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REVISIÓN
Cáncer de mama y ovario hereditario:
prevención primaria y secundaria en mujeres
portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2
172.018
Gemma Llort, Mercè Peris e Ignacio Blanco
Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer. Instituto Catalán de Oncología.
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.
Diez años después de la identificación de los genes de predisposición
hereditaria al cáncer de mama y ovario, BRCA1 y BRCA2, disponemos de estudios prospectivos observacionales que han evaluado la
eficacia de las estrategias de prevención primaria y secundaria de neoplasias de mama y ovario en estas pacientes.
La incorporación de la resonancia magnética mamaria al cribado del
cáncer de mama en estas pacientes permite incrementar la sensibilidad del cribado y un diagnóstico más precoz del cáncer de mama, si
bien aún no tenemos evidencia de que esta estrategia pueda tener un
impacto en la mortalidad.
Al no disponer de una estrategia eficaz para el cribado del cáncer de
ovario, la salpingooforectomía bilateral profiláctica se considera la estrategia preventiva más eficaz para reducir el riesgo de cáncer de ovario. Además, también reduce de forma significativa el riesgo de cáncer de mama si se realiza antes de los 50 años. El manejo de estas
pacientes deberá ser individualizado y multidisciplinario.
Palabras clave: Cáncer de mama. Cáncer de ovario. Prevención. BRCA1.
BRCA2.
Hereditary breast and ovarian cancer: primary
and secondary prevention for BRCA1 and BRCA2
mutation carriers
Ten years after the identification of the breast and ovarian cancer predisposition genes, BRCA1 and BRCA2, an emerging literature has explored the efficacy of strategies for primary as well as secondary prevention of breast and ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutations
carriers.
The integration of magnetic resonance imaging for breast cancer screening in BRCA carriers has achieved a higher sensibility of the screening, and an early detection of breast cancer. However, we don’t have
yet enough level of evidence that magnetic resonance imaging could
reduce mortality in BRCA carriers.
Because of the limitations of screening for ovarian cancer, bilateral
prophylactic salpingo-oophorectomy has been established as one of
the most effective strategies to prevent ovarian cancer in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers. This strategy also has a favorable effect
on the reduction of risk of breast cancer if is performed before the
age of 50. The management of this patients must be individualized
and multidisciplinary.
Key words: Breast cancer. Ovarian cancer. Prevention. BRCA1. BRCA2.
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer, con un riesgo acumulado a lo largo de la vida del 8,9%
(8,8-9,1)1. El cáncer de ovario tiene una incidencia menor,
con un riesgo acumulado del 1,5% (11,5-1,6)2. La mayoría
de las neoplasias de mama y ovario son esporádicas (es decir, no hereditarias), pero se estima que aproximadamente
Correspondencia: Dra. G. Llort.
Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer.
Instituto Catalán de Oncología.
Gran Vía, km 2,7. 08907 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 22-6-2006; aceptado para su publicación el 21-9-2006.
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entre un 5 y un 10% son el resultado de una predisposición
hereditaria y principalmente están asociadas a mutaciones
en los genes supresores de tumores, BRCA1 y BRCA2
(BReast CAncer genes 1 and 2).
Desde la identificación de los genes BRCA1 y BRCA2 como
causa del síndrome del cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH) en 1994 y 1995, respectivamente, se han realizado múltiples estudios que han evaluado la función de estos genes y las vías en las que BRCA1 y BRCA2 participan
tanto en células mamarias normales como tumorales. También se han estudiado su penetrancia, la correlación fenotipo-genotipo, factores modificadores (genéticos y ambientales), las implicaciones clínicas y las estrategias para la
prevención de neoplasias en mujeres portadoras de mutación en estos genes.
La detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
en familias con criterios clínicos indicativos de CMOH ha
permitido identificar a individuos con un riesgo elevado, significativamente superior a la población general, de presentar cáncer de mama y/u ovario. El manejo de estas pacientes debe ser individualizado y realizarse en un contexto
multidisciplinario. Por ello un conocimiento más exhaustivo
de los riesgos asociados a la presencia de una mutación en
línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2 permitirá optimizar el diseño de estrategias para la prevención primaria o
secundaria.
