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Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario de Valme Sevilla Relación entre la edad y la infección por el VIH §  Retraso diagnós.co de la infección en personas mayores. §  Envejecimiento de las personas con infección por VIH: -  Comorbilidades -  Envejecimiento prematuro -  Síndrome de debilidad (frailty) -  “Polifarmacia” DiagnósCco de la infección en personas mayores Nuevos diagnósCcos de VIH en 2012 en España, según la edad Edad % Tasa de incidencia por 100.000 hab. ≤19 años 1,4 0,6 20-­‐24 años 9,1 15,2 25-­‐29 años 15,5 20,9 30-­‐34 años 19,8 20,9 35-­‐49 años 41,9 14,4 ≥50 años 12,3 2,9 EEUU: 11% de los nuevos diagnós.cos en el periodo 2006-­‐2009. (Prejean J, et al. PLoS One 2011; 6:e17502) El diagnósCco tardío del VIH es más frecuente en las personas mayores de 50 años (Cohorte NA-­‐ACCORD) Althoff KN, et al. AIDS Res Ther 2010, 7:45 La edad mayor es un factor de riesgo para el diagnósCco tardío de la infección por el VIH §  EEUU1,2: -  OR: 1,72 (IC95%: 1,12-­‐2,64; P = 0,001) con <200 CD4+/μL. §  España (2003-­‐2007)3: -  OR: 6,77 (IC95%: 5,10-­‐9,00; P <0,001) con <200 CD4+/μL. Percepción de que la infección por el VIH es exclusiva de jóvenes y de que las personas mayores no Cenen acCvidad sexual4. 1. 
2. 
3. 
4. 
Mugavero MJ, et al. Amer J Med 2007, 120:370-­‐373. Smith RD, et al. AIDS 2010; 24:2109-­‐2115. Oliva J, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010; 28:583-­‐589. Sankar A, et al. AIDS Care 2011; 23:1187-­‐1207. Prevención del retraso diagnósCco en los mayores §  Los médicos también debemos preguntar por la historia sexual a los pacientes mayores. §  Se recomienda ofrecer ru.nariamente la prueba del VIH también a las personas mayores (es coste-­‐eficaz cuando la prevalencia local es >0,1%). §  Debe tenerse en cuenta que en las personas mayores la infección por VIH se presenta a menudo de forma alpica. Greene M, et al. JAMA 2013; 309:1397-1405 Envejecimiento de la población VIH+ Datos de ONUSIDA, 2012. Tomada de: Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:294-­‐301. En 2015 el grupo de edad ≥50 años representará la mitad de todas las personas infectadas por el VIH en EEUU. GMHC Report: Growing older with the epidemic. Aging and HIV. Envejecimiento de la población VIH+ Swiss HIV Cohort Study Hasse B, et al. Clin Infect Dis 2011;53:1130-­‐1139 French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (2012) (Tomada de: Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:294-­‐301). Patogenia de las comorbilidades y el envejecimiento en la infección por VIH Deeks SG, et al Immunity 2013 Patogenia de las comorbilidades y el envejecimiento en la infección por VIH Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29. Contribución de la infección por citomegalovirus Barret L, et al AIDS Rev 2012; 14:159-­‐167. Appay V, et al. AIDS 2011; 25:1813-­‐1822. Contribución de la toxicidad por anCrretrovirales: ITIANs y toxicidad mitocondrial ITIAN que causan disfunción y daño mitocondrial (Cmidínicos, etc.) Smith RL, et al. FronJers in GeneJcs 2013; Arlculo 328. www.fron.ersingene.cs.org Contribución de la toxicidad por anCrretrovirales: ITIAN y telomerasa Telómeros •  Secuencias repe.das de ADN al final de cromosomas •  Protegen a los cromosomas. Separan un cromosoma de otro en la secuencia de ADN •  Se acortan con cada mitosis celular •  Al llegar a un determinado nivel, la célula no se divide más y muere (senescencia, apoptosis) Telomerasa • 
