Download 2. El hipotálamo: su complejidad morfofuncional y su capacidad

2.
El hipotálamo: su complejidad morfofuncional
y su capacidad para dirigir los sistemas
reguladores del organismo
ADOLFO TOLEDANO GASCA
1.
1.
1.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS Y CONSIDERACIONES
ACTUALES SOBRE EL HIPOTÁLAMO Y LAS
FUNCIONES HIPOTALÁMICAS
El término «hipotálamo», referido a una región anatómica del Sistema Nervioso Central (SNC) con características propias y funciones
específicas, se considera que fue empleado originalmente por His (en
1895), Kölliker (en 1896) y Edinger (en 1896), si bien, como «región
situada debajo del tálamo», ya es mencionada varios siglos antes cuando
se empieza a considerar el «tálamo» como un centro del cerebro de
especial importancia en sensaciones y respuestas del cerebro [1].
Los trabajos de estos autores, así como los de otros científicos, publicados entre 1895 y 1904, fueron muy poco sistemáticos y produjeron gran confusión sobre la organización y conexiones de esta región
del SNC, poniendo en uso una muy variada terminología, ya obsoleta, que
complicó durante muchos años el avance en el estudio de esta zona.
En 1904, con la publicación del volumen 2, 2.ª parte, de la «Textura
del Sistema Nervioso del Hombre y los Vertebrados» de Santiago Ramón y Cajal [2], se sientan las bases de la estructura y conexiones del
hipotálamo. A partir de aquí, y hasta los años 1935/40, se irán completando los conocimientos sobre esta región del SNC en un sentido morfofuncional, ya que se publican muchos estudios experimentales donde
se analizan regiones anatómicas junto a su posible implicación funcional. En 1940, la «Association for Research in Nervous and Mental Di-
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sorders», la más antigua Sociedad Internacional de neurólogos y psiquiatras, creada en Estados Unidos en 1920 para promover la investigación en trastornos mentales y la difusión de los resultados, dedica una
importante monografía al hipotálamo, coordinada por J. F. Fulton [3],
donde se recogen y sistematizan trabajos y resultados de diversos campos de la biomedicina clínica y experimental, donde se apuntan diferentes funciones fisiológicas y patológicas radicadas en el hipotálamo, y
donde se indican las posibles conexiones de esta estructura con la corteza cerebral, el tronco del encéfalo, el sistema vegetativo y los sistemas
hormonales. Se empieza a entender el hipotálamo como un complejo
centro del SNC que contiene muy diversas aunque muy interconexionadas estructuras funcionales que regulan variadas áreas vitales del complejo mundo que es cada ser. Se canalizan entonces en la buena dirección las investigaciones sobre muchas de las implicaciones de las
regiones del SNC, especialmente del hipotálamo y de otras zonas muy
interconectadas, sobre el funcionamiento de los órganos internos, bien
de manera individualizada o colectivamente. Con ello se aumenta progresivamente el conocimiento sobre la forma en que los seres viven en
una perfecta armonía de sus tejidos, órganos y sistemas, produciendo
respuestas coordinadas de todos sus componentes.
Entre 1940 y 1960 no sólo aumentan sino que se «modernizan» los
conceptos sobre la fisiología y la fisiopatología hipotalámicas. Así se
van realizando nuevas descripciones sobre los trastornos metabólicos
hipotalámicos (algunos ya presentados muchos años antes, como la
«obesidad hipotalámica» de Mohr, en 1840, y el «síndrome adiposo
pituitario» de Frohlich, en 1901 [3]); sobre el control de la vida «involuntaria» y las funciones del sistema nervioso «simpático» y del «parasimpático» (conceptos que se vienen desarrollando desde la época de
Galeno y que tienen épocas de relevante avance con Willis —1664— y
Whytt —1751— en Inglaterra, y Bichat —1801— en Francia, hasta la
descripción del sistema «visceromotor» de Nauta [4-7]); sobre la regulación de los sistemas hormonales (que van siendo definidos en varios
«ejes» anatomofuncionales como el hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, el
hipotalámo-hipófisis-tiroides, etc. [8-12], y que son la expresión morfofuncional de antiguo concepto de sistemas de «mantenimiento del medio
interno» de Claude Bernard —1800— [8]) o sobre el control de las
emociones y ciertos comportamientos (cuyas primeras descripciones
pueden encontrarse en la Grecia clásica y desarrollarse en profundidad
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con la moderna biología molecular de las funciones mentales y del
comportamiento, así como de la psiquiatría farmacológica [1, 13-14]).
En estos últimos cincuenta años, y con especial intensidad en los
diez últimos, de la mano de la experimentación a nivel tisular, celular
y molecular, se van definiendo cada vez con mayor precisión cuáles son
las propiedades funcionales, los sistemas de regulación, los mecanismos
de adaptación, las consecuencias patológicas de la disfunción y los
mecanismos moleculares que subyacen tras cada proceso celular de cada
una de las regiones o zonas del hipotálamo [10, 14]. Se puede decir que
nuestro conocimiento del hipotálamo y sus funciones es la conclusión de
miles de experimentos donde se han registrado los cambios electrofisiológicos locales, las consecuencias de la excitación, inhibición o ablación
de áreas muy restringidas o de concretas neuronas hipotalámicas; los
efectos farmacológicos generales o puntuales; la disección molecular de
receptores, neuropéptidos y neurotransmisores producidos en cada tipo
de neurona; la generación de animales genéticamente modificados y los
estudios de las conexiones de cada tipo neuronal [6, 11, 12].
Cuando se consideran en su conjunto las características generales
mostradas por estos estudios, es de resaltar: 1) la gran interrelación que
existe entre las tan diversas funciones que posee el hipotálamo, y 2) la
repercusión inmediata que tiene sobre el hipotálamo cualquier cambio que
ocurre en el organismo, tanto si este se centra a nivel del SNC como de
otro órgano de la economía. Ya Selye cuando describe el «síndrome
general de adaptación» y las diferentes «enfermedades debidas a fallos
en la adaptación« [15] considera que junto a los cambios y respuestas neuronales y neuroendocrinas del eje hipotálamo-hipofisario que producen
ajustes en el medio interno (niveles de hormonas, contenido y concentraciones de los fluidos, temperatura, etc.) aparecen modificaciones significativas en emociones, comportamiento, metabolismo, funcionamiento de
órganos internos, regulación de sensaciones, etc., que muchas veces quedan «alejadas» de los efectos directos de los sistemas hipotalámicos que
se consideran dañados, estimulados o inhibidos. En la actualidad se constata cada día con mayor intensidad las relaciones estrechas entre todos los
cambios en las áreas somáticas, psíquicas y psicosomáticas en cuanto al
hipotálamo «recibe» noticia de los cambios y «ordena» respuestas ante los
mismos, de manera que puedan compensarse las deficiencias o adaptarse
el resto del organismo a la nueva situación.
