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LA TIVA SEGÚN SANTIAGO TARTARA:
Dr. SANTIAGO TARTARA, Buenos Aires, Argentina. [email protected]
Durante la estadía de 1 semana en el Hospital de “Maquinista Savio” (próximo a Escobar) Provincia de Buenos Aires, Argentina,
realizamos un total de 40 anestesias en 4 días en un rango etáreo de ± 70 años.
Anestesia intravenosa total con midazolam:
Dentro de las benzodiacepinas, es sin dudas el midazolam la droga de elección para la realización de una anestesia intravenosa total.
Esto se debe fundamentalmente a sus ventajas farmacocinéticas en comparación con otras benzodiacepinas y su relativamente corta
vida media contexto sensible (t1/2CS) cuando se la utiliza en infusiones continuas o a través de bolos intravenosos.
El midazolam es una droga hidrosoluble pero que se convierte en liposoluble a nivel plasmático. A un pH de 4, el midazolam es
hidrosoluble (el pH de las ampollas comerciales es de 3.3); pero a un pH mayor como el plasmático o el tisular, cierra el anillo
imidazol de su estructura química y se convierte en una sustancia más liposoluble.
Su liposolubilidad a pH fisiológico le permite obtener altos volúmenes de distribución y un comienzo de acción rápido por facilitar el
pasaje de la barrera hematoencefálica.
El rango de dosis para conseguir la hipnosis con midazolam (abolición de la respuesta verbal y del reflejo palpebral) es de 0,1 a 0,35
mg/kg.
Debido a que existe una gran variabilidad interindividual a la acción de las benzodiacepinas, es aconsejable realizar primero una
prueba de sensibilidad terapéutica
previo a la inducción con midazolam.
Prueba de sensibilidad de Benzodiacepinas (PSB): 0,04 mg/kg
El gran inconveniente que tienen la BZD es la amplia variabilidad individual en las dosis, debido a esto es aconsejable realizar una
“prueba de sensibilidad terapéutica” previa a la inducción con midazolam para saber con que dosis se va a inducir al paciente.
Para dicha prueba se deberá inyectar 0.04 mg/kg de midazolam (2 mg para 50 kg; 3 mg para 70 kg) cuando el paciente esté en quirófano con
todos los elementos de monitoreo colocados y sin previa inyección de otras drogas depresoras del SNC.
Se debe esperar entre 3-5 minutos y según la respuesta del paciente, la dosis de inducción es:
1) 0,1 mg/kg = paciente dormido
esta dosis debe restarse a los 0,04 mg/kg previos
2) 0,15 mg/kg = paciente sedado
3) 0,2 mg/kg = paciente ligeramente sedado
Es decir que:
1) sólo se logró disminuir la ansiedad se inducirá con 0.2 mg/kg
2) si la respuesta fue sedación pero el paciente responde al estímulo verbal, se inducirá
con 0.15 mg/kg
3) si la respuesta obtenida fue una sedación profunda se inducirá al paciente con 0.1
mg/kg
Con una dosis de 0,15 mg/kg en general se consiguen niveles plasmáticos de ±150-170 ng/mL.
En pacientes ancianos y con estado general precario, hipoproteinémicos, sépticos, deben disminuirse las dosis de inducción del
midazolam.
En pacientes con falla renal al igual que en los hipoproteinémicos, la acción del midazolam es más rápida y de mayor duración que en
pacientes normales; esto se explicaría por la mayor tasa de droga libre, al disminuir la concentración de albúmina.
En los pacientes renales, la fracción no unida a proteínas sería de 7% contra 4% en los pacientes normales; esto es en general así
para la mayoría de las drogas.
Por otro lado; pueden ser necesarias dosis de inducción de
0,4-0,6 mg/kg, especialmente en pacientes tomadores crónicos
de benzodiacepinas, por ejemplo los pacientes con patología de la columna cervical.
En general la dosis de inducción de midazolam en pediatría es mas alta, del orden de los 0,3-0,5 mg/kg. Realizando tambien la PSB a
una dosis mayor que en adultos a razón de 0,1 mg/kg.
En los pacientes obesos deberá emplearse la PSB y el calculo de la dosis de inducción posterior deberá ajustar la “variable peso”
realizando el siguiente cálculo:
Peso ideal = lo que sobrepasa el metro de altura
Peso real – peso ideal = cantidad de kg en exceso
Cálculo de la dosis ajustando la variable peso =
peso ideal + 50% de la diferencia entre “peso ideal” y “peso real”
Por ejemplo, si tenemos un paciente de 1,70 y 130 kg de peso
Peso ideal = 70 kg
Peso real – peso ideal = 130 – 70 = 60
Cálculo dosis ajustando variable peso =
70 + 30 (50% de 60) = 100
Por lo tanto deben hacerse los cálculos en base a 100.
Es decir que la utilización de la prueba de sensibilidad a las BZD es un buen parámetro a seguir, para saber la dosis necesaria para la
inducción con midazolam.
Si no se detecta cual es el piso de la ventana terapéutica para ese paciente que tenemos delante nuestro, se torna difícil el manejo de la
hipnosis en el intraoperatorio con midazolam.
Nota acerca de la prueba de sensibilidad a las benzodiacepinas:
No se debe dudar en administrar midazolam al paciente que por alguna razón “pide BZD”. Es decir, un paciente con un “upregulation” por algún motivo en particular va a necesitar cantidades mayores de midazolam.
Un ejemplo de esto son los pacientes que deben someterse a cirugía de la columna cervical, que generalmente toman no menos de 20
mgrs de diazepam por día o de clonazepam por día, por lo cual ya se sabe que el piso de su ventana terapéutica (ventana hipnótica en
este caso); va a estar más alto con respecto a la media.
En un caso real, una paciente de 65 años de 70 kg, requirió 80 mgr de midazolam para la inducción; esto no es mucho, sino que es lo
que paciente requirió por su variabilidad farmacodinámica. ¿Qué sucede luego?. En esta paciente que la induje con 80 mgr de
midazolam, el mantenimiento de la hipnosis se realiza de la misma forma que en cualquier otro paciente, es decir con 0,04 mg/kg cada
45-60 min, la diferencia está en que la concentración plasmática de midazolam, en lugar de estar en 150 o 200 ng/mL, estará en 800
ng/mL pero seguramente la paciente se durmió en 700 o 750 ng/mL y eso es lo que tengo que mantener, porque si baja mas la
concentración plasmática, la paciente se va a despertar.
En este caso la farmacocinética no varia, voy a tener mucha droga a nivel plasmático y en sitio efector, pero no debería preocuparme
porque hay una “down regulation” de los receptores y la droga tiene menos eficacia, dado que lo que varía es la farmacodinamia.
Mantenimiento de la hipnosis con midazolam:
Aunque están descriptas pautas para el mantenimiento de la hipnosis con otras BZD, el midazolam es la única BZD con un perfil
farmacocinético adecuado para ser utilizado con este fin, ya sea en infusión continua (bombas volumétricas o de jeringa) o por medio
de dosis intermitentes.
En caso de que se decida realizar el mantenimiento por medio de una infusión continua, luego de la dosis de carga, la infusión debería
mantenerse a 2 µg/kg/min durante las primeras 3 horas de infusión y luego disminuirse a 1,5 µg/kg/min hasta el final de la cirugía
(dado que hay una tendencia a la acumulación luego de las 3 horas de infusión).
Sin embargo, por su perfil farmacocinético, es posible el mantenimiento de la hipnosis por medio de bolos de 0,04 mg/kg que deben
realizarse cada 45-60 min, con una tendencia a espaciar un poco más los bolos luego de las 3 horas de cirugía.
Existe también la posibilidad de realizar el mantenimiento de la hipnosis con midazolam a través de la modalidad TCI (target
controlled infusión); pero existen pocos modelos farmacocinéticos en el mercado para tal fin.
Con cualquiera de las modalidades anteriormente citadas se deberá mantener concentraciones plasmáticas entre 100-300 ng/ml
(que en el 90% de los pacientes asegura la hipnosis); precisamente esa es la “ventana hipnótica del midazolam” (otros autores citan los
valores de 150-250 ng/mL o incluso de entre 100-200 ng/mL –ver cuadro inferior-).