• 
• 
• 
Es un complejo enzimá.co (RNP), con una TI celular Repara los telómeros Está ac.va en células madre, epidérmicas, neoplásicas Inac.va en la mayoría de las células El VIH y los ITIAN inhiben la telomerasa en PBMC acCvados y en algunas líneas celulares Leeansyah E et al. J Infect Dis 2013; 207: 1157 Efecto de los ITIAN sobre la acCvidad de la telomerasa 1. Pacientes VIH+ sin TAR y VIH-­‐ 2. Pacientes VIH+ con ITIAN y VIH-­‐ 2 1. Rickabaugh TM, et al. PLoS One 2012; 6:e16459; 2. Leeansyah E, et al. J Infect Dis 2014; 207:1157-­‐1165. Patogenia del envejecimiento en la infección por VIH Envejecimiento “fisiológico” Factores (tabaquismo, alcoholismo, virus latentes, etc.) Efectos tóxicos de los ARV AcCvación inmunitaria e inflamación crónicas Envejecimiento prematuro Adaptada de: Deeks SG, et al. BMJ 2009; 338:a3172. Patogenia del envejecimiento en la infección por VIH VIH
•  AcCvación inmune •  Inflamación crónica •  ê CD4+ e inmunosenescencia •  Procoagulación y aterogénesis • 
• 
• 
• 
• 
F. GenéCcos Envejecimiento Tabaco, alcohol, etc.. Obesidad Virus latentes (CMV….) Huésped
ENV
•  Tox. Directa •  T. Mitocondrial •  Dislipidemia •  R. Insulina •  Lipodistrofia, etc. TAR
Adaptada de: Önen NF, et al. Curr Aging Sci 2011; 4:33-­‐41. Impacto de la edad sobre la inmunidad: Inmunosenescencia J Acquir Immune Defic Sindr 2014; 66:7-­‐15. Appay V, et al. AIDS 2011; 25:1813-­‐1822. Rickabaugh TM, et al. PLoS One 2012; 6:e16459. Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR Grabar S, et al. AIDS 2004; 18:2029-­‐2038. Grabar S, et al. J AnJmicrob Chemother 2006; 57:4-­‐7. Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR Cohorte PISCIS Navarro G, et al. J Infect 2008; 57:64-­‐71. Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR Cohorte H. Gregorio Marañón Micheloud D, et al. J Infect 2008; 56:130-­‐136. Impacto de la edad sobre la progresión y mortalidad Grabar S, et al. AIDS 2004; 18:2029-­‐2038. Prevalencia de comorbilidades no-­‐sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR 25%
22,2
Cerebrovascular
20%
Diabetes
15%
Hypertension
10%
Myocardial
infarction
7,5
5,7
6,1
5,2
4,2
5%
0,7
1,2 1,7
1,6
0,4
1,9
0,5
3,0
2,2
0,6
5,9
3,2 3,4
1,5
5,7
Lipodystrophy
eGFR <60
0%
Datos de la Cohorte ICONA (Italia). Masia M, et al. AIDS 2013; 27:181-­‐189. Factores asociados con comorbilidades en pacientes VIH+ de la cohorte CoRIS Prevalencia de comorbilidades en pacientes con y sin infección por VIH en función de la edad VIH+ VIH -­‐ Guaraldi, et al. Clin Infect Dis 2011; 53:1120-­‐1126. Prevalencia de comorbilidades en pacientes con y sin infección por VIH en función de la edad • 
• 
Estudio de cohorte holandés (N = 452 personas VIH-negativos y 489 VIH+).
