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Genética básica
Reed E. Pyeritz, MD, PhD
44
INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA MÉDICA
En alguna época, los médicos se ocupaban tan sólo de lo que reconocían en la valoración clínica y los
estudios de laboratorio. En el lenguaje de la genética, los signos y síntomas del paciente constituyen
su fenotipo. Ahora ya se cuenta con los medios para definir el genotipo de una persona, es decir, el
contenido de información real inscrito en los dos metros de DNA enrollados en cada célula del cuerpo, o
la mitad de esa cantidad en cada óvulo o espermatozoide maduros. La mayor parte de las características
fenotípicas, que incluyen las enfermedades y los rasgos humanos, como la personalidad, la talla de
adulto y la inteligencia, depende en cierta medida de los genes. La importancia de la contribución
genética varía en gran proporción entre los fenotipos humanos y, hasta ahora, sólo se han desarrollado
métodos para identificar los genes causales de los rasgos complejos y las enfermedades más frecuentes.
Además, no puede soslayarse la importancia de las interacciones entre el ambiente y el genotipo para
producir los fenotipos, a pesar de la falta de conocimiento de los mecanismos reales.
Los miles de millones de nucleótidos que se hallan en el núcleo de una célula están organizados en
forma lineal a lo largo de la doble hélice de DNA en unidades funcionales llamadas genes y cada uno
de los casi 25 000 genes se acompaña de varios elementos reguladores que controlan el momento de
activarse para producir RNA mensajero (mRNA) mediante un proceso llamado transcripción. En casi
todas las situaciones, el mRNA se transporta del núcleo al citoplasma, donde su información genética se
traduce en proteínas, las cuales realizan las funciones que al final determinan el fenotipo. Por ejemplo,
las proteínas actúan como enzimas que facilitan el metabolismo y la síntesis celular, como elementos de
unión del DNA que regulan la transcripción de otros genes, como unidades estructurales de las células y
la matriz extracelular y como moléculas receptoras para las comunicaciones intracelular e intercelular.
Los cromosomas son los vehículos en los que se transportan los genes de una generación a otra. Cada
cromosoma es un complejo de proteína y ácido nucleico en el que una doble hélice continua de DNA
se enrolla una y otra vez en un espacio de una magnitud muy inferior al que ocupa el DNA extendido.
Dentro del cromosoma tienen lugar procesos integrados y muy complicados, incluidas la replicación
del DNA, la recombinación y la transcripción. En el núcleo de cada célula somática, los seres humanos
normales tienen 46 cromosomas dispuestos en 23 pares. Uno de estos pares, los cromosomas
sexuales X y Y, determina el sexo del individuo; las mujeres tienen el par XX y los varones el XY. Los
22 pares restantes se llaman autosomas (fig. 44-1). Además de estos cromosomas nucleares, cada
mitocondria, de la cual hay cantidades variables en el citoplasma de todas las células, posee múltiples
copias de un pequeño cromosoma. Este cromosoma mitocondrial codifica unas cuantas de las
proteínas para el metabolismo oxidativo y todos los RNA de transferencia utilizados en la traducción de
proteínas dentro de este organelo. Los cromosomas mitocondriales se heredan casi por completo del
citoplasma del óvulo fecundado, por lo que son de origen materno.
En todas las células somáticas, los 44 autosomas y uno de los cromosomas X se mantienen activos para
la transcripción. En los varones, el cromosoma X activo es el único que existe; algunas porciones del
cromosoma Y también están activas. En las mujeres, el requerimiento de la compensación de dosis
(para equiparar la situación a la de los varones) se satisface con la desactivación de la mayor parte de
un cromosoma X en una etapa temprana de la embriogénesis. Aunque este proceso de desactivación
cromosómica no se conoce del todo, se sabe que es aleatorio, por lo que, en promedio, en 50% de las
células de una mujer un cromosoma X está activo y en el otro 50% lo está el miembro homólogo del
FIGURA 44–1
Cariotipo normal de un varón. Preparado a partir de células amnióticas cultivadas y teñidas con técnica
de Giemsa. Se detectan cerca de 400 bandas en cada conjunto haploide de cromosomas.
par. El fenotipo de la célula depende de los genes de los cromosomas que estén activos en la producción
de mRNA en cualquier momento determinado.
GENES Y CROMOSOMAS
En todos los genes la información está contenida en fragmentos llamados exones, que están
intercalados con segmentos de DNA denominados intrones, los cuales no codifican información sobre
secuencias proteínicas. Sin embargo, los intrones pueden contener secuencias reguladoras genéticas y
algunos son tan grandes que codifican un gen del todo distinto.
La localización exacta de un gen en un cromosoma es su locus y la disposición de los loci constituye
el mapa genético humano. En la actualidad se conocen los sitios cromosómicos de más de 11 000
genes (para los cuales se identificó ya una función normal o anormal), a menudo con un alto grado de
resolución. En la figura 44-2 se muestra una variación de este mapa que identifica algunos loci conocidos
por su participación en enfermedades humanas. Es sustancial la diferencia en la mayor resolución del
ordenamiento de los genes que se alcanza con técnicas moleculares (como el análisis de vínculo) en
comparación con las técnicas citogenéticas (como la visualización de pequeños defectos), aunque la
brecha se estrecha cada vez más. Los cromosomas en el cariotipo “estándar” de la figura 44-1 tienen
cerca de 450 bandas visibles; en las mejores condiciones citológicas y microscópicas puede observarse
un total aproximado de 1 600 bandas. No obstante, incluso en esta configuración extendida cada banda
contiene docenas, en ocasiones cientos, de genes individuales. Por lo tanto, la pérdida (deleción) de una
pequeña banda afecta a muchas secuencias de codificación y tiene efectos diversos en el fenotipo.
El número y disposición de los genes en los cromosomas homólogos son idénticos, aunque es factible
que no lo sean las secuencias de codificación reales. Las copias homólogas de un gen se llaman alelos.
Cuando se comparan los alelos, debe especificarse en qué nivel de análisis se efectúa dicha
comparación. Cuando los alelos son en verdad idénticos, es decir, que sus secuencias de codificación no
varían, el individuo es homocigoto en ese locus. En un plano más general, los alelos pueden poseer
función idéntica, a pesar de las sutiles variaciones en la secuencia de nucleótidos; el resultado de esto
FIGURA 44–2
“Mapa patológico” parcial del genoma humano. Junto al ideograma de los cromosomas humanos X y Y se
encuentran los trastornos mendelianos secundarios a mutaciones en ese locus. Se han rastreado más de
460 fenotipos del cromosoma X y ocho del Y. (Cortesía de V. McKusick y J. Strayer.)
es que las proteínas producidas a partir de los dos alelos son idénticas o que, cualesquiera que sean
las diferencias en la secuencia de aminoácidos, no tienen efecto en la función de la proteína. Si el
individuo se analiza en relación con el fenotipo proteínico, un término adecuado para describirlo sería
homocigocidad alélica. Sin embargo, si el análisis se realizara respecto del DNA, como ocurre en el
estudio con enzima de restricción o la secuencia de nucleótidos, los alelos se considerarían diferentes
pese a la identidad funcional y el sujeto sería heterocigoto para ese locus. La heterocigocidad basada
en las diferencias de los productos proteínicos de los alelos puede reconocerse desde hace decenios y fue
la primera evidencia sólida del alto grado de variabilidad biológica humana. En los últimos 10 años, el
análisis de las secuencias de DNA mostró que esta variabilidad es mucho más notable y hay diferencias
en la secuencia de nucleótidos entre los individuos aproximadamente una vez cada 400 nucleótidos.
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MUTACIÓN
Por lo general, la heterocigocidad alélica se produce cuando se heredan diferentes alelos del óvulo
y el espermatozoide, pero también puede ser efecto de la alteración espontánea de la secuencia
de nucleótidos (mutación). El cambio genético que ocurre durante la formación de un óvulo o un
espermatozoide se conoce como mutación germinal. Cuando el cambio se presenta después de la
concepción, desde las etapas más tempranas de la embriogénesis hasta la división de las células en el
adulto mayor, se denomina mutación somática. Como se explica más adelante, se reconoce cada vez
más el papel de la mutación somática en el origen de la enfermedad humana.
El tipo más común de mutación es la alteración del número o estructura física de los cromosomas. Por
ejemplo, la falta de disyunción (ausencia de separación de los pares de cromosomas) durante la
meiosis —la división de reducción que conduce a la formación de óvulos y espermatozoides maduros—
hace que el embrión tenga demasiados o muy pocos cromosomas, lo que se conoce como aneuploidía.
La redistribución de los brazos de los cromosomas, como la observada en la translocación o inversión,
es una mutación aun cuando la rotura y reunión no interrumpan ninguna secuencia codificadora. Por
consiguiente, el efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas de mayor importancia varía desde el
profundo (como en la aneuplodía) hasta el nulo.
Un poco menos notorias, pero aún detectables por sus características citológicas, son las deleciones de
una parte de algún cromosoma. Estas mutaciones casi siempre alteran el fenotipo porque se pierde cierta
cantidad de genes; empero, una deleción puede afectar sólo un nucleótido, en tanto que deben perderse
uno a dos millones de nucleótidos (una a dos megabases) antes de poder visualizar el defecto con los
métodos citogenéticos más sensibles sin hibridación in situ. Se requieren técnicas de biología molecular
para reconocer las pérdidas más pequeñas.
Las mutaciones en uno o algunos cuantos nucleótidos de los exones tienen varias consecuencias
potenciales. Los cambios en un nucleótido pueden modificar el aminoácido que codifica: si el aminoácido
se halla en una región crítica de la proteína, la función podría alterarse de forma notable (p. ej.,
enfermedad de células falciformes). Por otro lado, algunas sustituciones de aminoácidos carecen de
efecto detectable en la función, por lo que la mutación no cambia el fenotipo. De igual manera, como
el código genético está degenerado (dos o más secuencias distintas de tres nucleótidos llamadas
codones codifican el mismo aminoácido), la sustitución de nucleótidos no siempre altera la secuencia
de aminoácidos en la proteína. Hay tres codones específicos que indican la terminación de la traducción;
por lo tanto, una sustitución de nucleótido en un exón que genere uno de los codones de paro da lugar
a una proteína truncada, casi siempre disfuncional. Otras sustituciones de nucleótidos interrumpen las
señales que dirigen la división y pegado de la molécula de mRNA y causan grandes modificaciones en
el producto proteínico. Por último, las inserciones y deleciones de uno o más nucleótidos pueden tener
efectos drásticos (cualquier cambio que no sea múltiplo de tres nucleótidos modifica el marco de lectura
del resto del exón) o mínimos (si la proteína puede tolerar la inserción o pérdida de un aminoácido).