Si bien la variabilidad interindividual de las BZD impide definir una “dosis más precisa”, la PSB (prueba de sensibilidad a la
benzodiacepina) permite acotar la “dispersión de la dosis necesaria para inducción”
Niveles plasmáticos de midazolam:
En ocasiones para acelerar la inducción se puede emplear:
20 mg propofol
50-100 mg de tiopental
O comenzar con la infusión de Remifentanilo a razon de 0,25 o 0,5 microgramos/kg/minuto. De esta manera potenciamos la acción
de las drogas previamente administradas.
En la inducción conjuntamente con el midazolam debe hacerse:
fentanilo 2-3 μg/kg
+
RMND (o en procedimientos cortos succinilcolina)
En general debemos tratar de hacer coincidir los picos de acción de las drogas, que en el caso del midazolam
fentanilo
es de unos 4-5 minutos
RMND
Generalmente hay que esperar entre 330 y 4 min luego de efectuada la inducción para obtener el nivel adecuado del RMND
(pancuronio), el cual coincide con el efecto pico del fentanilo (3.6 min y T1/2 Keo 5.8 min)y del midazolam (efecto máximo 2.8 min y T1/2 Keo 5.6 min)
Siempre agregar en el suero
diclofenac (75 mg) (pediatría: 1-2 mg/kg)
dexametasona (8 mg) (pediatría: 0,15-0,2 mg/kg)
metoclopramida y ranitidina según criterio
Según la preferencia particular de cada anestesiólogo, pueden emplearse distintos tipos de AINES, por ejemplo:
- ibuprofeno (400-600 mg) (pediatría: 10 mg/kg)
- ketorolac (30-60 mg) (pediatría: 0,5-0,75 mg/kg)
- dipirona (metamizol) (1-2 gramos) (pediatría: 20-25 mg/kg)
El manejo de la hipnosis con midazolam siempre depende del paciente que tengo delante y la PSB y posterior dosis de inducción me
permite manejar concentraciones de entre 100-200 ng/mL o de 800-1000 ng/mL de la misma manera.
El midazolam como agente inductor a la anestesia general tiene un comienzo de acción y un efecto pico más lento que el tiopental y el
propofol, además la duración de la hipnosis también es más prolongada.
Midazolam:
Inicio acción: 1-2 minutos
Efecto pico: 4-5 minutos (el paciente se duerme a los 5 minutos de la dosis de inducción y se despierta a los 40 o 50 minutos de una dosis de inducción)
Duración de la hipnosis: 40-50 minutos
Tiopental sódico:
Inicio de acción: 30-40 segundos (antiguo tiempo de circulación brazo-cerebro)
Efecto pico: 1,5 minutos
Duración de la hipnosis: 5-10 minutos (10-15 minutos)
Los barbitúricos para anestesia incluyen tiopental, tiamilal y metohexital. Estos fármacos, al igual que el propofol, producen una rápida perdida de consciencia
(30-40 segundos) seguida de un rápido despertar debido a la redistribución. Los barbitúricos son muy alcalinos (pH > 10) y los preparados para administración
i.v suelen ser soluciones diluidas (del 1% al 2,5%).
Mecanismo de acción: los barbitúricos ocupan receptores adyacentes a los receptores GABA en el sistema nervioso central y aumentan el tono inhibidor del
GABA.
Farmacocinética:
- El metabolismo tiene lugar en el hígado, donde se producen metabolitos inactivos.
- Producen inconsciencia en un tiempo de circulación brazo-cerebro (aproximadamente 30 segundos).
- La recuperación de una dosis de inducción se produce rápidamente (5 a 10 minutos) como resultado de su alta liposolubilidad y de su rápida distribución en el
músculo y en órganos con alto flujo sanguíneo.
- Las dosis múltiples o prolongadas podrían producir una sedación o inconsciencia prolongada, ya que la t1/2CS de estos fármacos es larga incluso después de
perfusiones cortas.
Farmacodinamia:
1) SNC:
- Producen inconsciencia pero dan lugar a hiperalgesia en dosis sub hipnóticas.
- Producen un descenso dependiente de dosis del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo y a dosis altas pueden producir un EEG isoeléctrico.
2) Sistema cardiovascular:
- Disminuyen la tensión arterial y el VMC de una forma dosis-dependiente.
- Pueden incrementar la frecuencia cardíaca a través de los reflejos baroreceptores.
3) Sistema respiratorio:
- Producen una disminución dosis-dependiente de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente.
- Durante 30 a 90 segundos después de la administración pueden producir apnea.
La dosis de inducción del tiopental es de 3-5 mg/kg; es necesario reducir la dosis en pacientes con mal estado general, ancianos o hipovolémicos.
Efectos adversos:
1) Alergia: o administrar a pacientes con una historia de alergia a cualquier barbitúrico. Las reacciones anafilácticas y anafilactoides son raras.
2) Porfiria:
- Absolutamente contraindicados: en pacientes con porfiria aguda intermitente, porfiria variegata y coproporfiria hereditaria.
- Los barbitúricos inducen a la enzima sintetasa del ácido δ-aminolevulínico, el paso limitante en la síntesis de porfirinas, y pueden precipitar un episodio
agudo.
3) Irritación venosa y lesiones hísticas:
- Pueden provocar dolor en el lugar de la administración debido a irritación venosa.
- La infiltración o la administración intraarterial de un barbitúrico puede causar dolor severo, daño tisular y necrosis como consecuencia de su alcalinidad. Si se
produce la administración intraarterial, la heparinizacion y el bloqueo simpático regional pueden ser de ayuda en el tratamiento.
Propofol:
Inicio acción: 30-40 segundos
Efecto pico: 2,3 minutos
Duración de la hipnosis: 4-6 minutos (10 minutos)
El propofol (2,6-diisopropilfenol) se lo utiliza para la inducción o el mantenimiento de la anestesia general. Es una emulsión hidro-oleosa isotónica al 1% que
contiene lecitina de huevo, glicerol y aceite de soja. El crecimiento bacteriano se inhibe con sulfito o con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), dependiendo
del fabricante.
Mecanismo de acción: el propofol aumenta la actividad en las sinapsis inhibitorias de ácido γ-aminobutírico (GABA).
Farmacocinética:
- La eliminación del propofol se produce principalmente a través del metabolismo hepático.
- La t1/2CS del propofol es de unos 15 minutos después de una infusión de 2 horas de duración.
Propofol:
t1/2CS (1 min) t1/2CS (1 hora) t1/2CS (3 horas) t1/2CS (8 horas)
2 min
10 min
15 min
35 min
- La dosis de inducción produce una rápida pérdida de la consciencia (aproximadamente en 30-45 segundos) seguida de un rápido despertar atribuible a la
redistribución.
Farmacodinamia:
1) Sistema nervioso central:
- Las dosis de inducción producen pérdida de la consciencia, mientras que las dosis bajas producen sedación consciente.
- Carece de propiedades analgésicas.
2) Sistema cardiovascular:
- Produce un descenso dependiente de la dosis en la presión sanguínea arterial y en el VMC (gasto cardíaco).
- La frecuencia cardíaca se ve afectada mínimamente y el reflejo barostático está disminuido.
3) Sistema respiratorio:
- Produce un descenso dependiente de la dosis de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente.
- La respuesta ventilatoria a la hipercapnia está disminuida.
Posología y administración:
- Inducción: 2-2,5 mg/kg i.v
- Sedación: 1,5-4,5 mg/kg/hora (1-3 µg/mL de plasma)
- Mantenimiento de la anestesia general: 6-9 mg/kg/hora (3-6 µg/mL)
- Reducir la dosis en pacientes ancianos o hemodinámicamente comprometidos.
- La emulsión de propofol favorece el crecimiento bacteriano. Por lo tanto, preparar en condiciones de asepsia y desechar el propofol no administrado en 6 horas
tras su apertura para evitar la contaminación bacteriana inadvertida.
Otros efectos:
- Irritación venosa:
Puede producir dolor durante la administración intravenosa en el 50% al 75% de los pacientes.
El dolor puede reducirse mediante la administración previa de opioides o la adición de lidocaína (0,5 mg/kg) i.v. 1-2 minutos antes que el propofol con un
torniquete proximal al acceso intravenoso.
- Náuseas y vómitos:
La incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios es menor cuando se emplea el propofol, como componente de la anestesia general. La mínima CE50 del
propofol como antiemético es de 0,59 µg/mL y si se lo emplea en bolo, la dosis mínima es de 10 mg.
- Alteraciones lipídicas:
El propofol es una emulsión y, por lo tanto debe utilizarse con precaución en los pacientes con alteraciones del metabolismo lipídico (por ejemplo, hiperlipidemia
o pancreatitis).