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Para que esto sea posible, las neuronas hipotalámicas tienen una elevada capacidad de especialización, interconexión y adaptación (neuroplasticidad). Por un lado son capaces de detectar selectivamente gran
número de señales provenientes del medio interno por los numerosos receptores para hormonas sistémicas y citoquinas, y para cambios de presión sanguínea y de concentraciones de gases en sangre. Por otro lado
reciben innumerables impulsos de todas las regiones del SN, tanto jerárquicamente «superiores» como «inferiores» (incluidas las aferencias vegetativas). Asimismo, existen una enorme variedad de tipos y subtipos
neuronales especializados (detectables como luego se verá mediante técnicas citoquímicas) y unas capacidades muy llamativas de neuroplasticidad en condiciones fisiológicas o patológicas. Se puede decir que el papel clave que se asigna al hipotálamo como «centro rector» vegetativo
nervioso y neuroendocrino, o «centro regulador» del medio interno, de la
vida vegetativa y de las emociones, que se había venido gestando durante
años, debería hacer más énfasis en la capacidad para dirigir/coordinar los
sistemas reguladores del organismo, es decir, la función «integradora» de
todos los distintos tipos de respuestas (nerviosas, endocrinas, vasculares)
para «desencadenar» una respuesta unitaria ante los estímulos y cambios
a los que se ve sometido el ser y a los que tiene que responder, pues la
vida es la capacidad de responder adecuadamente en cada momento.
Las distintas concepciones sobre hipotálamo tienen su trasfondo en los
distintos modos de interpretar la estructura y la función del SNC, especialmente cuando se consideran las funciones psiquícas y psicosomáticas.
Repetidamente se lee que a pesar de la especialización de las distintas
partes del SNC, el sistema nervioso funciona siempre como un todo, por
su desarrolladísima red de interconexiones neuronales. De igual manera
se podría decir que el organismo, a pesar de las muy distintas especializaciones de sus órganos, funciona como un todo por las estrechas interconexiones neuronales y moleculares. Y es en este punto donde el hipotálamo tiene un papel trascendental como centro controlador/regulador del
funcionamiento y de las respuestas globales del ser. Otros autores consideran al hipotálamo más «compartimentalizado» en «centros» funcionales o grupos neuronales perteneciente a circuitos funcionales específicos.
Dentro de estos últimos teóricos, algunos consideran que los «circuitos»
neuronales/neuroendocrinos hipotalámicos podrían ser sólo una parte de
otros más amplios que abarcarán zonas superiores e inferiores jerárquicas
del SNC, por ejemplo, regiones límbicas (el área cortical prefrontal, el
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hipocampo y diversos núcleos mesencefálicos) en el control del estrés y
de las emociones [7, 16, 17], mientras que otros autores consideran que
los «centros» hipotalámicos son en cierta medida autónomos aunque tienen una riquísima y especial regulación desde casi todos los núcleos del
SNC para modular y optimizar las respuestas en cada circunstancia concreta [17], así como que esta regulación también ocurre por la vía de la
fina captación de señales de hormonas y citoquinas [19, 20].
En enfermedades muy diversas se constata que existe hipo o hiperactividad de muchos de los sistemas funcionales hipotalámicos, aunque
en la mayoría de ellos no se conozca bien que es lo que exactamente
ocurre, a pesar del interés terapéutico que tiene. Especialmente, con
fines terapéuticos, sería preciso aclarar si esos cambios observados son
de carácter involutivo o adaptativo para ser correctamente impedidos o
favorecidos. Por ejemplo, existe una hipoactividad del eje hipotálamohipofisario-suprarrenal en el estrés post-traumático, la fibromialgia o la
hepatitis C [20], mientras existe hiperactividad en diversas fases de la
enfermedad de Alzheimer, en depresión, en trastornos del humor y en
algunas infecciones [21-23].
Se van a resumir a continuación algunas características morfológicas, funcionales, fisiológicas y patológicas del hipotálamo para una
mejor comprensión de esta región del SNC.
2.
1.
ASPECTOS ANATÓMICOS Y CITOARQUITECTÓNICOS
DEL HIPOTÁLAMO
Neuroanatomía general de hipotálamo
El hipotálamo es una pequeña pero muy heterogénea y compleja
estructura del cerebro. Tanto los límites del hipotálamo en su conjunto como las divisiones morfológicas del mismo son difíciles de establecer, ya que no existe una clara delimitación topográfica que pueda
servir de base para definir «núcleos grises» en el sentido clásico (p.e.,
grupos de neuronas de tipos morfológicos y/o histoquímicos concretos,
o haces de sustancia blanca que los delimiten).
En el hombre tiene un volumen de unos 4 cm3. La composición neuronal y la citoarquitectonia es muy similar en todos los mamíferos [10],
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por lo que se ha podido estudiar estructural y funcionalmente con mayor
facilidad en animales, rata en especial. Se puede considerar al hipotálamo
como una zona diencefálica situada debajo del tálamo y que forma las
paredes y el suelo del tercer ventrículo (Fig. 1), con una cierta prolongación hacia telencéfalo y mesencéfalo. De la pared ventricular surgen células epéndimo-gliales muy características que posee una prolongación
hacia el interior del cerebro (tanicitos) y que establecen una vía privilegiada de comunicación de sustancias entre neuronas, células gliales, líquido cefalorraquídeo del tercer ventrículo y capilares sanguíneos de esta
región. El suelo del tercer ventrículo se evagina ligeramente para formar
la zona infundibular (o eminencia media) que se prolonga puntualmente
al exterior formando el infundíbulo o tallo neurohipofisario.
La parte más anterior o rostral del hipotálamo (área preóptica) se
sitúa a la altura de la comisura anterior, la banda diagonal de Broca y
el núcleo accumbens. Contiene estructuras tanto de origen embriológico
diencefálico como telencefálico. Lateralmente sus límites son muy pocos claros, pues linda con el «globus pallidus» (estructura de origen
diencefálico muy relacionada pero de función radicalmente diferente),
que se delimita con precisión, pero las áreas denominadas sustancia
innominada, zona incierta, núcleos subtalámicas de Luys y Forel, etc.
(también de origen diencefálico y funciones relacionadas con el hipotálamo), tal como su nombre indica en muchos casos, es de difícil delimitación. La zona posterior del hipotálamo acaba cuando se definen con
claridad los núcleos mesencefálicos. Clásicamente [10] se ha considerado que existe una zona medial que es celularmente más densa, y una
zona lareral, de menor densidad celular y por donde circula el «fascículo
medial del cerebro anterior», la mayor conexión telencéfalo-mesencefálica. En la zona medial se describen, a veces, dos subregiones: periventricular (pegada al ventrículo medio) y paraventricular (o medial lateral). También, sin que existan unos referentes topográficos precisos, se
considera que existen unas regiones anteriores (o preópticas), otras
medias (o tuberales, o infundibulares) y otras posteriores (o mamilares),
junto a un área dorsal situada ya cerca del tálamo. En estas zonas o
subdivisiones topográficas tan mal definidas se describen unas regiones
más difusas («áreas») y otras de mayor densidad celular o con neuronas
con características más definidas («núcleos»). Las áreas y núcleos más
característicos se enumeran en la Tabla I y pueden verse en la Figura 1.
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TABLA 1. Principales áreas y núcleos hipotalámicos existentes en las zonas
topográficas en que se subdivide el hipotálamo. Las siglas que figuran entre
paréntesis ayudan a identificar los núcleos en las reconstrucciones de la Figura 1.
A = área. N = núcleo.
