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Clinical Chemistry 56:12
1792–1796 (2010)
Estudio de Caso Clı́nico
Dificultad en la Medición del Metotexato en Pacientes con
Altas Dosis de Nefrotoxicidad por el Metotexato Inducido
M. Rabie Al-Turkmani,1 Terence Law,1 Anupama Narla,2 and Mark D. Kellogg1*
CASO
Un hombre de 18 años se presentó con dolor e hinchazón
en la pierna izquierda, señalando que lo notó después de
jugar futbol. Una radiografı́a de la pierna afectada mostró
una lesión destructiva que llevó a una preocupación de
malignidad. Pruebas posteriores, incluyendo la proyección de imagen de resonancia magnética, un escaneo
óseo, y una biopsia por punción de la lesión, confirmaron
el osteosarcoma no metastásico en la tibia proximal izquierda. El paciente se inició en un régimen estándar de
quimioterapia. Recibió 4 ciclos de dosis altas de metotrexato (HDMTX) 3 con rescate de leucovorina y 2
ciclos de cisplatino y doxorrubicina, que fue bien tolerado
por él. Cada curso HDMTX consistió en la administración intravenosa de 20 g de metotrexato (MTX) por 4 h.
El paciente experimentó retraso de MTX después del
primer ciclo, pero demostró la separación tı́pica después
de los 3 ciclos subsecuentes. A continuación, se sometieron a una triangulación radical prevista del tumor con
la colocación de un injerto. Después de que el paciente se
recuperó de la cirugı́a, la quimioterapia se reanuda, y el
paciente recibió dos ciclos adicionales de cisplatino y doxorrubicina además de un ciclo adicional de HDMTX. Su
tratamiento fue interrumpido cuando tuvo que someterse a una cirugı́a por una infección de la herida en la
pierna afectada. Después de la recuperación de la segunda
cirugı́a, el paciente recibió un sexto ciclo de HDMTX.
Después de este ciclo, el paciente desarrolló nefrotoxicidad aguda, que se manifiesta por una marcada disfunción renal y retraso en despacho de MTX. Su concentración de creatinina en plasma fue mayor de 0.8 mg / dl (8
mg / L) al inicio del ciclo a 6,8 mg / dL (68 mg / L) después
de haber recibido HDMTX. Las concentraciones de MTX
en plasma fueron 1,700 ␮mol / L a las 24 h después de la
1
Department of Laboratory Medicine, Children’s Hospital Boston, Boston, MA;
Dana Farber Cancer Institute, Children’s Hospital Boston, and Harvard Medical
School, Boston, MA.
* Dirección de correspondencia para este autor a: Department of Laboratory
Medicine, Children’s Hospital Boston, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115.
Fax 617-730-0383; e-mail [email protected].
Recibido para publicación el 4 de Febrero del 2010. Aceptado para publicación el
15 de Junio del 2010.
3
Abreviaturas no estándar: HDMTX, altas dosis de metotrexato; MTX, metotrexato;
CPDG2, carboxipeptidasa G2; DAMPA, Acido 2,4-diamino-N10-metilpteroico; FPIA,
Inmunoensayo de polarización de fluorescencia; LC-MS/MS, espectrometrı́a cromatográfica lı́quida de masas en tándem.
2
1792
PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. ¿Cuál es la incidencia de la nefrotoxicidad inducida por
MTX, y como es tratada?
2. ¿Cuál es el mecanismo de acción CPDG2, y cuál es su
utilidad clı́nica?
3. ¿Cómo se mide el MTX, y cuál es la fuente de la
discrepancia en las mediciones de MTX de los
pacientes?
infusión, 450 ␮mol / L a las 48 h, y 350 ␮mol / L a las 72 h.
el paciente fue tratado con hidratación agresiva, diuresis,
1500 mg de leucovorina por vı́a intravenosa cada 6 h durante varios dı́as. Sin embargo estas medidas no redujeron
la MTX por debajo de la concentración de tóxicos, y se
tomó la decisión de dar al paciente glucarpidasa [carboxipeptidasa G2 (CPDG2); BTG Internacional] 4 dı́as
después de que recibieron la infusión de HDMTX.