Por lo anterior puede apreciarse que el tiempo de latencia del midazolam para la inducción es mayor que con los tiobarbitúricos o el
propofol, además se debe respetar la dosificación titulada, teniendo en cuenta la existencia o no de premedicación previa, el
sinergismo con otros fármacos y la susceptibilidad individual del paciente ante las BZD.
A dosis clínicas de inducción, el MDZ deprime la ventilación pulmonar y a nivel cardiovascular, produce leve hipotensión
manteniendo la frecuencia cardiaca. Además el MDZ tendría propiedades vasodilatadores coronarias y carece de actividad inotrópica
(-).
A nivel cardiovascular produce vasodilatación y ligera disminución del VMC, la FC no presenta cambios significativos.
Recuperación de la anestesia con midazolam:
Si bien la duración de la acción hipnótica del midazolam es más prolongada que la del propofol, es mucho más rápida y predecible que
las de las otras BZD, que no reúnen condiciones adecuadas para el mantenimiento de la hipnosis en una anestesia general.
Para evitar la aparición de somnolencia y prolongación del despertar cuando se emplea midazolam, es fundamental tener en cuenta los
siguientes factores:
1) ir disminuyendo la infusión hacia el final del procedimiento y suspender la misma 10-15 minutos previos a la conclusión de la
cirugía
2) en caso del uso de bolos, los mismos deben suspenderse entre 45 y 60 minutos previos a la finalización de la cirugía. En estos casos
es conveniente aumentar la dosis de remifentanilo, para de esa manera potenciar la acción del MDZ y evitar que el paciente se
despierte.
3) asociación con anestésicos inhalatorios: el fenómeno dinámica molecular del midazolam a nivel del receptor GABA A cambia
radicalmente cuando se lo asocia con anestésicos inhalatorios, de alguna manera esto hace que se produzca una unión droga-BZD
prolongada que impide la rápida recuperación de los pacientes (el midazolam queda atrapado, pegado al receptor GABA A y es más
difícil de disociarse). Por esa razón no es aconsejable el uso de BZD para el mantenimiento de la hipnosis conjuntamente con la
administración de anestésicos inhalatorios.
Estrategia para cirugías de corta duración:
Con midazolam el paciente se duerme a los 5 minutos de efectuada la dosis inducción y se despierta a los 40-50 minutos cuando se lo
usa sin agentes inhalatorios; por lo tanto el patrón de duración del efecto clínico del midazolam para hipnosis es de unos 45 minutos
(recordar que en cirugías mayores de 3 horas debería espaciarse un poco mas las dosis de mantenimiento del MDZ).
En cirugías de corta duración hay que dividir 45 por la duración en minutos de la cirugía; por ejemplo, en un una micro de laringe que
estimamos que durará 15 minutos (45/15 =3)
es decir que en este caso debemos realizar solamente un 30% (33% para ser más exactos) de la dosis convencional de MDZ que
habíamos calculado para ese paciente, en base a la PSB y la dosis subsiguiente de 0,1; 0,15; 0,2 mg/kg; según corresponda. En este
caso, como la dosis hipnótica del MDZ puede resultar insuficiente, es necesario el uso del algún otro inductor del tipo del “tiopental
sódico” (50-100 mg) o del “propofol” (10-20 mg) para acelerar la inducción y así lograr una adecuada hipnosis.
Ejemplo de cirugías de corta duración: micro de laringe, biopsia de mama, adenoidectomía.
Ejemplo de una inducción para una anestesia de corta duración:

PSB
0,04 mg/kg de midazolam

Inducción
0,01 mg/kg de midazolam (si la dosis que correspondía era de 0,1 mg/kg)
1-2 μg/kg de fentanilo
50-100 mg de tiopental o 10-20 mg de propofol
1 mg/kg
de succinilcolina

Mantenimiento
0,25-0,5 µg/kg/min remifentanilo
(iniciar la infusión de remifentanilo desde el principio de la inducción)
En estos casos de cirugías de corta duración:
inducir de entrada con drogas de V1/2 corta (remifentanilo)
disminuir las dosis de las drogas de V1/2 larga
(del tipo de fentanilo y el midazolam)
En general la infusión de remifentanilo se comienza luego de la dosis de inducción con midazolam + fentanilo + RMND; esto es en el
caso de cirugías de mediana y larga duración.
En este caso en particular de cirugías de corta duración, el remifentanilo debe usarse desde el inicio de la inducción (de entrada).
Estrategia para cirugías de larga duración:
Como se dijo anteriormente, luego de una dosis de inducción de MDZ (por ejemplo de 0,2 mg/kg) el paciente tendrá hipnosis durante
unos 45 minutos, si la cirugía dura más de este tiempo debe repetirse bolos de entre 0,04-0,05 mg/kg (similar a la PSB) cada 45 o 60
minutos para de esa manera mantener al midazolam dentro de su ventana terapéutica hipnótica. Si en cambio la cirugía finaliza cerca
de pasados esos 40 o 50 minutos, lo que debe hacerse es aumentar la infusión de remifentanilo para así potenciar la acción hipnótica
del midazolam sin tener que repetir otra dosis del mismo.
Es decir, que luego de pasados 40-50 minutos de la última dosis de MDZ y si la cirugía esta próxima a terminar, por ejemplo en los
siguientes 15 a 20 minutos, no se debe repetir el MDZ sino que debe potenciarse la acción del mismo a través de un aumento en la
dosis de infusión del remifentanilo, por lo tanto si bien la concentración plasmática del MDZ cae a concentraciones compatibles con
sedación, el efecto sinérgico del aumento del remifentanilo determina que el paciente continué dormido. Luego al caer la
concentración del remifentanilo cuando suspendo la infusión, deja de tener efecto la sinergia con el midazolam y la concentración
plasmática de éste vuelve a cobrar “valor real” obteniéndose sólo sedación y entonces el paciente se despierta (se rompe la sinergia de
la potenciación de la hipnosis por acción del remifentanilo).
Ejemplo de inducción en cirugías de mediana y larga duración:

PSB
0,04 mg/kg de midazolam

Inducción
0,1-0.2 mg/kg (según corresponda de acuerdo a la PSB)
3-4 μg/kg de fentanilo
RMND

Mantenimiento
0,25-0,5 µg/kg/min remifentanilo
(iniciar la infusión de remifentanilo luego de finalizada la inducción)
En general debemos tratar de hacer coincidir los picos de acción de las drogas, que en el caso del
fentanilo
es de unos 4-5 minutos
RMND
midazolam
TIVA con midazolam post-inducción con anestésicos inhalatorios:
Cuando el paciente pediátrico ingresa a quirófano sin vía, se puede realizar una sedación inhalatoria a un nivel que alcance para
obtener un acceso venoso, obtenido éste, se cierra el vaporizador y se administra una dosis de 0,2-0,3 mg/kg de midazolam
intravenoso, se le agrega fentanilo en dosis de 2-3 µg/kg según el tiempo y el estímulo quirúrgico, lo mismo acontece para el caso del
relajante muscular e inmediatamente se inicia la infusión de remifentanilo.
Midazolam en pediatría:
El midazolam es una BDZ de corta duración. Su vida media de eliminación es más corta que en el adulto.
En general la dosis de inducción para midazolam en pediatria es de
0.2-0.5
mg/kg
PSB en pediatria: 0,1 mg/kg
Se debe esperar luego entre 3-5 minutos y según la respuesta del paciente, la dosis de inducción es:
1) 0,2 mg/kg = paciente dormido
2) 0,25 mg/kg = paciente sedado
esta dosis debe restarse a los 0,1 mg/kg previos
3) 0,3 mg/kg = paciente ligeramente sedado
El tiempo de inducción en niños de 4-12 años de edad con dosis mayores de 0.3 mg/kg es comparable con el tiopental 47 segundos vs
43 segundos.
En niños de entre 1-5 años, utilizando una dosis de 0.5 mg/kg la velocidad de inducción es de 97 ± 35 segundos.
El reflejo palpebral se mantiene en el 20% de los casos pese a la hipnosis.