H. MEDIAL (MA)
Periventricular
A. preóptica medial
N. preóptico medial (NPO)
N. septohipotalámico (SH)
A. hipotalámica anterior
N. hipotalámico anterior (NHA)
N. hipotalámico anterior lateral (NHAL)
N. hipotalámico anterior caudal
N. periventricular preóptico
Lámina terminalis
N periventricular anterior
N. Supraquiasmático (SQ)
N. periventricular paraventricular (Pva)
N. Perifomical (Pf)
A. hipotalámica posterior
N. Submamilotalámico
N. premamilar dorsal
N. premamilar ventral (PmV)
N. mamilar medial (MM)
N. mamilar lateral
N. supramamilar (SM)
N. causal magnocelular (CM)
MEDIAL TUBER
CINEREUM
N. hipotalámico ventromedial (NVM)
POSTERIOR
MAMILAR
A. tuber cinereum (TC)
ANTERIOR
Paraventricular
N. arcuato (AR) o infundibular
N. hipotalámico dorsomedial (Dm)
N. tuberal magnocelular (MT)
N. arcuato (AR) o infundibular
DORSAL
LATERAL
A. hipotalámica dorsal
N. del techo de la estría terminalis
N. Paraventricular (PV)
N. Dorsal Tuberal
N. dorsal
N. arvocelular
A. lateral preóptica
A. lateral hipotalámica
N. Supraóptico (SO)
N. Tuberal lateral (LT)
N. Tuberal medial (MT)
OTROS DERIVADOS DIENCEFÁLICOS LINDANTES CON EL HIPOTÁLAMO
N. del lecho de la estría terminalis (ST)
N. Banda diagonal de Broca (BDB)
Globos Pallidus (GP)
Núcleo entopeduncular (En)
A. zona incerta (ZI)
Núcleo de Forel (FF)
Núcleo de Luys (SL)
Núcleos Subtalámicos (subT)
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HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
FIGURA 1. Esquemas sobre el hipotálamo del hombre y de la rata. Anatómicamente,
la estructura, componentes y conexiones del hipotálamo son muy similares en todos
los mamíferos. En A se representa la proyección medial del hipotálamo (en rojo) en
el cerebro humano y en el de la rata, observándose que su localización y volumen
son similares. En B se representa la proyección hipotalámica de la rata a mayor tamaño.
Las relaciones del hipotálamo humano con las regiones vecinas del SNC se aprecian
en los esquemas de sección transversal del cerebro a los tres niveles en que topográficamente se divide el del hipotálamo humano: zona anterior o preóptica (C-1), zona
media o infundibular (representada en dos subniveles C-2, C-3) y zona posterior o
mamilar (C-4). En D se muestran cuatro imágenes tridimensionales donde se posicionan las principales zonas, núcleos y áreas hipotalámicas. La estructura representada
ha sido realizada mediante el programa de software AMIRA 3D (LGS International)
empleando imágenes fotográficas de una serie completa de cortes de 25 micras teñidas
con H/E del hipotálamo de una rata. En D-1, D-2 y D-3 la perspectiva es anterolateral,
y en D-4, posterolateral. Se ha representado el hipotálamo izquierdo posicionado sobre
la vía óptica desde el quiasma (QO) al tracto óptico posterior (TO), como referencia.
En D-1 se muestran las zonas topográficas hipotalámicas medial (MA), lateral (LA)
y dorsal (DA) que se mencionan en el texto. En D-2, a través de la transparencia de
la zona lateral y dorsal, se observan los núcleos más importantes de estas zonas,
y en D-3 se representan sólo los núcleos del hipotálamo medial (incluyendo núcleos
peri- y para- ventriculares). En D-4 la visión es posterolateral para visionar mejor
el núcleo arcuato. Los núcleos y áreas hipotalámicos representados han sido delimitados por los cambios de densidad celular media, quedando entre ellos, en muchos casos,
áreas difusas de difícil definición anatómica. C) A = Núcleos amigdalinos; BDB = Banda
diagonal de Broca; Es = Estriado (núcleo caudado y putamen); GP = Globus pallidus;
hip = Hipocampo; M = núcleo de Meynert; NR = núcleo rojo mesencefálico; Sp =
núcleos septales; SubT = núcleos subtalámicos; T = Tálamo. D) AR = n. arcuato
(o infundibular); DA = zona hipotalámica dorsal; Dn = n. hipotalámico dorsomedial;
DT = n. hipotalámico dorsal; LA = zona hipotalámica lateral; LT = n. hipotalámico
lateral; MA = zona hipotalámica medial; NHAL = n. hipotalámico lateroanterior; NT =
n. hipotalámico medial; NVM = n. hipotalámico ventromedial. PA = n. hipotalámico
posteroanterior; Pv = n. paraventricular; Pva = n. paraventricular posterior; Qo =
quiasma óptico; SM = n. premamilares; SO = n. Supraóptico; SQ = n. supraóptico;
Pf = n. (o área) perifornical; TO = tracto óptico.
Según los distintos autores se describen unos 18-25 núcleos. Estos
núcleos tienen un tamaño de entre 0,3 y 3 mm3. La mayoría de estas
áreas y de estos núcleos se han mostrado muy heterogéneos en su composición neuroanatómica, ya que no sólo existen lo que parecen ser
distintos tipos de neuronas principales y de interneuronas, sino que el
análisis citoquímico de los tipos principales muestra una gran variedad
tanto de neuronas en diferentes posibles estados funcionales como claros diferentes subtipos que expresan distintos receptores o péptidos y
que tienen variadas y diversas funciones neuronales y neurosecretoras,
lo que obliga a casi una constante redefinición de circuitos funcionales,
anatómicos o moleculares [24, 25].
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Citología y citoquímica del hipotálamo. La comunicación celular
sináptica y neurosecretora
Las tinciones neuronales de secciones de hipotálamo (p.e., con la técnica de Golgi u otras impregnaciones argénticas como las de Cajal) muestran una aparente falta de especialización neuronal y de organización citoarquitectónica [26]. Efectivamente, la primera impresión es que existe
una desorganizada amalgama de neuronas de muy diverso tipo, más o
menos condensadas hacia los denominados «núcleos». Sin embargo, un
análisis más pormenorizado indica la existencia de un alto grado de organización, que sólo es apreciable si se estudia la citoarquitectonía desde un
punto de vista tridimensional. Aparte de las pequeñas interneuronas de
axón local, que son de diversos tipos (especialmente estrelladas o bipolares) y similares a las de otras regiones del SNC, las neuronas principales
parecen ser de tipo isodendrítico o estrelladas, es decir, con dendritas
principales de similares características, pero la orientación espacial de
estas estructuras neuronales receptoras y su gran desarrollo hacen que
puedan involucrarse con gran facilidad en circuitos que aparentemente
quedan apartados. Por ejemplo, en todo el hipotálamo lateral, las neuronas presentan su máximo desarrollo dendrítico de manera perpendicular
al denominado «fascículo medial del cerebro basal anterior» («medial
forebrain bundle», en inglés). Este fascículo de fibras es el resultado de la
recolección de axones principales y secundarios de neuronas situadas
desde la parte anterior del telencéfalo basal hasta el mesencéfalo. De esta
manera, la facilidad de obtener informaciones sinápticas de todas las fibras que atraviesan la zona es muy elevada. De igual manera, las neuronas de los núcleos periventriculares presentan un mayor desarrollo dendrítico en paralelo al ventrículo, recubriéndose con sinapsis aferentes de
axones que discurren en sentido anteroposterior a este nivel. Las dendritas adquieren gran desarrollo, tanto las de neuronas de los núcleos como
de las áreas difusas, y así es posible apreciar como neuronas situadas en
áreas o núcleos concretos, mandan sus dendritas receptoras a grandes distancias penetrando en otras áreas y otros núcleos. Esto hace que muchas
de las denominadas aferencias a una determinada región puedan ya, directamente, actuar sobre neuronas de otras regiones y que axones que
discurren por un área activen neuronas de distintos núcleos.
