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http://www.medicinainfantil.org.ar ACTUALIZACIONES FRAGILIDAD DEL CROMOSOMA X DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN EL PRIMER NIVEL DE ATENCION A propósito de un caso 1, María del Rosario Williams2 INTRODUCCION El Síndrome de Fragilidad del X (SFX) o Síndrome de Martin-Bell es reconocido como la causa hereditaria más común de retardo mental1. La prevalencia es variable según las poblaciones y depende de la sospecha médica, los métodos diagnósticos disponibles y su especificidad. La Academia Americana de Pediatría estima una prevalencia de 1 en 3700 varones de raza blanca, en 2500 de raza negra; y 1 en 7000 mujeres 2. Está descripta una disminución de la prevalencia en los últimos años, pero esto sería dependiente de la posibilidad de realizar asesoramiento genético y de la accesibilidad a las pruebas diagnósticas. El síndrome es lo suficientemente frecuente como para considerar su diagnóstico diferencial ante pacientes varones o mujeres con retardo mental, y es por lo tanto una causa habitual de indicación de análisis de ADN, asesoramiento genético y diagnóstico prenatal. El diagnóstico clínico se basa en el fenotipo físico, cognitivo y conductual. Sin embargo, a diferencia del síndrome de Down, única causa más común de retardo mental de origen genético 1,3, el mismo habitualmente no es realizado durante la infancia, como consecuencia de la mayor variabilidad y menor manifestación fenotípica en la edad prepuberal. Un 25-30% de los pacientes afectados no presenta los rasgos físicos característicos, por lo que esto no permite descartar el diagnóstico. 1 Médico Pediatra de Planta. 2 Médica Pediatra-Instructora de Residentes. Servicio de Pediatría-CeSAC N°5. Hospital General de Agudos F. Santojanni. Por este motivo es necesario considerar, desde el punto de vista de la evaluación clínica, los rasgos cognitivos-conductuales asociados proponiéndose como pesquisa sistemas simplificados de valoración física y conductual 4,5 para definir la necesidad de realizar o no pruebas diagnósticas de laboratorio. Una vez realizado el diagnóstico y el asesoramiento genético, el pediatra es quien realiza el control clínico periódico de estos pacientes, y quien solicita las interconsultas pertinentes, de acuerdo a las manifestaciones fenotípicas del paciente en el seguimiento longitudinal del mismo. Marco Teórico Inicialmente, en 1943 Martin y Bell sugirieron que el retraso mental podía tener una base genética asociada al cromosoma X, debido a la prevalencia del mismo en el sexo masculino. En 1969, Lubs destaca la presencia de un “sitio frágil” en este cromosoma y en 1977 se asocia el mismo con el locus Xq27.3 en el brazo largo del cromosoma X, confirmando así su relación con retraso mental y definiendo el síndrome de X frágil. En 1991 se logra el aislamiento y clonado del gen responsable (FMR-1)6. El nombre refiere al marcador citogenético en el locus Xq27.37, el “sitio frágil” en donde la cromatina falla en condensarse apropiadamente durante la mitosis. Como consecuencia de esto, la expresión es diferente entre hombres y mujeres, dado que éstas compensan parte del déficit con el gen normal del otro cromosoma X. Se estima que el SFX es causa de aproximadamente un 40% de los retardos mentales asociados al cromosoma X8. Fragilidad del cromosoma X63 335 http://www.medicinainfantil.org.ar Características genéticas En el sitio Xq27.3 se ubica el gen FMR1, el cual codifica la proteína FMRP. El FMR1 está formado por repeticiones del trinucleótido CGG (citosinaguanina-guanina)9. Los individuos normales tienen entre 5 y 40 repeticiones. La mutación completa sucede cuando el número de tripletes es superior a 200, ésta se encuentra en 1 cada 2500 a 1 cada 4000 personas y genera la metilación del gen, impidiendo la transcripción y transducción, provocando la falta de producción de la FMRP. Dicha proteína es de importancia crítica en los procesos de regulación que involucran la maduración sináptica, la guía del crecimiento axonal, y el aprendizaje dependiente de la experiencia10. La FMRP es una proteína de enlace que tiene como principal función la regulación de la translación del ARN mensajero y del transporte de éste dentro de las dendritas. La modificación en la estructura de las espinas dendríticas, punto de contacto excitatorio post-sináptico, afectaría la función sináptica provocando