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Transcript
Nuevos Virus….
¿Las mismas enfermedades?
Dr. Alberto Maffey
Centro Respiratorio
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
Buenos Aires
Agenda
Generalidades y diagnóstico
Nuevos virus respiratorios y Asma
Nuevos virus e Infección respiratoria aguda
Núm ero de m uestras sem anales
Infección respiratoria aguda
350
300
250
200
negativas
150
positivas
100
50
0
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52
Semanas Epidemiológicas
Laboratorio de Virología, HNRG, año 2008
“Nuevos” virus respiratorios
Virus “detectados nuevos”
Virus emergentes
Metapneumovirus
SARS HCoV
HCoV-NL y HK
Influenza Aviar
Rinovirus (Grupo C)
Influenza H1N1
Bocavirus
Inmunidad en la
población: Sí
Inmunidad en la
población: No
Diagnóstico virológico
• Cultivos celulares/Serología
• Técnicas de diagnóstico rápido
Inmunofluorescencia
Biología molecular (PCR)
Virus Sincitial Respiratorio
Adenovirus
Influenza A y B
Parainfluenza 1, 2 y 3
Metapneumovirus
Rinovirus y enterovirus
Metapneumovirus
Bocavirus
Coronavirus (OC43, 229E, NL63)
VSR, AV, PI, INF A y B
Antígenos neosintetizados
Secuencias de ácidos nucleicos
Replicación viral
Correlacionar con clínica
Muestras para diagnóstico virológico
Aspirado naso-faríngeo
Hisopado nasal y faríngeo
Equipamento: aspiración
Personal entrenado
Internación
Incómodo/doloroso
Lactantes y niños pequeños
Sujetos sintomáticos
VSR: ↑ sensibilidad
Hisopo y guantes
Técnica sencilla
Internación/ambulatorio
Mejor tolerado
Cualquier edad
Sujetos sintomáticos y asintomáticos
VSR: ↓ sensibilidad
Análisis inmediato o
Transporte refrigerado
Inmunofluorescencia indirecta (IFI) en aspirado
naso-faríngeo (“Virológico”)
Virus Sincitial Respiratorio:
inmuno-fluorescencia
Metapneumovirus humano:
inmuno-fluorescencia
¿Cómo interpretar la detección de un virus por
técnica de PCR en una muestra respiratoria?
PCR
Infección
pasada
-7
-6
-5
Infección
incipiente
-4
-3
-2
-1
Infección
activa
0
Días
1
2
Infección
asintomática
3
4
5
6
7
Co-detección de virus respiratorios
PCR
Infección
pasada
-7
-6
-5
Infección
activa
Infección
incipiente
-4
-3
-2
-1
0
Días
1
2
3
4
5
6
7
Metapneumovirus (hMPV)
Familia Paramyxoviridae (ARN)
Envoltura lipídica
2 subgrupos: A y B
Reinfecciones frecuentes
Niños 5 años: 100 % serología +
Pico epidémico: fin de invierno y primavera
Distribución: universal
Van den Hoogen BG. Nat Med 2001
Metapneumovirus (hMPV)
Epidemias periódicas
Etiología de IRAB: 5 – 15 %
Pico de internación: 6 – 12 meses
+ frecuente en varones
Diagnóstico: RT-PCR
Clínica similar a VSR
Van den Hoogen BG. Nat Med 2001
Coronavirus (HCoV)
Familia Paramyxoviridae (ARN)
Envoltura lipídica
HCoV-229E
(1960)
HCoV-OC43 (1960)
SARS-CoV (2003)
HCoV-NL63 (2004)
HCoV-HKU1 (2004)
Coronavirus (HCoV)
Epidemias cada 2 – 3 años
Etiología IRAB: 1– 5 %
+ frecuente en varones
Pico epidémico: fin de invierno y primavera
Diagnóstico: RT-PCR
Clínica similar a VSR y hMPV
Bocavirus (hBoV)
Familia Parvoviridae (Parvovirus, virus ADN)
Etiología IRAB: 5 %
Pico de internación: 1 – 3 años
Endemo-epidémico (invierno)
Coinfecciones: 50 % (VSR, hMPV, INF A)
