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MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE.
DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y MANEJO CLÍNICO
Isabel Illa*#
en nombre del comité científico de AMES (Asociación
Miastenia España).
* Unidad Enfermedades Neuromusculares. Servicio Neurología. Hospital Sant
Pau. Barcelona. Catedrática Medicina UAB. # Presidenta del Comité Científico
de AMES.
Con la revisión científica de:
Anna Aymamí Soler, A.B.S. Molins de Rei. Miembro del grupo de Neurologia
de la SemFYC. Cordinadora del grupo de cefaleas de la CAMFIC
Josefina Filomena Paci, Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.
EAP El Clot, Institut Català de la Salut, Barcelona
Pilar Viedma Garcia Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CAP
Antoni Creus i Querol. SAP Sabadell-Rubi-S. Cugat- Terrassa.
1.- DEFINICIÓN.
La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune en la que se
producen anticuerpos frente a antígenos localizados en la membrana postsináptica de la unión neuromuscular (la placa motora). Los anticuerpos alteran
la función de la unión neuromuscular y su consecuencia clínica es que los
pacientes tienen fatigabilidad y debilidad de los músculos voluntarios. La
debilidad
puede
afectar
cualquier
músculo
y
se
denominó
Gravis
precisamente porque en un porcentaje importante de pacientes la clínica
afecta músculos vitales, los denominados bulbares, responsables de la
función respiratoria, deglución y de la fonación. En los últimos años se ha
constatado que su presentación clínica puede variar mucho de la clásica,
sobretodo en la población anciana La enfermedad es tratable y es por este
motivo que aunque sea poco frecuente debe ser reconocida y diagnosticada.
Idealmente, los pacientes deberían ser tratados por neurólogos expertos en
Miastenia y seguidos y controlados por sus médicos de familia.
2.-EPIDEMIOLOGIA
LA MG ES MÁS FRECUENTE EN LAS PERSONAS DE MÁS DE 65 AÑOS.
La MG s una enfermedad poco frecuente. Tiene una presentación bimodal,
con un primer pico entre los 15-35 años y predominio en mujeres y un
segundo pico en pacientes mayores de 60 años. Es muy importante resaltar
que más del 65% de los pacientes nuevos tienen más de 60 años. Este es un
dato muy importante en un país como el nuestro, con una de las
esperanzas de vida mayores del mundo ya que la MG en una enfermedad
tratable con una muy buena respuesta, sobretodo en los ancianos.
3.- INMUNOPATOGENIA
La MG es secundaria
 En más del 85% de casos, a la presencia de anticuerpos frente al
receptor de acetilcolina presente en la membrana post-sináptica de la
unión neuromuscular: MG-RAch+
 Un porcentaje de los pacientes con MG-RAch negativos, tienen
anticuerpos frente a otra molécula, MuSK, que está localizada en la
misma región de la unión neuromuscular : MG-MuSK+
 Muy recientemente, en 2012, se ha descrito un tercer antígeno, LRP4
en un pequeño número de enfermos, MG-LRP4+.
El 5-10% restante son pacientes con una MG-“Seronegativa”, en la que
todavía hoy no se ha demostrado ningún anticuerpo patogénico, aunque
responden a los tratamientos inmunosupresores.
Así pués la MG es una enfermedad heterogénea no solo clínicamente
sino inmunológicamente, con anticuerpos frente a como mínimo 3
antígenos (RAch, mayoritario, MuSk y LRP4).
4.- MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
La principal manifestación clínica en la MG es la fatiga muscular que se
acompaña de debilidad muscular. Empeora a lo largo del día y mejora total
o parcialmente con el reposo. Los síntomas y signos de la miastenia
dependen en todo momento de la musculatura implicada que incluye:
1. Un 85-90 %
de los pacientes debutan con
musculatura ocular, que
produce
afectación de la
diplopía y ptosis palpebral
unilateral o bilateral, oscilante y no necesariamente siempre
presente.