disfunción cognitiva. La ausencia de FMRP lleva a un déficit en el mecanismo de poda sináptica, provocando una sobre abundancia de sinapsis11. De este modo la variabilidad clínica se relaciona con las variaciones moleculares de FMR1 que determinará niveles diferentes de FMRP, la combinación de genes de fondo que actúan directa o indirectamente con la FMRP y la presencia de factores epigenéticos. Por lo tanto, el cuadro clínico característico del síndrome y su severidad dependerá del grado de metilación y silenciamiento que sufra dicho gen. Nuevos estudios proponen al receptor metabotrópico 5 de glutamato (mGluR5), involucrado en la interacción con proteínas de la sinapsis, como factor que relaciona al SFX con la presencia de autismo, y se lo plantea como un futuro objetivo terapéutico12. Este receptor y la FMRP podrían trabajar en oposición funcional regulando la translación del ARNm a nivel sináptico. El déficit de la misma conduciría a la desregulación del sistema GABA y glutamato, generando un desequilibrio entre sistemas estimulatorios e inhibitorios, junto con alteración de la plasticidad y conectividad sináptica13. Aquellos que presentan entre 45 y 54 repeticiones son considerados alelos en “zona gris” y no poseen la inestabilidad meiótica característica de los premutados, por lo que su expansión es improbable. Los premutados (portadores de la enfermedad) tienen una expansión de tripletes entre 55 y 200. El estado de portación o premutación se presenta en una de cada 130 a 250 mujeres y en uno de cada 200 a 800 hombres entre la población general. Éstos producen una FMRP normal o disminuída y niveles elevados de ARN mensajero14. Dicho FMR1-ARN m es el que desencadena procesos de toxicidad que provocan muerte celular temprana, anomalías mitocondriales y alteraciones en la co- 336 Medicina Infantil Vol. XX N° 4 Diciembre 2013 nectividad neuronal asociados a las manifestaciones clínicas propias de la premutación13. El SFX es de herencia inusual. Las mujeres con mutación completa tienen 50% de riesgo de tener descendientes varones o mujeres con mutación completa. En el caso de las mujeres premutadas éstas pueden transmitir el cromosoma X sano (50%) o el premutado (50%). Sin embargo las mujeres presentan una meiosis inestable, por lo que las premutaciones siempre sufren expansión de los tripletes. Esto implica el riesgo de amplificarse a una premutación mayor en varones o mujeres o amplificarse a mutación completa en varones afectados o mujeres con algún grado de afectación. El riesgo de amplificación hasta la mutación completa depende del tamaño de la premutación. Los hombres con mutación completa presentan una disminución en la fertilidad debido a que la FMRP interviene en la espermatogésis y a su vez una mutación completa no puede ser mantenida durante la misma, por lo que, en caso de presentar descendencia, solo transmitirán cromosomas con formas premutadas. En el caso de los varones premutados, éstos no presentan riesgo de amplificación, por lo que los hijos varones serán sanos y las mujeres premutadas. (Figura 1). Existen dos técnicas moleculares para detectar la amplificación CGG del gen FMR1: por PCR (polimerase chain reaction) o por la técnica de Southern (Southern Blot)15. Para ambas pruebas se requieren laboratorios de biología molecular y en el caso de la segunda uso de material radioactivo. Figura 1: Descendencia de individuos premutados16 (Adaptado de Torrado M. Síndrome de X Frágil. Capítulo 2, Módulo 1. PRONAP Sociedad Argentina de Pediatría, 2002.) Características clínicas La presunción diagnóstica se basa en el fenotipo físico, cognitivo y conductual. Las complicaciones del fenotipo físico están determinadas por la displasia del tejido conectivo asociada al síndrome. http://www.medicinainfantil.org.ar Los signos físicos más comúnmente asociados en los varones adolescentes y adultos jóvenes incluyen orejas grandes, cara larga con mandíbula prominente, y macro-orquidismo post-puberal (40 ml o más en volumen en 70-90% de los pacientes). Para los pacientes pre-puberales, las orejas y cabeza grande con cara alargada (75%) y frente prominente, el puente nasal aplanado y el paladar ojival, pueden ser los únicos hallazgos sugestivos6,17-18. Sólo un 15-40% tienen macro-orquidismo (volumen de 4 o más ml). Otros hallazgos asociados a defectos en el tejido conectivo incluyen: hiperextensibilidad de las articulaciones