Rango de dosis necesario para abolir
respuesta verbal
reflejo palpebral
hipnosis
0.1-0.35 mg/kg
En pediatría esta dosis de inducción puede estar entre 0.2-0.5 mg/kg
La inducción con midazolam
provoca
menos grado de depresión respiratoria
mayor estabilidad cardiovascular y del SNA
menor incidencia de vómitos
que otros inductores
La amnesia con midazolam aparece entre
2-5 min
y dura
30-40 min
y es similar al diazepam, en cambio, en el caso del lorazepam, la amnesia
aparece
45-60 min
y puede persitir
6 horas
La dosis mínima efectiva para producir amnesia con midazolam es de 0.03 mg/kg, con esto se logra una amnesia de ± 40-60 min de
duración.
Por otro lado el efecto amnésico luego de una dosis anestésica de midazolam de
0.1-0.2 mg/kg es de 1-2 horas.
El midazolam da amnesia (fundamentalmente anterógrada) a pesar de no lograr sedación y/o hipnosis(siempre da amnesia); el
propofol en cambio no da amnesia cuando se lo usa en dosis sub-hipnóticas.
El lorazepam tiene un comienzo de acción más lento, aún por vía IV; los efectos, tanto sedantes como depresores, comienzan después
de 30-60 minutos, pero su efecto amnésico puede durar entre 4-6 horas.
Asociación de benzodiacepinas y anestésicos inhalatorios:
El cambio conformacional del receptor GABA que producen los anestésicos inhalatorios hacen que se produzca una unión droga-BZD
prolongada que impide la rápida recuperación de los pacientes. Por lo tanto no es aconsejable la administración de BZD
conjuntamente con el uso de anestésicos inhalatorios.
Es decir que la BZD sin la asociación de agentes inhalatorios, tienen un comportamiento dinámico molecular diferente a nivel de los
receptores al GABAA , permitiendo su uso de esta manera.
Receptores GABA:
Acciones de las BZD sobre el SNC:
La acción de las BZD sobre el SNC recorre un camino que va desde la ansiólisis a la hipnosis, según el porcentaje de receptores
ocupados.
ansiólisis
anticonvulsivante
amnesia
sedación profunda
sedación ligera
hipnosis
La relajación muscular es otro de los efectos de las BZD; debe tenerse en cuenta que el inicio de la acción hipnótica del midazolam
no es tan rápida como la del tiopental y el propofol.
Efectos adversos de las benzodiacepinas:
Las BZD pueden provocar efectos adversos que en realidad son debidos a la extensión de su acción farmacológica gabaérgica a
distintos niveles del neuroeje. Así, por su acción sobre el cerebelo pueden producir ataxia, incoordinación motora, laxitud, mareos y
vértigo. Por acción sobre otros centros pueden producir prolongación del tiempo de reacción, deterioro de las funciones mentales,
disartria amnesia y sequedad bucal (¿disminución de la acetilcolina?).
Estos efectos son más importantes en las primeras horas de haber recibido el medicamento y especialmente en las BZD de acción más
prolongada.
La administración de BZD durante el primer trimestre del embarazo está asociada con la aparición de malformaciones congénitas del
tipo del labio leporino y el paladar hendido.
La embarazada a término no debería recibir BZD, ya que al atravesar la placenta puede provocar en el feto (especialmente en
prematuros) alteraciones al, nacer que cursan con hipotermia, hiporreflexia, hipotonía muscular e hipotensión arterial, aumentando la
morbilidad neonatal; esto se debería a una capacidad menor de metabolización del neonato y a una menor unión a proteínas
plasmáticas.
En los niños es común la pérdida del equilibrio y del control de la cabeza, la visión borrosa y también los efectos paradojales como
excitación y disforia.
Antes de presentarse la sedación profunda, pueden aparecer una “pseudos excitación psicomotriz” caracterizada por episodios de
verborrea
desinhibición psicomotriz
La respuesta paradojal también puede presentarse en adultos, especialmente cuando se emplean las BZD como sedantes o ansiolíticos
en casos de cirugía con anestesia local, peridural, raquídea o plexual, donde el paciente se desinhibe y se muestra locuaz, inquieto,
ansioso, taquicárdico, sudoroso y con amnesia, por lo que repite varias veces las mismas palabras y relatos. Esto se debería a una
inhibición de los centros inhibitorios.
Estas reacciones paradojales son más frecuentes de encontrar en pacientes enolista (ver hipertrofia parotídea) y también en
consumidores de drogas.
La administración de una BZD a un paciente que está recibiendo ácido valproico como anticonvulsivante, puede precipitar un episodio
psicótico.
Algunos datos importantes acerca del TIVA:
En general se recomienda el uso de “sonda nasogástrica” (SNG) para vaciar el estómago y también para disminuir la incidencia de
náuseas y vómitos post-operatorios.
En general la infusión de remifentanilo se comienza luego de la dosis de inducción con midazolam + fentanilo + RMND; es decir que
el remifentanilo no se usa de entrada; excepto en las cirugías de corta duración en las cuales se disminuye la dosis del MDZ.
comienzo de efecto (latencia) ≠ efecto máximo (peak effect)
La latencia se acorta si la dosis se aumenta; en cambio el efecto máximo no se modifica al incrementar la dosis.
Latencia o inicio de acción:
Es el retardo en aparecer el efecto clínico de una droga después de un bolo.
La latencia del efecto puede acortarse al dar un bolo grande (siempre que no estemos en el techo de la relación concentración-efecto);
en tanto que el tiempo de efecto máximo es el mismo independientemente que se trate de un bolo pequeño o uno grande.
La latencia será menor si utilizamos dosis mayores, pero el tiempo de efecto máximo (o su casi parámetro equivalente la T1/2 KE0)
después de un bolo pequeño o grande será el mismo.
Es decir, que el tiempo que pasa hasta el efecto máximo es independiente de la dosis administrada; sin embargo, el período que media
hasta el comienzo de efecto clínico se acorta si se aumenta la dosis. Es precisamente la magnitud del efecto máximo y no el tiempo de
él, el elemento que depende de la dosis.
La latencia será menor si utilizamos dosis mayores, en cambio el tiempo de efecto máximo y la t1/2Keo son siempre los “mismos”
independientemente de la dosis empleada.
Latencia y tiempo efecto máximo de algunas drogas:
Tiopental sódico:
Inicio acción: 30-60 segundos
Efecto máximo: 1,7 min
T1/2KE0: 1,5 min
Succinilcolina:
Inicio acción: 45-60 segundos
Efecto máximo: 1-1,5 min
Vecuronio:
Inicio acción: 1-2 min
Efecto máximo: 3-5 min
Duración efecto clínico: 20-35 min
Si en este caso se aumenta la dosis, se consigue acortar el inicio de acción del vecuronio
Pancuronio:
Inicio acción: 1-2 min
Efecto máximo: 3-5 min
Duración efecto clínico: 60-90 min
Fentanilo:
Inicio acción: 1-1,5 min
Efecto máximo: 3,6 min
T1/2KE0: 5,8 min
Midazolam:
Inicio acción: 1-1,5 min
Efecto máximo: 2,8 min
T1/2KE0: 5,6 min
Colonoscopia bajo sedación-analgesia:
Preparación del remifentanilo: 1 mg de remifentanilo en 500 ml de solución fisiológica
1 gota/kg/min = 0,1 μg/kg/min
Generalmente para la colonoscopia se debe comenzar la inducción con remifentanilo a una dosis de 0,1 µg/kg/min directamente o
0,25 hasta que el paciente manifieste mareo o se sienta sedado; luego se debe disminuir la infusión a 0,1 μg/kg/min.
Se puede asociar el remifentanilo con 10-20 mg de propofol para acelerar el proceso o utilizar 1 o 2 mg de midazolam para buscar
estado de sedación previo a la infusión de remifentanilo.
La colonoscopia presenta variabilidad en los requerimientos de remifentanilo, por ejemplo, el ángulo hepático y el esplénico duelen.
Si bien las dosis para sedación con ventilación espontánea con remifentanilo oscilan entre 0,025-0,10 µg/kg/min cuya
correspondencia a nivel plasmático es de 2-3 μg/ml; esto es fundamentalmente cuando el paciente no tiene estímulo quirúrgico; si el
procedimiento es doloroso, por ejemplo para pasar el ángulo hepático o esplénico del colon o en pacientes con patología diverticular,
pueden ser necesarios niveles plasmáticos de 5-6 µg/ml; es decir que la infusión debería aumentarse a 0,25 μg/kg/min.
El temblor distal de manos y pies puede ser premonitor de tórax leñoso con remifentanilo (reducir la dosis de infusión); esto puede
suceder cuando se emplea el remifentanilo para sedación con ventilación espontánea.
