Download tratamiento - Neuromuscular BCN

Miastenia autoinmune. Diagnóstico y tratamiento
Dra. Isabel ILLA
La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune de la unión
neuromuscular mediada por anticuerpos frente a proteínas localizadas en la
membrana post-sináptica de la placa motora. Se caracteriza por fatigabilidad y
debilidad de la musculatura voluntaria.
Es una enfermedad poco frecuente. Tiene una presentación bimodal, con un
primer pico entre los 15-35 años y predominio en mujeres y un segundo pico en
pacientes mayores de 60 años. Es muy importante resaltar la presentación en
personas de edad porque representa en estos momentos más del 50% de los
pacientes nuevos y este es un dato muy significativo en un país como el
nuestro, con una de las esperanzas de vida mayores del mundo. Los datos
iniciales publicados por Aragonés et al en el área de Osona sobre incidencia y
prevalencia de MG en nuestro país se han confirmado en un análisis posterior
efectuado 10 años más tarde y en el análisis de los datos de los pacientes
introducidos en la “NMD-ES” . En un primer análisis de 600 pacientes, pudimos
determinar que, en España, la edad de debut de la Miastenia fue en el 65% de
los pacientes después de los 60 años sin diferencias en los subgrupos de MG
La patogenia, en más del 85% de casos, es secundari a la presencia de
anticuerpos frente al antireceptor de acetilcolina MG-RAch+. Han debido pasar
más de 25 años para que se descubriera un segundo anticuerpo!.
Efectivamente, en 2001, se describió que un porcentaje de los pacientes con
MG-RACh negativos, tienen anticuerpos frente a otra molécula, MuSK, MGMuSK+ y muy recientemente,
en 2011 y 2012,
se ha descrito un tercer
antígeno, LRP4 MG-LRP4+ en un pequeño número de enfermos. El 5-10%
restante son pacientes con una MG-“Seronegativa”, en la que todavía hoy no
se ha demostrado ningún anticuerpo patogénico.
Se conocen bien los mecanismos por los que los anticuerpos frente al RAch
alteran la trasmisión neuromuscular, y muy recientemente se han publicado los
mecanismos por los que los anticuerpos frente a una tirosin-cinasa pueden
alterar la unión neuromuscular.
Hay estudios convincentes tanto sobre
producción de MG tras la transferencia de suero a animales experimentales
como tras la inmunización con la proteína MuSK. Además, se ha demostrado
que la acción patogénica está mediada por los anticuerpos del subtipo IgG4. La
relación patogénica con la molécula LRP4 está aun lejos de ser conocida.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La principal manifestación clínica en la MG es la fatiga muscular fluctuante que
suele acompañarse de debilidad muscular. Los síntomas y signos de la
miastenia dependen en todo momento de la musculatura implicada que incluye:
1) Diplopía y ptosis palpebral, 2) Debilidad de la musculatura facial, 3)
Fatigabilidad de la musculatura cervical y en numerosas ocasiones de los
músculos maseteros, con claudicación mandibular 4) afectación de la
musculatura bulbar que produce disfagia, disfonia, disartria y disnea. 5)
Debilidad y fatigabilidad de los músculos de las extremidades superiores e
inferiores sobretodo a nivel proximal aunque se han descrito inicios de la
enfermedad con debilidad exclusiva de los músculos distales.
Es importante pensar en esta enfermedad tratable aunque el paciente no tenga
ningún síntoma ocular o en aquellos enfermos mayores que tienen disartria o
disfagia
porque
pueden
ser
diagnosticados
de
enfermedades
neurodegenerativas como la ELA o de otras mucho más prevalentes, como la
patología vascular cerebral.
Clasificación clínica
En el año 2000 se propuso la clasificación propuesta por la Myasthenia Gravis
Foundation of America (MGFA) que es la más ampliamente utilizada en este
momento. El grado I se reserva para los pacientes con debilidad de la
musculatura ocular. Los grados II, III y IV se aplican a pacientes con clínica
generalizada. Cada grado se subdivide en
grupo A si afecta a las
extremidades y como grupo B si la musculatura predominantemente afecta es
la bulbar. Finalmente, la categoría V se reserva para los pacientes en crisis
miasténica
Es muy deseable utilizar esta nomenclatura, ampliamente aceptada en todo el
mundo en estos momentos.
CLASIFICACIÓN MGFA
MG ocular:
MG - I se reserva para los pacientes con debilidad solo de la musculatura
ocular.
