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Med Clin (Barc). 2009;132(9):331–335
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Eficacia de la vacuna contra el virus de la hepatitis B en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
Luis Vida Pérez , Federico Gómez Camacho, Valle Garcı́a Sánchez, Eva M.a Iglesias Flores,
Laura Castillo Molina, Antonio Cerezo Ruiz, Luis Casáis Juanena y Juan Francisco De Dios Vega
Unidad de Gestión Clı́nica de Aparato Digestivo, Área Médica, Hospital Universitario Reina Sofı́a, Córdoba, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı́culo:
Recibido el 25 de marzo de 2008
Aceptado el 16 de julio de 2008
On-line el 9 de marzo de 2009
Fundamento y objetivo: Aunque parece que no hay un aumento en la prevalencia de infección por el virus
de la hepatitis B (VHB) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), se especula que la
necesidad de exploraciones invasivas e intervenciones quirúrgicas sitúa a estos pacientes dentro de un
grupo de riesgo para contraer esta infección. Además, el uso cada vez más frecuente de inmunomoduladores puede conducir a una reactivación vı́rica latente. El objetivo de este trabajo fue evaluar la eficacia de
la vacuna contra el VHB en pacientes con EII y las circunstancias que pueden influir en su resultado.
Pacientes y métodos: Desde el año 2006, se determinaron los marcadores serológicos de los virus B y C de
la hepatitis en los pacientes con EII atendidos en esta consulta médica de forma consecutiva. La posterior
determinación de los anticuerpos contra el antı́geno de superficie del VHB (anti-HBs) diferenció entre
reactivos o no a la vacuna, y se consideró como respuesta valores iguales o superiores aX10 mUI/ml.
Resultados: Se incluyó en el estudio a 129 pacientes. Cincuenta y seis pacientes (43,4%) habı́an recibido
algún tratamiento inmunomodulador previo a la vacuna. En 85 pacientes (65,9%) la vacuna no indujo una
respuesta adecuada: 36 pacientes no crearon anti-HBs y en 49 pacientes se desarrollaron tı́tulos inferiores a
10 mUI/ml. El único factor implicado en la respuesta de la vacuna fue la edad, de forma que en los pacientes
más jóvenes la eficacia de la vacuna fue mayor (media de 30,91 [14,8] frente a 39,91 [14,2] años, po0,001).
Conclusiones: En más de la mitad de los pacientes con EII no se desarrolló una respuesta adecuada a la
vacuna del VHB. El único factor relacionado con una mejor eficacia fue la edad más joven. Queda por
demostrar si una cuarta dosis o si la revacunación completa aumentarı́an esta tasa de respuesta.
& 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Virus de la hepatitis B
Enfermedad inflamatoria intestinal
Vacuna
Adequate rate of response to hepatitis B virus vaccination in patients with
inflammatory bowel disease
A B S T R A C T
Keywords:
Hepatitis B virus
Inflammatory bowel disease
Vaccine
Background and objective: Patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD) may have an increased risk of
developing hepatitis B virus (HB) infection. Invasive procedures such as colonoscopies and surgery might
be some of the reasons for this. Moreover, the use of immunosuppressors may reactivate a latent infection.
We assessed the immune status among IBD patients receiving HB vaccine and the circumstances that
predicted its results.
Aims and methods: Serological markers of B and C hepatitis virus in patients with IBD who were referred
for consultation were assessed since 2006. The subsequent determination of antibodies against superficial
antigen (HBsAb) could differentiate between responders and non responders to the vaccine and an
adequate immunity to HB was defined as higher than 10 mUI/ml.
Results: One hundred and twenty nine patients were included in our study. Fifty-six (43,4%) patients had
received immunosuppressive medication before the first vaccine dose. Notably, 85 (65.9%) patients had
inadequate levels of HBsAb: 36 had no detectable levels and 49 had less than 10 mUI/ml. Younger patients
had a better immunity response than older patients (30.91714.8 vs 39.91714.2) (po0.001).