Mayor multimorbilidad y mayor prevalencia de HTA, angor, IAM, arteriopatía periférica,
AVC, hepatopatía, ERC y neoplasias en las personas VIH+
Schouten J, et al. IAS 2012. Abstract THAB0205. Envejecimiento e infección por VIH: Comorbilidades §  Enfermedad cardiovascular ateroscleró.ca §  Osteopenia/Osteoporosis §  Enfermedades metabólicas (dislipidemia, diabetes) §  Enfermedad renal crónica §  Trastornos neurocogni.vos §  Síndrome de debilidad (frailty) Goulet JL et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1593-­‐601. Deeks SG, et al. BMJ 2009; 338:a3172. Potenciación de los efectos del TAR y del envejecimiento TAR Envejecimiento •  Dislipidemia •  Dislipidemia / DM •  ECV •  ECV •  Toxicidad renal •  Insuficiencia renal •  ↓ DMO •  ↓ DMO / Fracturas •  T. Neuropsiquiátricos •  T. NeurocogniCvos Riesgo de infarto agudo de miocardio en pacientes VIH+ frente a la población general y en función de la edad 3.851 pacientes infectados por VIH vs 1.044.589 no-­‐VIH entre 1996 y 2004 11,13 6,98 Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-­‐12 Incidencia de infarto de miocardio en pacientes VIH+ frente a la población general, en función de la edad Freiberg MS, et al. JAMA Intern Med 2013; 173:614-­‐622. Rotger M, et al. CID 2013; 57:112-­‐121 Factores implicados en la osteopenia y osteoporosis de los pacientes con infección por VIH Del paciente Del VIH Mayor edad Mujer/menopausia Bajos peso/ IMC Sedentarismo Alcoholismo Tabaquismo Consumo opiáceos Coinfección VHC Hipogonadismo Déficit vitamina D Esteroides, etc. CV elevada Cifra baja de CD4+ Sida Inflamación crónica Etc. Del TAR Determinados ITIAN (> otros) IP Determinados ITINN (ê vit. D) SIRI (todos) F. Lozano, 2013 Incidencia y riesgo de fracturas en los pacientes VIH+ frente a la población general, en función de la edad 2 1 1 1 3 1. Triant et al. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93:3499-­‐3504. 2. Güerri-­‐Fernández R, et al. J Bone Miner Res 2013; 28:1269-­‐1263. 3. Prieto-­‐Alhambra D, et al. J Acquir Immune Defic Sindr 2014; 66:90-­‐95. Filtrado glomerular en la población general, según la edad Na.onal Kidney Founda.on. K/DOQI Clinical Prac.ce Guidelines for Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2002. Wetzels JF, et al. Kidney Int 2007; 72:632–637. Glassock R. Nephrology Times 2009 Hallan SI, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1525-­‐33. Riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes VIH+ en función de la edad Riesgo rela.vo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios Riesgo rela.vo de ERC por cada aumento de 10 años de edad Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234. Riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes VIH+ en función de la edad Tabla tomada y modificada de: Nadkerni NG, et al. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:340-­‐345. Lucas GM, et al. J Infect Dis 2008; 197:1548-­‐1557. Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223. Trastornos neurocogniCvos en VIH+ y envejecimiento Letendre S. HIV Management. The New York Course, 2012. (Unpublished data from CHARTER study). Valcour VG, et at Neurology 2004; 63:822-­‐827 Edad y neoplasias no definitorias de sida (NNDS) §  La incidencia de NNDS es mayor en los pacientes VIH+ (tabaquismo, VHC, VHB, HPV, el propio VIH, la ac.vación inmunitaria persistente, etc.) que en la población general. §  Pero, la edad al diagnós.co de las NNDS es similar en VIH+ y la PG (excepto Ca de pulmón y Ca anal). Shield MS, et al. Ann Intern Med 2010; 153:452-­‐460. Síndrome de debilidad (frailty), envejecimiento e infección por VIH Comorbilidades Inmunosenescencia Estrés msico/psíquico Linfopenia CD4+/Sida E. Pro-­‐inflamatorio D. GlucocorCcoides Mortalidad Desquilbet L et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-­‐86.. Önen NF, et al. Curr Aging Sci 2011; 4:33-­‐41. Daño .sular ê Peso ê Masa ósea Sarcopenia Astenia I. Funcional ê  Albúmina Síndrome de debilidad (frailty), envejecimiento e infección por VIH Prevalencia ajustada en función de la edad y la duración de la infección por el VIH Desquilbet L et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-­‐86.. Supervivencia tras el diagnósCco de infección VIH en función del Índice de Comorbilidad de Charlson Tomada de: Aberg JA. Topics AnJvir Med 2012; 20:101-­‐105 Lohse N , et al. J Acquir Immune Defic Syndr 20114; 57:334-­‐339. Envejecimiento, comorbilidades y “polifarmacia”: Nº de fármacos no-­‐ARV estraCficados por edad Nº Comorbilidades Nº Fármacos 0 1 2 3 ≥4 Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139