de los dedos de las manos, pie plano, pectus excavatum, piel aterciopelada, y prolapso de la válvula mitral (50%) con dilatación de la raíz aórtica (25%) y de la arteria pulmonar. En la piel puede observarse además de las características de ser suave y delgada, callos por episodios de mordidas, y surco simiano (50%). Los problemas oftalmológicos incluyen estrabismo (25%), errores de refracción (20%), y menos frecuentemente ptosis o nistagmus19. Dentro del área de problemas ortopédicos aparecen, además de la excesiva laxitud ligamentaria, menos comúnmente pectus excavatum, hernias y escoliosis. La laxitud suele disminuir con la edad y no produce en general dislocaciones articulares. Existe un aumento de la incidencia de otitis media y sinusitis recurrente, consecuencia de la disfunción de la trompa de Eustaquio y de la características anatómicas faciales. La obesidad severa es un problema que se ve en un 10% de los pacientes con la mutación completa, asociándose con hiperfagia y falta de saciedad luego de las comidas, lo que lo emparenta con el fenotipo del síndrome de Prader-Willi. Por este motivo se han estudiado mecanismos moleculares emparentados que orienten al entendimiento de las conductas obsesivas y compulsivas en relación a la comida, y se han propuesto tratamientos psicofarmacológicos similares20. La prevalencia de convulsiones en varones se estima entre el 25 y 40% (crisis de ausencias, generalizadas y parciales-complejas). En tanto, la prevalencia en mujeres es de alrededor del 8% 21. Se propone que aparecen como una manifestación de la falta de inhibición gabaérgica relacionada a deficiencias del vermis cerebeloso22. Desde el punto de vista neurológico, también puede encontrarse hipotonía y torpeza motora. En general, la esperanza de vida no está acortada, pero han sido reportados casos de muerte súbita en niños y adultos, así como casos de apnea obstructiva del sueño en niños. Estos casos se presumen secundarios a displasia del tejido conectivo y obstrucción concomitante de la vía aérea y disfunción del sistema nervioso central. Los problemas del sueño, sobre todo para conci- liarlo, y la presencia de despertares nocturnos, son frecuentes en los varones en los primeros años de vida. Esto parece tener relación con un acortamiento del tiempo total de sueño y del sueño REM. También se ha propuesto una deficiencia en la secreción de melatonina23. Con respecto a los pacientes premutados, antes se creía que eran clínicamente normales debido a que presentaban la proteína FMRP. Sin embargo en los últimos años se ha propuesto la teoría de que el fenotipo de los mismos estaría relacionado con un efecto tóxico del ARN mensajero elevado. Este desencadenaría una serie de cambios moleculares que provocarían los desórdenes relacionados con el neurodesarrollo o funciones neurológicas, las patologías psiquiátricas, las disfunciones endócrinas y las desregulaciones autoinmunes13. En el caso de las mujeres portadoras se ha descripto, en una minoría, algunos de los rasgos físicos descriptos como orejas prominentes o hiperextensibilidad articular. Sin embargo se ha asociado, únicamente a la premutación, una falla ovárica prematura que consiste en aparición de menopausia en menores de 40 años o una disfunción ovárica subclínica y también mayor riesgo de embarazo gemelar. También se han descripto trastornos autoinmunitarios, como hipotiroidismo y fibromialgia. Con respecto a los varones premutados en la mayoría de estos pacientes se ha observado un temblor intencional que aparece luego de los 50 años seguido por ataxia denominado “Síndrome temblor/ataxia relacionado al SFX”. Se pueden observar otras patologías distintas de las propias del SFX como neuropatías periféricas, disfunción autonómica y manifestaciones parkinsonianas asociadas. Éstos últimos han sido menos reportados en mujeres2. Fenotipo cognitivo-conductual En el contexto de los hallazgos clínicos, los trastornos cognitivo-conductuales son fundamentales para la decisión de considerar el pedido de interconsulta y estudios genéticos para confirmar el diagnóstico16. El grado de afectación varía desde el retraso mental leve al retraso mental grave con autismo asociado, o trastornos del aprendizaje y problemas de la esfera emocional (SFX con funcionamiento elevado). La mayoría de los varones afectados suelen estar en el rango de retardo leve a moderado en los años