Conclusion: More than half of the patients had a suboptimal serologic response after vaccination. Only the
younger group showed a better rate of response. It was not demonstrated whether an additional fourth
dose of vaccination or a complete revaccination improved the rate of responders.
& 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (L. Vida Pérez).
0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2008.07.013
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L. Vida Pérez et al / Med Clin (Barc). 2009;132(9):331–335
Introducción
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema
importante de salud pública. Aunque se especula que los
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tienen un
mayor riesgo de adquirir esta infección (ya que se les realizan con
cierta frecuencia exploraciones invasivas [endoscopias] y tienen
mayor necesidad que la población general tanto de intervenciones
quirúrgicas como de transfusiones de sangre o hemoderivados, a
lo que se le añade la utilización frecuente de fármacos inmunomoduladores), no se ha demostrado una mayor prevalencia de
esta infección en esta población1. En otros estudios, en pacientes
con más de 60 años de edad y en aquéllos con enfermedades
debilitantes y en un estado de inmunodepresión (debido a
trasplantes de órganos sólidos, enfermedades hepáticas crónicas,
insuficiencia renal crónica u otras enfermedades crónicas inflamatorias [como la artritis reumatoide] o a infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana) se ha constatado una peor
respuesta a la vacunación contra el VHB; lo mismo ocurre entre
los fumadores y obesos2–7.
En España, en el momento actual, la vacuna del VHB se
administra a todos los recién nacidos, también se ha incluido en el
calendario vacunal de los adolescentes y se recomienda en los
adultos de alto riesgo (personal sanitario o pacientes inmunodeprimidos por diversas causas). La tasa de respuesta en la población
adulta es del 90 al 95% y está directamente relacionada con el
tı́tulo de anticuerpos contra el antı́geno de superficie del VHB
(anti-HBs), de forma que valores iguales o superiores a 10 mUI/ml
proporcionan inmunidad frente a la infección por el VHB8. Sin
embargo, no hay recomendaciones para la vacunación contra este
virus en pacientes con EII, ni se conoce cuál es su tasa de eficacia
ni los factores que pueden influir en su resultado.
La EII es un proceso que afecta a 2 millones de personas en
Europa; en España se calcula una prevalencia de 205 pacientes
cada 100.000 habitantes9,10. Los datos recientes del sur de Europa,
Europa del Este y Asia reportan un aumento de su incidencia en
algunas áreas, con valores comparables a las tasas del norte de
Europa o Norteamérica11. En su etiopatogenia (además de una
predisposición genética), hay una respuesta inmune alterada
frente a determinados antı́genos aún desconocidos, lo que motiva
que muchos pacientes requieran tratamiento inmunomodulador.
Estos tratamientos pueden reactivar infecciones vitales latentes o
ya conocidas, como la infección por el VHB; incluso en algunos
casos se han comunicado resultados fatales12. Sin embargo, esta
respuesta no es la misma para todos los pacientes. Ası́ lo
demuestran otros casos publicados en la literatura médica, entre
ellos el de nuestro grupo13,14.
Por todo esto, serı́a conveniente que todos los pacientes con EII
recibieran una pauta de vacunación contra el VHB. Los objetivos
de este trabajo serán evaluar la eficacia de la vacuna ası́ como los
distintos factores demográficos y clı́nicos que pudieran intervenir
en su tasa de respuesta.