Preparación de infusiones de remifentanilo para goteo:
1 mg remifentanilo en 500 ml solución fisiológica
1 gota/kg/min = 0,1 µg/kg/min
2,5 mg remifentailo en 500 ml solución fisiológica
1 gota/kg/min = 0,25 μg/kg/min
5 mg remifentanilo en 500 ml solución fisiológica
1 gota/kg/min = 0,5 µg/kg/min
1 mg = 1000 μg
0,1 mg = 100 μg
Legrado uterino bajo sedo-analgesia:
Otra esfera propicia para el uso de la sedo-analgesia mediante el empleo de la combinación midazolam + remifentanilo + fentanilo, es
el legrado uterino, pero únicamente si el orificio cervical interno se encuentra abierto, por ejemplo en un aborto en curso. En este caso
generalmente basta con una dosis de MDZ de 0,04 mg/kg (ídem a la PSB); fentanilo 1-2 µg/kg y remifentanilo en infusión a razón de
0,1-0,2 µg/kg/min, hasta que se realice la dilatación del cuello uterino (que es la parte más dolorosa del procedimiento); luego se
puede disminuir la infusión según lo permita el procedimiento.
Siempre en los casos de sedo-analgesia es necesario evaluar la conciencia del paciente y alentar al mismo para que mantenga la
ventilación (siempre evaluar la ventilación espontánea).
En mi experiencia personal (Dr Guillermo Galeotti) fue muy difícil la realización de este técnica de sedo-analgesia en pacientes con
embarazo con feto muerto y detenido como así también en los casos de biopsia de endometrio y esto se debería a que al encontrarse
cerrado el orificio cervical interno, se producía un espasmo del mismo al tratar de hacer progresar el histerómetro y esto dificultaba el
procedimiento y “malhumoraba al cirujano”, no así al paciente que se encontraba sedado, calmo y con excelente analgesia.
Pilares fundamentales de la anestesia general:
hipnosis
inconsciencia
respuesta verbal
reflejo palpebral
amnesia
analgesia
abolición de reflejos neuro-vegetativos
relajación muscular
Opioides
Agonistas Alfa 2
AINES
Analgesia
Atenuación respuesta
al stress quirúrgico
inconsciencia
hipnosis
Concepto actual de
“Anestesia Balanceada”
Anestésicos
Inhalatorios
Bloqueos Regionales
Beta Bloqueantes ?
amnesia
analgesia
Inconsciencia
Hipnosis
Relajación
atenuación de las respuestas
autonómicas a la estimulación
quirúrgica
Amnesia
Pentotal Propofol
Etomidato Ketamina
Benzodiacepinas
Relajantes Musculares
ausencia de movimiento al
estímulo quirúrgico
mio-relajación
Si uno es capaz de abolir los reflejos neuro-vegetativos, pudiendo liberar al paciente completamente de estrés, se hace mucho más
sencillo el manejo de los otros parámetros. Un ejemplo claro es que voy a necesitar mucho menos dosis de BZD para sedar a un
paciente con un bloqueo espinal que a otro que no lo ha recibido, precisamente esta es la base del concepto de la anestesia libre de
estrés (anestesia basada en la analgesia).
En general la ventana terapéutica disminuye cuando se combinan drogas durante anestesia endovenosa (la relación es exponencial no
lineal).
En la anestesia típica con TIVA
Frecuencia cardíaca: 70 - 90
Presión arterial: 90 – 110 mmHg
• aumento de la FC
• inadecuada analgesia
• aumento de la TA
• falta de hipnosis
aumento de FC y TA
chequear relajación
Equilibrio cinético-hemodinámico y equilibrio hormona-cinético-hemodinámico:
< catecolaminas < estress
estabilidad hemodinámica
Con la combinación de drogas se busca como objetivo lograr menos efectos adversos y reducir las dosis individuales de cada droga
empleada.
La relación lineal pasa a ser exponencial.
Cuando uno utiliza una sola droga se deben alcanzar concentraciones plasmáticas y cerebrales más altas para lograr un determinado
efecto.
Cuando se agrega solamente una “segunda droga” cambia radicalmente esta situación; no es una sino que son dos las drogas
encargadas de producir ese “x efecto”; por lo tanto se necesita mucho menos dosis de la primer droga a expensas de tener la segunda
droga.
Este fenómeno sigue sucesivamente a medida que voy agregando una nueva droga sobre la concentración de la otra.
De esta manera nace un concepto muy utilizado en nuestra especialidad que es el de la sinergia según de que drogas o familia de
drogas estemos hablando nos referiremos a aditividad o potenciación.
Cuando se trata de potenciación; la relación pasa de ser lineal a ser exponencial; siendo indudablemente inferior la concentración de
la 1ra droga a expensas de la existencia de la 2da droga; este proceso se perpetua a medida que se suma una droga nueva al efecto de
las anteriores.
Volviendo al concepto de los 3 pilares necesarios para la anestesia general y del equilibrio cinético-hemodinámico, en el supuesto
caso de realizar una intubación orotraqueal con una relajante despolarizante (succinilcolina) + midazolam + fentanilo (narcótico); al
metabolizarse rápidamente la succinilcolina, se rompe ese equilibrio hemodinámico.
Como explico yo que con óptimas concentraciones de benzodiacepinas (hipnótico) y narcótico (fentanilo), se eleven los valores tanto
de la tensión arterial como de la frecuencia cardíaca.
¿Mi paciente se despertó, le duele o solamente le falta relajación muscular?
Yo debo encontrar nuevamente el equilibrio administrando el pilar que le falta a ese paciente, que en este caso es el relajante
muscular.
Es decir que se debe modificar o agregar el pilar farmacocinética-dinámico que ha variado para volver a lograr el equilibrio.
Uno puede suponer que llega al equilibrio hemodinámica gracias al farmacocinética.
¿De que manera se manifiesta ese equilibrio?; con la estabilidad, al romperse o faltar un pilar, se rompe indefectiblemente el
equilibrio.
Con todos estas ideas, nos acercamos de la mano de la palabra combinación al concepto de isobolograma o si queremos ser más
profundos en este tema, hablamos de isoinfusiograma.
Se combinan determinadas drogas con el objetivo de lograr un determinado efecto.
Aquí se pone en juego la utilización de drogas que producen un similar o mismo efecto (en este caso hipnosis) y que para nuestro caso
coinciden en tener ≠ V1/2.
Es decir, yo puedo obtener un buen plano hipnótico con 6 µg/ml propofol por un lado y con 120 μg/ml midazolam por otro lado; pero
también puedo lograr ese efecto hipnótico con ambas drogas al mismo tiempo; de que manera; seguramente lo logro con
2,5-3 µg/ml propofol + 60 μg/ml midazolam.
Con lo cual la clave en la combinación de drogas es la de lograr concentraciones plasmáticas de dogas que coincidan con un efecto
anestésico menor obteniendo como resultado un efecto mucho mayor.
Cualquier paciente sólo estaría sedado con 3 µg/ml de propofol; también estaría sedado con 60 μg/ml de midazolam; pero si sumamos
ambas concentraciones estamos ante un efecto mucho más profundo que la sedación
HIPNOSIS
Midazolam
Hipnosis
Hipnosis
Propofol 6µg/ml
120 μg/ml
Midazolam
50μg/ml
Sedación
Sedación
Propofol 3µg/ml
HIPNOSIS
El tipo de relación que se establece entre los dos hipnóticos no es de tipo lineal sino exponencial, por lo cual voy a utilizar menos
droga de cada uno de ellos para obtener el mismo resultado clínico.
Uso de la premedicación oral con midazolam en pediatría:
Teniendo en cuenta que la cantidad de midazolam que alcanza la biofase luego de su administración oral es del 20-30% y sabiendo
que por ésta vía no se obtienen picos plasmaticos, es conveniente aumentar la dosis de MDZ a 1 mg/kg los cuales deben ser
administrados 10-15 minutos antes del ingreso del niño al quirófano, con lo cual se logra un más óptimo nivel de sedacion que permite
la canalización sin mayores inconvenientes (si se dispusiera de EMLA se facilitaría aún más el proceso de canulación).
Interacciones en TIVA:
1) Efecto sinérgico: es la obtención de una “respuesta superior” a la esperada al
administrar dos o más drogas.
2) El uso combinado de drogas “disminuye el requerimiento de las mismas” a
diferencia de cuando se usan por separado.