pre-escolares, mientras que en la adolescencia y adultez en el rango de retardo moderado a severo. Las pacientes mujeres con la mutación completa, aproximadamente 50% tienen déficits cognitivos con Coeficiente Intelectual (CI) limítrofe o retardo mental y 50% tienen funcionamiento cognitivo normal. En las que se observa cognición normal, 60 a 80% tienen déficits significativos en la función frontal o Fragilidad del cromosoma X63 337 http://www.medicinainfantil.org.ar ejecutiva, con discurso tangencial, tendencia a la perseveración, problemas de atención y concentración, labilidad emocional y dificultades en la interacción social. Un tercio de los pacientes con SFX muestran una declinación significante en su CI, siendo menos severo en pacientes mujeres. Las mayores alteraciones se ven en el razonamiento abstracto y las habilidades lingüísticas. Esta declinación no es vista en pacientes con metilación incompleta. Hagerman, además describió un 13% de pacientes sobre 250 varones evaluados en los que la evaluación cognitiva mostró CI de al menos 70 (SFX con funcionamiento elevado), manteniéndose algunos de ellos con este nivel cognitivo al ser evaluados en la adolescencia y adultez. Otros autores también han mencionado, tanto en pacientes con mutación parcial o completa, la presencia de varones con CI mayor de 7024. Por lo tanto, la variación en los patrones moleculares puede asociarse con diferente pronóstico en varones. La presencia de hiperactividad y de conductas autistas (pobre contacto visual, aleteo, mordedura de mano, defensa táctil, perseveración), sumadas al retraso madurativo serán claves para el diagnóstico presuntivo pediátrico. El SFX es la etiología genética específica más asociada al autismo. La mayoría de los pacientes con diagnóstico de SFX presentan algunas conductas autistas asociadas25. Pero el 15% de los varones con SFX reúnen criterio para el diagnóstico de autismo14,26. Otros trabajos muestran una prevalencia cercana al doble de este valor, de acuerdo a criterios estandarizados obtenidos en tests diagnósticos como el ADOS y el ADI-R27. En cuanto a las mujeres con mutación completa, Hagerman y colegas describen que un 15 a 25% presentan autismo o desórdenes dentro del espectro autista13. Dentro de los trastornos conductuales en varones con SFX se destacan la hiperactividad, sensibilidad inusual a estímulos sensoriales variados (ej: defensa táctil al ser tocados-abrazados, reacciones de agresión o rabietas ante estímulos auditivos fuertes, dificultades con la textura rugosa de la ropa), déficits en el contacto visual, problemas en las transiciones entre actividades o lugares, falta de apropiada inhibición ante estímulos del medio ambiente y problemas para poder mantener el foco de la atención28. Esta hipersensibilidad a los estímulos ha sido relacionada con la excesiva interconexión o excesos de ramas dendríticas. Las niñas con SFX tienen problemas significativos debido a su timidez y ansiedad social, con presencia de conductas evitativas. En algunas situaciones esto lleva a casos de mutismo selectivo. Sólo aquellas con la mutación completa presentan estos hallazgos intensificados, con cuadros similares al trastorno esquizoide. Algunos autores reportan ma- 338 Medicina Infantil Vol. XX N° 4 Diciembre 2013 yor incidencia en mujeres con SFX trastornos de ansiedad y bipolaridad. Nuevos trabajos de investigación han dirigido el foco al estudio de la vida adulta de los pacientes con la mutación completa, considerando dimensiones tales como la posibilidad de conseguir empleo, la necesidad de ayuda en actividades de la vida diaria, desarrollo de amistades, residencia independiente y participación en actividades de entretenimiento. Dada la disparidad de la afectación interindividual y de acuerdo a sexo, y como consecuencia de las deficiencias en habilidades de interacción social, la presencia de comorbilidad como síntomas del espectro autista, ADHD, ansiedad y depresión, conductas agresivas o autoagresivas, es fundamental determinar cuáles son los servicios necesarios para esta población29. Los pacientes premutados pueden presentar alguna sintomatología como trastornos conductuales o cognitivos menores, hiperactividad y déficit de atención, conductas del espectro autista y patología neurodegenerativa en la adultez. Las mujeres pueden presentar problemas emocionales como ansiedad, rasgos obsesivos o depresivos. En