Pacientes y método
Desde el año 2006 y de forma consecutiva, se determinaron los
marcadores serológicos de los virus B y C de la hepatitis de todos
los pacientes con EII a los que se revisó en nuestra consulta
monográfica. En aquellos que no presentaban marcadores indicativos de infección actual o anterior por el VHB (antı́geno de
superficie del VHB [AgHBs], anti-HBs o anticuerpos contra el
antı́geno del core), se procedió a su vacunación según la secuencia
clásica (0, 1 y 6 meses). Al menos 2 meses después de la última
dosis se midieron los valores de anti-HBs y se consideró que se
habı́a logrado una respuesta adecuada a la vacuna si éstos
alcanzaban o superaban las 10 mU/ml. En el momento de la
inclusión en el estudio, se recogió una serie de datos demográficos
y clı́nicos de todos los pacientes: edad, sexo, hábitat, nivel de
estudios, ingesta de alcohol o adicción a drogas, tipo de EII (colitis
ulcerosa [CU] o enfermedad de Crohn [EC]), duración y extensión
de la enfermedad, patrón evolutivo de la EC y empleo de
inmunomoduladores antes o durante el perı́odo de vacunación.
En todo momento se respetaron las normas de buena práctica
clı́nica ası́ como la declaración de Helsinki de 1975 con la revisión
de octubre de 2000.
Los resultados se analizaron mediante el programa estadı́stico
SPSS versión 13.0 de Windows. Se realizó un estudio descriptivo
de frecuencias en el caso de variables cualitativas y se calculó la
media y la desviación estándar en el caso de variables cuantitativas. La variable considerada dependiente fue la repuesta o la
eficacia a la pauta de vacunación. Los datos se sometieron a un
análisis univariante; para la comparación de variables continuas
relacionadas con la falta de respuesta a la pauta de vacunación, se
utilizó el test de la t de Student para muestras independientes y el
test de la w2 para las categorı́as, además se emplearon las
correcciones de Yates y de Fischer en los casos apropiados. El
nivel de significación se estableció cuando los valores de p fueron
inferiores a 0,05. A fin de detectar la presencia de variables de
confusión y determinar aquéllas con un valor predictivo independiente para la falta de respuesta a la vacuna, se realizó un
modelo de regresión logı́stica. No se incluyeron en el análisis
multivariante aquellas variables con un número de casos menor
del 75% del total.
Resultados
Se incluyeron en el estudio los 129 pacientes con EII que tenı́an
todos los marcadores serológicos de la hepatitis B negativos y, por
tanto, pudieron recibir una pauta de vacunación contra este virus.
La edad media de los pacientes fue de 36,4 (15) años; 78 eran
varones (60,5%). Setenta y un pacientes (55%) tenı́an CU: 45 colitis
distal y 26 colitis extensa o pancolitis; 58 pacientes (45%) tenı́an
EC: 20 de tipo ileal (L1), 12 de tipo cólica (L2), 23 de tipo ileocólica
(L3) y 3 de afectación intestinal alta (L4). Treinta y cinco (60,3%)
pacientes con EC eran de patrón inflamatorio (B1). La duración
media de la enfermedad fue de 71 (55,41) meses. En la tabla 1 se
resumen las caracterı́sticas generales de los pacientes incluidos.
Cincuenta y seis pacientes (43,4%) habı́an recibido algún
tratamiento inmunomodulador previo a la vacuna y la mayorı́a
combinaron varios de éstos. Cincuenta y cinco (42,6%) pacientes
recibieron corticoides, 53 pacientes (41,1%) recibieron inmunomoduladores (el más frecuente fue la azatioprina [92,5%]) y 10
pacientes (7,8%) recibieron tratamientos biológicos. El tiempo de
exposición del fármaco inmunomodulador o de tratamientos
biológicos hasta la vacunación fue de 29,58 (20,17) meses. En la
tabla 2 se resumen con mayor detalle estos resultados.
En 85 pacientes (65,9%) la vacuna no indujo una respuesta
adecuada: 36 pacientes no crearon anti-HBs y 49 presentaron
tı́tulos inferiores a 10 mUI/ml.
Ni el sexo, ni el tipo de EII, ni la duración de la enfermedad, ni
el uso de fármacos inmunomoduladores o tratamientos biológicos, ni el tiempo de exposición a estos fármacos previo al
comienzo de la primera dosis de la vacuna influyeron en la
eficacia de la vacunación contra el VHB. El único factor implicado
en su respuesta fue la edad, de forma que en los pacientes más
jóvenes la eficacia de la vacuna fue mayor (30,91 [14,8] frente a
39,91 [14,2] años; po0,001). En la tabla 3 se detallan estos
resultados. En el análisis de regresión, la edad continuó obteniendo un valor estadı́sticamente significativo con una po0,01
(coeficientes: B 0,14, error tı́pico 0,04, Beta 0,467, t 3,37).