Diagnóstico: RT-PCR y Serología
Clínica similar a VSR, hMPV y HCoV
Allander T. Proc Natl Acad Sci 2005
Rinovirus (RV)
Familia Picornaviridae (24–30 nm)
>150 serotipos
Endemo – epidémico
Rinovirus
•
•
•
•
•
•
Resfrío común
Otitis media
Sinusitis
Bronquiolitis
Neumonía
Reagudizaciones (asma, FQ)
Enterovirus
•
•
•
•
•
•
Resfrío común
Enf. Pie-mano-boca
Pleurodinia
Miocarditis
Meningitis aséptica
Encefalitis
“Nuevos” virus respiratorios:
Características comunes
hMPV
BoV
CoV
RV
Cuadro clínico similar
Reagudización de enfermedades crónicas
Detección por PCR
Co-detecciones frecuentes
No tienen tratamiento
“Nuevos” virus respiratorios:
Ventajas de su detección
hMPV
BoV
CoV
RV
Internación optimizada de pacientes
Control de infección nosocomial
Reducción de exámenes complementarios
Uso racional de antibióticos
Tratamiento y prevención de Influenza H1N1
Reducción de gastos
Estacionalidad de virus respiratorios en niños menores
de 5 años en Buenos Aires, Argentina.
Nº positive cases
400
300
50
100
45
90
40
80
35
70
30
25
200
20
100
60
50
40
15
30
10
20
5
0
Mean Temp ºC
500
Mean Rel. Hum. %
RSV
10
0
3
6
1998
9
12
3
6
1999
9
12
3
6
9
12
2000
RSV
Mean Temp.ºC
Mean RH%
3
6
2001
9
12
3
6
9
12
2002
Viegas M. y col. J of Inf 2003
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
RV (N= 52)
hMPV (n= 16)
A
go
Se
st
o
pt
ie
m
br
e
O
ct
ub
N
re
ov
ie
m
br
D
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Ju
lio
A
br
il
M
ay
o
Ju
ni
o
ro
Fe
br
er
o
M
ar
zo
VSR (N= 85)
En
e
Nº de Pacientes
Virus respiratorios: circulación estacional
Maffey A, Arch Arg Pediatr 2008
“Nuevos” virus respiratorios, sibilancias
recurrentes y asma
INDUCCIÓN
PROTECCION
Lactante sano
Lactante sano
EXACERBACIÓN
Lactante con asma
Virus (RV, MPV,
otros virus)
Rinovirus
hMPV
Sibilancias recurrentes
Infección
Etiologí
Etiología
Frequencia/severidad
Edad
Atopía
Resolución
Asma
Bocavirus
↑ TH1/TH2
↓ TH1/TH2
Exacerbación
• Guardia
• Hospitalización
↓ Asma
↑ Asma
Virus Sincitial Respiratorio
• Paramixovirus (120 a 300 nm)
• Envoltura lipoproteica
• ARN monocatenario
• No posee neuraminidasa
• No posee hemaglutinina
• 1 serotipo, 2 subgrupos (A y B)
Infección por VSR y riesgo de asma y
alergia a los 13 años
Niños < 3 años, IRAB VSR+ (n: 207),
Controles sin IRAB
Sibilancias frecuentes
p< 0.001
6
5
4
3
2
1
0
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Edad (años)
Conclusión: “La infección respiratoria baja por VSR (comunidad) NO es un
factor de riesgo asociado al desarrollo de asma a la edad de 13 años”
Stein R, Lancet 1999
COAST
Childhood Origins of Asthma
•
•
•
•
•
Estudio de cohorte, prospectivo
Poblacional, recién nacidos a 6 años
Padres: asma o atopía
Marcadores de atopía en sangre
Aspirado NF: PCR y cultivos (14 virus respiratorios)
Control
Control en
en cada
cada infección
infección respiratoria
respiratoria
RN
n: 289
2m
4m
6m
9m
1 año
3 años
6 años
n: 285
n: 275
n: 259
Controles
Controles en
en salud
salud
Las sibilancias asociadas a infecciones por Rinovirus
predicen el desarrollo de asma (Estudio COAST)
Sibilancias los primeros 3 años de vida
p < 0.05
Asma a los 6 años (%)
90
p < 0.05
80
p < 0.05
p < 0.05
70
60
50
40
30