2. Debilidad de la musculatura facial, sobretodo del orbicular de los
ojos y de los labios, que confiere una facies característica.
Debilidad facial orbicular ojos
y de los labios.
3. La afectación de la musculatura cervical provoca debilidad para
la extensión del cuello y en numerosas ocasiones la de los
músculos maseteros claudicación mandibular. Para demostrar la
debilidad muscular con la fatiga, es de gran ayuda solicitar al
paciente que , en decúbito prono, levante la cabeza hasta 20 veces
(ver fotos en exploración)
4. La afectación de la musculatura bulbar
produce disfagia,
disfonía, disartria y disnea. Es la más frecuente en los ancianos y
debe ser reconocida porque es la que puede comprometer la vida
de los pacientes.
La clínica es oscilante y empeora cuando el
paciente repite un movimiento.
Aunque si la debilidad es importante no se puede objetivar en la
historia ni en la exploración esta oscilación.
Ante un enfermo con
sospecha de MG y afectación bulbar con anticuerpos antiRACH
negativos debe realizarse el estudio de los anticuerpos antiMuSK ya
que estos están pueden ser positivos.
Una situación de urgencia es la crisis miasténica
en la que se
produce una insuficiencia respiratoria aguda; como consecuencia
de la afectación de los músculos respiratorios. Requiere ingreso
hospitalario y en alguna ocasión la ventilación mecánica asistida.
5. Debilidad y fatigabilidad de los músculos de las extremidades
superiores e inferiores sobre todo a nivel proximal aunque se han
descrito inicios de la enfermedad con debilidad exclusiva de los
músculos distales. El paciente presenta dificultad para subir y bajar
escaleras, manipular objetos por encima de su cabeza.
Es importante plantear el diagnóstico de M.G no solo ante aquellos
pacientes que refieran diplopia y ptosis palpebral sino también en
aquellos enfermos, sobre todo viejos, que tienen disartria o disfagia que
varía a lo largo del día. No es infrecuente que se les diagnostique de
enfermedades mucho más prevalentes, como por ejemplo de patología
vascular cerebral.
5.- CLASIFICACIÓN CLÍNICA
En el año 2000 la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) propuso
la clasificación que más se utiliza en este momento.
MG ocular:
MG - I se reserva para los pacientes con debilidad solo de la musculatura
ocular.
MG generalizada:
MG grados II, III y IV se aplican a pacientes con clínica generalizada. Cada
grado se subdivide en grupo A si afecta a las extremidades y como grupo B si
la musculatura predominantemente afecta es la bulbar.
MG-IIA : leve y de predominio en las extremidades
MG-IIB : leve, de predominio bulbar
MG-IIIA : moderada, de predominio en las extremidades
MG-IIIB : moderada, de predominio bulbar
MG-IVA : grave , de predominio en las extremidades
MG-IVB : grave, de predominio bulbar
MG -V : se reserva para los pacientes en crisis miasténica, que necesitan
ventilación.
6.- DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de MG requiere una historia de debilidad muscular y
fatigabilidad que empeoran con el ejercicio ,, una exploración física
que
demuestre debilidad en distintos grupos musculares y la exclusión de otros
diagnósticos.
Ante la sospecha clínica, el paciente debe ser remitido al neurólogo
especializado en Miastenia para confirmar/ descartar la enfermedad. La
derivación de los pacientes debe ser preferente si la afectación es ocular o
urgente si la afectación es bulbar y/o generalizada.
Las pruebas que se mencionan a continuación debe solicitarlas el neurólogo
experto en Miastenia.
1. Exploración neurológica.
La exploración debe permitir demostrar la existencia de debilidad en distintos
grupos musculares al efectuar movimientos repetitivos.
En la imagen de la izquierda se observa como la paciente realiza una flexión
normal del cuello y en la imagen de la derecha se objetiva la debilidad de los
músculos flexores del cuello al repetir la flexión 20 veces.
Fatigabilidad muscular cervical con el ejercicio.