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Tabla 1
Caracterı́sticas generales de los pacientes
Edad media (DE), años
36,4 (15)
Sexo, n (%)
Varones
Mujeres
78 (60,5)
51 (39,5)
Tipo de EII, n (%)
CU
EC
71 (55)
58 (45)
Localización de CU, n (%)
Distal
Extensa o pancolitis
45 (64,4)
26 (36,6)
Localización de EC, n (%)
Ileal
Cólica
Ileocólica
Gastrointestinal alta
20 (34,5)
12 (20,7)
23 (39,7)
3 (5,2)
Tratamiento concomitante, n (%)
Esteroides
IMM (AZA/MTX)
Tratamientos biológicos
56 (43,4)
55 (42,6)
53 (41,1)
10 (7,8)
Duración de la enfermedad, media (DE)
71 (55,41)
Antecedentes de cirugı́a, n (%)
21 (18)
N.o de intervenciones quirúrgicas por sujeto, media (DE)
1,29 (0,78)
AZA: azatioprina; CU: colitis ulcerosa; DE: desviación estándar; EC: enfermedad de
Crohn; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; IMM: inmunomoduladores; MTX:
metotrexato.
Tabla 2
Uso de fármacos inmunomoduladores previos a la vacunación
n
%
Cualquier fármaco
Corticoidesa,b
53
55
41,1
42,6
IMMb,c
AZA/6-Mercaptopurina
MTX
Mofetil Micofenolato
53
49
3
1
41,1
92,5
5,7
1,9
TBc
Infliximab
Adalimumab
10
7
3
7,8
70
30
Combinación de fármacos
Corticoides + IMM
Corticoides + IMM + TB
47
7
40,2
6
AZA: azatioprina; IMM: inmunomoduladores; MTX: metotrexato; TB: terapias
biológicas.
a
Número medio de tandas de corticoides por sujeto: 1,53(0,51).
b
Tiempo medio de exposición a inmunomoduladores: 28,56(20,42) meses.
c
Número medio de dosis acumuladas de TB: 10,75(8,22).
Discusión
Los tratamientos inmunomoduladores y los fármacos biológicos han revolucionado el pronóstico de los pacientes con EII: han
333
disminuido la aparición de complicaciones, el número de
intervenciones quirúrgicas y la estancia hospitalaria, y han
aumentado la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo,
son fármacos que no están exentos de complicaciones, una de
éstas es el aumento potencial del riesgo de infecciones.
En este grupo susceptible de pacientes serı́a conveniente
aplicar todas aquellas medidas que permitan reducir el riesgo de
infección. En la actualidad, la vacunación contra el VHB es
universal en el momento del nacimiento y lactancia, esto ocurre
desde hace unos 15 años según la comunidad autónoma
considerada. Además, hay grupos de riesgo en los que está
indicada la vacunación selectiva contra el VHB, como recién
nacidos hijos de madres con AgHBs positivo, personal sanitario en
contacto con sangre o derivados, deficientes mentales ingresados
en instituciones cerradas y personal que trabaja en estos centros,
pacientes en programa de hemodiálisis, varones homosexuales,
contactos sexuales y convivientes de portadores crónicos del VHB,
personas que practican punciones frecuentes no controladas
médicamente (drogadictos), reclusos de instituciones penitenciarias, personas heterosexuales con contactos sexuales promiscuos,
personal no sanitario con profesión de riesgo elevado (funcionarios de instituciones penitenciarias, personal de ambulancias,
bomberos, etcétera), personas que viajan a paı́ses con alto riesgo
de infección por el VHB y personas en programa de trasplante de
órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos4,15. Aunque
hasta el momento no se dispone de una guı́a de actuación
oficialmente reconocida para el empleo adecuado de las vacunas
en la EII, cada vez son más las recomendaciones acerca de los
controles serológicos que deben investigarse y acerca de las
vacunas que deben aplicarse a los pacientes. Las vacunas
recomendadas actualmente en pacientes inmunodeprimidos con
EII son las siguientes: difteria, tétanos, poliomielitis inactivada, tos
ferina, hepatitis B, neumococo, influenza, papilomavirus humano,
hepatitis A, enfermedad meningocócica y el Haemophilus influenza
B, entre otras16. A pesar de estos datos, algunas publicaciones
recientes demuestran que el empleo de vacunas está muy
infrautilizado.