20
10
0
OR
OR
1.0
1.0
OR
OR
2.6
2.6
OR
OR
9.8
9.8
OR
OR
10
10
Negativos
VSR
Rinovirus
Rino + VSR
Jackson D, AJRCCM 2008
Impacto de Nuevos Virus Respiratorios
en las Exacerbaciones de Asma en
Niños
Maffey A*, Venialgo C*, Barrero P**, Fuse V**, Saia M*,
Márques A**, Villalba A*, Entrocassi A#, Rodríguez Fermepín M#,
Teper A* y Mistchenko A**
*Centro Respiratorio y **Laboratorio de Virología,
Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”. #Facultad de Farmacia y
Bioquímica, Hospital de Clínicas “José de San Martín”
Buenos Aires. Argentina.
Objetivos
Describir la prevalencia y la epidemiología de los
diferentes virus respiratorios que ocasionan
obstrucción bronquial en niños hospitalizados con
sibilancias recurrentes y factores de riesgo para asma
Material y métodos
Criterios de inclusión:
• Pacientes de 2 meses a 16 años
• Hospitalizados por obstrucción bronquial
• Sibilancias recurrentes:
• Lactantes: factores de riesgo para asma (Castro Rodríguez, 2000)
• Mayores: normas GINA (2006)
Criterios de exclusión:
• Enfermedad anatómica, metabólica o inmunológica
“Nuevos” virus respiratorios y asma
Casos positivos
n: 209
78%
22%
Positivos
Negativos
“Nuevos” virus respiratorios y asma
100%
Mycop
Chlam
BV
CV
AV
P3
P1
INF B
INF A
MPV
EV
RV
VSR
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
<1
1a4
4 a 16
Edad (años)
Maffey A, Pediatr Pulmonol 2010
Infecciones por Rinovirus
¿Susceptibilidad
del huésped?
¿Patogenicidad
del virus?
Infección por Rinovirus y respuesta deficiente de
inmunidad innata en asma. (Wark P, J Exp Med 2005)
Asmáticos
(n: 10)
BAL + BTB
RV-16
Voluntarios sanos
(n: 14)
RV-16
Células epiteliales
(In vitro)
Síntesis IFN-ß
Sanos
+ p<0.05
Asmá
Asmáticos
Tiempo (Horas)
Interferón ß (pg/ml)
Actividad de Caspasa 3/7
Apoptosis
Asma Asma
(C.I.) (Sin tto)
Controles sanos
COAST
Childhood Origins of Asthma
•
•
•
•
Estudio de cohorte, prospectivo
Poblacional, recién nacidos a 6 años
Padres: asma o atopía
Aspirado NF: PCR y cultivos (14 virus respiratorios)
Control
Control en
en cada
cada infección
infección respiratoria
respiratoria
RN
n: 289
2m
4m
6m
9m
1 año
3 años
6 años
n: 285
n: 275
n: 259
Infecciones recurrentes por virus respiratorios en
lactantes. (Jartti T, Eur Respir J 2008)
N: 27/285
Factores de riesgo (asma)
5 ≥ infecciones respiratorias
Rinovirus
Paciente N°
VSR
Parainfluenza
Coronavirus
Influenza
Enterovirus
Adenovirus
Metapneumovirus
Coinfecciones
Virus negativo
Enero 1
Mayo 1
1999
Sept. 1
Enero 1
Mayo 1
2000
Sept. 1
Enero 1
Mayo 1
2001
Infecciones recurrentes por virus respiratorios en
lactantes (Jartti T, Eur Respir J 2008)
Conclusiones
• Etiología: diferentes virus respiratorios
• Rinovirus: agente más frecuente
• RV (1ro), VSR (2do): 73% pacientes
• Coinfecciones: 27% pacientes
• Duración > 2 semanas: 5% pacientes
Bronquiolitis
Enfermedad aguda, de etiología viral, que afecta el
aparato respiratorio en forma difusa y bilateral, y que
se manifiesta clínica y funcionalmente por incapacidad
ventilatoria obstructiva
Bronquiolitis: etiología
Pacientes internados HNRG
1°de mayo-30 de agosto, años 2002-2004
Técnica: ANF, IFI
n= 621
73%
20%
VSR
NEGATIVOS
INF.