Los axones de todas estas neuronas vienen a completar la citoarquitectonía mostrando una altísima complejidad. Inicialmente se pueden
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HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
describir dos tipos principales; las neuronas de axón poco ramificado
(entre las que se incluyen las neurosecretoras que acaban en la neurohipófisis o las que terminan sobre los capilares iniciales del sistema
porta vascular adenohipofisario, así como neuronas que conectan sinápticamente dos núcleos hipotalámicos) y las de axón largo muy ramificado de conexión con varios núcleos hipotalámicos y extrahipotalámicos.
Estas últimas forman principalmente los fascículos que más adelante se
comentarán. Sin embargo, muchas colaterales axónicas de estos dos
tipos neuronales conectan con muchas neuronas de áreas y núcleos del
hipotálamo y de centros funcionales límbicos y troncoencefálicos, pudiéndose presuponer que las informaciones eferentes del hipotálamo
llegan siempre a todas estas regiones, y de aquí al resto del SNC y del
organismo entero, cualquiera que sea la zona de aferencia hipotalámica
inicial y que, además, las respuestas hipotalámicas serán siempre «integrales», funcionando como un todo integrador nervioso/hormonal.
En el aspecto citológico es bastante frecuente describir tipos neuronales «magnocelulares» o «parvocelulares», según su tamaño, y «neurosecretores» cuando se puede evidenciar acumulación de péptidos con
técnicas convencionales (p.e., la de Gomori; Fig. 2). Esto actualmente
sólo sirve para orientar al investigador sobre la región del hipotálamo
donde se efectúan los análisis, porque los tipos neuronales se definen
por los neurotransmisores y péptidos que contienen.
Los estudios citoquímicos de detección de elementos de los sistemas neurotransmisores, neuromoduladores o neurosecretores (enzimas,
receptores, mensajeros) muestran que existen diferentes conjuntos de
neuronas colinérgicas, aminérgicas (dopaminérgicas, noradrenérgicas,
serotoninérgicas), aminoacidérgicas (glutamatérgicas excitadoras y
GABAérgicas inhibidoras) y peptidérgicas, tanto mostrando la síntesis
selectiva o conjunta con otro o varios neuromoduladores y/o neurotransmisores y/o sustancias neurosecretoras. Su riqueza de transmisores y
de receptores evidencia la gran cantidad de circuitos funcionales que
existen en el hipotálamo. Así por ejemplo, en uno de los principales
núcleos que luego se describirán, el núcleo arcuato o infundibular (y del
que se hablará extensamente en este libro), se han encontrado el neuropéptido Y (NPY) y la AGRP («Agouti-related protein») o bien el péptido de transcripción regulado por cocaína y anfetamina (CART, «Cocaine-and-amphetamine-regulated transcrip») y la pro-opiomelacortina
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ADOLFO TOLEDANO GASCA
(POMC) [24]. Ambas neuronas expresan la misma forma de receptor para la leptina. Sin embargo, esta clasificación neurocitoquímica de
las neuronas no es totalmente suficiente para «cartografiar» el hipotálamo, ya que muchos de los mecanismos celulares, especialmente los
sistemas intracelulares de la comunicación celular («cellular comunication» or «cellular signalling») tienen diferente significación en distintas
neuronas. Siguiendo con el ejemplo expuesto, la activación del receptor
para leptina en las células NPY/AGRP disminuye la expresión de NPY,
mientras que la misma activación en las células CART/POMC, aumentan la formación de POMC mRNA.
Algunas de las neuronas que sintetizan péptidos habían sido ya
definidas como «neuroendocrinas» hace bastantes años, casi desde los
inicios de los estudios de la función hipotalámica. Estas neuronas proyectan desde diferentes núcleos hacia la neurohipófisis (supraóptico,
paraventricular) o hacia los capilares del sistema porta hipotálamo-(adeno) hipofisario (n. arcuato) donde vierten la neurosecreción (neurohormonas) [27, 28]. Las neuronas que producen neurosecreción y la liberan
a nivel neurohipofisario (Fig. 2) tienen un axón descendente que se
integra en un haz de axones que discurre por el tallo hipofisario finalizando los terminales axónicos en unas mazas que acumulan la secreción
cerca de los espacios perivasculares hasta que su estimulación los libera
[25]. Estas mazas están rodeadas de células de estirpe glial especiales de
esta zona (los pituicitos) y pueden alcanzar grandes tamaños (cuerpos de
Herring) almacenando gránulos cuyo contenido vesicular puede ser
vertido (Fig. 2) al espacio pericapilar y pasar al torrente sanguíneo. La
liberación de la neurosecreción se facilita en gran medida, ya que muchos de los vasos de la eminencia media y la neurohipófisis son de tipo
«fenestrado», es decir, son espacios donde llegar a fusionarse las membranas vascular y basal de la célula endotelial y el transporte es más
rápido (ver vascularización).
En una publicación anterior [25] se señalaban como los grupos
neuronales neurosecretores del hipotálamo eran los mejores ejemplos de
la diversidad y, al mismo tiempo, de la unidad del fenómeno de «comunicación celular», en el que un mediador químico, mensajero extracelular o primer mensajero, liberado por una célula alcanza a un receptor
específico situado en la membrana de otra célula para transmitirle una
señal de excitación, inhibición o modulación de su función (a este pro76
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
FIGURA 2. Imágenes citológicas del hipotálamo de rata. A) Sección transversal a nivel
del núcleo arcuato mostrando las fibras gliales radiales de los tanicitos de la eminencia
media (EM) y la variedad de tamaños y reactividad acetilcolinesterasa de las neuronas
de este núcleo. B) Neuronas (40X) del núcleo paraventricular con distinto contenido
neurosecretor en el soma y mostrando las neurohormonas transportadas por los axones
a la neurohipófisis (tinción de Gamori). C) Terminal de axón de neurona del núcleo
paraventricular sobre capilar de endotelio fenestrado (f). Se observan gránulos de neurosecreción y la exocitosis del contenido de estos granos, a modo de esférulas (hormona
oxitocina), pasando hacia la membrana basal del capilar (mb) (80.000x). D) Terminación
sináptica de axón colateral de una neurona del núcleo paraventricular en el hipocampo
con inmunoreacción positiva para oxitocina (45.000x).