MG generalizada:
MG-IIA : leve y de predominio en las extremidades
MG-IIB : leve, de predominio bulbar
MG-IIIA : moderada, de predominio en las extremidades
MG-IIIB : moderada, de predominio bulbar
MG-IVA : grave , de predominio en las extremidades
MG-IVB : grave, de predominio bulbar
MG -V : se reserva para los pacientes en crisis miasténica, que necesitan
ventilación.
DIAGNÓSTICO
Exploración neurológica.
La exploración debe permitir demostrar la existencia de debilidad al efectuar
movimientos repetitivos.
Paciente que presenta debilidad de los músculos flexores del cuello al repetir la
flexión 20 veces.
Test farmacológico.
La prueba más utilizada es la administración de cloruro de edrofonio
(Tensilón®) (fármaco anticolinesterásico) de uso
intravenoso
(iv). Se
administran 2 mg por vía iv y, en caso de que no exista reacción de
hipersensibilidad, 8 mg más en los siguientes 30 segundos. Se produce una
mejoría franca de la debilidad muscular en 0,5-1 min., volviendo a las
condiciones basales a los 4-5 min.
La existencia de pruebas falsamente negativas y, en casos excepcionales,
falsamente positivas así como de mejorías «subjetivas» hace que estos test
farmacológicos los utilicemos poco en la actualidad, ya que disponemos de
otros tests más específicos. (ver más abajo)
Se puede realizar el test con al administración de Mestinon oral, solicitando al
paciente que vuelva a la consulta trascurrida media hora o 45 minutos. Es útil
porque además de observar la tolerancia, se puede objetivar con facilidad el
beneficio clínico.
Primera visita de enferma con MG- IIIB. En la imagen de la derecha se objetiva
el efecto positivo en la ptosis , a los 30 minutos, de 1 comprimido de Mestinon
Estudio electrofisiológico.
Los estudios electrofisiológicos permiten demostrar una alteración en la
transmisión neuromuscular y orientar el diagnóstico hacia una alteración
postsináptica.
Estimulación repetitiva.
En los pacientes con MG se observa un decremento progresivo en la amplitud
de los potenciales evocados al realizar una estimulación repetitiva. El test se
hace a bajas frecuencias, de 2 a 3 Hz, y se aplica un tren de 10 estímulos. De
acuerdo con los criterios establecidos, se considera el test patológico cuando
hay un decremento de más de un 10% en la amplitud o en el área del cuarto
o quinto potencial motor evocado comparado con la del primero. La sensibilidad
de la prueba es de más del 75%, sobretodo cuando la prueba se realiza a nivel
proximal (espinal, facial). En los pacientes con una MG - MuSK+ la sensibilidad
es menor (35-50% en las extremidades y del 80% si se realiza sobre músculos
craneales). No se sabe el porqué de esta mayor positividad, pero es
recomendable recordarlo al plantear los estudios.
También es aconsejable pensar en realizar esta prueba con mayor frecuencia
de la que se acostumbra porque si es positiva apoya al diagnostico no solo de
MG, sino de SEL o de miastenias congénitas que a veces clínicamente son
muy poco sintomáticas desde el punto de vista de la fatigabilidad.
Electromiografia de fibra única (SFEMG).
La electromiografía de fibra aislada (SFEMG) es una técnica en la que una
aguja concéntrica se utiliza para registrar el potencial de acción de una fibra
muscular individual. En la SFEMG se puede detectar un aumento del jitter o
intervalo interpotencial entre fibras musculares que pertenecen a una misma
unidad motora. Además se pueden demostrar bloqueos (sensibilidad del 92%).
La prueba se puede hacer mediante estimulación voluntaria de las unidades
motoras o bien con estimulación eléctrica.
Es una prueba compleja cuya realización necesita de un aprendizaje específico
y disponer del tiempo adecuado. No es posible realizarla entre los estudios de
rutina. Es recomendable en aquellos pacientes en los que se sigue
sospechando una Miastenia y los anticuerpos antiRACh y anti MuSK han sido
negativos, tanto en formas generalizadas como oculares.
Estudio de autoanticuerpos específicos.
Anticuerpos anti-RACh
Los AcRACh son positivos hasta en un 85% de los pacientes con una
miastenia generalizada y en un 50-60% de los pacientes con miastenia ocular.
Los AcRACh son altamente específicos aunque se han descrito, a títulos bajos
en otras patologías, generalmente inmunomediadas o en pacientes con
timoma, sin clínica de miastenia
Anticuerpos anti-MuSK.