PI
AV
Colom A, Rev Hosp Niños 2006
Infección por Rinovirus asociada a Bronquiolitis
n: 118, edad: 3.9 ± 3 meses
Duración: 1 año
PCR: 11 virus respiratorios
87/118 (74%): virus +
VSR
50 (57%)
VSR + RV
10 (11%)
6 (8%)
12 (14%)
9 (10%)
RV
Otros virus
Coinfecciones (No VSR + RV)
Papadopoulos N, AJRCCM 2002
Virus respiratorios y sibilancias en
menores de 1 año
n = 48
2%
2% 2% 2%
VSR
4%
5%
Metapneumovirus
33%
7%
Rinovirus
Influenza A
Bocavirus
Enterovirus
Mycoplasma
9%
Parainfluenza 3
Adenovirus
Coronavirus
16%
18%
Chlamidofila
pneumoniae
Maffey A, Pediatr Pulmonol 2010
La prednisolona reduce el riesgo de sibilancias recurrentes
luego de un primer episodio de sibilancias por rinovirus
INTERNACION
Bronquiolitis
(hospitalizados)
n=118
Diagnóstico
virológico +
Prednisolona
2 mg/kg/dia
3 dias
Placebo
SEGUIMIENTO
(12 meses)
3 + episodios de
sibilancias
RSV
RV
Otros
28%
26%
63%
17%
50%
46%
OR
2.12
OR
0.19
OR
2.03
0.46-9.76
0.05-0.71
0.83-5.00
Lehtinen P, JACI 2007
La prednisolona reduce el riesgo de sibilancias recurrentes
luego de un primer episodio de sibilancias por rinovirus
Probabilidad de sibilancias recurrentes (Placebo vs. Prednisolona)
Rinovirus (n:37)
VSR/RV negativo (n:38)
Meses
Meses
Meses
Probabilidad de
sibilancias recurrentes
VSR (n:43)
HR
IC95%
2.12
0.46-9.76
0.19
0.05-0.71
2.03
0.83-5.00
Prednisolona
Placebo
Lehtinen P, JACI 2007
Infección respiratoria aguda viral en niños menores de 5 años.
Estudio epidemiológico en dos centros de Buenos Aires.
• Estudio: descriptivo, transversal, 2 centros privados
• Población: niños con IRA < 5 años, internados (n: 235) y ambulatorios (n: 112)
• Virus respiratorios: VSR, AV, INF A y B, PI 1, 2 y 3, hMPV (IF); y RV (PCR)
Vidaurreta S, Arch Arg Pediatr 2011
Infección respiratoria aguda viral en niños menores de 5 años.
Estudio epidemiológico en dos centros de Buenos Aires
• Estudio: descriptivo, transversal, 2 centros privados.
• Población: niños con IRA < 5 años, internados (n: 235) y ambulatorios (n: 112)
• Virus respiratorios: VSR, AV, INF A y B, PI 1, 2 y 3, hMPV (IF); y RV (PCR)
Prevalencia de virus respiratorios por edad (Internados)
Vidaurreta S, Arch Arg Pediatr 2011
Infección respiratoria aguda viral en niños menores de 5 años.
Estudio epidemiológico en dos centros de Buenos Aires
• Estudio: descriptivo, transversal, 2 centros privados.