2. Test farmacológico.
La
administración
de
cloruro
de
edrofonio
(Tensilón®)
(fármaco
anticolinesterásico) de uso intravenoso (iv) provoca la mejoría o remisión de
los síntomas miasténicos en la mayoría de los pacientes. Era la prueba más
utilizada para el diagnóstico de M.G hasta la década de los setenta; pero en la
actualidad la más específica es la determinación de los autoanticuerpos.
Se puede realizar un test farmacológico con Mestinon oral, en vez de
Tensilon, solicitando al paciente que vuelva a la consulta trascurrida media
hora o 45 minutos. Es útil porque además de observar la tolerancia, se puede
objetivar con facilidad el beneficio clínico.
A
B
Test de Mestinon ( piridostigmina) en paciente con sospecha de Miastenia Gravis.
A) Ptosis palpebral bilateral B) Mejoría 30 minutos después de 60 mgr de
Mestinon oral.
3. Estudios electrofisiológicos.
Se utilizan para demostrar la alteración en la transmisión neuromuscular a
nivel postsináptico como causa de la debilidad de los pacientes. Los test que
se utilizan son el de la estimulación repetitiva que es específica pero puede
ser negativa y el estudio de fibra aislada que se reserva para determinados
casos, en los que hay dudas diagnósticas porque es de difícil ejecución, nada
agradable para el paciente y puede ser positiva en otras patologías como la
esclerosis lateral amiotrófica y en las miopatías mitocondriales.
4. Estudio de autoanticuerpos específicos.
1.- Anticuerpos anti-RACh ( Ac.RAch)
Los Ac.RACh son positivos hasta en un 85% de los pacientes con una
miastenia generalizada y en un 50-60% de los pacientes con miastenia ocular.
Son altamente específicos de MG, aunque se han descrito a títulos bajos en
pacientes con timoma, sin clínica de MG y ocasionalmente en otras
patologías, inmunomediadas como el lupus y la cirrosis biliar primaria.
2.- Anticuerpos anti-MuSK. (Ac.MuSK)
El 15%-30% de los pacientes con miastenia generalizada en los que no se
demuestra la presencia de AcRACh tienen un título positivo de AcMuSK, que
en este caso debe ser superior a 0,05nM. La especificidad de la prueba es del
100% y es excepcional encontrar pacientes doblemente positivos a RACh y
MuSK.
3.- Anticuerpos anti- LRP4.
No está bien establecido aún el % de pacientes seronegativos para otros
anticuerpos que serán positivos para antiLRP4. Se han encontrado positivos
en diversas enfermedades inmunomediadas y probablemente no serán tan
específicos como los dos anteriores.
5. Pruebas complementarias
La
MG
se
asocia con
otras enfermedades autoinmunes como el
hipertiroidismo o el hipotiroidismo. Debe realizarse el estudio de la función
tiroidea así como de los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina.
Otras enfermedades que se asocian son el vitíligo , el lupus
reumatoidea y la anemia perniciosa.
anticuerpos anrtimucosa gástrica
, la artritis
En estos casos es posible detectar
6. Estudio de imagen del timo
En el abordaje clínico de enfermos con miastenia grave debe descartarse
siempre
la existencia de timoma. Las técnicas de elección son TC y/o RM torácicas
para determinar si hay invasión de estructuras mediastínicas. El porcentaje de
MG con timoma es un tema en revisión a nivel internacional en estos
momentos. La MG puede ser la primera manifestación del tumor.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial se debe hacer con:
 Esclerosis lateral amiotrófica.
 Miopatías mitocondriales.
 Distrofia muscular oculofaríngea.
 Miopatía por alteración función tiroidea.
 Parálisis agudas motoras, como el botulismo.
 Polineuropatía aguda que afecta los pares craneales y la encefalopatía
de Wernicke.
 Síndrome de Eaton Lambert.
 Síndromes miasténicos congénitos.