ceso se denomina fase externa o primera fase de la comunicación celular). Recibida la señal, el receptor mediatiza una respuesta final en la
célula receptora poniendo en marcha toda una serie de mecanismos
(activación de rutas metabólicas, cambios estructurales y funcionales del
citoesqueleto y de los organoides subcelulares, cambios conformacionales de las macromoléculas intracelulares, expresión génica, etc.),
generalmente a través de sustancias solubles (segundos mensajeros) o
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activando/desactivando enzimas claves. A todos estos procesos intracelulares encadenados se les denomina «vías intracelulares de la comunicación celular» y el conjunto de fenómenos acaecidos desde la activación del receptor hasta la respuesta final, «fase intracelular» o segunda
fase de la comunicación celular. La mayoría de los péptidos secretados
por los axones de las neuronas hipotalámicas son vertidos en la sangre
por donde viajan hasta alcanzar a los receptores específicos de las células diana. En el caso de las hormonas neurohipofisarias vasopresina y
oxitocina el «camino» puede medirse en metros y su vida media en
horas, espacio y tiempo necesario para alcanzar a los receptores específicos situados en las células de los órganos periféricos (vasos, células
musculares lisas o endocrinas) y provocar la respuesta celular. Pero al
mismo tiempo existen colaterales de estos axones que se dirigen hacia
otros núcleos hipotalámicos o extrahipotalámicos de las proximidades
(amígdala, hipocampo, núcleos grises troncoencefálicos, etc.) donde
hacen sinapsis sobre otras neuronas produciendo excitación, inhibición
o modulación de las mismas (Fig. 2). Terminales oxitocinérgicos y vasopresinérgicos, y receptores específicos para estas sustancias iguales a
los descritos en células periféricas, se encuentran en los circuitos neuronales del lóbulo límbico, y son fundamentales para las funciones de
aprendizaje y memoria. En este lugar y función, estos péptidos son
neurotransmisores, el camino hasta el receptor se mide en nanómetros y
su vida media en centésimas de segundo.
Variaciones morfofuncionales neuronales en el hipotálamo
Una característica muy acusada de las agrupaciones neuronales de las
«áreas» o «núcleos» del hipotálamo es la gran variabilidad morfofuncional que pueden presentar tanto de una forma más o menos permanente
como variable. Ello es debido a muy diversas causas, lo que hace que la
descripción morfofuncional de una zona sea sumamente compleja y deba
ser abordada con muy diversas técnicas morfológicas, citoquímicas, electrofisiológicas y experimentales. Entre las más importantes razones para
estas variaciones podemos señalar: a) existencia en distintos núcleos y
áreas de neuronas aparentemente similares con diferente contenido de
macromoléculas, muchas veces de signo funcional antagónico, cuya síntesis, almacenamiento y secreción dependen de las informaciones aferen78
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
tes; b) existencia de grupos neuronales de características diferentes según
el sexo o la tendencia sexual, los descritos como «núcleos sexualmente
dimórficos»; c) existencia de neuronas marcadoras de los ritmos biológicos (circadianos, estacionales, sexuales, etc.) o funcionalmente dependientes de los mismos; d) existencia de cambios funcionales adaptativos
o plásticos muy profundos en la mayoría de los tipos neuronales, que se
expresan en cambios morfológicos muy evidentes.
Conforme se van perfeccionando las técnicas citoquímicas, con
mayor facilidad se puede hacer una disección citológica de los núcleos
y áreas del hipotálamo [24]; sin embargo, en la mayoría de las regiones
existen todavía muy distintas teorías sobre la estructura funcional, ya
que es bastante difícil evaluar la existencia y las variaciones fisiológicas
y patológicas en los componentes macromoleculares o en las actividades
celulares y, por tanto, definir cuáles son las neuronas del mismo o diferente subtipo funcional en base al contenido de un determinado componente. Así en el núcleo supraquiasmático, centro generador/mantenedor de los ritmos circadianos, claramente se han descrito unos subtipos
funcionales que no han podido definirse morfológicamente con exactitud [27]. Se ha comprobado experimentalmente que algunas neuronas
ejercen funciones de regulación sobre otras neuronas más comprometidas en marcar la duración del ritmo o en el ajuste del ritmo a circunstancias externas, aunque no se conoce bien ni el grado de diferenciación
de las neuronas implicadas, ni sus variciones cíclicas, ni la importancia
de los circuitos neuronales internos. Existen todavía diversas interpretaciones sobre la estructura funcional de este núcleo supraóptico [27].
Otro ejemplo muy interesante es el anteriormente comentado de los
distintos tipos celulares peptidérgicos existentes en el núcleo arcuato y
que son responsables, junto a otros conjuntos de neuronas con otros
neurotransmisores, de la variada interconexión funcional con otros núcleos intra y extrahipotalámicos [24]. Esta situación prácticamente se
presenta en casi todos los núcleos hipotalámicos.
En varios núcleos y áreas de las dos regiones hipotalámicas anteriores (preópticas) y dorsales (especialmente diversas partes del «núcleo
del lecho, o de origen, de la estría terminal»), la composición en número, tipo y propiedades de las neuronas cambia en función del sexo y de
la orientación sexual [14]. Tanto en la rata macho como en el hombre,
el «núcleo dimórfico sexual» del área preóptica puede ser de dos a ocho
79
ADOLFO TOLEDANO GASCA
veces mayor que en la hembra, con mayor número de diversos tipos de
neuronas que contienen «factor de liberación de hormona tireotropa»,
colecistoquinina, galanina, GABA, etc. Por otro lado, en diversas zonas
del núcleo del lecho de la estría terminal, en los machos existe un
número doble de neuronas somatostatinérgicas, y estas neuronas parecen modificarse en los transexuales, pudiendo estar los cambios relacionados con la orientación sexual [14]. Sin llegar a definirse como
llamativos dimorfismos sexuales, existen además unas claras diferencias
citoquímicas permanentes o variables en distintos núcleos según el sexo
del individuo. En regiones del hipotálamo anterior, los núcleos neurosecretores y del núcleo arcuato, es habitual observar diferencias citológicas entre los sexos y cambios relacionados con las estaciones y los
ciclos de las hembras [19]. Estudios pormenorizados de algunas de estas
diferencias han mostrado que no sólo existen discrepancias entre el
número de neuronas, sino también en sus conexiones y sus capacidades
de síntesis de neuropéptidos y neurotransmisores. Tan gran número e
intensidad de diferencias en estos núcleos ha de llevar a la consideración de que pueden existir otras más sutiles en otras neuronas hipotalámicas, y que todas ellas marquen diferencias entre el género masculino
y femenino de una manera más profunda y jerárquicamente superior a
nivel del SNC, y no sólo a nivel hormonal. Ello presupone que la regulación del medio interno y de muchos de los sistemas comportamentales
y emocionales tienen características propias de género. Ello debe ser
especialmente tenido en cuenta en el diagnóstico y tratamiento de las
patologías que, primaria o secundariamente, presentan cambios relacionados con las mencionadas funciones hipotalámicas.