Hasse B, et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-­‐1139 Envejecimiento, comorbilidades y “polifarmacia”: Nº de fármacos no-­‐ARV estraCficados por edad Marzolini C, et al. AnJvir Ther 2010; 15:413-­‐423. Deeks SG, et al. Lancet 2013. Incidencia de comorbilidades según el nº de CD4+ Cohortes CASCADE y D:A:D Phillips AN, et al. AIDS 2008; 22:2409-­‐2418. Efecto del TAR sobre el riesgo de comorbilidades Hazard ra=os ajustadas por incremento de 100 CD4+/μL Phillips AN, et al. AIDS 2008; 22:2409-­‐2418. Efecto del TAR sobre el síndrome de debilidad “En los pacientes con infección por VIH el síndrome de debilidad puede ser transitorio y reverCr con el TAR, especialmente en los más jóvenes”. Ianas V, et al. JIAPAC 2012; 12:62-­‐66. Recomendación acerca de cuándo iniciar el TAR (2014) h|p://www.gesida-­‐seimc.org/guias_clinicas Impacto del TAR sobre la acCvación inmunitaria crónica Hunt, et al. J Infect Dis 2003; PLoS One 2011. Rajasuriar R, et al. J Infect Dis 2010; 202:1254-­‐1264. Impacto del TAR sobre el estado de inflamación crónica (Pacientes en TAR con CV <50 copias/mL) + 60% + 49% + 40% Neuhaus, et al. J Infect Dis 2010. Deeks SG, et al. Lancet 2013. Fármacos con potenciales efectos sobre la infección por VIH Deeks SG, et al Immunity 2013 Deeks SG, et al. Lancet 2013. RCV: Medidas prevenCvas agresivas EsClo de vida saludable Tabla SCORE para la predicción del RCV a 10 años en España Sans S, et al Rev Esp Cardiol 2007; 60:476-­‐485. RCV: Medidas prevenCvas y terapéuCcas agresivas Impacto de dejar de fumar Fitch KV, et al. AIDS 2013; 27:49-­‐57 RCV: Tratamiento adecuado de la hipercolesterolemia EstaCnas Recomendaciones de GEAM, SPNS y GeSIDA sobre alteraciones metabólicas en pacientes con infección por el VIH. Febrero de 2014. RCV: Tratamiento adecuado de la diabetes Recomendaciones de GEAM, SPNS y GeSIDA sobre alteraciones metabólicas en pacientes con infección por el VIH. Febrero de 2014. RCV: Tratamiento adecuado de la hipertensión arterial Versión Octubre 2013 h|p://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf DiagnósCco de osteopenia y osteoporosis Versión Octubre 2013 h|p://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf EsCmación del riesgo de fracturas Solo si >40 años Puede infraes.mar el riesgo en los pacientes VIH+ Considerar al VIH como causa de osteoporosis secundaria www.shef.ac.ukFRAX Tratamiento de la osteoporosis en pacientes VIH+ §  Tratar las causas de osteoporosis secundarias, si las hubiera. §  Bifosfonatos. §  Sus.tución de determinados ARV en los casos en los que puedan estar involucrados o empeorar la ê DMO debida a otras causas McComsey G, et al. Clin Infect Dis 2010;51:937-­‐946. Tratamiento de la osteoporosis: Bifosfonatos Cambio en densidad mineral ósea en
cuello femoral
Cambio en densidad mineral ósea
en columna lumbar
8
6
Control Anual Bianual 4
2
0
-2
-4
Porcentaje de cambio (%)
Porcentaje de cambio (%)
8
6
4
2
0
-2
-4
Basal
Basal
Basal
Semana 48
Semana 96
Semana
Semana4848 Semana
Semana9696
1. Negredo E, et al. AIDS 2005; 19:343-­‐345. 2. Negredo E. et al. 21th CROI. Boston, 3 – 6 Marzo 2014; #782 Prevención con calcio y vitamina D a dosis altas Estudio ACTG A5280 79 pacientes con régimen de TAR inicial con EFV/FTC/TDF P=0.001 P=0.085 Overton ET. et al. 21th CROI; 2014. #133 PRIMERA VISITA de
paciente con INFECCIÓN
por VIH
Análisis de factores de riesgo de enfermedad renal:
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
7. 
8. 
9. 