Las mutaciones en los intrones pueden interrumpir las señales de corte y pegado del mRNA o ser
del todo imperceptibles en el fenotipo. En los intrones hay una gran variación en las secuencias de
nucleótidos de un individuo a otro (en promedio, una diferencia cada pocos cientos de nucleótidos). Las
mutaciones en el DNA entre genes adyacentes también pueden pasar inadvertidas o ejercer efectos
profundos en el fenotipo si se interrumpen las secuencias reguladoras. Se ha descubierto un mecanismo
nuevo de mutación que también ayuda a explicar la variación clínica entre familiares; se observa en
trastornos como la distrofia miotónica, enfermedad de Huntington, síndrome de X frágil con retraso
mental, ataxia de Friedreich y otros padecimientos. En algunas familias hay una región inestable de
secuencias de trinucleótidos repetidas cerca o dentro de un gen; el aumento del número de unidades
repetidas dentro de este segmento más allá de un límite crítico se relaciona con un fenotipo más grave,
el fenómeno conocido como anticipación.
Las mutaciones pueden ocurrir en forma espontánea o inducida por factores ambientales, como
radiación, medicamentos o infecciones víricas. Tanto la edad materna como la paterna favorecen la
mutación, pero de distinto tipo. En las mujeres, la meiosis se completa sólo después de la ovulación y la
falta de disyunción cromosómica se vuelve más frecuente a medida que el óvulo envejece. El riesgo de
que éste sea aneuploide se incrementa en forma exponencial y se convierte en una preocupación clínica
importante en mujeres que rebasan la primera mitad del cuarto decenio. En los varones hay mutaciones
más sutiles que afectan las secuencias de nucleótidos y aumentan con la edad. Los hijos de varones
mayores de 40 años tienen mayor riesgo de presentar trastornos mendelianos, sobre todo de tipo
autosómico dominante.
Antonarakis SE. Mutations in human disease: Nature and consequences. In: Emery and Rimoin’s
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GENES EN INDIVIDUOS
Para algunos rasgos cuantitativos, como la talla de adulto o la concentración sérica de glucosa en los
sujetos normales, es difícil distinguir las contribuciones de los genes individuales; esto se debe a que,
en general, los fenotipos son producto de la acción de múltiples genes. Sin embargo, si uno de los genes
del sistema está alterado, puede causar una desviación notoria del fenotipo “normal” o esperado. Que
el fenotipo anormal sea grave (p. ej., una enfermedad) o incluso que se identifique dependen de la
naturaleza del producto del gen afectado y la resistencia que tenga el sistema a esta alteración. Este
último punto subraya la importancia de la homeostasis, tanto fisiológica como del desarrollo; muchas
mutaciones no se reconocen porque el sistema puede enfrentarlas, aunque puede reducirse la tolerancia
a las perturbaciones adicionales.
En otras palabras, casi todas las características humanas son poligénicas, en tanto que muchos de los
fenotipos alterados considerados “genéticos” son monogénicos, pero aun así influidos por otros loci del
genoma del individuo.
Los fenotipos consecutivos a alteraciones en un solo gen también se conocen como mendelianos, en
honor del monje y biólogo que estudió la reproducibilidad y recurrencia de la variación en guisantes.
Gregor Mendel mostró que algunos rasgos eran dominantes respecto de otros, a los que llamó
recesivos. Los rasgos dominantes requerían la expresión de sólo una copia de algún “factor”, sin
importar cuál de las copias fuera; en cambio, los rasgos recesivos necesitaban dos copias para
expresarse. En términos modernos, los factores mendelianos son genes y las copias alternativas del
gen son los alelos. En el caso de que A sea el alelo frecuente (normal) y a un alelo mutante en un loci
determinado, si el fenotipo es el mismo, al margen de que el genotipo sea A/a o a/a, el fenotipo es
dominante; en cambio, si el fenotipo se presenta sólo cuando el genotipo es a/a, es recesivo.
En medicina es importante tener en mente dos consideraciones: primero, la dominancia y la recesividad
son atributos del fenotipo, no del gen; segundo, los conceptos de dominancia y recesividad dependen
de la forma en que se defina el fenotipo. Para ilustrar ambos puntos, considérese la enfermedad de
células falciformes. Este trastorno se presenta cuando la persona hereda dos alelos para la globina βS,
en la que el glutamato normal de la posición 6 de la proteína se sustituyó por valina. El genotipo del loci
para globina β es HbS/HbS, en comparación con el normal HbA/HbA. Cuando el genotipo es HbS/HbA,
el individuo no tiene enfermedad de células falciformes, por lo que este trastorno satisface los criterios
de un fenotipo recesivo. Considérese ahora el fenotipo de los eritrocitos falciformes. Los eritrocitos con
el genotipo HbS/HbS poseen una deformación clara, pero si la tensión del oxígeno se reduce, lo mismo
sucede con los eritrocitos del genotipo HbS/HbA. En consecuencia, la transformación falciforme es un
rasgo dominante.
Un fenotipo mendeliano se distingue no sólo por la dominancia y recesividad, sino también por la
localización del gen determinante, sea que se encuentre en el cromosoma X o en uno de los 22 pares
de autosomas. Por consiguiente, los rasgos o enfermedades se denominan autosómicos dominantes,
autosómicos recesivos, ligados a X recesivos y ligados a X dominantes.
Cook J et al. Mendelian inheritance. In: Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics,
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11701649]
GENES EN FAMILIAS
Desde el primer decenio del siglo XX, los patrones de recurrencia de los fenotipos humanos específicos
se explican en los términos que describió Mendel en la planta de guisantes. El segundo principio de
Mendel, casi siempre referido como el primero,1 se llama ley de la segregación y señala que un par de
factores (alelos) que determina algún rasgo se separa (segrega) durante la formación de los gametos. En
términos sencillos, una persona heterocigota (A/a) produce dos tipos de gametos respecto de este locus,
uno que contiene sólo A y otro que sólo posee a, en proporciones iguales. Los descendientes de esta
persona tendrán una probabilidad de 50:50 de heredar el alelo A y una probabilidad similar de heredar el
alelo a.
Los conceptos de los genes en individuos y familias pueden combinarse para precisar la forma en que se
heredan los rasgos mendelianos.
Herencia autosómica dominante
Las características de la herencia autosómica dominante en los seres humanos pueden resumirse de
la siguiente manera. (1) Existe un patrón vertical en el árbol genealógico, con afectación de múltiples
generaciones (fig. 44-3). (2) Los heterocigotos para el alelo mutante tienen un fenotipo anormal. (3) Los
varones y las mujeres se afectan con la misma frecuencia y gravedad. (4) Sólo uno de los padres debe
estar afectado para que un descendiente tenga riesgo de presentar el fenotipo. (5) Cuando una persona
afectada forma pareja con una sin el defecto, cada hijo tiene una probabilidad de 50% de heredar el
fenotipo anormal. Esto es válido sin importar cuál sea el sexo del paciente afectado; en particular, existe
transmisión de varón a varón. (6) La frecuencia de casos esporádicos tiene una relación positiva con
la gravedad del fenotipo. Para ser más exactos, cuanto mejor sea la condición reproductiva de las
personas afectadas, menos probable es que cualquier caso determinado se deba a una mutación nueva.
(7) El promedio de edad de los padres (varones) es alto entre los casos aislados (esporádico o por
mutación nueva).
1La
primera ley de Mendel señalaba que, desde la perspectiva del fenotipo, no importaba de qué progenitor se heredara un
alelo mutante particular. Durante años se pensó que este principio era demasiado obvio para considerarse como la “ley” de
cualquiera, por lo que se ignoró. Sin embargo, en realidad la evidencia reciente de estudios de trastornos humanos sugiere
que ciertos genes se “procesan” (improntan) cuando pasan por la gónada y que el procesamiento en el testículo es diferente
del que ocurre en el ovario. En consecuencia, el primer principio mendeliano no sólo es importante, sino que es incorrecto tal
y como se formuló de manera original, a partir de las observaciones en los guisantes.
FIGURA 44–3
Árbol genealógico que ilustra la herencia autosómica dominante. Los cuadrados se refieren a los varones
y los círculos a las mujeres; los símbolos vacíos señalan que la persona no presenta el rasgo fenotípico y
los símbolos llenos que el fenotipo existe en cierto grado.
Los fenotipos autosómicos dominantes dependen a menudo de la edad, son menos graves que
los autosómicos recesivos y se vinculan con malformaciones u otras manifestaciones físicas. Son
pleiotrópicas, ya que múltiples signos clínicos que parecen no tener relación derivan de la misma
mutación, y son variables porque la expresión de la misma mutación difiere de una persona a otra.
La penetrancia es un concepto relacionado con alteraciones mendelianas, sobre todo las dominantes,
y con frecuencia el término se utiliza de manera equivocada. Debe definirse como una expresión de
la frecuencia de aparición de un fenotipo (dominante o recesivo) cuando existen uno o más alelos
mutantes. Para los individuos, la penetrancia es un fenómeno de todo o nada: el fenotipo está presente
(penetrante) o no (no penetrante). Debe usarse el término variabilidad (no “penetrancia incompleta”)
para aludir a las diferencias en la expresión de un alelo.
La causa más común de la no penetrancia aparente es la insensibilidad de los métodos para detectar el
fenotipo. Si un sujeto de apariencia normal con un hijo que tiene un trastorno dominante era en realidad
heterocigoto para la mutación, tiene una probabilidad de 50% de tener otro hijo afectado en cada
concepción subsiguiente. Una causa frecuente de la no penetrancia en enfermedades mendelianas de
inicio en el adulto es la muerte de la persona afectada antes de que se torne evidente el fenotipo, pero
después de la transmisión del alelo mutante al descendiente. Por lo tanto, la asesoría genética exacta
exige mucha atención a los antecedentes médicos de la familia y un escrutinio minucioso de ambos
padres de un sujeto con un trastorno conocido como rasgo mendeliano dominante.
Cuando se expresan ambos alelos en un heterocigoto, como en el grupo sanguíneo AB, el rasgo de
células falciformes (HbS/HbA), los antígenos principales de histocompatibilidad (p. ej., A2B5/A3B17) o la
enfermedad falciforme C (HbS/HbC), el fenotipo se llama codominante.