El 15%-30% de los pacientes con miastenia generalizada en los que no se
demuestra la presencia de AcRACh tienen un título positivo de AcMuSK, que
en este caso debe ser superior a 0,05nM. La especificidad de la prueba es del
100% y es excepcional encontrar pacientes doblemente positivos a RACh y
MuSK.
Anticuerpos anti- LRP4.
No está bien establecido aún el % de pacientes seronegativos para otros
anticuerpos que serán positivos para antiLRP4, ya que en los estudios
realizados hasta ahora oscila entre un 2% y un 50%. La explicación a estas
diferencias se debe primordialmente a los métodos utilizados para su detecci´n
que son muy diferentes.
Seguimiento de los títulos de anticuerpo. Hay
una buena correlación
positiva entre los títulos del anticuerpo anti MUSK y la gravedad de la
enfermedad y se ha demostrado que el tratamiento inmunosupresor produce un
descenso en el título de los anticuerpos.
En nuestra experiencia, también es recomendable disponer de la titulación de
los anticuerpos en los pacientes con MG-RAch. Puede orientar sobre el grado
de inmunosupresión.
Nuevos anticuerpos
Estamos estudiando la presencia de otros anticuerpos en aquellos pacientes
seronegativos para todos los anteriores.
LA MG ES UNA ENFERMEDAD HETEROGENEA:
MG-RAch
MG-MuSK
MG-LRP4
CORTACTIN
MG-seronegativa/ otros autoanticuerpos
Estudio de imagen del timo
En el abordaje clínico de enfermos con miastenia grave debe buscarse siempre
la existencia de timoma. Las técnicas de elección son TC y/o RM torácicas. Se
cifra en > del 10% el número de pacientes con timoma. La MG puede ser la
primera manifestación del tumor.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial se debe hacer con:
 distrofia muscular oculofaríngea,
 estados de fatiga emocional, así como la debilidad muscular histérica o
simulada,
 ELA.
 miopatías mitocondriales.
 miopatía por alteración función tiroidea.
 parálisis agudas motoras, como el botulismo
 polineuropatía aguda que afecta los pares craneales y la encefalopatía
de Wernicke.
 S.Eaton Lambert.
 Síndromes miasténicos congénitos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con MG incluye tres aspectos terapéuticos
diferentes:
a) Tratamiento sintomático (anticolinesterásicos ),
b) Timectomia
c) Tratamiento inmunológico (inmunosupresores)
d) Tratamiento inmunomodulador (plasmaféresis y/o Igev) en situaciones
graves y transitorias.
Tratamiento sintomático con Anticolinesterásicos:
La mayoría de los pacientes MG-RACh+ responden al tratamiento en mayor o
menor medida. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes MG-MuSK+
responde.
La piridostigmina es el fármaco más utilizado. La dosis inicial oscila entre 120 y
300 mg/día por vía oral repartida en dosis de 30-90 mg. La dosificación es más
eficaz si el paciente conoce bien el fármaco y sus efectos y flexibiliza las
dosis en función de su estado de fatigabilidad y sus horarios.
Los síntomas secundarios se producen por un exceso de actividad colinérgica,
y en la mayoría de las ocasiones son benignos (dolor abdominal o diarrea).
Tratamiento específico: Timectomia e inmunosupresores
Timectomía
En el momento actual, se plantea la timectomía en aquellos pacientes con una
MG , con AcRACh y una edad comprendida entre los 18 y los 60 años. En los
pacientes con timoma, la timectomía se debe realizar independientemente de la
edad de diagnóstico. De hecho, hay un número significativo de pacientes
mayores de 65 años con timoma y MG que son intervenidos quirúrgicamente.
En los pacientes con una MG-MuSK, las series publicadas no han demostrado
efecto beneficioso alguno. En los pacientes con MG, sin anticuerpos, con
frecuencia no se encuentran alteraciones tímicas por lo que hay dudas sobre
su beneficio en este subgrupo de enfermos.
El beneficio tras la cirugía no se conoce bien. En noviembre de 2012 se
acabó el reclutamiento de un ensayo del NIH (USA) para determinar el
efecto de la timectomia en MG. Los resultados del análisis de los datos se
conocerán en enero de 2016.
Tratamiento inmunosupresor:
El tratamiento inmunosupresor está indicado en :
1) aquellos pacientes en los que no se ha producido una mejoría clínica
con la timectomía,
2) aquellos en los que la timectomía, por edad, no está indicada,
3) en los pacientes que no desean intervenirse o
4) cuando la debilidad muscular es grave y el paciente no puede esperar
durante meses únicamente con tratamiento sintomático.