El laboratorio experimentó dificultades en los informes posteriores de concentraciones de MTX en plasma
debido a discrepancias en los inmunoensayos Abbott
TDx de las concentraciones de MTX en las muestras diluidas en serie. Por ejemplo, la concentración de MTX en
plasma en una muestra obtenida después de la administración de CPDG2 y diluida con 9 volúmenes de diluyente
(dilución de 10 veces) fue de 9,6 ␮mol / L, mientras que la
concentración medida fue de 50 ␮mol / L para la misma
muestra diluı́da con 99 volúmenes de diluyente (dilución
de 100 veces).
Debido a que la MTX no puede medirse con precisión y debido a la preocupación constante de la toxicidad MTX, una segunda dosis de CPDG2 se administró al paciente dos dı́as después de la primera. Cinco
dı́as más tarde, la diferencia en las mediciones de MTX
habı́a desaparecido, y el laboratorio fue capaz de informar posteriormente, las concentraciones de MTX en
plasma, que fueron ⬍4,5 ␮mol / L. debido a MTX y las
concentraciones de creatinina se fueron disminuyendo
de manera constante, se tomó la decisión de completar
la hidratación intravenosa de 170 ml / h de rescate y
leucovorina con 250 mg administrados por vı́a intravenosa cada 6 h en casa hasta que la concentración de
MTX fue ⬍0,1 ␮mol / L.
Estudio de Caso Clı́nico
DISCUSION
El HDMTX, definido por dosis de MTX 1000 mg/m2 por
vı́a intravenosa prolongada seguida de rescate de leucovorina, ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de
tumores malignos como el osteosarcoma, leucemia linfoblástica aguda y linfoma. El MTX se metaboliza principalmente a 7 hidroximetotrexato, las concentraciones plasmáticas de los cuales superan las del compuesto original
poco después de la inyección de HDMTX (1 ). Se cree que
la MTX-nefrotoxicidad inducida aguda se debe a la precipitación de metotrexato o sus metabolitos insolubles en
los túbulos renales o un efecto tóxico directo de MTX en
los túbulos (2 ). La disfunción renal provoca una eliminación de MTX y el rescate sin éxito por leucovorina. La
Nefrotoxicidad ha sido reportada en los ensayos clı́nicos
en aproximadamente el 1,8% de los pacientes con osteosarcoma tratados con HDMTX. La tasa de mortalidad en
estos pacientes es del 4,4% (3 ). Las concentraciones de
MTX es ⬎10 ␮mol/L en 24 h, ⬎1 ␮mol/L en 48 h, o ⬎0.1
␮mol/L en 72 h después de la infusión se asocian con un
alto riego de nefrotoxicidad (2 ).
El HDMTX inducido por nefrotoxicidad que convencionalmente se gestiona a través de la hidratación y la
alcalinización de la orina para aumentar la excreción urinaria de solubilidad y MTX. Otras medidas incluyen la
supervisión de la creatinina en sangre y las concentraciones de MTX, ası́ como el rescate de leucovorina fármaco
cinéticamente guiado para restaurar la concentración intracelular de folato. La diálisis también se ha utilizado para
la eliminación de MTX.
La CPDG2 es una enzima bacteriana disponible en
una forma recombinante clonado a partir de la cepa
Pseudomonas RS-16. CPDG2 hidroliza rápidamente el
glutamato C-terminal de MTX para formar los compuestos inactivos del ácido 2,4-diamino- N10-methylpteroic
(DAMPA) y el glutamato, proporcionando ası́ una vı́a
rápida de la eliminación. La administración CPDG2 en
combinación con timidina y leucovorina es muy eficaz,
disminuyendo la concentración plasmática de metotrexato en un 95% ⫺99% a los 15 minutos en pacientes
con HDMTX la nefrotoxicidad inducida por (4, 5 ).
En un paciente con un aumento de la concentración
plasmática de MTX y la función renal pobres, es fundamental utilizar un medio rápido para la eliminación de
MTX de la circulación y evitar un mayor daño renal evadiendo la toxicidad, tales como la mielosupresión y la mucositis, que se asocian con un aumento de concentraciones de MTX. La administración CPDG2 se recomienda
para los pacientes cuya concentración de MTX en plasma
es⬎ de 10 ␮mol / L por 42 a 48 h después del inicio de la
infusión de MTX (2 ). El paciente en este caso cumple
claramente los criterios para recibir CPDG2.