En los fenotipos dominantes humanos, el alelo mutante de los homocigotos casi siempre es más grave
que en los heterocigotos.
Herencia autosómica recesiva
Las características de la herencia autosómica recesiva en los seres humanos pueden resumirse de la
siguiente manera. (1) Existe un patrón horizontal en el árbol genealógico, con afección de una sola
generación (fig. 44-4). (2) Los varones y mujeres se ven afectados con la misma frecuencia y gravedad.
(3) La herencia es de ambos padres, cada uno heterocigoto (portador) y, por lo general, ninguno
está afectado. (4) Cada hijo de dos portadores tiene una probabilidad de 25% de estar afectado, una
probabilidad de 50% de ser portador y 25% de no heredar alelos mutantes. Por consiguiente, dos
tercios de todos los descendientes sin manifestación clínica son portadores. (5) Cuando se aparean dos
individuos con el mismo fenotipo recesivo, todos los hijos estarán afectados. (6) Los sujetos afectados
que forman pareja con personas sin afección y no portadores sólo tienen hijos sin el defecto. (7) Cuanto
más raro sea el fenotipo recesivo, más probable es que los padres sean consanguíneos (familiares).
FIGURA 44–4
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Árbol genealógico que ilustra la herencia autosómica recesiva. (Los símbolos son los mismos
de la figura 44-3.)
Los fenotipos autosómicos recesivos se relacionan a menudo con actividad deficiente de enzimas, por lo
que se conocen como errores congénitos del metabolismo. Estos trastornos incluyen fenilcetonuria,
enfermedad de Tay-Sachs y las diversas enfermedades por almacenamiento de glucógeno; en general
son más graves, menos variables y menos dependientes de la edad que los padecimientos dominantes.
Cuando un trastorno autosómico recesivo es muy raro, se incrementa la probabilidad de que los padres
del sujeto afectado sean consanguíneos. Como resultado, la prevalencia de las alteraciones recesivas
raras es elevada en los grupos que practican la endogamia, como los amish tradicionales. Por otro lado,
cuando el trastorno autosómico recesivo es frecuente, la probabilidad de consanguinidad entre los padres
de los sujetos afectados no es mayor que la de la población general (cercana a 0.5%).
Dos alelos mutantes diferentes en el mismo locus, como en HbS/HbC, forman un compuesto
genético (heterocigoto compuesto). Por lo general, el fenotipo se sitúa entre los consecutivos a la
presencia de cualquiera de los alelos en el estado homocigótico. En virtud de la gran cantidad de
mutaciones posibles en un gen determinado, es posible que muchos fenotipos autosómicos recesivos
se deban a compuestos genéticos. La enfermedad de células falciformes es una excepción. La
consanguinidad es evidencia presuntiva importante de homocigocidad real de los alelos mutantes y
contra un compuesto genético.
Herencia ligada a X
Las características generales de la herencia ligada a X en seres humanos pueden resumirse de la
siguiente manera. (1) No hay transmisión del fenotipo entre varones (fig. 44-5). (2) Los varones
no afectados no transmiten el fenotipo. (3) Todas las hijas de un varón afectado son portadoras
heterocigotas. (4) Por lo regular, los varones tienen una afección más grave que las mujeres. (5) Que
una mujer heterocigota se considere afectada y que el fenotipo se denomine “recesivo” o “dominante”
dependen con frecuencia de la sensibilidad de la prueba o estudio. (6) Algunas madres de varones
afectados no son heterocigotas (sino homocigotas normales), pero poseen una mutación germinal. La
proporción de madres heterocigotas (portadoras) mantiene una relación negativa con la gravedad del
trastorno. (7) Las mujeres heterocigotas transmiten el gen mutante a 50% de sus hijos varones, los
cuales presentan el fenotipo, y a 50% de sus hijas, que son heterocigotas. (8) Si un varón afectado
forma pareja con una mujer heterocigota, 50% de los hijos varones tendrá el defecto, lo que suscita la
falsa impresión de transmisión de varón a varón. Entre las hijas de esta pareja, 50% presenta el defecto
con tanta gravedad como el varón hemicigoto promedio; en los árboles genealógicos pequeños, este
patrón puede estimular la herencia autosómica dominante.
FIGURA 44–5
Árbol genealógico que ilustra la herencia ligada a X. (Los símbolos son iguales a los de la figura 44–3.)
Las características de la herencia ligada a X dependen de la gravedad del fenotipo. En algunos
padecimientos, los varones afectados no sobreviven para reproducirse. En tales casos, la madre de
cerca de dos tercios de los varones con el defecto es portadora; en el otro tercio, la afección surge de
una mutación germinal nueva en un cromosoma X de la madre. Cuando el trastorno se manifiesta casi
siempre en mujeres heterocigotas (herencia dominante ligada a X), las mujeres tienden a presentar el
defecto con una frecuencia dos veces mayor que los varones. En promedio, una mujer afectada transmite
el fenotipo a 50% de sus hijos y 50% de sus hijas.
Muchas veces los fenotipos ligados a X tienen manifestaciones clínicas variables, sobre todo en las
mujeres heterocigotas, y se sospecha que son autosómicos dominantes sin penetrancia. Por ejemplo, la
enfermedad de Fabry (deficiencia de galactosidasa α A) puede ser asintomática en una mujer portadora
u ocasionar accidente vascular cerebral, insuficiencia renal o infarto miocárdico cuando la mujer llega a la
edad madura.
El mosaicismo germinal se observa en las madres de niños (varones) con trastornos ligados a X. La
probabilidad de que esta mujer tenga un segundo hijo afectado o una hija heterocigota depende de la
fracción de los oocitos que tenga la mutación. En la actualidad, esta fracción es imposible de determinar.
Sin embargo, la presencia del mosaicismo germinal puede identificarse en algunos trastornos (p. ej.,
distrofia muscular de Duchenne) en una familia mediante el análisis de DNA y este conocimiento se
vuelve crucial para la asesoría genética.
Herencia mitocondrial
Las mutaciones en los genes que codifica el cromosoma mitocondrial dan lugar a diversas enfermedades
que afectan (en particular) órganos muy dependientes del metabolismo oxidativo, como retina,
cerebro, riñones y corazón. Dado que las mitocondrias de una persona derivan casi por completo del
óvulo, los patrones de herencia son distintos a los de un trastorno mendeliano y se conocen como
herencia “materna” o, de modo más apropiado, “mitocondrial”. Una mujer afectada puede transmitir
FIGURA 44–6
Herencia mitocondrial (“materna”). Una mutación genética mitocondrial, indicada con los símbolos
oscuros, la transmite la mujer (círculos) a todos sus descendientes, incluidos los varones (cuadros). De
los descendientes posteriores, los varones no transmiten la mutación, pero las mujeres continúan la
transmisión de la mutación a todos sus descendientes porque las mitocondrias se transmiten a través
del óvulo, no del espermatozoide. Con fines de simplificación, aunque se muestran ambos padres en
la primera generación, las generaciones subsiguientes no muestran a las parejas genéticas, las cuales
se consideran libres de la mutación. Nota: todas o algunas mitocondrias pueden portar la mutación,
una variable que afecta la expresión clínica de la mutación. (Véase el texto respecto de los individuos
homoplásmicos y heteroplásmicos.)
el cromosoma mitocondrial defectuoso a todos sus descendientes, mientras que un varón afectado
tiene poco riesgo de transmitir su mutación a un hijo (fig. 44-6). Como todas las células y el óvulo
contienen muchas mitocondrias, y puesto que cada mitocondria posee muchos cromosomas, son
posibles dos situaciones. Si todos los cromosomas de todas las mitocondrias tienen la mutación, se dice
que la persona es homoplásmica para la mutación. Por otro lado, si tan sólo algunos cromosomas
mitocondriales portan la mutación, el individuo es heteroplásmico. En este último caso, un
descendiente podría heredar relativamente pocas mitocondrias con la mutación y presentar una forma
menor de la enfermedad o no experimentarla.
Se han identificado o referido más de 16 000 genes humanos mediante sus fenotipos y patrones de
herencia en familias. Este total representa 60 a 70% de todos los genes que al parecer están codificados
en los 22 autosomas, dos cromosomas sexuales y el cromosoma mitocondrial. Victor McKusick y
colaboradores coordinan un esfuerzo internacional para catalogar la variación mendeliana humana.
Cook J et al. Mendelian inheritance. In: Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics,
5th ed. Rimoin DL et al (editors). Churchill Livingstone, 2007.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns
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TRASTORNOS DE CAUSALIDAD MULTIFACTORIAL
Muchos padecimientos se agrupan en familias, pero no se relacionan con alteraciones cromosómicas
evidentes ni patrones de herencia mendelianos. Los ejemplos incluyen malformaciones congénitas como
labio leporino, estenosis pilórica y espina bífida; cardiopatía coronaria, diabetes de tipo 2 y varias formas
de neoplasia. A menudo se caracterizan por frecuencias variables en distintos grupos raciales o étnicos,
disparidad en la propensión sexual y mayor frecuencia (aunque menor que la concordancia completa) en
gemelos monocigotos que dicigotos. Este patrón de herencia se llama “multifactorial” para indicar que
múltiples genes interactúan con varios agentes ambientales para producir el fenotipo. Se considera que
la agrupación familiar se debe al compartimiento de alelos y al ambiente.
Para la mayor parte de los trastornos multifactoriales se sabe poco acerca de los genes que participan,
el modo en que interactúan éstos y sus productos y la forma en la cual los factores no genéticos
contribuyen al fenotipo. Para algunas anomalías, los estudios bioquímicos y genéticos han identificado
padecimientos mendelianos dentro del fenotipo general: los defectos en el receptor para la lipoproteína
de baja densidad explican un pequeño porcentaje de casos de cardiopatía isquémica (una fracción
más grande si tan sólo se considera a los pacientes menores de 50 años); la poliposis colónica familiar
predispone al adenocarcinoma; y algunos individuos con enfisema heredaron la deficiencia del inhibidor
de la proteinasa-α1 (antitripsina α1). A pesar de estos ejemplos notables, es poco probable que tal
preocupación simplificadora con los fenotipos mendelianos explique la mayor parte de las enfermedades;
empero, incluso así, en el análisis final la enfermedad humana se relaciona en buena medida con factores
genéticos en su causa, patogenia, o ambas.
