waardenburg.
Diferentes miembros muestran
distintas facetas del síndrome.
"
Misma causa que en no penetrancia
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cap III
– Penetrancia reducida
Continuación
» Enfermedades que se manifiestan en el adulto (en este caso
penetrancia relacionada con la edad)
» La aparición tardía podría estar relacionada con:
»
! lenta acumulación de una sustancia tóxica
»
! lenta muerte celular en un tejido
»
! no reparación de daños producidos por el ambiente.
Ej. Huntington
• III. Expresión variable
• No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos.
• Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre los
alelos.
»
fig 3.5 C
• Anticipación: (un tipo de expresión variable)
– Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados.
– Distrofia miotónica (fig.)
– Huntington (fig.)
» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma está
relacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende a
aumentar a través de las generaciones.
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cap III
–
Anticipación
25
cap III
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
•IV. Imprinting
–ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando
son heredados de un progenitor particular.
–Fig.
•V. Letalidad en machos
–caracteres dominantes ligados al X
»muerte de los machos antes de nacer
»Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad
solo nacen la mitad).
•VI. Mutaciones nuevas
–ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados
–Fig. 3.5H
cap III
26
Imprinting
•
•
•
•
• Epilepsia
• Severas
dificultades
de
aprendisaje.
• Andar
incordinado.
•Expresión
feliz
Pequeña
estatura.
Obesidad.
Hipogona
dismo.
Dificultad
es en el
aprendizaj
e.
cap III
Prader-Willi
Angelman
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COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
•IV. Imprinting
–ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando
son heredados de un progenitor particular.
•V. Letalidad en machos
–caracteres dominantes ligados al X
»muerte de los machos antes de nacer
»Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad
solo nacen la mitad).
•VI. Mutaciones nuevas
–ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados
–Fig. 3.5H
cap III
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VI. Mutaciones nuevas
• Selección vs Mutación
Reproducción reducida en enfermedades
genéticas graves.
• Condiciones recesivas son poco afectadas
por la selección.
• Condiciones dominantes severas muestran
mayor frecuencia de nuevas mutaciones.
• Condiciones recesivas severas ligadas al X
muestran alta tasa de nuevas mutaciones.
" El gen es expuesto a la selección natural
cuando esta presente en hombres.
cap III
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VI. Mutaciones nuevas
Mosaicos:
– Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento.
• Mutaciones post-cigóticas
– dan origen a mosaicos.
– frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación
– células en un organismo 10 13.
• “Somos un mosaico para innumerables
enfermedades genéticas”.
– Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.
» causas:
» 1. Proliferación anormal (cáncer)
» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano
» Fig. 3.9
– Mosaicos de la línea germinal
» Parejas con más de un chico con una enfermedad dominate seria
cap III
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MOSAICOS Y QUIMERAS
Mosaicos: 2 o más líneas genéticamente diferentes provenientes de un zigoto. El cambio
genético puede ser una mutación, un cambio numérico o estructural de los cromosomas, o
lyonización.
cap III
Quimeras: derivan de 2 zigotos, generalmente normales pero genéticamente distintos.
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Mosaicos
– Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento.
• Mutaciones post-cigóticas
– dan origen a mosaicos.
– frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación
– células en un organismo 10 13.
• “Somos un mosaico para innumerables
enfermedades genéticas”.
– Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.
» causas:
» 1. Proliferación anormal (cáncer)
» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano
– Mosaicos de la línea germinal
» Parejas con más de un chico con una enfermedad
dominante seria.
cap III
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MOSAICOS
Mutante
Normal
Mosaicismo Germinal en Osteogénesis Imperfecta
(Autosómica Dominante)
33
cap III
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
resumen
I. Condiciones recesivas comunes
• II. Penetrancia del caracter
•
" No penetrancia
" Reducida
•
III. Expresión variable
•
•
•
• Anticipación
IV. Imprinting
V. Letalidad en machos
VI. Mutaciones nuevas
cap III
34
Factores que afectan la frecuencia de los genes
Ley de Hardy - Weinberg
– Condición: cruzamientos al azar
• Pool de genes
– p(A1) = p
– p(A2) = q
» p(A1A2) = 2pq
» p(A1A1) = p2
» p(A2A2) =q2
» Que sucede en caracteres ligados al sexo?
Box 3.3
35
cap III
DISTRIBUCIÓN DE HARDY-WEINBERG
cap III
36
EJEMPLOS:
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cap III
Factores que afectan la frecuencia de los genes
Ley de Hardy - Weinberg
– Condición: cruzamientos al azar
• Pool de genes
– p(A1) = p
– p(A2) =q
» p(A1A2) = 2pq
» p(A1A1) = p2
» p(A2A2) =q2
» Que sucede en caracteres ligados al sexo?
Box 3.3
– Porque se mantiene los genes mutantes?
• Selección natural vs nuevas mutaciones
• Ventaja del heterocigota
cap III
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• Las enfermedades de herencia mendeliana
importantes son comunes y serias
– porque?
• 1. Alta frecuencia de mutación.
» Ej. DMD.
• 2. Propagación de premutaciones no patogénicas
» (síndrome del X-frágil)
• 3. Los síntomas aparecen después de la edad de reproducción.
» Ej. Huntington
• 4. En enfermedades recesivas comunes y serias
en gral es por ventaja del heterocigota.
» Si existe - aunque sea pequeña, la mutación se mantiene
aún en ausencia de mutaciones nuevas.
Ej.: Fibrosis quística
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cap III
Caracteres Mendelianos vs Caracteres
Cuantitativos o Multifactoriales
No hay distinto tipos de genes: mendelianos vs cuantitativos
Si Diferentes Mutaciones que:
– inactivan el gen
– modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.
Factores ambientales
Fig. 3.10
• Caracteres cuantitativos
• Quantitative trait loci (QTLs)
Dependen de 2 o más loci
oligogénicos o poligénicos
Fig. 3.11
cap III
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cap III
Caracteres mendelianos vs caracteres cuantitativos o
multifactoriales
No hay distinto tipos de genes.
Diferentes Mutaciones que:
– inactivan el gen
– modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.
Factores ambientales
Fig. 3.10
• Caracteres cuantitativos
• Quantitative trait loci (QTLs)
Dependen de 2 o más loci
oligogénicos o poligénicos
Fig. 3.11
cap III
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cap III
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