Las concentraciones plasmáticas de MTX se controlan rutinariamente después del tratamiento con HDMTX
para determinar la tasa de eliminación del fármaco y la
dosis de leucovorina necesarios para el rescate. El método
más comúnmente usado para medidas de rutina en los
laboratorios clı́nicos de MTX es un inmunoensayo de polarización fluorescente (FPIA). Además de los inmunoensayos, la electroforesis capilar de zona y los métodos de
HPLC se han descrito para la medición de MTX y sus
metabolitos en fluidos biológicos (4 ). También se ha introducido una enzima dihidrofolato reductasa, la inhibición de análisis que utiliza una de 96 y un lector de placas
para medir la concentración de MTX en plasma (5 ).
Debido a la limitada gama de análisis de la prueba de
MTX utilizadas en nuestro laboratorio y la amplia gama
de concentraciones observadas en nuestros pacientes,
nuestro procedimiento estándar consiste en la dilución en
serie (10 veces, 100 veces, 500 veces) de las muestras con
solución salina. La diferencia en las mediciones sucesivas
de diluciones en serie de MTX en este paciente fue debido
a las diferentes concentraciones del metabolito interferente de MTX DAMPA, que estuvo presente en una concentración alta después del tratamiento CPDG2. El paquete inserto para el ensayo MTX establece que cuando el
MTX y DAMPA están presentes, la interferencia de
DAMPA es menor (un falso aumento de aproximadamente el 26%) que cuando sólo DAMPA está presente
(hasta un falso aumento del 59%). Ası́, los resultados de la
dilución de 10 veces en este asunto-calculado a concentraciones más bajas de MTX que los de las diluciones de
100 veces, porque la interferencia de DAMPA fue reducida por la presencia de MTX. La cantidad de MTX presente en las diluciones de 100 veces MTX fue muy por
debajo del intervalo lineal del ensayo y permite una mayor
interacción entre el anticuerpo y DAMPA, aumentando
ası́ la concentración observada de MTX. Esta interferencia
variable limita aún más la utilidad de FPIA después de la
administración CPDG2.
DAMPA suele ser un metabolito menor de MTX, y
su concentración en plasma, después de la infusión de
HDMTX suele ser muy baja (6 ). La interferencia de los
inmunoensayos DAMPA MTX está bien establecida, sin
embargo. La FPIA MTX ha demostrado 82,6% de reactividad cruzada con DAMPA en el método que utiliza anticuerpos policlonales y el 41,1% de reactividad cruzada en
el método que utiliza anticuerpos monoclonales (7 ). Las
causas de interferencias de DAMPA marcan sobreestimación de MTX y permite inmunoensayos confiables para la
medición después del tratamiento con MTX CPDG2. A
diferencia de DAMPA, la reactividad cruzada de
7-hidroximetotrexato con la FPIA MTX es sólo el 0,6%
(8 ). En la FPIA MTX, serı́a de esperar una baja reactividad
cruzada similar con el metabolito hidroxilado de la
DAMPA y el glucurónido de la molécula, sin embargo, el
grado de interferencia puede ser diferente en las formas
basadas en anticuerpos policlonales o de otra ı́ndole del
inmunoensayo.
Clinical Chemistry 56:12 (2010) 1793
Estudio de Caso Clı́nico
PUNTOS PARA RECORDAR
• La nefrotoxicidad ha sido reportada en aproximadamente 1.8% de los pacientes con osteosarcoma tratados con HDMTX en los ensayos clı́nicos, con una tasa de
mortalidad del 4.4% en estos pacientes.
• La nefrotoxicidad HDMTX inducida que convencionalmente se gestiona a través de la hidratación y la
alcalinización de la orina para aumentar la solubilidad y
excreción urinaria de MTX. La diálisis también se ha
utilizado para la eliminación de MTX.
Figura. 1. Concentración de MTX en plasma medido por
FPIA (dilución de 10 veces, prueba de TDx de Abbott) (䊊)
y LC-MS/MS (䡵) después de la administración de CPDG2.