El desconocimiento que persiste en relación con los mecanismos genéticos fundamentales para el
desarrollo y la fisiología no ha limitado del todo las medidas prácticas para la genética de los trastornos
multifactoriales. Por ejemplo, los riesgos de recurrencia se basan en datos empíricos derivados de
la observación de muchas familias. El riesgo de recurrencia de los padecimientos multifactoriales se
incrementa en varios casos: (1) familiares cercanos (hermanos, hijos y padres) de un individuo afectado;
(2) el caso de dos o más miembros de una familia que tienen el mismo trastorno; (3) cuando el primer
caso en una familia se presenta en el sexo afectado con menor frecuencia (p. j., la estenosis pilórica
es cinco veces más frecuente en niños; una mujer afectada tiene un riesgo tres a cuatro veces mayor
de procrear un descendiente con estenosis pilórica), y (4) grupos étnicos en los que hay una incidencia
elevada de un trastorno particular (p. ej., la espina bífida es 40 veces más frecuente en individuos
blancos y lo es aún más entre los irlandeses respecto de los asiáticos).
Para muchas anomalías que parecen multifactoriales se ha estudiado a muy pocas familias para
establecer datos empíricos sobre el riesgo. Una aproximación útil del riesgo de recurrencia en familiares
cercanos es la raíz cuadrada de la incidencia. Por ejemplo, muchas malformaciones congénitas frecuentes
tienen una incidencia de 1:2 500 a 1:400 nacidos vivos; en consecuencia, los riesgos de recurrencia
calculados son de 2 a 5%, valores que corresponden a la experiencia.
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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
Cualquier desviación en la estructura y número de cromosomas, como se presenta en la figura
44-1, es técnicamente una aberración cromosómica. No todas las aberraciones causan problemas en
el individuo afectado; empero, es factible que algunas capaces de ocasionar problemas no produzcan
alteraciones en los descendientes. Casi uno de cada 200 neonatos vivos tiene una aberración
cromosómica que se detecta por algún efecto en el fenotipo. Esta frecuencia aumenta en gran medida
entre más temprana sea la edad fetal a la que se estudien los cromosomas. Para el final del primer
trimestre de gestación, la mayoría de los fetos con cantidades anormales de cromosomas se perdió por
aborto espontáneo. Por ejemplo, el síndrome de Turner, que se debe a la ausencia de un cromosoma
sexual y la presencia de un solo cromosoma X, es un padecimiento relativamente frecuente, pero
se calcula que sólo 2% de los fetos con esta forma de aneuploidía sobrevive hasta llegar a término.
Aún más relevante resulta la ausencia completa de la mayor parte de las trisomías y monosomías
autosómicas en los niños que nacen vivos a pesar de su manifestación frecuente en fetos de pocas
semanas de gestación.
Tipos de anormalidades cromosómicas
Los cambios estructurales mayores ocurren en su forma equilibrada o no equilibrada. En esta última
se observa ganancia o pérdida de material genético; en la primera no hay cambio en la cantidad de
material genético, sólo un reacomodo de él. En los sitios con roturas y uniones nuevas de fragmentos
cromosómicos puede haber daño estructural o funcional permanente en un gen o tan sólo en unos
cuantos genes. A pesar de que no haya pérdida visible de material, la alteración puede reconocerse como
no equilibrada por el fenotipo anormal y el defecto cromosómico se confirma por análisis molecular
del DNA.
La aneuploidía se produce por la falta de disyunción, la ausencia de separación en un par de cromátides
durante el proceso de división celular. La falta de disyunción en la primera o segunda división de
la meiosis produce gametos con constitución cromosómica normal. En la aneuploidía hay más de
46 cromosomas o menos (cuadro 44-1). Las siguientes son todas las formas de aneuploidía: (1)
monosomía, en la que sólo hay un miembro de un par de cromosomas; (2) trisomía, en la que hay
tres cromosomas en lugar de dos, y (3) polisomía, en la que un cromosoma está representado cuatro o
más veces.
Si la falta de disyunción tiene lugar en la mitosis, se producen patrones en mosaico en el tejido
somático, algunas células con un cariotipo y otras células del mismo organismo con otro cariotipo. Los
individuos con constitución genética en mosaico tienen a menudo manifestaciones de cada uno de los
síndromes genéticos relacionados con los diversos cariotipos anormales.
La translocación se produce por un intercambio de partes de dos cromosomas.
La deleción es la pérdida de material cromosómico.
Cuadro 44–1. Fenotipos clínicos derivados de la aneuploidía
Trastorno
Cariotipo
Incidencia al nacimiento
Trisomía 13
47,XX o XY,+13
1:15 000
Trisomía 18
47,XX o XY,+18
1:11 000
Trisomía 21 (síndrome de Down) 47,XX o XY,+21
1:900
Síndrome de Klinefelter
47,XXY
1:600 varones
Síndrome XYY
47,XYY
1:1 000 varones
Síndrome de Turner
45,X
1:2 500 mujeres
Síndrome XXX
47,XXX
1:1 200 mujeres
La duplicación es la presencia de dos o más copias de la misma región de un cromosoma determinado.
La redundancia puede ocurrir en el mismo cromosoma o en uno no homólogo. En este último caso
también hubo translocación.
Un isocromosoma es un cromosoma en el cual los brazos a ambos lados del centrómero tienen el
mismo material genético en el mismo orden, esto es, que en algún momento el cromosoma se dividió de
tal manera que tiene una dosis doble de un brazo y ausencia del otro.
En una inversión, una región cromosómica se reorienta 180° respecto de la fase ordinaria. Existe el
mismo material genético, pero en orden diferente.
Ferguson-Smith MA et al. Cytogenetic analysis. In: Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical
Genetics, 5th ed. Rimoin DL et al (editors). Churchill Livingstone, 2007.
TÉCNICAS DE GENÉTICA MÉDICA
Los trastornos hereditarios afectan múltiples sistemas orgánicos y a personas de todas las edades.
Muchos padecimientos son crónicos, aunque en ocasiones se observan crisis agudas. Las preocupaciones
de los pacientes y familias abarcan una gran variedad de aspectos médicos, psicológicos, sociales y
económicos. Estas características enfatizan la necesidad de que los pediatras, internistas, obstetras
y médicos familiares ofrezcan servicios de genética médica a sus pacientes. Esta sección revisa los
servicios de laboratorio y consultoría que proporcionan los genetistas clínicos y las indicaciones para
su uso.
ANTECEDENTES FAMILIARES Y ANÁLISIS DEL ÁRBOL GENEALÓGICO
El primer paso, al considerar el grado de importancia que podrían tener los factores genéticos en
la situación clínica de un sujeto, consiste en obtener los antecedentes familiares detallados. Como
mínimo, deben formularse preguntas minuciosas (edad, sexo, estado de salud si están vivos, incluidas
las enfermedades importantes, y causa de muerte), sobre todo a los familiares del paciente de primer
grado (padres, hermanos e hijos). También debe preguntarse en relación con el trastorno particular
en familiares más distantes. Hay que identificar el grupo étnico de ambos lados de la familia; debe
inquirirse en forma específica acerca de cualquier anomalía conocida por su prevalencia específica en un
grupo étnico determinado. Una vez que se obtienen deben analizarse los antecedentes familiares; los
genetistas médicos y los asesores en genética están adiestrados para efectuar esta tarea y tienen un
papel muy valioso cuando el médico no tiene el tiempo ni el personal para recopilar dicha información.
Un esquema del árbol genealógico (como el de la figura 44-3) con los símbolos oscuros para referirse
a la presencia de un padecimiento puede ser instructivo con objeto de delinear un modo de herencia.
Una vez que se dispone de los resultados de las pruebas genéticas dirigidas del probando, el diagrama
también ayuda a identificar a los familiares que podrían beneficiarse de la asesoría respecto de una
prueba similar.
CITOGENÉTICA
La citogenética es el estudio de los cromosomas mediante microscopia óptica. La constitución
cromosómica de una sola célula o de todo el individuo se especifica con una notación estandarizada.
Primero se realiza el recuento cromosómico total, seguido del complemento de cromosomas sexuales
y luego la identificación de otras anomalías. Los autosomas se designan con los números del 1 al 22.
Un signo más (+) o menos (–) señala la ganancia o pérdida respectiva de material cromosómico. Por
ejemplo, un varón normal es 46,XY, mientras que una niña con síndrome de Down por trisomía 21 es
47,XX,+21; un niño con síndrome de Down por translocación del cromosoma 21 al cromosoma 14 en el
espermatozoide o el óvulo es 46,XY,–14,+t(14;21).
Los análisis cromosómicos se realizan mediante el cultivo hístico de células humanas, con inhibición
química de la mitosis para luego teñir, observar, fotografiar, clasificar y contar los cromosomas. La
presentación de todos los cromosomas se denomina cariotipo (fig. 44-1) y es el resultado final del
aspecto técnico de la citogenética.
Las muestras para análisis citogenético común pueden obtenerse de la sangre periférica, en cuyo caso
se analizan los linfocitos T; del líquido amniótico para cultivar amniocitos; de vellosidades coriónicas para
obtener células trofoblásticas; de la médula ósea; y de fibroblastos cultivados, casi siempre obtenidos
de una biopsia de piel. Deben estudiarse células suficientes para que la probabilidad de que pase
inadvertida una línea celular con diferencias citogenéticas (mosaicismo) sea baja. Para la mayor parte
de las indicaciones clínicas se analizan y cuentan 20 mitosis bajo visualización microscópica directa; dos
se fotografían y se preparan cariotipos a partir de éstas. La observación de alteraciones conduce a un
escrutinio más amplio y, en muchos casos, al análisis adicional del cultivo original.
Pueden utilizarse diversos métodos para revelar los patrones en banda, únicos de cada par de
cromosomas, durante el análisis de aberraciones. El número de bandas que puede visualizarse depende
de cuán “extendidos” estén los cromosomas, lo que a su vez se relaciona con qué tan temprano en
la metafase (o incluso en la profase para obtener la mayor cantidad de bandas) se detuvo la mitosis.
El cariotipo “estándar” revela cerca de 400 bandas por conjunto haploide de cromosomas, mientras
que un cariotipo en profase muestra cuatro veces esa cantidad. Los cariotipos extendidos son muy
valiosos en ciertas situaciones clínicas, pero muchas veces su interpretación es difícil en términos del
tiempo y esfuerzo necesarios, además de la ambigüedad en la que fluctúa un resultado normal o un
artefacto técnico. La hibridación in situ con sondas de DNA para cromosomas o regiones cromosómicas
específicas puede combinarse con una marca radioactiva y usarse para identificar aberraciones
cromosómicas. Cuando se usa la técnica apropiada, la hibridación fluorescente in situ (FISH) alcanza
cifras de sensibilidad y especificidad cercanas a 100%. Algunas aplicaciones se utilizan con regularidad
y se distribuyen en el comercio, aunque la Food and Drug Administration (FDA) aprobó sólo hasta fecha
reciente el uso clínico de las sondas.