Disponemos de varios fármacos y se han publicados diversas estrategias .
Nuestra revisión en Expert Opin. Pharmacother. (2009 y 2012) detalla nuestra
estrategia terapéutica que en resumen es la siguiente
Corticoides:
En primer lugar se administra normalmente prednisona. La mayoría de los
autores recomiendan iniciar el tratamiento a dosis de 1 mg/kg de peso y día. Es
recomendable ingresar a los pacientes cuando. inícian el tratamiento ya que es
posible que se produzca un empeoramiento de los síntomas miasténicos en los
primeros 7-10 días. Esta norma es especialmente importante en aquellos
pacientes con un predominio de clínica bulbar y afectación respiratoria basal.
Nuestra pauta de inicio es dosis de 1mg/Kg peso/diario y reducir después
cambiando el tratamiento a días alternos.
Hasta el 85% de los pacientes tratados responden al tratamiento esteroideo
generalmente en los 1-3 primeros meses,.
Si al cabo de varios meses de tratamiento no es posible rebajar las dosis de los
40 mg a días alternos, por la aparición repetida de síntomas miasténicos, es
recomendable asociar un segundo fármaco inmunosupresor
Los efectos secundarios de los corticoides son ampliamente conocidos y deben
tratarse para evitar problemas a largo plazo
Azatioprina:
La azatioprina es el fármaco de segunda línea más utilizado en la MG. Se usa
habitualmente asociada a la prednisona para estabilizar al paciente y disminuir
las dosis de corticoides. Es posible utilizar azatioprina como fármaco de
primera elección, sobretodo en pacientes ancianos o en aquellos pacientes en
los que los corticoides están contraindicados. La desventaja fundamental del
fármaco es que puede tardar de 3 a 12 meses en iniciar su acción. Los efectos
adversos más habituales son los síntomas gastrointestinales (nauseas
fundamentalmente, ocasionalmente dispepsia), la disfunción hepática, y en
ocasiones la pancreática.
En la actualidad es posible realizar una analítica, la actividad enzimática TPMT,
para personalizar la dosis y evitar la mayoría de los efectos secundarios. Aún
con esta precaución es recomendable realizar estudios analíticos de control de
forma periódica.
No hay una evidencia probada de que el fármaco sea absolutamente seguro
durante el embarazo, si bien son muchas las mujeres que han dado a luz niños
sanos mientras estaban siendo tratadas con azatioprina.
Otros fármacos:
Ciclofosfamida:
Todos
estos
Ciclosporina/
inmunosupresores
Micofenilato
han
rescatado
mofetil/
Tacrólimo/
pacientes
previamente
resistentes al tratamiento con prednisona o azatiaprina. La mayoría de los
expertos en el mundo utilizan estos diferentes inmunosupresores en el orden
mencionado ya que cada uno de estos fármacos tiene efectos secundarios.
Rituximab
Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
Se ha indicado en
pacientes afectos de miastenia fármaco-resistente en un estadío IV o V Se
utiliza a dosis de 375 mg/m2 semanales durante 4 semanas. El inicio de la
acción se sitúa entre uno y tres meses. No hay ninguna experiencia en
pacientes con MG en estadios II o III.
Su efecto es muy significativo en los pacientes con miastenia MuSK, por lo que
en un artículo reciente ( Neurology 2012) recomendamos su uso como segunda
opción si la prednisona no es efectiva en este grupo de enfermos.
Tratamiento puntual: Plasmaféresis e Ig.ev.:
Existen dos terapias utilizadas con frecuencia cuando los pacientes con MG
tienen un empeoramiento clínico importante están en crisis miasténica.
Plasmaféresis:
La plasmaféresis es una técnica de purificación sanguínea, a través de la que
se retiran del plasma sustancias de alto peso molecular, que incluyen entre
otros anticuerpos, citoquinas, inmunocomplejos y otros mediadores de la
inflamación. El beneficio clínico acostumbra a presentarse dentro de las tres
primeras semanas pudiendo permanecer durante meses. Se han realizado
varios estudios que han comparado el tratamiento con inmunoglobulinas y la
plasmaféresis sin que se hayan obtenido diferencias significativas entre ambos
tratamientos.
Cabe destacar que se han publicado casos de pacientes
refractarios al tratamiento con inmunoglobulinas que han mejorado tras la
realización de una plasmaféresis y viceversa.