Otra cuestión importante para considerar es la eficacia que una
pauta de vacunación puede tener en un sujeto con EII (con o sin
tratamiento inmunomodulador o tratamientos biológicos); respecto a esto no hay muchos datos en la literatura médica. En este
trabajo se pone de manifiesto la baja tasa de eficacia que alcanza
la vacunación contra el VHB con el esquema habitual en pacientes
con EII. Hasta el 65% de los pacientes no alcanzaron valores
protectores de anticuerpos (anti-HBs deX10 mUI/ml) y el único
factor relacionado con una mayor tasa de eficacia fue la edad, ya
que la mejor respuesta se dio en los pacientes más jóvenes. Este
dato coincide con el observado en la población general y en
pacientes con otras enfermedades crónicas debilitantes, como
celiaquı́a, insuficiencia renal, cirrosis hepática, o en pacientes
trasplantados de órganos sólidos5,17–21.
El origen de esta baja tasa de respuesta en pacientes con EII
puede radicar en la compleja alteración inmunológica que subyace
a esta enfermedad. En el caso de la enfermedad celı́aca, Park et al
abogan por la idea de que la respuesta a la vacuna esté
condicionada inmunológicamente debido a la implicación de
múltiples genes. En el caso de la enfermedad celı́aca, se han
implicado a los genes de los haplotipos de antı́genos de
histocompatibilidad DQ2 y DQ85.
Si bien es cierto que se desconoce la etiologı́a de la EII, hay
pruebas claras de que en su etiopatogenia hay una respuesta
inmune anormal, exagerada y prolongada en el tiempo que, en
personas genéticamente predispuestas, conduce a la inflamación
intestinal al exponerse a determinados antı́genos aún desconocidos. De ahı́ la importancia cada vez mayor que poseen los
fármacos inmunomoduladores o los tratamientos biológicos en
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Tabla 3
Eficacia de la vacunación contra al virus de la hepatitis B según los datos clı́nicos y
según la presencia de tratamiento inmunomodulador
Respuesta
adecuada
Respuesta
inadecuada
n
Edad-años (media[DE])
44
30,91 (14,8)
85
39,91 (14,2)
Sexo n (%)
Varón
Mujer
21 (47,7)
19 (43,1)
47 (55,2)
30 (35,2)
NS
Diagnóstico n (%)
CU
EC
21 (47,7)
19 (43,1)
42 (49,4)
35 (41,1)
NS
Duración de la enfermedad (meses)
(media[DE])
66,11 (62,64)
73,38 (51,43)
NS
Tratamiento previo n (%)
Esteroides
IMM
Tratamientos biológicos
16 (36,3)
5 (11,3)
15 (34,1)
4 (9,1)
37 (43,5)
21 (24,7)
36 (42,3)
6 (7,1)
Combinación fármacos n (%)
Esteroides + IMM
Esteroides + IMM + TB
14 (31,8)
3 (11,3)
33 (38,8)
4 (4,7)
NS
30,03 (20,34)
NS
Tiempo de exposición a fármacos-meses 28,56 (20,42)
(media[DE])
p
o0,01
NS
CU: colitis ulcerosa; DE: desviación estándar; EC: enfermedad de Crohn; IMM:
inmunomoduladores; TB: tratamientos biológicos; NS: no significativo.