Un área de relevancia especial es el empleo de FISH para reconocer deleciones que hasta ahora eran
indetectables en las regiones de los cromosomas proximales inmediatas a las puntas (subteloméricas).
Se ha descubierto que una cantidad considerable de pacientes con retraso mental o alteraciones
morfológicas inexplicables tiene estas deleciones, ya sea por una mutación nueva o por los reacomodos
causados por translocaciones equilibradas en uno de los padres. La hibridación genómica comparativa
(CGH) es un método que utiliza la tecnología basada en chips de DNA para explorar el genoma del
paciente en busca de muchas deleciones más que no pueden identificarse con las técnicas de FISH
actuales. Los chips de uso comercial contienen 400 a 600 sondas que incluyen todos los sitios de
deleciones e inserciones de importancia clínica conocida, así como las regiones de relevancia incierta. En
el futuro próximo habrá sistemas capaces de explorar muchos miles de regiones del genoma humano.
Indicaciones para el análisis citogenético
Las indicaciones actuales se listan en el cuadro 44-2. Se ha descubierto una gran variedad de síndromes
clínicos relacionados con alteraciones cromosómicas y el análisis del cariotipo es útil siempre que se
descubra que un sujeto tiene las manifestaciones de uno de estos síndromes. Cuando se revela una
alteración cromosómica, no sólo el médico dispone de información valiosa sobre el pronóstico; los padres
también obtienen nociones sobre la causa de los problemas de su hijo y puede suministrarse asesoría
exacta a la familia —casi siempre tranquilizadora— sobre el riesgo de recurrencia.
Cuadro 44–2. Indicaciones para el análisis citogenético
• Pacientes de cualquier edad con retraso de consideración, físico o mental, sobre todo si hay
anomalías relacionadas.
• Cualquier individuo con genitales internos o externos ambiguos, o sospecha de hermafroditismo.
• Niñas con amenorrea primaria y niños con retraso del desarrollo puberal. Hasta 25% de las
pacientes con amenorrea primaria muestra alguna alteración cromosómica.
• Varones con trastornos del aprendizaje o el comportamiento cuya estatura sea mayor de lo esperado
(con base en la talla de los padres).
• Ciertas enfermedades malignas y premalignas (véanse los cuadros 44-7 y 44-8).
• Padres de un paciente con translocación cromosómica.
• Padres de un sujeto con sospecha de un síndrome cromosómico si hay antecedente familiar de niños
con manifestaciones similares.
• Parejas con antecedente de múltiples abortos espontáneos de causa desconocida.
• Parejas infecundas después de descartar las causas obstétricas y urológicas más frecuentes.
• Diagnóstico prenatal (véase el cuadro 44-6).
El retraso mental es un componente frecuente de los síndromes con malformaciones congénitas.
Cualquier persona con retraso mental inexplicable debe someterse a estudio mediante análisis
cromosómico.
Las puntas de los cromosomas se llaman telómeros. Estudios recientes con sondas fluorescentes para
las secuencias genéticas proximales inmediatas a los telómeros muestran reacomodos o deleciones
sutiles en cerca de 6% de los individuos con retraso mental inexplicable por otra causa, con o sin rasgos
dismórficos. Estas alteraciones cromosómicas casi siempre son demasiado pequeñas para detectarlas con
el análisis citogenético habitual.
Las anomalías en la diferenciación sexual sólo pueden comprenderse después de dilucidar el sexo
genético del paciente. El tratamiento hormonal y la cirugía plástica pueden determinar el sexo
fenotípico en cierta medida, pero el sexo genético está dictado por el complemento de cromosomas
sexuales. El ejemplo más conocido de la dicotomía entre el sexo genético y el fenotípico es el síndrome
de feminización testicular, en el que la constitución cromosómica es 46,XY, pero por un defecto en la
proteína receptora para testosterona (especificado por un gen en el cromosoma Y) el fenotipo externo es
del todo femenino.
En el síndrome de Turner (cuya causa más frecuente es una forma de aneuploidía: monosomía del
cromosoma X, 45,X), el síndrome de Klinefelter (cuyo cariotipo más frecuente es 47,XXY) y otras
alteraciones cromosómicas mucho más raras hay falta o retraso del desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios.
La talla alta es tal vez el único rasgo fenotípico relacionado con la presencia de un cromosoma Y
adicional (cariotipo 47,XYY); la mayoría de los varones con esta aberración cromosómica tiene vidas
normales y por consiguiente la talla elevada no es indicación para análisis cromosómico. Sin embargo,
cierta evidencia sugiere que esta anomalía se vincula con una mayor prevalencia de dificultades del
aprendizaje. Asimismo, el síndrome de Klinefelter produce a menudo talla alta, aunque con hábito
eunucoide, además de los problemas de aprendizaje y comportamiento. Por lo tanto, la combinación de
dificultades del aprendizaje o comportamiento y la estatura más elevada de lo esperado en un varón
obliga a considerar el análisis citogenético.
Como se explica más adelante, la mayor parte de los tumores se relaciona con alteraciones
cromosómicas, algunas de las cuales son muy específicas para ciertas neoplasias malignas. El análisis
citogenético del tejido tumoral ayuda a establecer el diagnóstico, pronóstico y tratamiento.
Siempre que se demuestra que una persona tiene una translocación cromosómica —ya sea equilibrada
y asintomática o no equilibrada— causante de un síndrome clínico, el médico debe considerar la
importancia de la identificación de la fuente de la translocación. Si el probando es un niño y los padres
están interesados en tener más hijos, debe solicitarse un estudio citogenético de ambos padres. Aún no
se establece el límite hasta donde debe llegar el médico de atención primaria o el consultor en el rastreo
de una translocación en una familia; es un problema con implicaciones legales, éticas y médicas. Es
seguro que el probando (si es un adulto) o sus padres necesiten asesoría y deben discutirse los riesgos
para los familiares. El médico debe documentar, ya en el expediente médico ya por correspondencia, que
los individuos nombrados específicos asumieron la carga de revelar datos importantes a los familiares.
La incapacidad para procrear descendencia, sea por la falta de concepción o como resultado de abortos
repetidos, es un problema frustrante y desalentador para las parejas afectadas y sus médicos. El
considerable avance en el conocimiento urológico y ginecológico de la infecundidad ha beneficiado a
muchas parejas. Sin embargo, las alteraciones cromosómicas son todavía un problema importante en la
medicina reproductiva y el análisis citogenético debe utilizarse en alguna etapa de la extensa valoración.
La infecundidad es frecuente en los síndromes de Klinefelter y Turner y ambos pueden acompañarse
de signos externos leves, en particular si la alteración cromosómica es en mosaico. Cualquier aborto
espontáneo puede ser resultado de la aneuploidía fetal. Es factible que la recurrencia sea consecuencia
de una translocación en uno de los padres que predispone a un cariotipo fetal no equilibrado.
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GENÉTICA BIOQUÍMICA
La genética bioquímica estudia no sólo los defectos enzimáticos, sino también las proteínas que
intervienen en todas las funciones, incluidas las estructurales del citoesqueleto y las extracelulares, las
reguladoras y los receptores. Las funciones principales del laboratorio de genética bioquímica consisten
en establecer la presencia o ausencia de proteínas, valorar las características cualitativas de las proteínas
y verificar la efectividad de las proteínas in vitro. Los elementos clave desde la perspectiva del médico
que hace una referencia son (1) indicar cuáles son los diagnósticos sospechados y (2) confirmar la
obtención de la muestra apropiada y su traslado al laboratorio en forma oportuna.
Indicaciones para estudios bioquímicos
Algunos errores congénitos son relativamente frecuentes en la población general, como la
hemocromatosis, los defectos en el receptor de lipoproteína de baja densidad y la fibrosis quística
(cuadro 44-3). Aunque otros son raros en la población general, son frecuentes en ciertos grupos étnicos,
como la enfermedad de Tay-Sachs en los judíos asquenazíes, la enfermedad de células falciformes en
los individuos de raza negra y las talasemias en poblaciones de la cuenca mediterránea y Asia. Muchos
de estos trastornos son autosómicos recesivos y la frecuencia de la condición heterocigótica es muchas
veces mayor que la del padecimiento expresado por completo. La detección del estado de portador
puede ser efectiva si se satisfacen ciertos criterios (cuadro 44-4). Por ejemplo, en todo Estados Unidos,
incluido el Distrito de Columbia, se requiere la detección neonatal de la fenilcetonuria y a menudo
también de otras enfermedades metabólicas. Estos programas son efectivos en términos del costo,
incluso en anomalías raras como la fenilcetonuria que ocurre sólo en uno de cada 11 000 nacimientos.
Infortunadamente, no se realiza la detección de todos los trastornos que satisfacen los requerimientos
del cuadro 44-4 en todos los estados de la Unión Americana. Además, el cumplimiento es muy variable
de un programa a otro y, en algunos casos, las pruebas diagnósticas de seguimiento, el control y la
asesoría son inadecuados. Los lactantes con mayor probabilidad de perderse durante el seguimiento son
los nacidos en casa y los que abandonan el hospital antes de ingerir una gran cantidad de leche (materna
o maternizada). En algunos casos, los padres pueden rehusar el estudio en sus hijos. Varios laboratorios
Cuadro 44–3. Defectos congénitos del metabolismo representativos
Clase general de defecto
Ejemplo
Defecto bioquímico
Herencia
Aminoacidopatía
Fenilcetonuria
Hidroxilasa de fenilalanina
AR
Tejido conjuntivo
Osteogénesis imperfecta
tipo II
Procolágena α1(I) y α2(I)
AD
Gangliosidosis
Enfermedad de Tay-Sachs
Hexosaminidasa A
AR
Enfermedad por
Tipo I
almacenamiento de glucógeno
Glucosa-6-fosfatasa
AR
Función inmunitaria
Enfermedad granulomatosa
crónica
Citocromo b, cadena-β
XL
Metabolismo de lípidos
Hipercolesterolemia familiar
Receptor de lipoproteína
de baja densidad
AD
Mucopolisacaridosis (MPS)
MPS II (síndrome de Hunter)
Sulfatasa de iduronato
XL
Porfiria
Intermitente aguda
Desaminasa de
porfobilinógeno
AD
Transporte
Fibrosis quística (CF)
Regulador de conductancia
transmembranal CF
AR
Ciclo de urea
Citrulinemia
Sintetasa de
arginosuccinato
AR
AR, autosómica recesiva; AD, autosómica dominante; XL, recesiva ligada a X.