Vascularización del hipotálamo
El hipotálamo es una zona ricamente vascularizada, cuyos vasos tienen una arquitectura espacial muy peculiar y, en gran parte, una ultraestructura especial. Se puede decir de antemano que toda esta organización
y especialización vascular está desarrollada para cumplir las especiales
funciones hipotalámicas. Sus principios podría decirse que se basan en:
a) una mayor aproximación de los capilares a las neuronas; b) una canalización de los flujos sanguíneos de ciertas áreas o núcleos hacia otras
muy concretas; y c) una mayor permeación de los capilares a las sustan80
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
cias producidas por las neuronas para facilitar la secreción, o a sustancias
sistémicas para facilitar la recepción de señales del medio externo.
Las arterias hipotalámicas se originan en el polígono de Willis,
estructura situada alrededor del tallo neurohipofisario y que como un
anillo comunica con vasos comunicantes transversales, las arterias ascendentes basilares, cerebrales posteriores, medias y anteriores y carótidas internas. Ello permite a todo el cerebro, y al hipotálamo en primer
lugar, tener un riego apropiado en todas las regiones aunque existan
problemas de aporte por alguna de las arterias principales. Del polígono
vascular y los grandes vasos que lo configuran surgen innumerables
arterias de pequeño calibre y arteriolas que penetran en el hipotálamo
ramificándose muy profusamente en capilares por todas las áreas y
núcleos. Hay que señalar que muchas arteriolas y capilares iniciales
congregan en su total proximidad a un gran número de neuronas, formando pequeñas «subunidades», de los núcleos y de las «áreas» hipotalámicas y que incluso por fuera de lo que se podrían considerar los
límites de los núcleos, existen agrupaciones de neuronas íntimamente
adosadas a esos vasos que son similares a las de los núcleos irrigados.
Estos pequeños grupos (observables al microscopio óptico unas veces,
y necesitados de estudio al microscopio electrónico en otras) se han
denominado «grupos neuronales accesorios», siendo los más conocidos
los de los núcleos magnocelulares neurosecretores (paraventricular y
supraóptico). La proximidad de los capilares al soma o al axón inicial
favorece la secreción de péptidos (hormonas o prehormonas).
Los capilares se recogen en venas que son altamente variadas según
las regiones. Existen zonas con ausencia de venas cercanas a las arterias, otras con sistemas especiales arteriovenosos y otras con duplicación de venas por cada arteria. Las áreas anteriores y posteriores
muestran una organización capilar y venosa más convencional, llegando
las venas perforantes a la superficie basal cerebral y uniéndose a las
venas cerebral anterior, basilar e interpeduncular anterior (pero no a
las venas cerebrales medias o posteriores).
El sistema arterial originado en la zona media hipotalámica (especialmente para formar las denominadas arterias hipofisarias, normalmente en número de tres), produce unos sistemas capilares y venosos
especiales, denominados por algunos autores como sistemas neurohemales, y donde terminales axónicos o somas neuronales se ponen en estre81
ADOLFO TOLEDANO GASCA
cho contacto con capilares especiales muy permeables, células gliales
normales y tanicitos. Las ramas iniciales de estas arterias forman un
plexo primario, con una serie de circunvoluciones y espirales que recorren en sentido antero-posterior la eminencia media y que dan origen a
unos vasos que se recogen en tres sistemas circulatorios diferenciados:
a) el circuito portal, b) el circuito ependimario, y c) el circuito del
núcleo arcuato. El circuito portal recoge sangre de capilares de todas las
regiones de la eminencia media (plexo primario) y los vasos arteriovenosos formados se dirigen hacia el tallo neurohipofisario para volver a
diversificarse en capilares en la glándula pituitaria (plexo secundario
sinusoidal portal), en estrecho contacto con las células adenohipofisarias. La sangre de los sinusoides se recoge en las venas hipofisarias que
terminan desembocando en el seno cavernoso posterior. Todas las sustancias vertidas en la eminencia media (péptidos o factores de liberación
o regulación hipofisaria) llegan rápidamente a las células hipofisarias
para dar una respuesta secretora inmediata. También se sabe que existen
algunos vasos directos que conectan las arterias hipofisarias con los
plexos secundarios, por lo que las señales sistémicas pueden llegar con
mayor brevedad sin atravesar la eminencia media.
El circuito subependimario se forma por algunas vasos ascendentes
desde el plexo de la eminencia media hacia el ventrículo, y su diversificación en un plexo capilar en dirección rostral. Este plexo se conecta con el sistema de irrigación del núcleo arcuato y también con la
red capilar rostral de la hipófisis. Ello hace que sustancias de la hipófisis puedan llegar rápidamente a zonas de la eminencia media y del
arcuato. El drenaje final ocurre lateralmente hacia las venas tuberales
(que finalizan en la cerebral basilar) directamente o a través del núcleo
arcuato.
El circuito sanguíneo del núcleo arcuato es muy extenso y parece
estar poco anastomosado con otros del hipotálamo. Parece poseer varios
módulos, aunque toda su sangre proviene de las tres arterias hipofisarias. Las ramas arteriales provienen directamente de estas arterias o de
las meta-arteriolas de la eminencia media o del plexo subependimario.
Por ello recibe señales químicas de regiones hipotalámicas, hipofisarias
y sistémicas. Los capilares son muy abundantes en contacto muy estrecho con neuronas y glía. La sangre fluye hacia las venas tuberales, no
conectadas con otras hipotalámicas, pero que reciben el drenaje del
82
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
plexo subependimario. Todas las venas tuberales y las quiasmáticas y
premamilares finalizan en las venas basales del cerebro.
A nivel de los plexos de la eminencia media y capilares de la adenohipófisis y núcleos arcuatos existen unos cambios estructurales y
funcionales de los capilares y sinusoides que hacen más permeable la
«barrera hematoencefálica» a péptidos y otras sustancias neurosecretoras. Se aprecian «capilares fenestrados» (Fig. 2) en cuyos endotelios las
membranas celulares hacia la luz vascular y hacia la membrana basal se
fusionan y se hacen más delgadas. Asimismo, las membranas basales y
las envolturas gliales se hacen más permeables. Una apreciación de este
fenómeno se puede tener durante la ingesta de ciertas sustancias (condimentos de la comida china, cúrcuma, glutamato, etc.) que provocan
reacciones inmediatas de cambios vegetativos (frío, calor, vasoconstricción, vasodilatación, etc.) al actuar sobre los núcleos hipotalámicos.
Conexiones nerviosas del hipotálamo
El hipotálamo es una región del SNC que posee una compleja red
de interconexiones con todos los demás centros del SNC además de sus
sistemas aferentes para la recepción de señales internas y las eferencias
precisas para regir la vida vegetativa vía sistemas simpático y parasimpático. Dentro del hipotálamo, cada núcleo o área está conectado de
manera más específica con centros y dianas concretos para llevar a cabo
funciones determinadas [28-30]. En muchos casos existen vías paralelas
nerviosas y hormonales en el control vegetativo.
En un sentido anatómico se han descrito una serie de «tractos o
fascículos mayores» o «extrahipotalámicos» de conexión con otras regiones importantes del SNC y otra serie de conexiones intrahipotalámicas entre los núcleos, describiendo unos circuitos principales funcionales. Pero tanto las funciones de conjunto o integradoras de las respuestas
hipotalámicas como las muy específicas de cada núcleo suelen poner en
marcha conexiones colaterales a los circuitos principales para que estos
se modulen en la configuración de la respuesta global hipotalámica.