3) Desde el momento en que uno agrega una “segunda droga” se está disminuyendo
los requerimientos de la “primera droga” para lograr el mismo efecto
4) Los mismo sucede cuando agrego una “tercera droga”
Esto nos permite lograr un mismo efecto clínico usando menos de la Ce50 de cada uno de ellos.
1) Sería un error calcular la combinación de dos o más drogas sobre la base de la
Ce50 (De50); así la interacción sería simplemente “aditiva”
2) Esta combinación de Ce50 no es lineal sino “exponencial” y por lo tanto las dosis
resultantes se encuentran por debajo de la línea de aditividad.
3) Se requieren dosis menores que la Ce50 (De50) para lograr el mismo resultado;
entonces decimos que las drogas actúan sinérgicamente
Podemos llamar a todo esto como el “uso racional de la interacción” obteniendo así:
- una disminución en la variabilidad de las drogas
- aumento de la predictibilidad fármaco-cinética y dinámica
- una disminución en la masa real de droga empleada
El objetivo real es el desarrollo de estrategias para el uso racional de las interacciones evaluando
estímulo quirúrgico
tiempo quirúrgico
administrar drogas que permitan lograr
significativa estabilidad hemodinámica
bloqueo del estrés
despertar rápido y agradable
despertar sin dolor
Tipos de interacciones:
1)Fármaco-cinéticas:
- distribución: altas dosis de propofol impactan en su propio aclaración hepático por producir
una disminución de la presión arterial
- eliminación y metabolismo: propofol tiene acción (-) (disminuye la actividad) del citocromo P450
que es el que metaboliza al fentanilo lo que determina un aumento de su concentración
2) Fármaco-dinámicas:
- 2 drogas o más que actúan sobre un “mismo receptor o no”, pero tienen una “vía
final común”
- la neostigmina potencia a otros bloqueantes cardíacos
- los agentes inhalatorios potencian la depresión cardiovascular en pacientes que reciben
bloqueantes de los canales cálcicos pudiendo producir: disminución de la TA, disminución de la
FC y hasta bloqueo cardiovascular
Relación entre dosis administrada de midazolam y niveles plasmáticos alcanzados:
Dosis de inducción de midazolam
Dosis administrada
Niveles plasmáticos
0.27 mg/kg
209 ng/ml
0.2 mg/kg
155 ng/ml
0.1 mg/kg
77 ng/ml
0.07 mg/kg
54 ng/ml
La variabilidad farmacodinámica interindividual de las benzodiacepinas hace que la concentración plasmática necesaria para lograr la “hipnosis”
con midazolam oscile entre 100-300 ng/ml plasma (150-250 ng/mL)
Siempre se ha enfocado el efecto de variabilidad preferentemente a la farmacocinética, (la cual en la actualidad ronda ± 40-50%); pero
ésta es mucho menor que la variabilidad farmacodinámica entre e intra pacientes, la cual fluctúa entre 100% y 400% y de la cual las
BZD son un claro ejemplo de esta amplia variabilidad interindividual.
Esto es así tanto para fármacos IV como inhalatorios.
El objetivo de la anestesia basada en la analgesia, uno de cuyos exponentes principales está representado por la TIVA es lograr a
través del uso racional de las interacciones medicamentosas el “equilibrio cinético-hemodinámico” y si queremos ahondar un poco
más en el tema, su objetivo principal es el de lograr una “anestesia libre de estrés” y con ello un adecuado “equilibrio hormonocinético-hemodinámico”.
Valoración de los parámetros hemodinámicos durante la TIVA:
En general durante la TIVA, el aumento de la tensión arterial es indicativo de “inadecuada hipnosis”, en tanto que un aumento de la frecuencia
cardíaca es indicativo de “inadecuada analgesia”.
En el caso de que tengamos ascensos importantes de la TA, en ocasiones acompañados de aumentos de la FC y de que estemos seguros que el
paciente tiene adecuada hipnosis y analgesia, debemos “chequear la relajación” y de ser necesario emplear relajantes neuromusculares (es decir
que faltaba uno de los pilares de la anestesia general).
TA = HIPNOSIS
FC = ANALGESIA
Aumento paulatino de tensión arterial
Hipnosis
100 / 102 / 106 /110
Analgesia
Aumento paulatino de la FC
80 / 83 / 86 / 88
Ascensos importantes de la TA; en ocasiones acompañados de aumentos de la FC
100 / 110 / 130
80 / 90 / 100
CHEQUEAR RELAJACIÓN
Hemodinamia que deberíamos esperar en una típica anestesia con TIVA:
En la anestesia típica con TIVA
Frecuencia cardíaca: 70 - 90
Presión arterial: 90 – 110 mmHg
• aumento de la FC
• inadecuada analgesia
• aumento de la TA
• falta de hipnosis
aumento de FC y TA
chequear relajación
Ejemplo de cirugía de bypass fémoro- poplíteo en paciente de 90 kg:
PSB:
Inducción:
3,5 mg midazolam
15 mg midazolam (total de 18,5 mg)
2-3 μg/kg fentanilo
0,1 mg/kg pancuronio (8 mg)
mantenimiento:
0,2-0,5 µg/kg/min remifentanilo y luego ir titulando
misceláneas:
1-2 grs
8 mg
50 mg
10 mg
Cálculo de la dosis según:
dipirona
dexametasona
ranitidina
metoclopramida
tiempo quirúrgico
intensidad estímulo
constante drogas de V1/2 corta
propofol
remifentanilo
cirugía larga
variar drogas de V1/2 larga
midazolam
fentanilo
cirugías cortas
variar drogas de V1/2 corta (generalmente se aumenta)
cirugía termina
drogas de V1/2 larga
una dosis plena y la dejo caer
disminuir la dosis según tiempo
cirugías cortas:
inducir de entrada con drogas de V1/2 corta (por ejemplo remifentanilo)
disminuir las dosis de las drogas de V1/2 larga (fentanilo y midazolam)
Luego de pasados unos 45-60 minutos de la última dosis de midazolam, si la cirugía está por terminar, en lugar de repetir la dosis de midazolam
aumentar la dosis de remifentanilo
10-20 mg propofol
jeringa
Bombas de infusión
volumétricas
goteo
En general la dilución típica para las bombas de jeringa para remifentanilo es 5 mg en 20 ml de solución fisiológica, con lo que queda una dilución de 250 μg/ml; en el caso de la
Base Primea, la preparación se hace con 1 mg en 20 ml de solución fisiológica, con lo que la dilución queda de 5 μg/ml
Infusión con macrogoteo de remifentanilo:
5 mg en 500 ml
2.5 mg en 500 ml
1 gota/kg/min
1 gota/kg/min
0.5 µg/kg/min
0.25 μg/kg/min
1 mg
en 500 ml
Bombas de infusion:
1 gota/kg/min
0.1 μg/kg/min
Terumo
Alaris (Ivac-Tiva)
Las bombas de infusión tienen un alto costo y no estan disponibles en todos los quirófanos.
Las bombas de infusión no son indispensables para poder realizar una TIVA.
TCI (target controlled infusión)con Base Primea (Orchesta) Module DPS:
Las jeringas que pueden emplearse con la Base Primea
BD-Plastipak
BD-Perfusion
Fresenius Injectomat
ICO
Braun Omnifix
Braun Perfusor
peso
Los datos que deben ingresarse a la Base Primea son: edad
sexo
altura
En general con la Base Primea se emplea el esquema de 3 drogas (mida-remi-propofol) con narcótico (fentanilo) y esto determina que
la dosis de midazolam se reduzca en un 30%
Esquema de 3 drogas con narcótico:
propofol/midazolam/remifentanilo
+
< 70% dosis plena
fentanilo
midazolam
Es decir que debe realizarse un 30% de la dosis plena de midazolam (± 0.6-0.7 mg/kg)
Para realizar la inducción con la Base Primea y el esquema de 3 drogas con narcótico:
1) PSB (0.04 mg/kg) y esperar 3-5 min
2) Comenzar con la infusión de
(a pasar en 2 min)
propofol
remifentanilo
1-2 μg/ml
5 μg/ml
3) Realizar fentanilo 2-3 μg/kg + RNMD
En general la dosis de fentanilo depende
tiempo quirúrgico
estímulo quirúrgico
4) Reducir en un 70% la dosis plena de midazolam (± 0.06-0.07 mg/kg)
La Base Primea nos da la posibilidad de elegir entre modo
para el caso del propofol
Marsh (Diprifusor)
Schnider
Es preferible elegir el modo tipo Schnider, dado que posee más co-variables de ajuste, que son: edad, sexo, peso, altura y hacer pasar
la infusión en 2 min
En el caso del remifentanilo el único modelo farmacocinético disponible es el de Minto que posee como co-variables de ajuste la edad
y el peso del paciente.