Cuadro 44–4. Requerimientos para la detección efectiva de errores congénitos
del metabolismo en la población
1. La enfermedad debe tener manifestaciones clínicas graves o consecuencias potencialmente graves.
2. Debe comprenderse la evolución natural de la anomalía.
3. En general, debe contarse con tratamiento efectivo que dependa del diagnóstico temprano para
obtener resultados óptimos.
4. La incidencia de la enfermedad debe ser lo bastante alta para ameritar la detección.
5. La prueba de detección debe tener especificidad (bajo índice de resultados positivos falsos) y
sensibilidad (bajo índice de resultados negativos falsos) favorables.
6. La prueba de detección debe estar disponible y aplicarse en toda la población con riesgo.
7. Debe haber un sistema adecuado para el seguimiento de los resultados positivos.
8. El análisis económico costo-beneficio debe favorecer la detección y el tratamiento.
comerciales venden a los hospitales pruebas para detección de más de 35 defectos congénitos del
metabolismo. Esta detección neonatal complementaria incluye análisis espectroscópico de masa en
tándem de la misma sangre empleada en los programas obligatorios del gobierno.
El uso del laboratorio de genética bioquímica para otros fines, además de la detección, debe justificarse
por la necesidad de obtener datos en los cuales basar un diagnóstico de trastornos específicos o
alteraciones relacionadas. Las posibilidades se limitan sólo por la extensión del conocimiento; el interés
del médico de atención primaria o el consultor; la disposición del paciente o la familia para precisar el
diagnóstico y aportar las muestras; y la disponibilidad de un laboratorio para el análisis de éstas.
Aunque muchos defectos congénitos son tan sutiles que escapan a la detección, hay diversas situaciones
clínicas en las que un error congénito debe ser parte del diagnóstico diferencial. La urgencia con la
que se realice la investigación es variable, según sean la gravedad del trastorno y la disponibilidad del
tratamiento. En el cuadro 44-5 se listan varias presentaciones clínicas.
Cuadro 44–5. Forma de presentación de los errores congénitos del metabolismo
Presentación y evolución
Ejemplos
Enfermedad metabólica aguda del recién nacido
Galactosemia, trastornos del ciclo de la urea
Trastornos crónicos con progresión limitada
después de la lactancia
Fenilcetonuria, hipotiroidismo
Trastornos crónicos con progresión
insidiosa e incesante
Enfermedad de Tay-Sachs
Trastornos que causan anomalías estructurales
Displasias esqueléticas, síndrome de Marfan
Trastornos del transporte
Cistinuria, deficiencia de lactasa
Trastornos que determinan susceptibilidades
Deficiencia del receptor de lipoproteína de baja
densidad, agammaglobulinemia
Trastornos episódicos
Casi todas las porfirias, deficiencia de glucosa-6fosfato
Trastornos que causan anemia
Deficiencia de cinasa de piruvato, esferocitosis
hereditaria
Trastornos que interfieren con la hemostasis
Hemofilias A y B, enfermedad de von Willebrand
Trastornos congénitos irreversibles
Feminización testicular
Trastornos con manifestaciones diversas
Seudohipoparatiroidismo, amiloidosis hereditaria
Errores congénitos sin efectos clínicos
Pentosuria, histidinemia
La posibilidad de una enfermedad metabólica aguda en el neonato es la indicación más importante, ya
que el diagnóstico y tratamiento oportunos establecen con frecuencia la diferencia entre la vida y la
muerte. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas porque el recién nacido tiene respuestas limitadas
ante las agresiones metabólicas graves. El médico debe ser incluyente y sistemático en la valoración de
estos lactantes.
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ANÁLISIS DEL DNA
La inspección directa de los ácidos nucleicos, a menudo llamada “genética molecular” o “diagnóstico de
DNA”, tiene un papel cada vez más importante en diversas áreas clínicas, como oncología, infectología,
medicina forense y el estudio general de la fisiopatología. Uno de los avances con mayor efecto ha sido
el diagnóstico de los trastornos mendelianos. Se dispone de pruebas moleculares para más de 1 000
padecimientos hereditarios distintos. Una vez que se demuestra que un gen particular es defectuoso en
una enfermedad determinada, puede identificarse la naturaleza de la mutación misma, muchas veces
mediante el establecimiento de la secuencia de nucleótidos y la comparación del conjunto con el de un
alelo normal. Luego puede usarse alguna de las diversas técnicas disponibles para determinar si existe
la misma mutación en otros pacientes con el mismo trastorno. La heterogeneidad genética es tan grande
que la mayor parte de los padecimientos mendelianos se vincula con muchas mutaciones en un locus,
algunas veces en varios, que producen el mismo fenotipo. Hay mutaciones en no menos de 35 genes
diferentes que causan retinitis pigmentosa y la miocardiopatía hipertrófica familiar es consecuencia de
cambios en cuando menos 12 genes. Este hecho complica el diagnóstico de DNA en los pacientes y la
detección de los portadores de defectos en genes específicos.
Unas cuantas anomalías se relacionan con relativamente pocas mutaciones o una mutación muy
frecuente. Por ejemplo, todos los casos de enfermedad de células falciformes se deben al mismo
cambio de glutamato por valina en la posición 6 de la globina β y, a su vez, esa sustitución se debe
al cambio de un nucleótido en el sexto codón del gen para la globina β, pero tal uniformidad es
la excepción. En la fibrosis quística, 70% de los heterocigotos tiene una deleción idéntica de tres
nucleótidos que da lugar a la pérdida de un residuo de fenilalanina en una proteína transportadora de
cloro; empero, la proporción restante de 30% de las mutaciones de esa proteína es de tipo diverso (se
han descubierto más de 1 200), por lo que no existe una prueba sencilla de detección que identifique a
todos los portadores de la fibrosis quística.
En las publicaciones médicas aparecen con regularidad revisiones del estado técnico actual del
análisis de DNA. Los estudios con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) revolucionaron muchos
aspectos de la biología molecular y ahora el diagnóstico de DNA incluye esta técnica en muchos casos.
Si se conoce la secuencia de los 10 a 20 nucleótidos en los extremos de la región de DNA de interés
(como una porción de un gen), pueden sintetizarse “cebadores” complementarios a estas secuencias.
Cuando se combina una cantidad aunque sea diminuta de DNA de un paciente (p. ej., de unos cuantos
leucocitos, células mucosas bucales o bulbos pilosos) con los cebadores en una mezcla de reacción
que replique el DNA, y se realizan varias docenas de ciclos de este proceso, la región de DNA entre
los cebadores se amplifica en forma exponencial. Por ejemplo, puede reconocerse la presencia de la
infección temprana con VIH después de la amplificación por PCR de una porción del genoma vírico.
Hay diversas técnicas nuevas en estudio en un intento por permitir el análisis de muchas variaciones
genéticas potenciales en un individuo en muy poco tiempo. Por ejemplo, los “conjuntos de chips de
DNA” del tamaño de un cubreobjetos pueden contener decenas de miles de secuencias específicas
de nucleótidos. Cuando el DNA de un individuo se desnaturaliza y se permite que forme híbridos con
el conjunto, los pares de secuencias producen una señal fluorescente que puede detectarse con un
microscopio láser para luego registrarse e interpretarse con una computadora.
Indicaciones para el diagnóstico de DNA
El requerimiento esencial para el uso de ácidos nucleicos en el diagnóstico de los trastornos hereditarios
es la existencia de una sonda disponible para el gen en cuestión. La sonda puede ser un fragmento del
gen real, una secuencia cercana al gen o sólo unos cuantos nucleótidos de la mutación misma. Mientras
más cercana se halle la sonda a la mutación, más exacta y útil es la información obtenida. El diagnóstico
de DNA supone una de dos medidas generales: (1) detección directa de la mutación o (2) análisis de
vinculación, en el que se infiere la presencia de la mutación a partir de una secuencia de sonda de
DNA remota a la mutación. En esta última, cuanto más se aleje la sonda de la mutación, mayor es la
probabilidad de que la recombinación separe las dos secuencias y esto dificulta la interpretación de los
datos.
El diagnóstico de DNA tiene aplicación cada vez más frecuente en la detección presintomática de
personas con trastornos dependientes de la edad, como la corea de Huntington y la poliquistosis renal
del adulto; detección de portadores de padecimientos autosómicos recesivos, como la fibrosis quística
y las talasemias; detección de heterocigotos femeninos con trastornos ligados a X, como la distrofia
muscular de Duchenne y las hemofilias A y B; y para el diagnóstico prenatal (véase más adelante). Para
algunas anomalías en las que hay complicaciones graves en la adolescencia o la vida adulta temprana,
como el síndrome de von Hippel-Lindau, la telangiectasia hemorrágica hereditaria y la poliposis colónica
familiar, la prueba genética a edad temprana permite identificar a los familiares que requieren vigilancia
clínica frecuente y tratamiento profiláctico. No menos importante es que los familiares con resultado
negativo en la prueba para la mutación pueden ahorrarse la inconveniencia, el costo y el riesgo de
las pruebas clínicas. En todos los casos de pruebas del DNA, los médicos de atención primaria y los
especialistas deben tener presentes los problemas éticos, psicológicos, legales y sociales importantes
que aún no se resuelven. Por ejemplo, algunos trastornos para los cuales puede definirse con facilidad la
susceptibilidad hereditaria (como la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington y muchos cánceres)
no cuentan con un tratamiento efectivo por ahora. En relación con estos mismos padecimientos, las
compañías de seguros de vida y gastos médicos estarían muy interesadas en averiguar quiénes de sus
clientes actuales o potenciales tienen un riesgo incrementado. Algunos estados han promulgado leyes
para proteger a las personas identificadas con un alto riesgo genético de enfermedad.