 Estados de fatiga emocional, así como la debilidad muscular histérica o
simulada,
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es lograr que el paciente esté asintomático o con
unos síntomas que le permitan realizar vida relativamente normal con los
mínimos efectos secundarios posibles. Este objetivo se logra en más del 80%
de los casos.
El tratamiento de los pacientes con MG incluye tres aspectos terapéuticos
diferentes:
a) Tratamiento sintomático (anticolinesterásicos ),
b) Tratamiento inmunológico (timectomía, inmunosupresores)
c) Tratamiento inmunomodulador (plasmaféresis y/o Igev) en situaciones
graves y transitorias.
A) Tratamiento sintomático con Anticolinesterásicos:
La mayoría de los pacientes MG-RACh+ responden al tratamiento en mayor o
menor medida. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes MG-MuSK+
responde y de hecho pueden empeorar.
La piridostigmina ( Mestinon 60) es el fármaco más utilizado. La dosis inicial
oscila entre 120 y 300 mg/día por vía oral repartida en dosis de 30-90 mg. El
efecto terapéutico se inicia a los 15-30 minutos, y sus efectos no superan las
4-6 horas. La dosificación es más eficaz si el paciente conoce bien el fármaco
y sus efectos y flexibiliza las dosis en función de su estado de fatigabilidad y
sus horarios.
Los síntomas secundarios se producen por un exceso de actividad
colinérgica,
y en la mayoría de las ocasiones son benignos (dolor abdominal , diarrea ,
calambres y fasciculaciones ).
Dos precauciones
 En general deben trascurrir 4-5 horas entre tomas de Mestinon
 Si
un
paciente
inicia
un
empeoramiento
significativamente la dosis de Mestinon,
importante
y
aumenta
puede producirse una crisis
colinérgica, que se asocia también con debilidad muscular y se acompaña
de sudoración , hipersialorrea, aumento de las secreciones respiratorias ,
lagrimeo, miosis , nauseas , vómitos y bradicardia.
B) Tratamientos específicos:
Timectomía:
En el momento actual, se plantea la timectomía en aquellos pacientes con
una MG, con AcRACh y una edad comprendida entre los 18 y los 60 años. En
los pacientes con timoma, la timectomía se debe realizar independientemente
de la edad del paciente.
En los pacientes con una MG-MuSK, las series publicadas no han
demostrado efecto beneficioso alguno.
Tratamiento inmunosupresor:
Los inmunosupresores han reducido de forma muy importante el número de
crisis y la mortalidad por la enfermedad, hay aún un número de pacientes que
son resistentes a los fármacos o que éstos les producen unos efectos
secundarios importantes, que afectan la calidad de vida de los pacientes.
Hay un consenso internacional que el tratamiento inmunosupresor debe
iniciarse con Prednisona. Este fármaco mejora más del 50% de los pacientes
y sus efectos secundarios se pueden minimizar muchísimo si se administra en
días alternos y dosis matinal, hecho que permite esta enfermedad.
Después
o
concomitantemente
se
aconseja
utilizar
Aziatoprina
o
Micofenilato Mofetil con el fin de poder reducir al máximo o suprimir la dosis
de prednisona.
Si hay toxicidad por estos fármacos o los pacientes son resistentes a estos
fármacos, el neurólogo puede introducir una serie de inmunosupresores,
como Ciclosporina, Tacrólimo, Ciclofosfamida o Rituximab.
Es muy importante el seguimiento de los pacientes para detectar cualquiera
de los posibles efectos adversos no solo de la prednisona sino de los
inmunosupresores (diabetes, hipertensión, osteoporosis, alteración hepática o
renal,…).
Existen
dos
terapias,
endovenosas que se
la
Plasmaféresis
y
las
Immunoglobulinas
utilizan cuando los pacientes con MG tienen un
empeoramiento clínico importante o están en crisis miasténica.
PRECAUCIONES y MITOS.
