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SIDA: Etiologia y etiopatogenia CONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA BIOLOGfA MOLECULAR DEL VIRUS Elvirusde la inmunodeficienciahumana 1(VIH-l),de la familiade los retrovirus, prototipo de la subfamilia de los lentivirus, ha sido claramente identificado como la causa prima ria del SIDA. Estos agentes producen infecciones notables, ya que causan compromiso del sistema nervioso, poseen largos periodos de latencia, una ineficaz respuesta inmune, unido a una gran complejidad de su genoma. Los lentivirus producen en las ovejas enfermedad del sistema nervioso central, en caballos anemia hemolitica autoinmune y en gatos, primates y humanos, inmunodeficiencia. El VIH-1 se transmite por contacto sexual, exposicion a sangre 0 productos sanguineos infectados y perinatalmente de la madre al hijo. Aunque ha existido una gran atencion a la transmision homosexual, se ha observado en los ultimos afios un aumento en la transmision heterosexual, llegandose al punto de que en la actualidad cerca del 60% de los casos nuevos se transmiten por relacion heterosexual. El VIH-1 es el virus mas estudiado de la historia de la humanidad. Entre 1982 y 1984 la enfermedad estaba ya definida epidemiologica, clinica y patologicamente, El origen etiologico se hallo en 1984, el gen del VIH fue clonado y secuenciado, y el primer inhibidor del virus,la zidovudina (AZT), se desarrollo por esta epoca. Pero hay que decir, que sin las actuales herramientas de la biologia molecular nunca habriarnos corrido a tal velocidad. A pesar de todo el conocimiento alcanzado, nos encontramos en la infancia del conocimiento como 10 afirma el doctor Robert C. Gallo. El SIDAse ha convertido en pocos anos en una verdadera emergencia sanitaria; el desarrollo de una terapia eficaz y el logro de una vacuna efectiva se han convertido en la mayor prioridad medica en las postrimerias del siglo XX: Anatomia y cicio de vida viral Los virus del SIDA, como los otros retrovirus, poseen tres genes centrales: el gag, pol y env. El env expresa las proteinas de la envoltura viral, el gag los del "core" y el gen pol produce la transcriptasa inversa y otras proteinas enzimaticas vitales para el virus (figura 1). II El virus del SIDAposee una estructura icosahedrica, formada por 72 espigas externas, cada una compuesta por dos proteinas: la gp 120Ygp41. Estas glicoproteinas estan suspendidas en una doble capa lipidica, la cual posee algunas proteinas del huesped como los antigenos clase I y clase II de histocompatibilidad adquiridos durante la replica cion viral. El "core" esta compuesto por la proteina p 17, que se asocia intima mente con la capa lipidica interna de la envoltura, estabilizando el virion. La proteina p 24 compone la nucleocapside, que alberga en su interior el ARN viral, la transcriptasa inversa, la integrasa, las proteasas y las proteinas p9 y p7. E1 VIH-l es e1 virus mds estudiado en la historia de 1a humanidad. En el proceso de invasion celular el virus se acerca a la celula, la membrana celular y la cubierta viral se fusionan, descargando el virus en el interior de la celula su contenido genetico (ARN) (figura 2). El VIH tiene afinidad especial por los linfocitos CD4 0 facilitadores y los monocitos. Esta afinidad se debe a la identidad bioquirnica que resulta de la homologia de la proteina gp120 con el receptor CD4 de estas celulas. Se afirma que la fusion entre la envoltura y la membrana celular, adernas de la union de la proteina gp120 y el receptor CD4, requiere de otras proteinas virales siendo la mas plausible la gp41. El mecanismo de fusion de membrana es el principalmente involucrado en la penetracion del virus a la celula. A partir del ARN viral, el virus genera ADN dentro de la celula. La replicacion viral se inicia con la generacion de una primera copia de AD a partir del ARN viral y mediado por la SIOA Figura 1. Representacion esquematica del genoma del virus de la inmuno-deficiencia humana (VIH-l), can la ubicacion de sus proteinas principales en el virus. TA/.: transcriptasa inversa. transcriptasa inversa. La segunda copia 0 tira de ADN tambien se sintetiza bajo el control de la transcriptasa inversa, solo que despues de que la ribonucleasa ha degradado el ARN original. EIADN doble derivado del virus, 0 provirus, se inserta en el genoma humano merced a la integrasa viral y permanece latente hasta que por sofisticadas estrategias involucradas en la alteracion de la transcripcion se Uega a la activacion viral y por ende a su replicacion. Se ha encontrado que la activacion viral 0 sea el paso de latente a infectante se de be al estado de activacion celular, es decir a factores del huesped. Como quiera, la activacion de los linfocitos se da, ya sea merced antigenos, mitogenos, citocinas (factor de necrosis tumoral, interleucina 1) 0 a varios productos geneticos de virus, como el HTIV-l, herpes simple, virus de Epstein Barr, citomegalovirus, hepatitis