cuanto a los hombres premutados, estos pueden presentar déficit de atención, disfunción ejecutiva, trastornos en la sociabilización y conductas obsesivas compulsivas. TRATAMIENTO En lo que respecta al tratamiento éste debe apuntar al manejo de las dificultades surgidas del fenotipo cognitivo-conductual. Esto involucra la utilización de diferentes estrategias educativas y psicofarmacológicas30. El ADHD es tratado con estimulantes que muestran ser efectivos en aproximadamente el 70% de los pacientes. En menores de 5 años se usan agonista alfa adrenérgicos como la clonidina y guanfacina. Como tratamiento de la ansiedad se prefieren los inhibidores de la recaptación serotoninérgica como la fluoxetina. Para el tratamiento de la agresión y de la inestabilidad emocional se utilizan antipsicóticos como la risperidona y el aripiprazole. Para el manejo del fenotipo Prader-Willi es fundamental el seguimiento nutricional, la práctica regular de actividad física y las modificaciones medio ambientales que apunten a la prevención de las complicaciones de la obesidad temprana sobre la salud (apnea obstructiva del sueño, hipertensión, diabetes mellitus, dislipemias). La edad media de aparición de convulsiones son los 2 años de vida. El tipo más común son las convulsiones parciales complejas. La mayoría de las convulsiones cesan en los primeros años de vida. Habitualmente son bien controladas con un solo anticonvulsivante, como la carbamacepina o el ácido valproico. La FMRP es una proteína de unión al ARN que modula la maduración dendrítica y la plasticidad si- http://www.medicinainfantil.org.ar náptica a través de la inhibición de la síntesis proteica dendrítica el grupo 1 mGluR. Dada la ubicación y funciones de éste grupo en el sistema nervioso, muchas de las características fenotípicas del SFX como las convulsiones y excitabilidad electroencefalográfica, hipersensibilidad a estímulos táctiles, déficits cognitivos, ansiedad e incoordinación han sido propuestos como relacionados con el aumento de los procesos mediados por mGluR que normalmente son inhibidos por la FMRP. En este sentido, se han propuesto en ensayos de investigación, antagonistas mGluR como potencial tratamiento en el SFX, entre ellos el fenobam, el cual tendría efectos ansiolíticos, antidepresivos y anticonvulsivantes, revirtiendo o mejorando en parte los síntomas característicos del síndrome 30. Otros agentes utilizados son el litio (actuando sobre la fosfolipasa C y modificando la regulación del mGluR) y las ampakinas, actuando sobre las alteraciones de potenciación de largo plazo de la corteza y el hipocampo31. A la intervención farmacológica se suman las intervenciones cognitivo-conductuales, educacionales, de promoción de la interacción social y del lenguaje, incluyendo modificaciones en el ambiente áulico, en el hogar, en el manejo de las situaciones de estrés, reducción de la ansiedad, problemas de integración sensorial, manejo de la depresión, entre otros33. Estos pacientes se beneficiarán con terapia del lenguaje y ocupacional, que pueda considerar los problemas de procesamiento auditivo, razonamiento abstracto, dispraxias motoras, así como los déficits de integración sensorial, entre otros32. CASO CLINICO Se presenta en el CeSAC N°5 (Comuna N°8, Ciudad Autónoma de Buenos Aires) un paciente de sexo masculino de 2 años y 7 meses de vida, producto de un embarazo controlado, RNT/PAEG, sin antecedentes perinatológicos, para primer control de salud. Previamente no presentaba seguimiento pediátrico periódico. La madre consulta preocupada por la falta de lenguaje del niño y por la diferencia del desarrollo del mismo al compararlo con sus otros hijos, en ese momento, de 6 y 10 años, quienes se habían desarrollado normalmente. Al evaluar al paciente, el mismo, no decía palabras, solo se comunicaba a través de jerga, silabeo y gestos; presentaba pointing proto-declarativo y proto-imperativo, mantenía contacto visual y se movía permanentemente por el consultorio tocando objetos y papeles. Respondía órdenes simples y gestos por parte del examinador de modo intermitente, no tenía juego simbólico sino solitario y en general era rechazado por pares. Era un niño muy difícil de cuidar por parte de otras personas cuando la madre no lo hacía. También se observó que tenía episodios de aleteo de manos, y presentaba otros movimientos repetitivos. Le molestaba el ruido de las motos y le