Raza negra
Carga viral (> 4000 copias RNA/mL)
Recuento de CD4 (< 200 cél/mm3)
Coinfección por VHC y/o VHB
Hipertensión arterial (HTA) – grado de control
Diabetes mellitus (DM) – grado de control
Fármacos nefrotóxicos (TDF, ATZ, IDV)
Antecedentes familiares de nefropatía
Edad > 60 años
Evaluación inicial:
− 
− 
− 
Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI)
Proteinuria – CPCo (añadir Albuminuria – CACo , si DM o HTA)
Tira reactiva (glucosuria) / Sedimento urinario – detección de hematuria
NORMAL
ALTERADO
FG <60
ml/min/1.73m2
y/ó
” FG > 25%
y/ó
” FG > 5 ml/min/1.73m2/año, mantenido
y/ó
CPCo > 0,3 g/g
y/ó
Sedimento > 5 hematíes/campo
Algoritmos 2 - 3
Algoritmo 3
Control evolutivo ANUAL de:
− 
− 
− 
− 
Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI)
Proteinuria – CPCo
Tira reactiva / sedimento urinario
Presión arterial
• 
• 
Si factores de riesgo: SEMESTRAL
Si DM o HTA: SEMESTRAL
• 
Si Tenofovir: a los 1-3 MESES y SEMESTRAL
+ Albuminuria (CACo)
+ Concentración sérica de fosfato
+ Glucosuria con tira reactiva (con control de glicemia)
Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014. Alteración de la función renal
FG <60 ml/min/1.73m2 ó
” FG > 25% respecto valor previo ó
” mantenido FG > 5 ml/min/1.73m2/año
Investigar proceso AGUDO o CRÓNICO
1.  Revisión analíticas previas
2.  Control analítico evolutivo precoz (<4 semanas)
ANAMNESIS
1.  Fármacos potencialmente nefrotóxicos (TDF, ATV, IDV, AINE) o
que pueden interferir en la función renal (IECA, diuréticos)
2.  Consumo reciente de drogas
− 
− 
Proteinuria (CPC)
Sedimento urinario – detección de hematuria
− 
Ecograma renal EXPLORACIÓN
1.  Presión arterial, ¿hemodinamia?
2.  Estado de volemia
•  Sensible para descartar obstrucción renal •  Información del tamaño y ecoestructura renales (valoración de cronicidad si diámetro renal longitudinal < 9 cm y grosor de la cor.cal < 1 cm) Hipotensión arterial
Signos de depleción de volumen
-  Proteinuria NEG.
-  Sedimento NORMAL
-  Ecografía NORMAL
Ø  Sospechar insuficiencia
renal prerenal
-  Proteinuria NEFRÓTICA
(≥ 3 g/g)
-  Microhematuria y proteinuria de
cualquier rango
Ø  Sospechar enfermedad
glomerular
-  Proteinuria LEVE (< 1 g/g)
-  Sedimento NORMAL o con
leucocituria estéril
-  Ecografía: ECTASIA PIELOCALICIAL
Ø  Sospechar uropatía obstructiva
Ø  Sospechar lesión tubular o
proceso tubulointersticial
VALORACIÓN NEFROLÓGICA
VALORACIÓN UROLÓGICA
Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014. Sospecha de tubulopala proximal (Sdr de Fanconi) CAC o CPC patológica Sedimento urinario Completar estudio función tubular (estudio renal ampliado) CAC o CPC >300 mg/g o hematuria o FG<60 ml/min/1.73 m2 o ecogra•a renal patológica CAC o CPC <300 mg/g Ausencia de hematuria FG normal ¿Alta sospecha de NAVIH? (raza negra, síndrome nefró.co) Repe.r CPA/CPC, Sedimento y FG en cada revisión Considerar factores de Riesgo (HTA, DM, sobrepeso, ingesta de sal) Considerar tratamiento con bloquedores del SRAA, restrición de sal, evitar sobrepeso Estudio dirigido: Complemento ANA Crioglobulinas VHB / VHC Iniciar TAR Evaluar respuesta a los 3 meses Mejoría No mejoría Seguimiento Considerar biopsia renal, inicio de TbAR Considerar iopsia renal y tratamiento con bloqueantes del SRAA Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014. Neoplasias no definitorias de sida: Prevención y tratamiento AIDS Rev 2012; 14:3-­‐16 Neoplasias no definitorias de sida: Prevención y tratamiento §  Abandono del tabaco y del alcohol §  Vacunación frente al VHB y HPV §  Campañas de detección precoz: –  Cáncer anal y de cérvix uterino por HPV –  Hepatocarcinoma en coinfección por VHC o VHB –  ¿Cáncer de pulmón? –  Otras neoplasias: como en la población general Carcinoma del canal anal en pacientes VIH+: Prevención y tratamiento Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014. Carcinoma de pulmón en pacientes VIH+: Prevención y tratamiento Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014. Tratamiento de las NNDS en pacientes VIH+: Consideraciones generales Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014.