Algunos datos de importancia acerca del TCI (target controlled infusión):
Cuando se planea realizar una infusión intravenosa de una droga en general tenemos 3 posibilidades:
1) infusión por goteo (micro o macro)
2) bombas de infusión (volumétricas o de jeringa)
3) infusiones controladas por ordenador (TCI: target controlled infusión)
Antecentes de las infusiones controladas por ordenador (TCI):
Desde fines de los años 60 se comienzan a desarrollar los primeros modelos farmacocinéticos, generalmente descriptos de tipo
bicompartimental y en los cuales se seguía el esquema conocido como BET (bolo, eliminación y transferencia) de las drogas.
Precisamente el esquema BET, descripto en 1968 por Kruger-Thiemer, que se realizó en base a un modelo bicompartimental propone:
- un bolo inicial para llenar el compartimento central
- una infusión continua que compense:
1) la transferencia entre tejidos (K)
2) la eliminación al exterior
Esto produce un avance vertiginoso junto a la bioingeniería de drogas y el desarrollo del microprocesador.
De alguna manera la administraron de anestésicos intravenosos a través de bombas de infusión (a jeringa o volumétricas) es en
términos de avances tecnológicos, algo demasiado obsoleto (pasado de moda). El hecho de usar un microprocesador o computadora
(TCI –target controlled infusión- o infusiones controladas por ordenador) para ajustar las tasas de infusión y así compensar la
distribución y la eliminación de las drogas del organismo, permitió por primera vez al anestesiólogo trabajar con concentraciones
plasmáticas (calculadas) y potencialmente acercarse a la brecha existente entre la practica clínica y los trabajos científicos publicados
donde los efectos de las drogas están expresados en concentraciones plasmáticas.
El TCI (target controlled infusión) (anestesia controlada por ordenador) aplicado a la anestesia es un sistema de infusión que permite
al anestesiólogo seleccionar una concentración plasmática requerida (diana) para un efecto particular y entonces controlar la
profundidad hipnótica o analgésica ajustando la concentración según el requerimiento clínico. El TCI no es un sistema anestésico
completo controlado por computación, porque es el anestesiólogo el que, en base a la evaluación clínica, toma las decisiones de
aumentar o disminuir la concentración calculada. La concentración plasmática que nos entrega el TCI, corresponde a una
concentración calculada por un microprocesador que usa un modelo matemático ajustado para cada droga. No es por lo tanto
necesariamente la concentración real de ese momento, sino que se aproxima estadísticamente en base a los estudios clínicos que
generaron el modelo matemático calculado.
Precisamente la farmacocinética y sus distintos modelos PK es la base que sustenta la anestesia basada en la analgesia y la TIVA en
general.
La TIVA nace en realidad con el advenimiento del propofol en 1986 (los ensayos iniciales con propofol se realizaron en 1977,
formulado como “cremophor EL” como agente solubilizante, pero esta presentación se asociaba con dolores importantes a la
inyección endovenosa y también con reacciones anafilactoides, por lo que fue retirado del mercado. Luego fue subsecuentemente
reformulado y relanzado al mercado en 1986 por Astra-Zéneca con el nombre comercial de Diprivan), pero es la llegada del
remifentanilo en 1996 el que sienta las bases de la TIVA actual (el remifentanilo constituye la columna vertebral del TIVA) (recordar
que hay “Oscares para actores principales, en este caso el remifentanilo, pero que también hay “Oscares” para actores secundarios, por
ejemplo propofol o midazolam).
El Diprifusor®, es el primer sistema TCI comercial disponible (lanzado por Astra Zéneca en Europa a fines de 1996, disponible en
muchos países alrededor del mundo con excepción de USA, en Chile se encuentra desde marzo 1998).
Precisamente el uso del Diprifusor® desde 1996, diseñado y difundido por el profesor Gabin Kenny, es mucho mas sencillo dosificar
y mantener una infusión dentro de las mejores condiciones para el paciente, ya que podemos conocer en forma muy aproximada las
concentraciones plasmáticas y en biofase, al igual que se puede predecir el despertar.
El Diprifusor® era un sistema TCI cerrado, esto es, el microprocesador solo era capaz de detectar la presencia de jeringas de vidrio
prellenadas con propofol compradas a Astra Zéneca. Estas jeringas poseían un chip (tira metalica) programable que cuando la jeringa
se vaciaba el chip se desprogramaba y no podía volver a usarse.
La expiración de la patente del propofol en años reciente y el advenimiento del propofol genérico permitio la desarrollo y la aparicion
en el mercado de “sistemas abiertos de TCI”.
Los sistemas de TCI abierto disponibles en la actualidad son:
1) Base Primea® (Fresenius, Brezins, Francia)
2) Alaris Asena® PK (Alaris Medical Systems, Basingstoke, Reino Unido)
3) Perfusor® fm y Perfusor® with PCA module (B. Brown); que emplea el denominado
OTCI mode (optimized target controlled infusion).
Los sistemas de TCI están diseñados para ser usados de manera similar a como se usa un vaporizador. La racionalidad básica es que el
anestesiólogo sea capaz de cambiar fácilmente la profundidad de la anestesia como lo hace con un vaporizador calibrado, en este
caso cambiando la diana plasmática o de sitio efector.
El TCI es un microprocesador que maneja la infusora y en vez de calcular dosis en mg/kg/h o µg/kg/min, el anestesiólogo ingresa los
datos del paciente necesarios para el programa farmacocinético (peso, edad, sexo, altura) y la concentración plasmática o de sitio
efector que desea alcanzar y la infusora inyecta la cantidad de droga necesaria para alcanzar y mantener esa concentración en el
tiempo. El microprocesador va realizando los ajustes para evitar el ascenso de la concentración plasmática, al calcular en cada
momento la transferencia entre los compartimentos, la cual es dinámica a medida que se inyecta más droga al sistema, por producirse
simultáneamente la distribución y eliminación en el organismo. Incluso si la infusión debe detenerse para poner una nueva jeringa con
droga, la infusora calculará cuanto ha decaído la concentración en ese lapso y al reiniciarse, inyectara un bolo compensatorio para
retomar la concentración plasmática.
Los modelos de TCI son construidos en base al llamado modelo compartimental, que en el caso de la mayoría de las drogas empleadas
en la práctica anestésica, corresponde a un modelo de tres compartimentos:
V1 = representa el volumen de distribución central, muy asociado al plasma y a los órganos de alto flujo
V2 = corresponde al compartimento secundario que representa los tejidos de flujo medio, como los músculos
V3 = representa a los tejidos de bajo flujo, como el tejido adiposo.
Las variables de concentración, solubilidad, unión a proteínas y grado de ionización generaran un gradiente que es representado por
una constante de transferencia (K) desde y hacia el V1 y los demás compartimentos.
Los modelos farmacocinéticos incluidos en los modernos dispositivos para TCI actuales permiten alcanzar y mantener una
concentración plasmática deseada con una media de error de entre 20 y 30 %.
Por ejemplo el modelo farmacocinético incluido en la Base Primea tiene una MADPE < 30% (median absolute performance error).
INTUBACION VIGIL CON REMIFENTANILO:
La intubación vigil se emplea en caso de “estómago lleno” o “paciente sin ayuno”, siempre primero se debe colocar una SNG y darle
O2 al 100%.
Iniciar infusion de remifentanilo a 0.25 μg/kg/min durante 4-5 min (no hacer midazolam)
Colocar lidocaína spray al 10% en las fauces
Suavemente se puede intentar la laringoscopía
Si el paciente se defiende mucho se puede incrementar la infusión brevemente a
0.5 μg/kg/min y luego suspender, intubar, inflar el manguito y finalmente midazolam,
fentanilo y RMND
Ejemplo
caso real de
grandes
requerimientos
MDZ:
Siempredeesun
conveniente
hacer
un primer
intento dede
“laringoscopia”
y ver la
Paciente
de
76
años,
72
kg,
que
se
le
realizó
una
histerectomía
abdominal
por un carcinoma de útero y que requirió 90 mg de
respuesta del paciente
midazolam para dormirse.