gustaba la música. Tenía dificultades para conciliar el sueño pero luego podía continuar durmiendo hasta horas de la mañana. Al interrogar acerca de antecedentes neuromadurativos se destaca que la deambulación independiente fue a los 2 años. Con respecto a los antecedentes familiares, la madre presentaba como antecedente personal ciclos menstruales irregulares y un quiste a nivel ovárico. Asímismo se notó en ella, una marcada inestabilidad emocional y conducta ansiosa, dificultades en la comprensión y ejecución de indicaciones y seguimiento del paciente. El niño no presentaba contacto con su padre biológico y sus dos hermanos son hijos de un padre diferente. La madre no reportaba eventos medio ambientales desfavorables que puedan ser adjudicados a las dificultades de su hijo. También se refiere un niño, hijo de prima materna, con retraso en la adquisición del lenguaje y trastornos de conducta. Al examen físico se observó orejas con pabellón auricular grande e implantación baja y ángulo de rotación mayor a 30°, pulgares cortos y anchos, clinodactilia de quinto dedo en ambas manos, hernia supraumbilical, macroorquidismo y macropene. El peso y talla en percentilo 75 y perímetro cefálico en percentilo 50. Ante la presunción clínica de un retraso global del desarrollo se solicita, inicialmente, hemograma, medio interno y perfil tiroideo que resultaron normales. Luego de 12 meses, retoma los controles de salud y en esta nueva valoración clínica se nota que el niño sólo decía 3 a 4 palabras, señalaba partes del cuerpo y tenía una respuesta intermitente al llamado por su nombre. La madre refería que le agradaba estar con pares pero que no eran posibles los intercambios con los mismos debido a que se desorganizaba, gritaba, arrojaba objetos y no seguía las reglas que se le proponían. Presumiendo una etiología de origen genético se decide, previa valoración audiológica (normal), derivación al Hospital Juan P. Garrahan para confirmación diagnóstica clínica y molecular. El servicio de Clínicas interdisciplinarias realiza una valoración a través del Test de CAT/CLAMS que confirma el diagnóstico de retraso global del desarrollo con una edad mental de 18 meses y el servicio de Genética realiza una valoración utilizando el “Score de Sitio Frágil del X” donde obtiene un puntaje de 16/175. Finalmente se realiza estudio molecular diagnóstico (Southern Blot) que confirma la fragilidad del cromosoma X en el paciente y su madre. Los hermanos no presentaron la mutación. Recibió asesoramiento genético en el Servicio de Genética y Fragilidad del cromosoma X63 339 http://www.medicinainfantil.org.ar la madre es actualmente seguida por el servicio de clínica médica del CeSAC. Asimismo se estudió a la prima de la madre y su hijo, quienes presentaron mutación completa para el gen; y se encuentran en seguimiento multidisciplinario. Se realizó un árbol genealógico con los datos disponibles. Figura 2. Figura 2: Arbol genealógico del caso clínico. Durante los controles, el niño mostró trastornos de conducta y atención, junto con hiperactividad, hiperfagia y obesidad asociada, por lo cual está en seguimiento por el servicio de Nutrición, Neurología y Salud Mental del Hospital Juan P. Garrahan y en este CeSAC. Recibe tratamiento con risperidona 1 mg y metilfenidato LA 30 mg por día, con marcada mejoría conductual. Se realizó la inserción en una Escuela de Educación Especial y de Formación Laboral, estimulación fonoaudiológica y la obtención del certificado de discapacidad y pensión asistencial en conjunto con el equipo de Servicio Social del CeSAC. El niño presenta buena evolución clínica y en el ámbito educativo. DISCUSION Son muchas las barreras u obstáculos que se tienen para llegar al diagnóstico etiológico del SFX. Aunque han sido descriptos características físicas asociadas, la falta de suficiente especificidad y sensibilidad de los escores clínicos impiden por sí solo al pediatra hacer un diagnóstico clínico. Muchas de estas características son compartidas por pacientes con retardo mental de otra etiología; y como ya se ha descripto, estas manifestaciones son menos evidentes en pacientes pre-puberales. La evaluación de los antecedentes familiares de retardo mental en la familia materna es de gran trascendencia, si bien el SFX sólo explica la mitad de los casos de retardo 340 Medicina Infantil Vol. XX N° 4 Diciembre 2013 mental ligados al X. Estudios