Después de que el personal de laboratorio clı́nico
sospecha de interferencia en el ensayo de MTX, que en
contacto con el equipo médico y se enteró de que el paciente habı́a recibido CPDG2. Para confirmar la interferencia DAMPA y tener la capacidad de medir con exactitud las concentraciones de metotrexato después de la
administración CPDG2, que posteriormente desarrolló
una masa de cromatografı́a lı́quida-espectrometrı́a de
tándem (LC-MS/MS) el método para la medición de
MTX (9 ). El uso de este método LC-MS/MS para medir
las concentraciones de MTX en las muestras de la paciente
presentó confirmó la interferencia DAMPA en el FPIA:
Las concentraciones de MTX en plasma obtenidas por
LC-MS/MS fueron marcadamente inferiores a las obtenidas con el analizador TDx con un 10 doble dilución (Fig.
1). Las mediciones LC-MS/MS de MTX también indicaron que la dosis de CPDG2 primero fue eficaz en la reducción de la concentración de metotrexato en plasma por un
99% (de 230 ␮mol / L a 2,2 ␮mol / L). Después de la
liquidación de DAMPA de la circulación del paciente a los
7 dı́as después de la administración CPDG2, las concentraciones medidas de MTX por FPIA fueron comparables
a las obtenidas por LC-MS/MS (Fig. 1).
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este escrito y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas en la concepción y
el diseño, adquisición de datos, o el análisis e interpretación de éstos; (b) la
edición y revisión del articulo en cuanto al contenido intelectual; y (c)
aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de conflictos potenciales de interés: Ningún
autor declaró cualquier conflicto potencial de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron
papel alguno en el diseño del estudio, elección de los pacientes inmiscuidos,
revisión e interpretación de datos, o preparación y aprobación del manuscrito.
1794 Clinical Chemistry 56:12 (2010)
• La CPDG2 hidroliza rápidamente el glutamato
C-terminal de MTX para formar el metabolito inactivo
de DAMPA y el glutamato, proporcionando ası́ una vı́a
rápida de la eliminación.
• El método más comúnmente utilizado para medir MTX
rutinariamente en los laboratorios clı́nicos es FPIA. Las
exposiciones DAMPA del metabolito de alta reactividad
cruzada con la mayorı́a de los inmunoensayos MTX.
• El laboratorio debe enseñar a los médicos acerca de la
interferencia causada por CPDG2 y la incapacidad de los
inmunoensayos para medir con precisión MTX en pacientes tratados con CPDG2.
• Es fundamental que el equipo clı́nico notifique al laboratorio cuando se administra CPDG2 para evitar la denuncia de un falso aumento en las concentraciones de
MTX que indican el fracaso de la terapia CPDG2.
Referencias
1. Erttmann R, Bielack S, Landbeck G. Kinetics of 7-hydroxy-methotrexate after
high-dose methotrexate therapy. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15:
101– 4. [Kinestésica del 7 hidroxi-metotraxato después de una alta dosis
terapéutica de metotraxato.]
2. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate
nephrotoxicity. Oncologist 2006; 11:694 –703. [Entendiendo y manejando la
nefrotoxicidad de metotraxato]
3. Widemann BC, Balis FM, Kempf-Bielack B, Bielack S, Pratt CB, Ferrari S, et
alHigh-dose methotrexate-induced nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer 2004; 100:2222–32. [Altas dosis de metotraxato que induce
nefrotoxicidad en pacientes con osteosarcoma]
4. Kuo CY, Wu HL, Kou HS, Chiou SS, Wu DC, Wu SM. Simultaneous determination of methotrexate and its eight metabolites in human whole blood by
capillary zone electrophoresis. J Chromatogr A 2003; 1014:93–101. [Determinación simultánea de metotraxato en sus ocho metabolitos en sangre
completa en humanos por electroforesis en la zona capilar]
5. Widemann BC, Balis FM, Adamson PC. Dihydrofolate reductase enzyme
inhibition assay for plasma methotrexate determination using a 96-well
microplate reader. Clin Chem 1999;45:223– 8. [Estudio de inhibición de la
enzima ihidrofolato reductasa para determinación de netotraxato en plasma
usando un lector de microplacas de 96]
6. Donehower RC, Hande KR, Drake JC, Chabner BA. Presence of 2,4-diaminoN10-methylpteroic acid after high-dose methotrexate. Clin Pharmacol Ther
1979;26:63–72.[Presencia de 2.4-diamino-N10- ácido metilpterioico después
de altas dosis de metotraxato]
7. Albertioni F, Rask C, Eksborg S, Poulsen JH, Pettersson B, Beck O, et al.
Evaluation of clinical assays for measuring high-dose methotrexate in plasma.