La secuencia fue la siguiente:
Si vemos que el paciente se deprime, estimularlo con la “laringoscopia”
Siempre el paciente debe permanecer “vigil” y conservar el “reflejo de la deglución”
Pedirle al paciente que “trague” luego de intubarlo, que “guiñe un ojo”, que “saque la
lengua”, que “abra y cierre la mano”
- PSB: 3 mg MDZ (respuesta 0)
- otros 3 mg MDZ (respuesta 0)
Se trataba de una paciente tomadora de “clonazepam”
- otros 6 mg MDZ (respuesta 0)
Todo esto sucedió en un lapso de 9 minutos. Como no se había tenido ningún tipo de respuesta, se decide realizar 18 mg más de MDZ,
ya se llevaban 30 mg de midazolam y la paciente dice “Doctor, mire que todavía no me dormí ni un poquito”(sic).
Teniendo en cuenta que cuando nos encontramos con casos como éste, generalmente se debe alcanzar una ventana terapeutica de entre
800 y 1000 ng/mL plasmaticos de midazolam, lo cual se consigue con una dosis de inducción de entre 70 y 100 mg de MDZ, por lo
tanto en el caso anterior se administró 3 bolo más de 20 mg cada uno y se continuó el mantenimiento de la hipnosis con 3 mg de MDZ
cada 45 a 60 minutos.
De esa manera luego de 90 mg de MDZ se terminó logrando una escala de Ramsay adecuada y en ese momento se agregó 4 µg/kg de
fentanilo y 50 mg de rocuronio e inmediatamente se inició una infusión de remifentanilo a 0,25 µg/kg/min.
Por supuesto, las palabras del cirujano fueron “pará de hacer Dormicum que esta vieja no se va a despertar más”, y fue necesario
explicarle al cirujano que lo que estaba sucediendo.
Durante toda la cirugía hubo estabilidad hemodinámica y cuando estaba por finalizar el procedimiento en lugar de repetir otra dosis de
MDZ (que ya le correspondía, dado que ya habían transcurrido más de 45 minutos desde la última dosis), se aumentó la infusión de
remifentanilo al doble (0,5 µg/kg/min) y con eso se pudo despertar a la paciente sin ningún tipo de demora, recuperó rápidamente la
conciencia, respondía a órdenes, ventilaba espontáneamente y fue extubada vigilmente pudiendo dialogar con ella en ese mismo
instante (sic).
Este ejemplo nos muestra nuevamente que el manejo de la hipnosis con midazolam siempre depende del paciente que tengo delante y
la PSB y posterior dosis de inducción me permite manejar concentraciones de entre 100-200 ng/mL o de 800-1000 ng/mL de la misma
manera.
AINES:

Ibuprofeno:
dosis
duración efecto:
400-600 mg (adultos)
10 mg/kg (pediatría)
4-6 hrs
dosis máxima: 2-4 gramos/día


Diclofenac:
dosis
75 mg (adultos)
1-2 mg (pediatría)
duración del efecto:
8-12 hrs
Ketorolac:
30-60 mg (adultos)
0,5-1 mg/kg (pediatría)
dosis
inicio efecto:
1 minuto (latencia)
duración del efecto: 4-6 hrs
dosis máxima: 150 mg/día
efecto pico:
1-2 horas
El tratamiento con Ketorolac no debe exceder los 2 días (parenteral) y los 5 días (oral); otros autores extienden hasta 5 días el tratamiento parenteral.

Dipirona:
inicio efecto:
duración efecto:
dosis
1-2 gramos (adultos)
20-25 mg/kg (pediatría)
5 minutos
4-6 horas
efecto pico:
1-2 horas
Correlación entre efecto máximo, T1/2 CS, T1/2 Keo, T1/2 β (elminación), Vd y Ce 50 (para incisión de piel)
T 1/2 β
CE 50 para incisión piel
Efecto máximo T1/2 Keo T1/2 CS (1 min) T1/2 CS (1 h) T1/2 CS (3 h) T 1/2 CS (8 h)
Vd (l/kg)
Remifentanilo
1,6 min
1,17 min
3-4 min
3-4 min
5 min
6 min
0.3-0.4 l/kg
4-8 ng/ml
Alfentanilo
1,4 min
1,1 min
< 5 min
30 min
55 min
60 min
60-120 min 0.25-0.75 l/kg
200-300 ng/ml
Sufentanilo
5,6 min
5,8 min
< 5 min
20 min
25 min
45 min
150-160 min
2.8 l/kg
0.3-0.4 ng/ml
Propofol
2,2 min
2,3 min
2 min
10 min
15 min
35 min
30-60 min
3.5-4.5 l/kg
2-4 µg/ml
Etomidato
2 min
1,5 min
2-5 horas
2-4.5 l/kg
Tiopental
1,7 min
1,5 min
5 min
75 min
100 min
175 min
11-12 horas
2.5 l/kg
Midazolam
2,8 min
5,6 min
20 min
30 min
50 min
75 min
1-4 horas
1-1.5 l/kg
100-250 ng/ml
Fentanilo
3,6 min
5,8 min
< 5 min
25 min
105 min
280 min
180-240 min
3-5 l/kg
4-6 mcg/ml
Morfina
15 min
17,7 min
114 min
3-3.5 l/kg
Concentraciones plasmáticas de drogas para TCI
Midazolam
Remifentanilo
Propofol
como droga única
200 ng/ml
100-250 ng/ml
midazolam + remifentanilo
midazolam + remifentanilo + propofol
120 ng/ml
50 ng/ml
como droga única
remifentanilo + midazolam remifentanilo + midazolam + propofol
16 ng/ml
10 ng/ml
como droga única
6 µg/ml
4-6 µg/ml
propofol + remifentanilo
3.3 µg/ml
6-8 ng/ml
propofol + remifentanilo + midazolam
1.2 µg/ml
Niveles terapéuticos de drogas comúnmente usadas para TIVA
Propofol
Midazolam
Remifentanilo
Remifentanilo
2-4 µg/ml
3-6 µg/ml
100-250 ng/ml
100-300 ng/ml
Analgesia con ventilación espontánea
2 ng/ml
Analgesia sin ventilación espontánea
Analgesia profunda
Hipno-analgesia profunda
6-12 ng/ml
20-45 ng/ml
> 45 ng/ml
2-3 ng/ml
6-20 ng/ml
0.05-0.15 µg/kg/min
0.25-0.5 µg/kg/min
1 µg/kg/min
2 µg/kg/min
0.25 µg/kg/min
0.5 µg/kg/min
Remifentanilo
Fentanilo
Analgesia con ventilación espontánea
1-2 µg/ml
1.5 µg/ml
> 4 µg/ml inotrópico (-)
= 6 ng/ml
= 12 ng/ml
Analgesia sin ventilación espontánea
4-6 µg/ml
4-8 µg/ml
Correlación entre tasa de infusión de remifentanilo y concentraciones plasmáticas:
0,1 µg/kg/min = 2,5 ng/mL
Concentraciones plasmáticas de drogas para TCI
Midazolam
Remifentanilo
Propofol
Intubación orotaqueal
Post-intubación
Incisión de piel
Cirugías intra-abdominales
Cierre de piel
Analgesia en recuperación
como droga única
200 ng/ml
100-250 ng/ml
midazolam + remifentanilo
120 ng/ml
como droga única
16 ng/ml
remifentanilo + midazolam
10 ng/ml
remifentanilo + midazolam + propofol
6-8 ng/ml
como droga única
6 µg/ml
4-6 µg/ml
propofol + remifentanilo
3.3 µg/ml
propofol + remifentanilo + midazolam
1.2 µg/ml
Concentración plasmática
14-16 ng/ml
5 ng/ml
7-8 ng/ml
9-10 ng/ml
4-5 ng/ml
1,5-2 ng/ml
midazolam + remifentanilo + propofol
50 ng/ml
Curso en el tiempo del remifentanilo
Dosis bolo
1 μg/kg
Infusión
0,8-1 μg/kg/min
0,1-0,2 μg/kg/min
0,3 μg/kg/min
0,4-0,5 μg/kg/min
0,1-0,2 μg/kg/min
0,025-0,1 μg/kg/min
Nota: en general no es recomendable hacer el remifentanilo en bolo, especialmente en pacientes con ventilación espontánea o sin
intubar (existe la posibilidad real de producir un tórax leñoso)