Logística del diagnóstico de DNA
Los linfocitos son una fuente accesible de DNA; 10 ml de sangre entera producen hasta 0.5 mg de
DNA, una cantidad suficiente para docenas de análisis basados en la hibridación, ya que cada uno
requiere sólo 5 µg. Si el análisis se enfoca en una mutación específica (como en un estudio familiar,
en el que sólo se busca un cambio específico de nucleótido), puede usarse a menudo el análisis de
PCR y la cantidad de DNA necesaria es infinitesimal; unos cuantos bulbos pilosos o espermatozoides
son adecuados. Una vez que se aísla, la muestra de DNA pude dividirse en alícuotas y congelarse. Una
alternativa consiste en transformar linfocitos en linfoblastos con la acción de un virus; estas células no
mueren, pueden congelarse y, siempre que se requiera DNA, se descongelan, se propagan y se aísla el
DNA. Tales muestras almacenadas proporcionan acceso al genoma de una persona mucho después de
su muerte. Esta es una ventaja tan importante que muchos centros de genética médica y laboratorios
comerciales “tienen un banco” de DNA de pacientes y familiares, aun cuando las muestras no puedan
usarse de inmediato. Es posible que, más adelante, las muestras sean invaluables para los familiares
u otros pacientes en estudio. En algunos casos, el DNA se ha vuelto más confiable que los expedientes
médicos.
La sangre para aislamiento del DNA debe extraerse en el anticoagulante ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA) (tubos con tapón lila); la sangre para cultivo de linfoblastos debe obtenerse con heparina (tubos
con tapón verde). Ninguna muestra debe congelarse. Las muestras para el aislamiento de DNA pueden
almacenarse o enviarse a temperatura ambiental en un periodo de pocos días. Los cultivos de linfoblastos
deben establecerse antes de 48 h, por lo que es indispensable que se envíen a la brevedad. Para uno
o unos cuantos análisis específicos de DNA, algunos laboratorios aceptan un hisopo sostenido entre el
carrillo y la encía durante un minuto (frotis bucal), dado que se adhieren suficientes células a las fibras
para poder aislar el DNA del sujeto.
El DNA fetal puede aislarse a partir de células amnióticas, células trofoblásticas obtenidas por muestreo
de vellosidades coriónicas o cualquier tipo celular cultivado. Es necesario procesar las muestras pronto;
pueden enviarse por mensajería nocturna y no deben congelarse.
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DIAGNÓSTICO PRENATAL
Antes de la mitad del segundo trimestre es posible establecer el diagnóstico intrauterino de varios cientos
de trastornos mendelianos, todas las alteraciones cromosómicas y varias malformaciones congénitas que
no son mendelianas. El primer paso para el diagnóstico prenatal se establece cuando la pareja en espera
de un hijo, el médico de atención primaria o el obstetra consideran la necesidad de solicitarlo. Encuestas
recientes sugieren que incluso ante la indicación más frecuente para este servicio (la edad materna
avanzada), la prueba prenatal se ofrece a menos de 50% de las mujeres de 35 años de edad y mayores
en Estados Unidos.
Técnicas utilizadas en el diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal depende de la capacidad para efectuar una prueba fetal directa (muestra de
sangre fetal, fetoscopia), indirecta (análisis del líquido amniótico, amniocitos o células trofoblásticas,
ecografía) o remota (análisis del suero materno). Algunas de estas técnicas satisfacen los requerimientos
para la detección (cuadro 44-4) y deben ofrecerse a todas las mujeres embarazadas; otras conllevan
un riesgo considerable y deben reservarse para circunstancias específicas. Unos cuantos centros han
desarrollado el diagnóstico anterior a la implantación del embrión; extraen una sola célula del blastocisto
de seis a ocho células que se cultiva después de la fecundación in vitro, sin dañar su desarrollo futuro.
Los cromosomas de la célula pueden estudiarse por FISH o los genes mediante PCR. Otra nueva técnica
con potencial considerable es el aislamiento de células fetales que circulan en cantidades diminutas en la
sangre materna.
La exploración fetal con ecografía es un procedimiento seguro incruento que permite diagnosticar
malformaciones esqueléticas y no óseas que tienen una relación conocida con afecciones específicas.
Algunos obstetras realizan estudios de ecografía habituales por lo menos una vez entre las 12 y 20
semanas de la gestación.
Otros procedimientos para el diagnóstico prenatal (fetoscopia, fetografía y amniografía) son más
cruentos y suponen riesgos más definidos para la madre y el feto. Sólo están indicados si el riesgo de la
anomalía sospechada es alto y la información no puede obtenerse de otra manera.
Todas las técnicas citogenéticas, bioquímicas y analíticas del DNA descritas antes pueden aplicarse a
muestras del feto. Además de la detección de la fetoproteína α en el suero materno para identificar
defectos en el tubo neural, el análisis cromosómico es la prueba más frecuente y puede realizarse
en células amnióticas y trofoblásticas cultivadas, también de manera directa en cualquier célula
trofoblástica que se halle en el proceso de mitosis. Las células del líquido amniótico derivan sobre
todo del sistema urinario fetal. La amniocentesis puede realizarse durante las semanas 16 a 18 de
la gestación para permitir el análisis de la muestra, la transmisión de resultados y las decisiones
reproductivas. El tiempo transcurrido desde la obtención de la muestra hasta la lectura del cariotipo
ya se ha acortado a una semana y los métodos automáticos pueden reducir el tiempo un poco más.
La toma de muestras de vellosidades coriónicas (CVS) para obtener células trofoblásticas (derivadas
del mismo óvulo fecundado que el feto) casi siempre se realiza durante las semanas 10 a 13 de la
gestación. Si el tejido puede analizarse en forma directa, se consiguen resultados citogenéticos en unas
cuantas horas; empero, la calidad de los cariotipos es menor a la de células cultivadas y la mayor parte
de los laboratorios cultiva las células y estudia de nueva cuenta cualquier alteración sospechada. La
ventaja de la CVS radica en que los resultados se obtienen en una etapa más temprana del embarazo;
en consecuencia, si se elige la terminación, puede efectuarse en una fase más temprana y las
complicaciones obstétricas son menores.
El riesgo de la CVS es un poco mayor que el de la amniocentesis, aunque ambos procedimientos son
relativamente seguros. Se pierde entre 0.5 y 1% de los embarazos como complicación de la CVS, en
tanto que menos de una de cada 300 amniocentesis produce la pérdida fetal. Algunos centros ofrecen
“amniocentesis temprana”, que se realiza durante las semanas 12 a 14 de la gestación; la magnitud de
los riesgos es similar respecto de la CVS. Estas cifras son menores, aunque adicionales, al 2 a 3% de los
abortos espontáneos al final del primer trimestre.
Indicaciones para el diagnóstico prenatal
Las indicaciones para el diagnóstico prenatal se mencionan en el cuadro 44-6. Unas cuantas merecen un
comentario.
Cuadro 44–6. Indicaciones para el diagnóstico prenatal
Indicaciones
Métodos
Edad materna avanzada, uno de los padres es portador
de una translocación, hijo previo con alteración
cromosómica, retraso del crecimiento intrauterino
Citogenética (amniocentesis, muestreo de
vellosidades coriónicas)
Trastorno bioquímico
Prueba de proteínas, diagnóstico de DNA
Anomalía congénita
Ecografía, citogenética fetal
Detección del defecto del tubo neural y trisomía
Detección de múltiples marcadores
maternos, ecografía
Casi ninguno de los estudios indicados en caso de edad materna avanzada identifica alteraciones
cromosómicas y la pareja se tranquiliza con las noticias. Sin embargo, siempre es apropiado subrayar
que el riesgo promedio de concebir un hijo con un defecto evidente al nacimiento, como una
malformación física o algún defecto congénito del metabolismo, se aproxima a 3% y se incrementa
con la edad de cualquiera de los padres. El análisis simple de los cromosomas reduce el riesgo en
forma mínima. Por otro lado, a menos que exista alguna de las indicaciones, no es posible “hacer una
detección” de la mayor parte de los defectos congénitos (los defectos del tubo neural son una excepción).
A las personas que prevén un embarazo, en especial los judíos asquenazíes u otro grupo étnico blanco,
se les debe ofrecer la detección para las mutaciones más frecuentes en el gen CFTR que causa la fibrosis
quística. Si se descubre que ambos padres son portadores, el diagnóstico prenatal de un feto es una
opción para ellos.
Un antecedente de alteraciones citogenéticas delinea un defecto cromosómico en uno de los padres, un
antecedente familiar de alguna anomalía cromosómica o un hijo o concepción previos con un defecto
cromosómico, definido o no. No se conocen bien los factores que vuelven susceptibles a algunas parejas
a episodios repetidos de aneuploidía y está indicada la prueba prenatal regular, una vez que se presenta
un defecto.
Desde luego que el análisis citogenético del feto suministra información sobre los cromosomas sexuales.
Algunas parejas no desean conocer con anticipación el sexo de su hijo, por lo que la persona que notifica
los resultados a la pareja siempre debe tratar este asunto antes. Por otro lado, algunas parejas sólo
desean conocer el sexo del feto y planean terminar el embarazo si se reconoce el sexo no deseado.
Pocos centros en Estados Unidos consideran la selección del sexo como una indicación apropiada para el
diagnóstico prenatal.
El nivel de fetoproteína α en el suero materno cambia con la edad gestacional, las condiciones médicas
de la madre y las anomalías del feto. Si es posible controlar bien los primeros dos factores, la prueba
puede utilizarse para obtener información sobre el feto. Las cifras se expresan como múltiplos de la
mediana para una edad gestacional determinada. Los niveles superiores a lo normal se relacionan con
defectos por tubo neural abierto (trastornos para los cuales se creó la prueba), muerte fetal reciente o
inminente, gastrosquisis y nefropatía fetal. Las cifras demasiado altas son muy específicas de anomalías
fetales; un nivel tres veces más alto que la mediana eleva 20 veces el riesgo de mielomeningocele o
anencefalia. Los niveles bajos de fetoproteína α en el suero materno se relacionan con trisomía fetal,
sobre todo síndrome de Down; se desconocen las razones de ello. La adición de dos compuestos más al
análisis, la gonadotropina coriónica humana (hCG) y el estriol no conjugado (uE3) séricos, a la prueba
de fetoproteína α constituye el “tamiz triple” e incrementa varias veces la capacidad para reconocer a un
feto con trisomías 21 y 18. La medición en el primer trimestre de la proteína A plasmática relacionada
con el embarazo y la translucidez del cuello fetal por ecografía, seguida del tamiz triple en el segundo
trimestre, mejora el índice de detección de síndrome de Down en cerca de 85%, al tiempo que disminuye
los resultados positivos falsos a casi 1%. Tras un resultado positivo en cualquiera de estos protocolos
para trisomía debe solicitarse amniocentesis para confirmar el diagnóstico.