Estudio de Caso Clı́nico
Clin Chem 1996; 42:39 – 44. [Evaluación de ensayos clı́nicos para medir altas
dosis de metotraxato en plasma]
8. Pesce MA, Bodourian SH. Evaluation of a fluorescence polarization immunoassay procedure for quantitation of methotrexate. Ther Drug Monit 1986;8:
115–21.[Evaluación de una polarización por fluorescencia en procedimientos
de inmunoensayo para cuantificación de metotraxato]
9. Kumar VS, Law T, Kellogg M. Liquid chromatography-tandem mass spectrom-
etry (LC-MS-MS) method for monitoring methotrexate in the setting of
carboxypeptidase-G2 therapy. In:U Garg, CA Hammett-Stabler eds. Clinical
applications of mass spectrometry: methods and protocols. New York:
Springer; 2009. p 359 – 63. Methods in molecular biology, vol 603.[Cromatografı́a lı́quida por espectometrı́a de masa en tandem (LC-MS-MS) método
para monitorear el metotraxato en la terapia de administración de
carboxipeptidasa-G2]
Comentario
Elizabeth Fox* and Frank M. Balis
La nefrotoxicidad inducida por altas dosis de metotrexato
es una emergencia médica. La excreción renal de metotrexato, que normalmente representa el 90% de la
eliminación de la droga, se retrasa, dando lugar a una exposición prolongada a altas concentraciones de metotrexato. La duración de la exposición es el principal determinante de los efectos tóxicos de la droga, y el
reconocimiento temprano y los esfuerzos del sistema para
reducir las concentraciones de metotrexato son fundamentales para la prevención de la toxicidad sistémica
grave. Altas dosis de metotrexato inducidas por la disfunción renal se distinguen por un aumento en la concentración de creatinina en suero durante o poco después de la
infusión de metotrexato. La producción de orina generalmente se mantiene a pesar de la rápida disminución de la
filtración glomerular. El control diario de la creatinina en
suero y las concentraciones de metotrexato son esenciales
para la detección temprana de esta complicación.
La leucovorina es una fuente de la tetrahidrofolatos
que se agotan por la inhibición de metotrexato de la dihidrofolato reductasa, pero el metotrexato compite con
leucovorina para la captación celular. Por lo tanto, el
rescate de leucovorina es menos eficaz en las concentraciones de metotrexato superando el 10 ␮mol / L durante
48 h. La dosis de leucovorina debe aumentar en proporción a la concentración de metotrexato en suero cuando el
aclaramiento de metotrexato se retrasa (por ejemplo,
1000 mg / m 2 cada 6 horas para una concentración de
metotrexato ⱖ10 ␮mol / L a las 48 h). Las altas dosis de
leucovorina (250 mg / m2 cada 6 h) también se debe continuar por 48 horas después de la administración de glucarpidasa porque la enzima hidroliza leucovorina y su
Division of Oncology and Center for Childhood Cancer Research, The Children’s
Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA.
*
Dirección de correspondencia de este autor a: Division of Oncology and Center
for Childhood Cancer Research, CTRB-4016, The Children’s Hospital of Philadelphia, 3501 Civic Center Blvd., Philadelphia, PA 19104. Fax 267-425-0113; e-mail
[email protected].
Recibido para la publicación el 17 de Septiembre de 2010. Aceptado para la
publicación el 20 de Septiembre del 2010.
metabolito activo circulante, el 5-metiltetrahidrofolato, a
las formas inactivas.
La Glucarpidasa disminuye rápida y eficazmente la
concentración de metotrexato en suero, proporcionando
una vı́a alternativa de eliminación y, cuando se administra
tan pronto como sea posible después de el reconocimiento de nefrotoxicidad, se puede efectivamente
prevenir la toxicidad de metotrexato. Los pacientes que
reciben rescate de leucovorina inadecuada o reciben glucarpidasa⬎ 96 h después del inicio de la infusión de metotrexato tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad
por metotrexato poniendo en peligro la vida (1 ).
Como se ilustra en el caso de estudio, ensayos
comerciales metotrexato subestiman el impacto de glucarpidasa sobre las concentraciones de metotrexato en
suero debido a la injerencia del subproducto inactivo,
el DAMPA. El DAMPA es posteriormente metabolizado por hidroxilación y conjugación de glucurónidos y se elimina más rápidamente que el metotrexato residual.