Riesgos asociados a la presencia de mutación
en los genes BRCA1/BRCA2
Riesgo de cáncer de mama y/u ovario en portadoras
de mutación en los genes BRCA1/BRCA2
Las estimaciones del riesgo de desarrollar una neoplasia
(penetrancia) en pacientes portadoras de mutación que se
comunicaron inicialmente estaban sobrestimadas, pues se
habían basado en familias de alto riesgo seleccionadas por
la presencia de múltiples casos afectados de neoplasias de
mama u ovario3. Posteriormente, a partir de un metaanálisis
en el que se incluyeron datos de 22 estudios de pacientes
con cáncer de mama u ovario no seleccionadas por su historia familiar, se ha estimado que el riesgo acumulado a los
70 años para el cáncer de mama es del 65% en BRCA1 y
del 45% en BRCA2, y para el cáncer de ovario del 39%
(18-54%) para BRCA1 y del 11% (2,4-19%) para BRCA24.
Un estudio publicado simultáneamente, en el que se incluyó a mujeres de origen judío asquenazí portadoras de una
de las 3 mutaciones fundadoras en BRCA1 o BRCA2 , obtuvo unas estimaciones del riesgo comparables5. De todos
modos, es importante recalcar que el riesgo de desarrollar
cáncer no es el mismo para todas las portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. Este riesgo puede estar influido
por heterogeneidad alélica, genes modificadores y cofactores ambientales y hormonales5,6.
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LLORT G ET AL. CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO: PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA EN MUJERES PORTADORAS
DE MUTACIÓN EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
Riesgo de cáncer de mama y ovario asociado a la edad
El conocimiento de cuál es el riesgo de desarrollar una neoplasia de mama u ovario en función del gen mutado y de la
edad de la paciente es de extraordinario valor a la hora de
asesorar y elegir una estrategia preventiva. El riesgo relativo
(RR) de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 presenta un pico máximo a la edad de 3540 años, para disminuir progresivamente con la edad (de
un RR de 30 para mujeres de menos de 40 años de edad
se desciende a un RR de 14 para mujeres mayores de 60
años). Sin embargo, en mujeres portadoras de mutación en
BRCA2 el RR –a pesar de ser menor que en BRCA1– se
mantiene constantemente elevado en todos los grupos de
edad (con un RR de 10 a partir de los 40 años) y no es significativamente superior a edades más jóvenes4. El RR de
presentar cáncer de ovario empieza a incrementarse a partir
de los 40 años en BRCA1 y a partir de los 50 años en
BRCA2, y este riesgo continúa estando incrementado al menos hasta la séptima década para ambos genes4.
Riesgo de segundos tumores primarios en la mama
en portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2
En la evaluación terapéutica inicial tras el diagnóstico de una
neoplasia de mama en una paciente portadora de mutación
en BRCA, es importante discutir el riesgo de un segundo tumor primario en la mama ipsolateral y/o contralateral. El riesgo estimado de desarrollar un cáncer en la mama contralateral en portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2 es de
aproximadamente un 3% por año, similar para ambos
genes7-9. Es interesante que las neoplasias de mama bilaterales tiendan a parecerse en cuanto a receptores estrogénicos y grado tumoral10.
El impacto que la presencia de mutación en BRCA pueda
tener en la tasa de recidivas y segundos tumores ipsolaterales después de una cirugía conservadora de mama y radioterapia complementaria es motivo de controversia. Clínicamente, a menudo es difícil distinguir si se trata en realidad
de una recidiva o de un segundo tumor primario ipsolateral,
si bien es más probable que las recurrencias precoces representen una recidiva y, además, suelen localizarse cerca
del lecho tumoral. Sin embargo, las recurrencias tardías (>
5 años) son más indicativas de un segundo tumor primario.
Inicialmente se comunicaron unas tasas de recidiva ipsolateral similares en pacientes portadoras de mutación que en
no portadoras11,12. Sin embargo, recientemente Seynaeve et
al13 han informado de una mayor frecuencia de recidivas locales precoces (2-5 años) y recurrencias locales tardías (>
5 años) –probablemente segundos tumores primarios– después de un tratamiento conservador.
Hoy día, a pesar de que el tratamiento conservador de la
mama es una opción correcta para mujeres portadoras de
mutación en BRCA, es importante realizar un seguimiento
estricto a fin de descartar el posible desarrollo de segundos
tumores primarios en la mama14.
Riesgo de cáncer de ovario después de un cáncer de mama
en portadoras de mutación
En portadoras de mutación en BRCA1 o BRCA2 el cáncer
de mama suele presentarse a edades más jóvenes que el
cáncer de ovario, por lo que tras el diagnóstico de una neoplasia de mama es importante recordar que existe un riesgo
significativo de que la paciente pueda desarrollar una neoplasia de ovario. Se ha estimado que este riesgo es de aproximadamente un 12,7% en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 y del 6,8% en BRCA2. Además, un 25% de
la mortalidad en mujeres diagnosticadas de cáncer de
mama en estadio I se asocia al diagnóstico posterior de un
cáncer de ovario15.