de experiencias familiares muestran múltiples dificultades en el proceso diagnóstico, donde los padres refieren sentimientos de frustración, pérdida de confianza y preocupación hasta que el problema es identificado33. Por otro parte, si el diagnóstico es tardío también tiene repercusiones en el riesgo genético, abriendo otra línea importante de trabajo a futuro. Asimismo, este problema tendrá incidencia en los costos del manejo, seguimiento médico y educativo de los pacientes no diagnosticados ya sean portadores o afectados. Se han desarrollado guías de manejo clínico, tanto en nuestro país como en otros, que debieran estar al alcance del clínico pediatra, a los fines de mejorar la vigilancia y pesquisa de pacientes que pudieran requerir interconsultas especializadas, incluyendo los servicios disponibles de genética, que habiliten la posibilidad de alcanzar el diagnóstico molecular. La Academia Americana de Pediatría, establece en las guías de supervisión clínica de pacientes con SFX del 2011, la necesidad de solicitar estudios diagnósticos de genética molecular a los pacientes con historia familiar de SFX, a los pacientes con retardo madurativo, déficit intelectual de etiología desconocida, pacientes con autismo, hombres de más de 50 años con ataxia cerebelosa progresiva y temblor intencional, y a las mujeres con insuficiencia ovárica prematura, expandiendo por lo tanto en gran medida el espectro de pacientes a estudiar2. Desde el primer nivel de atención y sobre todo en los lugares donde hay recurso médico en formación, se hace imprescindible reforzar las estrategias de manejo de los pacientes con retardo madurativo y perfiles cognitivo-conductuales sospechosos, con el fin de evitar retrasos diagnósticos que impidan poner en funcionamiento programas médicos y educativos de seguimiento de los pacientes y sus familias, y que pospongan la posibilidad de asesoramiento genético pertinente. De la misma manera es de importancia clave la transición desde los servicios de pediatría a los de clínica médica o medicina general, dado el compromiso que los adultos, tanto mujeres como varones, pueden presentar. Se considera al autismo como el principal factor predictor pronóstico en la vida adulta, al igual que la presencia de patología en el área de la salud mental, los cuales afectarán ostensiblemente su funcionalidad (empleo, amistades, actividades de la vida diaria, etc)29. Las intervenciones necesarias son múltiples en los pacientes y familias con SFX. La agenda de manejo de cada uno de los pacientes debe estar orientada a las intervenciones específicas que cada paciente necesita, en vista del compromiso en cada una de las áreas mencionadas. Para esto es fundamental la labor del pediatra, ya que es en base a la sospecha clínica que surge de la vigilancia del desarrollo y del seguimiento longitudinal de los pa- http://www.medicinainfantil.org.ar cientes en el contexto familiar, como se sospechará y a posteriori se diagnosticará oportunamente la condición. Una vez diagnosticada la condición, deben considerarse las dimensiones físicas, psicológicas y sociales de los pacientes y sus familias, con el objetivo de mejorar la calidad de vida, plantear estrategias adecuadas para maximizar el potencial de cada paciente, así como las transiciones que deban atravesar. Agradecimiento A la Dra. M. Torrado y Dr. A. Iglesias por su apoyo y colaboración en la revisión del artículo. REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Nussbaum R, McInnes R, Willard H. Thompson and Thompson Genetics in Medicine. 6th ed. Philadelphia PA: Saunders Company; 2001. Hersh J H, MD, Saul R A, MD and COMMITTEE ON GENETICS. Clinical Report-Health Supervision for Children With Fragile X Syndrome. Pediatrics. 2011; 127(5): 994-1006. Menkes J, Falk R. Chapter 3: Chromosomal Anomalies and Contiguous Gene Syndromes. In: Menkes J, Sarnat H, Editors. Child Neurology. 6th ed. Philadelphia PA; Lippincott Williams &Wilkins; 2000: 241-304 Giangreco Ch, Steele M, Aston Ch et al. A simplified six-item checklist for screening for fragile X syndrome in the pediatric population. J Pediatr. 1996; 129(4): 611-4. Torrado M, Chertkoff L, Herrera J et al. Correlación clínico-molecular en niñas con retardo mental y síndrome de sitio frágil del X. Arch Argent Pediatr.1998; 96: 294-300. Costeff H. Chapter 2: Mental Retardation. 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