Los fascículos mayores son:
— el fascículo medial del cerebro anterior (FMCA) o («medial forebrain bundle» en inglés), el más importante fascículo de co83
ADOLFO TOLEDANO GASCA
nexión entre el cerebro basal anterior y el tronco del encéfalo
que discurre por el hipotálamo medial y conecta en sentido aferente/eferente todos los centros y núcleos del cerebro anterior
(septum, corteza piriforme, lóbulo olfatorio, accumbens, amigdala) con el hipotálamo y núcleos mesencefálicos y romboencefálicos;
— la «decusación supraóptica» o conjunto de fibras que vienen ascendiendo desde regiones del mismo nivel o inferiores al hipotálamo se cruzan al lado contrario a nivel supraóptico y descienden hacia núcleos contralaterales;
— el «fornix», que es un fascículo que circula desde los núcleos
mamilares de un lado del cerebro, formando un amplio arco
posteroanterior hasta el hipocampo contralateral (interviene en
los circuitos de memoria);
— tracto corticohipotalámico medial (subfascículo del anterior), que
une el hipocampo, septum y áreas corticales vecinas con otras
regiones hipotalámicas distintas a los cuerpos mamilares;
— «stria terminalis», fascículo de fibras que circulan entre la amígdala y diversos centros hipotalámicos;
— «fascículos mamilares» (mamilotalámicos, mamotegmentales y
pedúnculomamilares). Todos estos fascículos conectan diversas
regiones mamilares con el tálamo, el mesencéfalo y el sistema
límbico.
Mediante estos fascículos el hipotálamo recibe aferencias de todas
las regiones del SNC, si bien con algunas regiones (como el neocortex
y el tálamo) las conexiones son indirectas y, por el contrario, con otras
regiones las conexiones directas son muy amplias (amígdala, corteza
piriforme y sistema olfativo, hipocampo, núcleos mesencefálicos y troncoencefálicos). Una aferencia muy interesante es la retinohipotalámica,
basada en colaterales de axones retinianos que hacen sinapsis en núcleos
preópticos, periventriculares, ventromediales y arcuatos.
Las conexiones eferentes, aparte de las eferencias neurosecretoras del
supraóptico y paraventricular a la neurohipófisis, y las de las secreciones
realizadas en los complejos sistemas vasculares de la zona infundibular
84
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
(eminencia media y arcuato), son también enormemente amplias. Existen
eferencias hacia diversas regiones de la corteza cerebral, el septo, la región olfatoria y corteza piriforme, amígdala, tálamo, hipocampo, mesencéfalo, romboencéfalo, médula espinal (incluyéndose los sistemas vegetativos simpáticos y parasimpáticos). Las conexiones entre los núcleos son
muy precisas, caracterizándose en muchas ocasiones por ser específicas
de un determinado tipo celular. Muchas de las áreas y núcleos conectan
siempre con el núcleo arcuato, eminencia media y complejo mamilar.
Como ejemplo se pueden mencionar resumidamente las principales conexiones de algunos núcleos representativos del hipotálamo:
— Núcleo hipotalámico anterior: Aferencias = retina, n. Accumbeus, septum, amigdala, n. hipotalámicos (preóptico medial, ventromedial, premamilares). Eferencias = septum, tálamo, habénula, amigdala, n. hipotalámicos (eminencia media, arcuato,
dorsomedial, paraventricular, posterior, premamilares).
— Núcleo paraventricular: Aferencias = corteza cerebral, hipocampo, n. accumbeus, septum, sustancia gris periacueductal, locus
ceruleus, núcleos troncoencefálicos, n. hipotalámicos (arcuato,
ventromedial). Eferencias = neurohipófisis, septum, núcleos de
la stria terminalis, áreas corticales, amígdala, tálamo, habénula,
núcleos mesencefálicos, núcleos romboencefálicos, médula espinal, n. hipotalámicos (supraóptico, ventromedial, dorsomedial,
arcuato, premamilares, eminencia media); vías neurosecretoras.
— Núcleo arcuato: Aferencias = retina, tubérculo olfatorio y corteza piriforme, subículo, septum, amigdala, sustancia gris central
y periacueductal, n. troncoencefálicos, n. hipotalámicos (periventricular, supraquiasmático, hipotálamo anterior, premamilares). Eferencias = núcleos hipotalámicos (eminencia media,
preóptico medial, ventromedial, paraventriculares, premamilar);
vías neurosecretoras.
— Núcleo ventromedial: Aferencias = tubérculo olfatorio y corteza
piriforme, hipocampo, septo, n. de la stria terminalis, amígdala,
globus palidus, sustancia gris central, n. mesencefálicos y tronco
encefálicos. Eferencias = septum, n. stria terminalis, amígdala,
tálamo, habénula, locus cerúleus, núcleos mesencefálicos y troncoencefálicos, n. hipotalámicos (supraquiasmático, supraóptico
85
ADOLFO TOLEDANO GASCA
anterior, arcuato, paraventricular, dorsomedial, premamilares,
mamilares y eminencia media).
3.
3.
MECANISMOS DE ADAPTACIÓN EN EL HIPOTÁLAMO.
NEUROPLASTICIDAD
No sería posible entender la capacidad para realizar las funciones
tan diversas del hipotálamo si junto a sus múltiples conexiones nerviosas y endócrinas no se tuviera en cuenta la enorme capacidad de adaptación (neuroplasticidad) que presentan la mayoría de sus neuronas [3137]. Algunas de estos cambios son difíciles de apreciar pues se basan en
pequeñas diferencias en componentes (receptores, depósitos de péptidos
a secretar o velocidad de síntesis de estas sustancias), mientras en otros
casos los cambios son muy marcados, pudiendo encontrarse diferencias
muy significativas en la estructura de las neuronas y sus conexiones, tal
como se dijo anteriormente.
La adaptación ocurre como respuesta a cambios del medio interno
o a necesidades de hacer frente a nuevas situaciones sobrevenidas (p.e.,
las modificaciones observadas durante la deshidratación [33], a situaciones programadas por ciclos estacionales reguladas por el hipotálamo o
a situaciones fisiológicas como gestación, lactancia, etc. [32, 34, 35].
De manera breve se pueden señalar distintos mecanismos celulares
y moleculares responsables de estos cambios adaptativos o plásticos:
a)
86
Cambios en la densidad de receptores y las vías intracelulares
de segundos mensajeros. Los receptores para hormonas tisulares y sistémicas son reguladas por muy diferentes vías nerviosas y hormonales de manera que se producen respuestas variables en determinadas circunstancias. De igual forma, los mismos
receptores pueden desencadenar distintas respuestas en diferentes neuronas de manera permanente o variable. La leptina, por
ejemplo, actuando sobre idénticos receptores produce incremento de expresión de POMC mRNA y disminuye la expresión de
NPY mRNA en los diferentes grupos productores de hormonas
POMC/CART y NPY/AGRP que antes se mencionaron [24].
Además, los receptores parecen variar según los ritmos circadianos y en circunstancias fisiológicas y patológicas [29].