Inmunoglobulinas endovenosas:
El uso de las inmunoglobulinas se ha extendido ampliamente como tratamiento
de la MG. La amplia disponibilidad del fármaco, la facilidad de administración y
la baja tasa de efectos secundarios han sido factores clave para utilizarlo por
delante de la plasmaféresis. Las recomendaciones actuales consensuadas
incluyen los casos en los que se ha producido un empeoramiento notable de la
situación clínica o cuando el paciente se encuentra en una crisis miasténica. La
dosis administrada es de 2 gr./kg. de peso, repartidos en 2 o 5 días. Los
efectos secundarios son poco frecuentes e incluyen cefalea, febrícula, rush
cutáneo y sensación de malestar general. Ocasionalmente pueden producirse
efectos más graves como eventos isquémicos, trombosis venosa profunda o
meningitis aséptica. La mejoría acostumbra a tardar entre dos y tres semanas,
pudiendo permanecer durante meses.
.
MG Rach 56%
MG MuSK 50%
Prednisona
MG Rach 76 %
MG MuSK 59%
Imurel
Micofenolato
mofetil o
ciclosporina
MG Rach 84 %
MG MuSK 63 %
MG resistente
MG Rach 99 %
MG MuSK 100 %
Otros IS:
Rituximab
Otros IS:
Metotrexate
Tacrolimo,
ciclofosfamida…
MG Rach 96 %
MG MuSK 63 %
PRECAUCIONES y MITOS.
Los pacientes con MG deben ser ciertamente bien controlados. De hecho, al ser una
enfermedad con variaciones importantes en la debilidad muscular, no solo a lo largo
del tiempo sino en el mismo día, produce desconcierto y perplejidad no solo a los
pacientes sino también a sus familiares
o compañeros de trabajo que pueden
considerar que no se trata realmente de una enfermedad.
El tratamiento
inmunosupresor tiende a estabilizar esos cambios. Se ha demostrado que hay
determinados fármacos que pueden producir un empeoramiento clínico. Este hecho
y la variabilidad clínica han influido para que se hayan asociado los cambios clínicos
con muchísimas causas que no están probadas y que no hacen sino producir stress
a los pacientes.
ANESTESIA GENERAL, ANESTESIA LOCAL, INFILTRACIONES.
No hay, en general, más efectos secundarios con anestesia local que los que
pueden ocurrir al resto de la población. Lo mismo puede decirse de las infiltraciones
con corticoides para problemas locales tipo tendinitis,…
En cuanto a la anestesia general, los pacientes deben advertir al cirujano y
sobretodo al anestesista de su enfermedad para que tomen las precauciones
necesarias, que en ningún caso debe ser no intervenir al paciente. La anestesia
general debe ser administrada en un centro que disponga de una Unidad de
Vigilancia postquirúrgica o una UCI por si el paciente tarda más de lo habitual en
poder ser desintubado.
ALIMENTOS PROHIBIDOS.
No hay ningún estudio que muestre que algunos alimentos empeoran la situación
clínica de los pacientes, excepto aquellos que incluyan compuestos que ya están
listados entre los fármacos, como puede ser el agua tónica.
VACUNAS
Hay una controversia sobre la utilización de estas vacunas. Aunque hay pacientes
que han empeorado su clínica, parece que no ocurre en la mayoría de los casos. El
riesgo se considera mayor si la vacunación se realiza con microorganismos
atenuados (vivos) y menor con microorganismos inactivados (muertos). Por eso, se
recomienda que el médico decida si el paciente se beneficiaría de la vacuna por
estar inmunodeprimido, edad,… y si se produce un empeoramiento clínico que lo
remita al neurólogo responsable.
EMBARAZO.
La Miastenia inmunomediada no es hereditaria. Puede ocurrir que durante el primer
trimestre del embarazo haya un empeoramiento clínico, pero en general durante
todo el embarazo los pacientes están estables pudiendo ser tratados, si lo necesitan
con algunos de los fármacos inmunosupresores mencionados.
FÁRMACOS QUE PUEDEN AFECTAR A LA MIASTENIA GRAVIS
Se incluye una lista de fármacos, de los cuales prohibidos hay uno (d-penicilamina).
El resto de fármacos se pueden utilizar, aunque con la precaución de saber que
pueden aumentar la debilidad, de forma que, los pacientes deben advertir al médico
que padece MG y los médicos deben advertir a los pacientes que si empeoran han
de consultar . Por supuesto que la vigilancia debe ser mayor en aquellos pacientes
que ya tienen un cierto grado de debilidad. Se debe consultar de forma urgente con
el neurólogo experto sobre la actitud a tomar, que en algunos casos puede ser la
suspensión de la medicación.