En algunas series, ante las bajas tasas de respuesta vacunal, se
preconiza el empleo de estrategias nuevas, como el uso de una
cuarta dosis o una tanda completa de revacunación13.
En conclusión, resulta imprescindible evaluar la presencia de
marcadores de infección del VHB en todos los pacientes con EII26
y, en aquéllos con serologı́a negativa, resulta imprescindible
vacunar contra el VHB cuanto antes para conseguir ası́ una mayor
tasa de eficacia.
En general, no se conoce con precisión la duración de la
protección conferida por la vacuna contra la infección por el VHB,
pero la protección frente a la enfermedad clı́nica parece muy
prolongada (15 años o más) y en los individuos vacunados durante
la adolescencia y la edad adulta joven es probable que dure toda la
vida15.
Aunque los tı́tulos de anti-HBs pueden disminuir con el tiempo
o incluso desaparecer, la memoria inmunológica que confiere la
vacuna hace que el contacto con el virus salvaje produzca una
respuesta inmune anamnésica que anule la infección o, como
máximo, produzca una infección inaparente. Como consecuencia
de esto, en la actualidad no se recomiendan vacunaciones de
recuerdo en los adolescentes y en los adultos jóvenes sanos27.
En los pacientes inmunodeprimidos (entre éstos los pacientes
del presente trabajo) que no respondan a esta vacuna, se deben
ensayar otros esquemas de vacunación más intensos (una cuarta
dosis o una vacunación nueva completa en 3 dosis). Parece
prudente que los pacientes con EII que presenten marcadores de
una infección anterior y no curada por el VHB reciban tratamiento
antivı́rico si precisan tratamiento inmunomodulador.
Hacen falta estudios más amplios que ayuden a aclarar los
factores implicados en una menor tasa de respuesta a la
vacunación del VHB en pacientes con EII y, también, que ayuden
a aclarar el resultado de pautas posteriores para aumentar su
eficacia.
Bibliografı́a
estos pacientes. Actualmente, los fármacos inmunosupresores
están indicados tanto en situaciones de refractariedad, de falta de
tolerancia a corticoides y de dependencia a corticoides, como en la
enfermedad fistulizante (principalmente perianal) y en la prevención de la recurrencia posquirúrgica, entre otras. Por este
motivo, en la actualidad, un alto porcentaje de los pacientes
presentados están en tratamiento con estos fármacos. Sin
embargo, el empleo de éstos no se ha implicado en este trabajo
con la respuesta a la pauta de vacunación contra el VHB. Tampoco
hay muchos datos en la literatura médica respecto a esto y se
considera que antes de concluir estos resultados deben analizarse
series mayores de pacientes a fin de obtener conclusiones más
sólidas.
Aunque no se ha demostrado que los pacientes con EII
presenten mayor riesgo de adquirir la infección por el VHB, sı́ se
han descrito reactivaciones de ésta (en ocasiones con resultados
mortales) en el subgrupo de pacientes (en una cantidad no
despreciable: el 7,5%22–24) con marcadores positivos de infección
por el VHB, ya sean portadores crónicos o con una exposición
anterior al VHB22–24. Estos pacientes deberı́an recibir profilaxis
con antivı́ricos (en especial lamivudina [100 mg cada 24 h] u
otros) que deben iniciarse una semana antes de comenzar el
tratamiento inmunodepresor, mantenerse durante todo el tiempo
que éste dure y hasta 6 semanas a 6 meses después de finalizado.
Si se debe mantener inmunodepresión a largo plazo, es preferible
utilizar antivı́ricos con menor riesgo de resistencias25. Aquellos
pacientes que no muestran datos de contacto previo con el VHB
deben ser vacunados1,23.
El problema radica en la baja tasa de eficacia, lo que da lugar a
que haya un gran reservorio de personas susceptibles al VHB a
pesar de que la vacunación universal ha llegado a ser una realidad.
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