B y virus herpes 6, que crean un ambiente propicio para la replicaci6n viral. Estos agentes activados actuan sobre la region regulatoria terminal LTR (por "long terminal repeat sequence") valiendose de un potente activador transcripcional nuclear en NFKB. EI NFKB reside en el citoplasma como una forma inactiva pasando a una forma activa gracias a estimulos celulares. EI NFKB se trasloca al nucleo donde ejerce su funcion de transactivador de la transcripclon (figura 3). En la fase temprana de activaci6n se estimula la expresion del gen tat que produce la proteina tat un transactivador de todos los genes virales. Lasotras proteinas regulatorias expresadas son nefyvpr. La nef es conocida por su efecto negativo en la replica cion viral, pero estudios recientes sugieren que es mas un activador como el vpr, que otra cosa. Lasfunciones de estas dos ultimas proreinas todavia no permanecen claras. Figura 2. Giclo de la replicacion del VIH. Las particulas virales entran a la celula (izquierda), requiriendo una relacion especifica entre la proteina gp 120 Y el receptor G04. EIARN viral en el citoplasma, par media de la transcriptasa inversa genera AON el cual migra al nucleo como provirus. EIAON proviral se transcribe en mARN, que determina las proteinas y junto con el ARN genomico se ensambla el virus, que es liberado de la celula (derecha) para ir a infectar otras celulas. II EIconocer intimamente como se expresa la enfermedad es uno de los pilares de la investigacion, ya que una fase de control de la enfermedad puede ser el bloqueo de la activacion viral. En la fase tardia de expresion viral se producen las estructuras y enzimas del virus. En este punto la proteina rev del VIH es esencial para la activacion de los genes gag, pol yenv. Los productos del gen env son las proteinas de la envoltura viral (gp120 y gp-il). EI gen gag expresa una proteina de 53Kd, la cual es dividida en p24, p17, p9 y p7, proteinas del "core". EI precursor del gen pol dividido produce la transcriptasa inversa, la integrasa, la ribonucleasa y una proteasa, las enzimas mas importantes en el momenta y epicentro de una gran investigacion terapeutica, Otras proteinas productos de los genes vif y vpu poseen un papel importantisimo en los estados terminales de morfogenesis viral, como son la liberacion y su infectividad. Patogenesis Se ha dicho que el SIDA se trasrnite por intercambios de 'fluidos corporales". La implicacion es clara: la sangre, el semen y las secreciones vaginales son conducto de transmision del virus. Sucede, sin embargo, que la cantidad de particulas virales libres en el semen y el fluido vaginal es muy pequefia y hace una infeccion directa improbable. Se ha venido ha dernostrar que en la transmision por esos humores entran a jugar un papel importante los monocitos y macrofagos, que actuan como portadores del virus. Ladestruccion de los linfocitos CD4 inducida por los virus es la causa de la profunda inmunodeficiencia caracteristica de las etapas avanzadas del SIDA.EIVIH es menos citopatico en el monocito y macrofago, 10 que 10 lleva a permanecer en estado de deposito 0 reserva en esta celula, que permite la diserninacion del virus al cerebro y a otros organos del cuerpo. EIvirus tarnbien puede infectar las celulas gliales del sistema nervioso, el epitelio intestinal y las celulas progenitoras hematopoyeticas de la medula osea. Esta infeccion contribuye a la progresion de la demencia, el sindrome diarreico y las anormalidades hematologicas observadas en los pacientes con SIDA. Un mecanismo definido mediante el cual el virus induce muerte en los linfocitos es la fusion celular y formacion de sincitios. La presencia de proteinas en la envoltura viral en la membrana celular parece ser la causa de la fusion celular y pro ende de la muerte celular. Otros mecanisrnos propuestos, pero menos documentados, son el dafio de la membhrana celular por crecimiento viral, cambios en la permeabilidad de la membrana y por ultimo una destruccion "autoinmune" de los linfocitos infectados mediada por anticuerpos y linfocitos citotoxicos CDs' Hemos logrado grandes progresos en el conocimiento del SIDAen los ultimos afios. Loque viene ahora es trasladar este conocimiento a nuevas terapeuticas 0 vacunas, que ojala perrnitan terminar de una vez por todas con este terrible flagelo de la humanidad. Pero, en la mejor de las circunstancias, esto no 10 veremos hasta el siglo XXI. n Figura 3. EI VIHpermaneee latente en ellinfocito por meses y hasta afios. Se ha eneontrado que la aetivaei6n del virus se debe al estado de aetivaei6n eelular, que depende a su vez de multiples faetores enumerados en la figura. Estos faetores aetuan sobre la regi6n regulatoria terminal LTRmediante NFkB, un potente aetivador transeripeional nuclear. Posteriormente se aetiva el gen tat que MJ) ectoe sobre todos los genes virales, permitiendo de esta forma la replicaci6n viral, su ensamblaje y liberaci6n II GEN pol 0: fi\\. IN. n GEN env \':ij 00 ij~ o