• Población: niños con IRA < 5 años, internados (n: 235) y ambulatorios (n: 112)
• Virus respiratorios: VSR, AV, INF A y B, PI 1, 2 y 3, hMPV (IF); y RV (PCR)
Circulación viral según meses del año
Vidaurreta S, Arch Arg Pediatr 2011
Resumen (I)
Las infecciones por “nuevos” virus respiratorios ocasionan
10-20% de los casos de IRAB.
Se observan co-detecciones virales hasta en la mitad de
los pacientes estudiados.
Las infecciones sucesivas por diferentes virus respiratorios
son frecuentes el primer año de vida.
Resumen (II)
Además….
La sibilancias asociadas a infecciones por RV predicen
el desarrollo de asma.
El laboratorio debe incorporar herramientas de biología
molecular que permitan la detección de todos los virus
respiratorios.
Muchas gracias
por su atención!
[email protected]
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
CENTRO RESPIRATORIO
XIX Encuentro de Pediatras Neumonólogos Argentinos
I Simposio de Neumonología Pediátrica
“50º Aniversario del Centro Respiratorio del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez”
16 al 19 de Noviembre de 2011
Sheraton Hotel Mar del Plata
Invitados extranjeros
Robert Lemanske (Estados Unidos)
Eitan Kerem (Israel)
José A. Castro Rodríguez (Chile)
Félix Shardonofsky (Estados Unidos)
Malena Cohen (Israel)
Informes: [email protected]
www.centrorespiratorio.org
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Hospitalizaciones pediátricas asociadas a Influenza A
pandémica (H1N1) en Argentina
• Estudio: retrospectivo, serie de casos, 6 hospitales (Área metropolitana Buenos Aires)
Población
n = 120 (estim.)
n = 251
Influenza
Estacional
2007-2008
Influenza
H1 N1
2009
(IFI)
(PCR)
Libster R, N Engl J Med 2009
Hospitalizaciones pediátricas asociadas a Influenza A
pandémica (H1N1) en Argentina.
Casos Confirmados H1N1
n= 251
Enf. Preexistente 32%
Complicaciones
Tratamiento
Co-infección viral: 19%
Sobreinfección bacteriana: 10%
Infección nosocomial H1N1: 1,2%
Oseltamivir: 83%
Evolución
Letalidad: 5%
(70% con enf.preexistente)
Libster R, N Engl J Med 2009
Hospitalizaciones pediátricas asociadas a Influenza A
pandémica (H1N1) en Argentina
Nº de muertes cada
100.000 niños
Mortalidad por INF H1N1
Edad (años)
Libster R, N Engl J Med 2009
Hospitalizaciones pediátricas asociadas a Influenza A
pandémica (H1N1) en Argentina.
Tasa de mortalidad cada 100,000 niños
Tasa de Mortalidad por INF
Libster R, N Engl J Med 2009
Estudio de las enfermedades respiratorias por virus Influenza A
(H1N1) en niños internados durante el año de la pandemia.
• Estudio de cohorte, retrospectivo, 1/4/09 al 31/8/09, 34 centros,
• Población: casos confirmados H1N1 x RT-PCR+, edad 0-18 años
Casos sospechosos
n: 2367
PCR H1N1
n: 1131 (48%)
Casos confirmados H1N1
n: 741 (65.5%)
Gentile A, Arch Arg Pediatr 2011
Estudio de las enfermedades respiratorias por virus Influenza A
(H1N1) en niños internados durante el año de la pandemia.
Población
57% varones
61% < 24 meses
Casos confirmados H1N1
n: 741 (65.5%)
Tratamiento
45% enfermedad subyacente
Complicaciones
Oseltamivir: 94%
Antibióticos: 72%
(7% suspende con PCR+)
Sobreinfección bacteriana: 2%
Infección nosocomial: 8%
Coinfección viral: 11%
Evolución
Letalidad: 5%
Enf. Neurológica RR=5
Gentile A, Arch Arg Pediatr 2011
Estudio de las enfermedades respiratorias por virus Influenza A
(H1N1) en niños internados durante el año de la pandemia.