Los pacientes con MG deben ser ciertamente bien controlados. De hecho, al
ser una enfermedad con variaciones importantes en la debilidad muscular, no
solo a lo largo del tiempo sino en el mismo día, produce desconcierto y
perplejidad no solo a los pacientes sino también a sus familiares
o
compañeros de trabajo que pueden considerar que no se trata realmente de
una enfermedad.
El tratamiento inmunosupresor tiende a estabilizar esos
cambios. Se ha demostrado que hay determinados fármacos que pueden
producir un empeoramiento clínico. Este hecho y la variabilidad clínica ha
hecho que se hayan asociado los cambios clínicos con muchísimas causas
que no están probadas y que no hacen sino producir stress a los pacientes.
FÁRMACOS QUE PUEDEN AFECTAR A LA MIASTENIA GRAVIS:
Se incluye una lista de fármacos, de los cuales prohibidos hay uno (dpenicilamina).
El resto de fármacos se pueden utilizar, aunque con la precaución de saber
que pueden aumentar la debilidad, de forma que, los pacientes deben advertir
al médico que padece MG y los médicos deben advertir a los pacientes que si
empeoran han de consultar. Por supuesto que la vigilancia debe ser mayor en
aquellos pacientes que ya tienen un cierto grado de debilidad.
Se debe
consultar de forma urgente con el neurólogo sobre la actitud a tomar, que en
algunos casos puede ser la suspensión de la medicación.
Contraindicados:
D penicilamina.
Usar con gran precaución:
Telitromicina (usar sólo si no hay otra opción posible)
Fármacos que aumentan la debilidad en la mayoría de pacientes:
Curare y derivados.
Toxina botulínica.
Aminoglucósidos (Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, streptomicina,
tobramicina).
Macrólidos (Eritromicina, Azitromicina).
-
Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino).
Quinina, Quinidina y Procainamida.
Interferón-alfa.
Sales de Magnesio (suplementos endovenosos de magnesio).
Fármacos que pueden aumentar la debilidad en algunos pacientes:
Antagonistas del calcio.
Betabloqueantes.
Litio.
Contrastes yodados.
Estatinas (la relación causal en estos casos puede ser cuestionable
debido al uso extendido de estos fármacos).
ANESTESIA GENERAL, ANESTESIA LOCAL, INFILTRACIONES.
No hay, en general, más efectos secundarios con anestesia local que los que
pueden ocurrir al resto de la población. Lo mismo puede decirse de las
infiltraciones con corticoides para problemas locales tipo tendinitis,…
En cuanto a la anestesia general, los pacientes deben advertir al cirujano y
sobre todo al anestesista de su enfermedad para que tomen las precauciones
necesarias, que en ningún caso debe ser no intervenir al paciente. La
anestesia general debe ser administrada en un centro que disponga de una
Unidad de Vigilancia postquirúrgica o una UCI por si el paciente tarda más de
lo habitual en poder ser desintubado.
ALIMENTOS PROHIBIDOS.
No hay ningún estudio que muestre que algunos alimentos empeoran la
situación clínica de los pacientes, excepto aquellos que incluyan compuestos
que ya están listados entre los fármacos, como puede ser el agua tónica.
VACUNA DE LA GRIPE
Hay una controversia sobre la utilización de estas vacunas. Aunque hay
pacientes que han empeorado su clínica, parece que no ocurre en la mayoría
de los casos. El riesgo se considera mayor si la vacunación se realiza con
microorganismos atenuados (vivos) y menor con microorganismos inactivados
(muertos). Por eso, se recomienda que el médico decida si el paciente se
beneficiaría de la vacuna por estar inmunodeprimido, edad,… y si se produce
un empeoramiento clínico que lo remita al neurólogo responsable.
EMBARAZO.
La Miastenia inmunomediada no es hereditaria. Puede ocurrir que durante el
primer trimestre del embarazo haya un empeoramiento clínico, pero en
general durante todo el embarazo los pacientes están estables pudiendo ser
tratados, si lo necesitan con algunos de los fármacos inmunosupresores
mencionados.
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