Contribuciones de autor:Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este escrito y han cumplido con los
siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, adquisición de datos, o el análisis e interpretación de
éstos; (b) la edición y revisión del artı́culo sobre su contenido intelectual;
y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de conflictos potenciales de interés:
Ningún autor declaró cualquier conflicto potencial de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron papel alguno en el diseño del estudio, elección de los pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos, o preparación o aprobación
del manuscrito.
Referencia
1. Widemann BC, Balis FM, Kim A, Boron M, Jayaprakash N, Shalabi A, et al.
Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced
renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin
Oncol 2010;28:3979 – 86. [Glucarpidasa, leucovorin y timidina para altas dosis
de metotrexato inducido por disfución renal: factores clı́nicos y farmacológicos
que afectan el desarrollo]
Clinical Chemistry 56:12 (2010) 1795
Estudio de Caso Clı́nico
Comentario
Michael C. Milone*
La Glucarpidasa (Voraxaze®), es a menudo un agente
de investigación disponible en virtud de un protocolo
de tratamiento de etiqueta abierta, ofrece un gran potencial para el tratamiento de pacientes con o en alto
riesgo de toxicidad después del meotrexato (MTX) en
la quimioterapia. El estudio de caso reportado por AlTurkmani et al. ilustra los desafı́os a la vigilancia de
laboratorio de MTX, especialmente en los pacientes
tratados con glucarpidase. Las interferencias de metabolito han sido reconocidas en los inmunoensayos
MTX. A pesar de un sesgo positivo es relativamente
pequeño debido a la interferencia en un 7-hidroximetotrexato, el metabolito predominante de MTX,
este caso demuestra la naturaleza sensible e impredecible de interferencia del metabolito. El sesgo positivo de alto reportado para este caso causado comúnmente por el metabolito MTX ácido 2,4-diamino- N10metilpteroico (DAMPA), hace que el seguimiento sea
de utilidad para el manejo del paciente con MTX. Incluso con el reconocimiento astuto de una interferencia de análisis por el laboratorio de los autores, el paciente seguı́a siendo objeto de una dosis de
glucarpidase adicional que podrı́a haber sido innecesaria. El no reconocer la interferencia podrı́a dar lugar
a aún más, las intervenciones potencialmente dañinas.
Dudo que otros laboratorios hayan obtenido mejores
resultados en la detección de esta interferencia. La disponibilidad de un método de cromatografı́a lı́quida
más especı́fica para MTX es poco probable en la mayorı́a de los laboratorios clı́nicos. La obtención de datos
de pruebas del Colegio de Patólogos Americanos para
el año 2010 revelan que el 92% de los laboratorios realiza el inmunoensayo de fluorescencia polarizada utilizada en este caso, y todos los 407 laboratorios que
participan y que actualmente utilizan una plataforma
de inmunoensayo de MTX. Como Al-et al Turkmani.
Para el Estado, es imperativo que los directores de laboratorio comuniquen con sus colegas de oncologı́a y
enseñarless acerca de las limitaciones de los ensayos de
MTX, especialmente para los pacientes tratados con
glucarpidase. Las limitaciones de la vigilancia de la concentración de MTX también deben ser consideradas
para su inclusión en el prospecto de glucarpidase para
ayudar a difundir esta importante información.
Toxicology/TDM Laboratory, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.
*
Dirección de correspondencia para este autor a: Hospital of the University of
Pennsylvania, Founders 7.103, 3400 Spruce St., Philadelphia, PA 19104. Fax
215-662-7529; e-mail [email protected].
Recibido para la publicación el 13 de Septiembre del 2010. Aceptado para la
publicación el 20 de Septiembre del 2010.
Declaración de los autores de conflictos potenciales de interés:
Ningún autor declaró cualquier conflicto potencial de interés.
1796 Clinical Chemistry 56:12 (2010)
Contribuciones de Autor: Todos los autores confirmaron que han
contribuido al contenido intelectual de este escrito y han concluido los
siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, adquisición de datos, o el análisis e interpretación de
datos; (b) la edición y revisión del artı́culo en cuanto al contenido intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron papel alguno en el diseño del estudio, elección de los pacientes
reclutados, revisión e interpretación de datos, o preparación y
aprobación del manuscrito.