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NEOPLASIA: ANÁLISIS DE CROMOSOMAS Y DNA
Los estudios de los cromosomas y los ácidos nucleicos apoyan la hipótesis de Boveri de 1914, según la
cual el cáncer se debe a un cambio del material genético celular. Se han descubierto dos clases de genes
que participan en la transformación neoplásica.
Los oncogenes surgen de genes normales preexistentes (protooncogenes) que se alteraron por factores
víricos y no víricos. Como resultado, las células sintetizan proteínas normales en cantidades inapropiadas
o proteínas de estructura y función anormales. Muchas de estas proteínas son factores de crecimiento
celular o receptores para factores de crecimiento. El resultado final de la activación del oncogén es la
división celular no regulada. Las mutaciones que activan oncogenes casi siempre se presentan en células
somáticas y, por lo general, no son hereditarias. Aunque algunos oncogenes tienen mayor probabilidad
de estar activados en ciertos tumores, en general pueden encontrarse las mismas mutaciones en
distintas células y tejidos.
Los genes supresores tumorales pueden considerarse la antítesis de los oncogenes. Su función normal
es suprimir la transformación; se requiere una mutación en ambos alelos para bloquear esta importante
función. El primer alelo mutante en cualquier gen supresor tumoral puede surgir de manera espontánea
o ser hereditario; la mutación en el otro alelo (el “segundo golpe”) casi siempre surge de manera
espontánea, pero por diversos mecanismos moleculares. Estos genes poseen una especificidad tumoral
mucho mayor que los oncogenes; empero, aunque se necesitan algunas mutaciones específicas para
que se desarrollen ciertos tumores, no es suficiente con la pérdida de una sola función supresora. Está
claro que una persona que hereda una copia de un gen supresor tumoral mutante tiene mayor riesgo
de que en alguna célula susceptible se pierda la función de ese gen en algún momento de su vida. La
susceptibilidad se hereda como rasgo autosómico dominante. Por ejemplo, la mutación en un alelo del
locus p53 da lugar al síndrome de Li-Fraumeni (151623), en el que existe la susceptibilidad a desarrollar
sarcomas y otros tumores antes de los 45 años de edad, tanto en varones como en mujeres en
generaciones sucesivas. Las mutaciones heredadas en este locus también elevan el riesgo de un segundo
tumor después de radiación o quimioterapia para el primer tumor, lo que sugiere que el tratamiento
inicial puede inducir un “segundo golpe” en el locus p53 en otro tejido. Sin embargo, la herencia de una
mutación p53 no es garantía de que el sujeto desarrolle cáncer a edad temprana; es necesario aprender
mucho más sobre la patogenia de la neoplasia antes de indicar la asesoría genética a familias con una
predisposición molecular al cáncer. BRCA1, un gen que torna proclives a las mujeres a los cánceres
mamario (114480) y ovárico, es otro ejemplo de un gen supresor tumoral. Las mujeres que heredan
un alelo mutante de BRCA1 tienen un riesgo promedio de 60 a 80% de desarrollar cáncer mamario y la
edad promedio de detección del tumor es el quinto decenio. Su riesgo de desarrollar cáncer ovárico es
de 34 a 45%. Tanto en mujeres como en varones con ciertas mutaciones de BRCA1, el riesgo de cáncer
colónico y pancreático es varias veces mayor que en la población general.
En algunos casos, el DNA de un individuo puede analizarse en busca de un gen mutado, a fin de valorar
el riesgo de esa persona para desarrollar un tumor. Los ejemplos incluyen el retinoblastoma (189200),
ciertas formas del tumor de Wilms (194070), cáncer mamario (114489) y cáncer colónico familiar
(114500). Para ilustrar qué tan sensible e incruenta es ahora la metodología, es posible analizar materia
fecal para descubrir la presencia de mutaciones en los genes supresores tumorales que podrían indicar
la presencia de un adenocarcinoma colónico no reconocido. El análisis aún no es de uso generalizado y
depende de la capacidad de la PCR para amplificar cantidades diminutas de DNA mutante presente en las
células epiteliales que se desprenden del tumor.
En los últimos años se descubrió una tercera clase de genes que predispone a las neoplasias malignas.
Los llamados genes mutantes se unieron a los oncogenes y los genes supresores tumorales como
factores de riesgo. La función normal de los genes mutantes es la reparación del daño al DNA que se
produce por agresiones ambientales, como la exposición a carcinógenos y la radiación ultravioleta.
Cuando un gen mutante presenta una mutación en sí mismo, se acumula el daño en el DNA y, al final,
afecta a los oncogenes y los genes supresores tumorales, lo que aumenta la probabilidad de cáncer. El
cáncer colónico familiar no polipósico es un síndrome familiar secundario a mutaciones en uno u otro de
los cinco genes mutantes identificados hasta ahora (MSH2 y MLH1 son las causas más frecuentes del
cáncer colónico familiar no polipósico).
Años de estudio sobre la citogenética de los tumores antecedieron a este excelente trabajo sobre la
naturaleza molecular de la oncogénesis. En realidad, el gen supresor tumoral del retinoblastoma se aisló
al final, ya que una pequeña cantidad de pacientes con esta malformación tiene una deleción constitutiva
del cromosoma 13 donde se sitúa este gen. Se descubrió que otras alteraciones cromosómicas son muy
características, incluso específicas, de ciertos tumores (cuadro 44-7). Por lo tanto, la identificación de
estas alteraciones citogenéticas puede favorecer el diagnóstico.
Cuadro 44–7. Aberraciones cromosómicas relacionadas con tumores
sólidos representativos
Tumor
Aberración cromosómica
Meningioma
del(22)(q11)1
Neuroblastoma
del(1)(p36), del(11)(q23)
Carcinoma de células renales
del(3)(p14.2–p25) o translocación de esta región
Retinoblastoma, osteosarcoma
del(13)(q14.1) o translocación de esta región
Carcinoma pulmonar microcítico
del(3)(p14–p23)
Tumor de Wilms
del(11)(p15)
1La
nomenclatura significa “una deleción en la banda q11 del cromosoma 22”.
Las neoplasias hematológicas son muy apropiadas para el estudio por la relativa facilidad para llevar
a cabo el análisis citogenético. Estas neoplasias malignas se relacionan con más de 100 reacomodos
cromosómicos específicos, sobre todo translocaciones. La mayor parte de estas reconfiguraciones se
limita a un tipo específico de cáncer (cuadro 44-8) y el resto ocurre en muchos cánceres.
Cuadro 44–8. Aberraciones cromosómicas relacionadas con neoplasias malignas
hematológicas representativas
Tumor
Aberración cromosómica
Leucemia
Mieloblástica aguda
t(8;21)(q22;q11)1
Promielocítica aguda
t(15;17)(q22;q11–q12)
Monocítica aguda
t(10;11)(p15–p11;q23)
Mielógena crónica
t(9;22)(q34;q11)
Linfomas
Burkitt
t(8;14)(q24.1;q32.3)
De células B
t(1;14)(q42;q43)
De células T
inv, del, y t de 1p13–p12
Premalignidad
Policitemia vera
1La
del(20)(q11)
nomenclatura significa “una translocación con la unión en la banda q22 del cromosoma 8 y q11 del
cromosoma 21”.
En las leucemias, la alteración cromosómica es la base de una de las clasificaciones de la enfermedad.
Cuando se combina la información citogenética con la clasificación histológica, es posible definir a
subgrupos de pacientes con respuesta al tratamiento, evolución clínica y pronóstico predecibles. Si al
momento del diagnóstico no hay cambios cromosómicos en las células de la médula ósea, el tiempo
de supervivencia es mayor si alguna o todas las células de la médula ósea poseen características
citogenéticas anormales. A medida que ocurren los cambios cromosómicos secundarios, la leucemia se
vuelve más agresiva y, a menudo, se relaciona con resistencia farmacológica y menor probabilidad de
remisión completa o prolongada. El cambio cromosómico menos ominoso es la alteración numérica sin
alteración morfológica.
Hay menos información citogenética disponible acerca de los linfomas y trastornos hematológicos
premalignos en comparación con la leucemia. En la enfermedad de Hodgkin, los estudios se han limitado
por la escasa producción de células en división y la baja cantidad de clonas con aneuploidía clara, por
lo que se dispone de análisis cromosómicos completos con determinación de bandas para muchos
menos pacientes con enfermedad de Hodgkin respecto de cualquier otro linfoma. En la enfermedad de
Hodgkin, la moda del número cromosómico tiende a ser triploide o tetraploide. Cerca de un tercio de las
muestras tiene un cromosoma 14q+. En los linfomas no Hodgkin, las técnicas de alta resolución para la
identificación de bandas reconocen anormalidades en 95% de los casos. En la actualidad, los hallazgos
citogenéticos se relacionan con las características inmunitarias e histológicas, así como con el pronóstico.
En el linfoma de Burkitt, un tumor sólido originado en las células B, 90% de los pacientes sufre una
translocación entre el brazo largo del cromosoma 8 y el brazo largo del cromosoma 14, con sitios de
rotura cromosómica en o cerca de los loci para inmunoglobulina y un oncogén.
La inestabilidad de los cromosomas también predispone al desarrollo de algunas neoplasias malignas.
En ciertas enfermedades autosómicas recesivas, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom
y la anemia de Fanconi, las células muestran una tendencia a la inestabilidad genética, es decir, a la
rotura cromosómica y reacomodos in vitro. Estas enfermedades se vinculan con una elevada incidencia
de neoplasia, sobre todo leucemia y linfoma.
Algunas alteraciones cromosómicas, mejor conocidas por su efecto en el fenotipo, también predisponen
al desarrollo de tumores. Por ejemplo, los pacientes con síndrome de Down (trisomía 21) tienen un
aumento de 20 veces del riesgo de leucemia; los varones 47,XXY (síndrome de Klinefelter) poseen
un riesgo 30 veces mayor de cáncer mamario y las mujeres fenotípicas XY muestran mayor riesgo de
desarrollar cáncer ovárico, en particular gonadoblastoma.
Las indicaciones para análisis citogenético de la neoplasia aún se hallan en evolución. No todos los
tumores requieren estudio. Sin embargo, cuando la neoplasia es de tipo impreciso (sobre todo leucemias
y linfomas), con un antecedente familiar notorio de neoplasia temprana, o en ciertas tumoraciones
relacionadas con posibles defectos cromosómicos generalizados (presentes en células no neoplásicas),
debe considerarse el análisis citogenético.
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