Conclusiones
La mitad de los niños tenía enfermedad subyacente
Enfermedad Neurológica: predictora de mortalidad
Gentile A, Arch Arg Pediatr 2011
Resumen (I)
Las infecciones por “nuevos” virus respiratorios ocasionan
10-20% de los casos de IRAB.
Se observan co-detecciones virales hasta en la mitad de
los pacientes estudiados.
Las infecciones sucesivas por diferentes virus respiratorios
son frecuentes el primer año de vida.
Asociación temporal entre la circulación de Rinovirus y la
enfermedad invasiva por Neumococo (EIN)
• Población: niños < 5 años
• Métodos: Registro Nacional Enf. Infecciosas y Dto. de Virología
Enfermedad por neumococo
Enfermedad por neumococo
casos/ 2 semanas
Rinovirus
Cada 2 semanas
Rinovirus
Peltola V y col. Pediatr Infect Dis 2011; 30: 456-461
Asociación temporal entre la circulación de Rinovirus y la
enfermedad invasiva por Neumococo (EIN)
Tasa EIN: 2.9 casos/semana (IC 95% 2.5-3.3), Rinovirus ↑
Tasa EIN: 1.4 casos/semana (IC 95% 1.2-1.6) Rinovirus ↓
(p<0.001)
Conclusión
La infección por Rinovirus podría contribuir al desarrollo de
Enfermedad Invasiva por Neumococo en niños pequeños
Peltola V y col. Pediatr Infect Dis 2011; 30: 456-461
Resumen (I)
VSR y RV son los agentes más frecuentes
en infección respiratoria.
Las co-detecciones virales ocurren hasta en
la mitad de los pacientes
La sensibilidad del ANF es mayor que la del
HN
Resumen (II)
Además….
Los nuevos estudios deben incorporar herramientas de
biología molecular que permitan el diagnóstico de todos
los virus respiratorios
Los corticoides pueden disminuir el riesgo de sibilancias
recurrentes asociadas a infecciones por RV
Los virus respiratorios y el asma presentan una relación
compleja y se pueden asociar con su inducción,
exacerbación, o tener incluso un efecto protector.
Paciente N°
Infecciones recurrentes por virus respiratorios en
lactantes (Jartti T, Eur Respir J 2008)
Días de enfermedad
Resumen
Co-detecciones de virus respiratorios en
menores de 1 año
n: 48
Maffey A, Pediatr Pulmonol 2010
Neumonía adquirida en la comunidad en niños
menores de 3 años: alta tasa de coinfección viral
• Estudio: prospectivo, no controlado
• Población: 315 niños < 3 años internados por neumonía
• Métodos: ANF, 14 Virus respiratorios estudiados por PCR e inmunocromatografía
Cilla G, J Med Virol 2008
Neumonía adquirida en la comunidad en niños
menores de 3 años: alta tasa de coinfección viral
• Estudio: prospectivo, no controlado
• Población: 315 niños < 3 años internados por neumonía
• Métodos: ANF, 14 Virus respiratorios estudiados por PCR e inmunocromatografía
Conclusión
La coinfección viral es frecuente en niños menores
de 3 años con neumonía de la comunidad
Cilla G, J Med Virol 2008
Infecciones recurrentes por virus respiratorios en
lactantes (Jartti T, Eur Respir J 2008)
Asintomático
Enf. Leve
Enf. Mod-severa
Rinovirus
Paciente N°
VSR
Parainfluenza
Coronavirus
Influenza
Enterovirus
Adenovirus
Metapneumovirus
Coinfecciones
Virus negativo
Enero 1
Mayo 1
1999
Sept. 1
Enero 1
Mayo 1
2000
Sept. 1
Enero 1
Mayo 1
2001
Rinovirus en células del epitelio bronquial
Cepillado bronquial
Control
Cepillado bronquial
Células infectadas por RV
Am J Respir Crit Care Med 2005