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
b)
Cambios en las conexiones sinápticas. Muchos de los mecanismos adaptativos se producen modificando de manera más o
menos permanente los circuitos neuronales (neuronas y conexiones) [29]. En algunos casos existen remodelaciones periódicas
(estacionales, ciclos reproductivos) como ocurre en los núcleos
neurosecretores y en el arcuato, y en otros casos son ajustes a
circunstancias fisiológicas y patológicas que se van presentando aleatoriamente. Muchos estudios han mostrado cómo se
producen modificaciones o remodelaciones en la morfología
de las dendritas y en el número de sinapsis [34-36]. Algunas de
estas circunstancias son difíciles de explicar si no se piensa
en la compleja interconexión nerviosa y hormonal de la mayoría de estas neuronas. Por ejemplo, los efectos que la lectina
tiene sobre las neuronas del arcuato, no sólo se limitan a las
modificaciones en los receptores para esta sustancia, sino que
implican cambios en el número de sinapsis excitatorias o inhibitorias que contactan con estas neuronas [24, 36]. La falta de
lectina incrementa el número de sinapsis excitadoras y disminuye el de inhibidoras sobre las células NPY/AGRP, mientras
ejercen efectos opuestos en las neuronas POMC/CART. Este
efecto, todavía no explicado, parece que, aparte de ser mediatizado por las propias neuronas del arcuato, también sería mediatizado por actuaciones de la hormona sobre otros núcleos o
por modificaciones de los circuitos reguladores o las interconexiones de las mismas. El aumento o la disminución de las
sinapsis excitadoras e inhibidoras parece ocurrir con incrementos o disminuciones de las envolturas gliales sobre los somas
o dendritas, o incrementos o disminuciones de las dendritas;
es decir, aumentan los espacios libres de glía, para posibilitar
mayores contactos sinápticos o se cubren las neuronas de glía
para evitar las aferencias sinápticas. En estos procesos son fundamentales las moléculas matriciales de adhesión celular [31].
Las consecuencias que tienen estos cambios plásticos no sólo
atañen a la excitación, inhibición o modulación de las respuestas de las neuronas afectadas, sino que producen cambios del
medio ambiente glío-neuronal muy importantes para la función
de todas las neuronas de la microrregión donde se producen los
cambios. La glía regula la homeostasis del SNC, manteniendo
87
ADOLFO TOLEDANO GASCA
los niveles de iones, glutamato, glucosa. Sus cambios afectan
a la función nerviosa y la síntesis y liberación de macromoléculas.
c)
4.
Cambios en los factores de crecimiento, especialmente BDNF
que producen hiperfunción o hipofunción en muchos centros
hipotalámicos, creando un sistema de autorregulación y adaptación interna entre los núcleos y las neuronas de un núcleo [37].
FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA HIPOTALÁMICA
Las múltiples funciones del hipotálamo han tratado de ser sistematizadas por muchos autores aunque, como ya se mencionó, las distintas
concepciones sobre esta región del SNC y sobre las funciones psíquicas
y psicosomáticas han conducido a muy diversas catalogaciones. Dejando aparte nuestra concepción de una implicación mayor o menor en
prácticamente todas las funciones del SNC, se considera que las principales funciones hipotalámicas son:
— Regulación del medio interno o mantenimiento de la homeostásis general del organismo:
• Regulación de la temperatura corporal (defensa de la hipertermia en el hipotálamo anterior y defensa de la hipotermia en el
hipotálamo posterior) [10].
• Regulación del metabolismo del agua (núcleo supraóptico y
paraventricular) [33].
• Regulación del apetito, de la ingesta y de las funciones metabólicas energéticas (núcleos del tuber) [12, 23, 24, 38].
• Regulación de las funciones vegetativas (respiración, flujo vascular, presión sanguínea, etc.) por la vía de los sistemas simpático y parasimpático [4-7, 10].
• Regulación de los sistemas hormonales (núcleos neurosecretores) [9, 25, 33].
• Regulación de los sistemas circadianos y estacionales (n. supraquiasmático, áreas anteriores hipotalámicas, n. neurosecretores, arcuatus) [19, 27, 35].
88
EL
HIPOTÁLAMO, SU COMPLEJIDAD MORFOFUNCIONAL Y SU CAPACIDAD PARA DIRIGIR...
• Regulación de funciones reproductoras [19].
• Regulación de los ciclos vigilia-sueño (hipotálamo posterior) [14].
• Regulación de las emociones y diversos comportamientos
(frente a dolor, miedo, emociones, etc.) (todo el hipotálamo)
[7, 10, 13, 14, 17, 40].
• Regulación de funciones cognoscitivas, especialmente relacionadas con hipocampo, áreas prefrontales, amígdala y núcleos
reguladores del cerebro basal [10, 41].
• Regulación de las respuestas tisulares, especialmente las reacciones inmunes [42].
De igual forma que el hipotálamo tiene tan importantes funciones en
el control fisiológico y adaptativo del organismo, en muchos estados
patológicos también el hipotálamo se encuentra implicado en una importante medida. Las disfunciones hipotalámicas originan trastornos en la
regulación térmica, alteraciones del metabolismo energético (obesidad,
diabetes, anorexia, dislipemias), alteraciones cardiovasculares y disfunciones hormonales. Además existen ciertas patologías nerviosas en las
que se han encontrado alteraciones hipotalámicas [14] como en la depresión [14, 21], donde existe una hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario (aumento de corticotropina, vasopresina y oxitocina) y una depresión de los ritmos biológicos y de la hormona liberadora de tiroxina;
en algunas alteraciones del comportamiento sexual (cambios en núcleos
dimórficos), en casos de Alzheimer y enfermedad de Wernicke-Korsakoff (involución mamilar), en trastornos del sueño (narcolepsia) y en
trastornos del humor y del comportamiento [21, 22, 23].
CONCLUSIÓN
El hipotálamo es una muy compleja región del SNC situada debajo
del tálamo con una muy variada gama de funciones (mantenimiento del
medio interno, regulación hormonal, control de las emociones y comportamientos), que se ejerce simultáneamente por una vía nerviosa u
hormonal, y que prácticamente está implicado en todas las respuestas
globales del organismo. Tiene un amplio sistema de conexiones con
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ADOLFO TOLEDANO GASCA
todo el SNC y el resto del organismo y capacidad de adaptarse a los
cambios internos y externos para cumplir óptimamente sus funciones.
Las disfunciones de parte de sus «áreas» o «núcleos» originan importantes problemas patológicos, tanto sistémicos como nerviosos.
DEDICATORIA
El presente trabajo se dedica a la memoria del Profesor Alfredo
Carrato Ibánez, Catedrático de Histología de las Facultades de Medicina
y de Biología de la Universidad Complutense, Académico de Número
de la Real Academia de Farmacia, especialista en Neuroanatomía Comparada, en cuyo currículo figuran numerosos e importantes trabajos sobre
el hipotálamo.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece la colaboración prestada en la realización de la monografía por las Doctoras Isabel Álvarez y Ondina Colman. Asimismo ha
sido muy importante el trabajo de reconstrucción tridimensional llevado
a cabo por el Licenciado José Luis Sánchez Alonso-Marcones, y las
preparaciones histológicas e histoquímicas de la Licenciada Natalia Rodríguez Muela. Se agradece a la Red Temática CIEN la ayuda prestada.
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