FÁRMACOS y MIASTENIA GRAVIS
Contraindicados:
-
D penicilamina.
Usar con gran precaución:
-
Telitromicina ( usar sólo si no hay otra opción posible)
Fármacos que aumentan la debilidad en la mayoría de pacientes:
-
Curare y derivados.
-
Toxina botulínica.
-
Aminoglucósidos (Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, streptomicina, tobramicina).
-
Macrólidos (Eritromicina, Azitromicina).
-
Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino).
-
Quinina, Quinidina y Procainamida.
-
Interferón-alfa.
-
Sales de Magnesio (suplementos endovenosos de magnesio).
Fármacos que pueden aumentar la debilidad en algunos pacientes:
-
Antagonistas del calcio.
-
Betabloqueantes.
-
Litio.
-
Contrastes yodados.
-
Estatinas (la relación causal en estos casos puede ser cuestionable debido al uso extendido de
estos fármacos).
BIBLIOGRAFIA
1. Aragones JM, Bolibar I, Bonfill X, Bufill E, Mummany A, Alonso F, Illa I.
Myasthenia gravis: A higher than expected incidence in the
elderly.Neurology. 2003 Mar 25;60(6):1024-6.
2. Barth D, Nabavi Nouri M, Ng E, Nwe P, Bril V. Comparison of IVIg and
PLEX in patients with myasthenia gravis.Neurology. 2011 Jun
7;76(23):2017-23
3. Benatar M, Sanders DB, Burns TM, Cutter GR, Guptill JT, Baggi F,
Kaminski HJ, Mantegazza R, Meriggioli MN, Quan J, Wolfe GI; THE
TASK FORCE ON MG STUDY DESIGN OF THE MEDICAL SCIENTIFIC
ADVISORY BOARD OF THE MYASTHENIA GRAVIS FOUNDATION OF
AMERICA. Muscle Nerve. 2012 Recommendations for myasthenia gravis
clinical trials.Jun;45(6):909-917.
4. Cufi P, Dragin N, Weiss JM, et al. Implication of double-stranded RNA
signaling in the etiology of autoimmune myasthenia gravis. Ann Neurol
2012.
5. Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R, Illa I Treatment strategies for
myasthenia gravis Expert Opin Pharmacother. 2012 Sep;13(13):1873-83
6. Díaz-Manera J, Martínez-Hernández E, Querol L, Klooster R, RojasGarcía R, Suárez-Calvet X, Muñoz-Blanco JL, Mazia C, Straasheijm KR,
Gallardo E, Juárez C, Verschuuren JJ, Illa I. Long-lasting treatment effect
of rituximab in MuSK myasthenia. Neurology. 2012 Jan 17;78(3):189-93
7. Guptill JT, Sanders DB. Update on muscle-specific tyrosine kinase
antibody positive myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 2010;23:530 –
535.
8. Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y. Autoantibodies to lowdensity lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann
Neurol 2011; 69: 418-422.
9. Huijbers MG, Zhang W, Klooster R, Niks EH, Friese MB, Straasheijm KR,
Thijssen PE, Vrolijk H, Plomp JJ, Vogels P, Losen M, Van der Maarel
SM, Burden SJ, Verschuuren JJ.MuSK IgG4 autoantibodies cause
myasthenia gravis by inhibiting binding between MuSK and Lrp4. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2013 Dec 17;110(51):20783-8..
10. Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis:
recommendations for clinical research standards. Task force of the
medical scientific advisory board of the myasthenia gravis foundation of
America. Neurology 2000;55:16-23
11. Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al. IgG1 antibodies to acetylcholine
receptors in 'seronegative' myasthenia gravis. Brain 2008; 131: 19401952
12. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging
clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol 2009; 8: 475-490.
13. Newsom-Davis J. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton
Myasthenic syndrome. Semin Neurol 2003;23:191-8
14. Querol L, Illa I Myasthenia Gravisand the neuromuscular Junction. Curr
Opin Neurol. 2013 Oct;26(5):459-65.
15. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Harms L, Hilton-Jones
D, Melms A, Verschuuren J, Horge HW; European Federation of
Neurological Societies.Guidelines for treatment of autoimmune
neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol. 2010 Jul;17(7):893902
16. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev
Immunol 2002; 2: 797-804.