Riesgo de cáncer de ovario en familias con criterios clínicos
de cáncer de mama hereditario en las que no se ha
detectado una mutación en los genes BRCA
Hasta en un 75-80% de las familias que cumplen criterios
indicativos de una predisposición hereditaria al CMOH no es
posible identificar la mutación causal de dicha predisposición, lo que implica que el resultado genético sea indeterminado o no informativo. En nuestra serie de familias con criterios clínicos indicativos de una predisposición hereditaria
al CMOH16, la tasa de detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es del 22,3% (69/309), comparable
con la tasa de detección del 26,3% que comunicó un estudio multicéntrico en familias españolas17. Sin embargo, en
familias de alto riesgo con casos de sólo cáncer de mama la
tasa de detección de mutaciones en los genes BRCA1 y
BRCA2 es aún inferior, de aproximadamente un 15,4%17.
Recientemente Kauff Noah et al18 han señalado que el riesgo de cáncer de ovario en estas familias en que no se ha
identificado una mutación patogénica es similar al riesgo
poblacional. Es necesario confirmar estos resultados en series más amplias, puesto que permitiría modificar las estrategias para la prevención primaria y secundaria del cáncer
de ovario recomendadas clásicamente a estas mujeres.
Estrategias para la detección precoz y el cribado en mujeres
portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2
Durante la última década se han publicado numerosos estudios que exploran las estrategias preventivas en portadoras de mutación, desde la prevención primaria, dirigida a la
reducción del riesgo –principalmente quimioprevención y
cirugías reductoras de riesgo (mastectomía profiláctica bilateral y salpingooforectomía bilateral)–, hasta las estrategias
de prevención secundaria, que van dirigidas a la detección
precoz del cáncer de mama y ovario con el objetivo de conseguir un mejor pronóstico de la enfermedad.
En 1997 se publicaron las primeras recomendaciones para
el seguimiento de mujeres portadoras de mutación en los
genes BRCA1 y BRCA2, basadas en la opinión de expertos,
que incluían: a) autoexploración mamaria mensual a partir
de los 18 años; b) exploración clínica mamaria cada 6 meses a partir de los 20-25 años; c) mamografía anual a partir
de los 25 años, y d) exploración ginecológica, ecografía
transvaginal y determinación del marcador tumoral CA 125
cada 6-12 meses, a partir de los 25-30 años19. Posteriormente diversos grupos en EE UU y Europa han publicado
recomendaciones muy similares para el seguimiento de estas mujeres20,21. Desde entonces se han realizado estudios
que han evaluado la eficacia de estas estrategias para la detección precoz del cáncer de mama y/o cáncer de ovario
hereditarios, que seguidamente resumimos.
Autoexploración mamaria. Aunque se recomienda la autoexploración mamaria mensual en mujeres de alto riesgo de
cáncer hereditario, la efectividad de esta técnica no está demostrada. En mujeres con riesgo poblacional o moderado
de presentar cáncer de mama, la autoexploración mamaria
aumenta la probabilidad de que a la paciente se le realice
una biopsia mamaria, pero no permite reducir la mortalidad
por la neoplasia. Sin embargo, en pacientes portadoras de
mutaciones en los genes BRCA es frecuente que el diagnóstico se realice tras la autoexploración mamaria22, por lo
que, a pesar de que no tengamos evidencia de su eficacia
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DE MUTACIÓN EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
TABLA 1
Resultados del cribado con mamografía en mujeres
portadoras de mutación en BRCA
Scheuer et al
(2002)22
N.º de mujeres
Tiempo medio de seguimiento,
meses (intervalo)
Brekelmans et al
(2001)28
165
128
24,1 (1,6-66)
36 (0-264)
N.º de neoplasias de mama
12 (7,3%)
Diagnóstico por mamografía
5/12 (41,6%)
N.º de cáncer de intervalo*
6/12 (50%)
9 (7,03%)
5/9 (55%)
4/9 (44%)
Ganglios axilares positivos
3/9 (33,3%)
5/9 (56%)
Tumor < 1 cm
5/9 (55,5%)
2/9 (22%)
*Entre 2 mamografías normales.
en la reducción de la mortalidad, parece prudente recomendarla y educar a las pacientes de alto riesgo para que la
realicen23.
Exploración clínica. La sensibilidad de la exploración clínica
como modalidad aislada de cribado en mujeres asintomáticas portadoras de mutación es baja (6,7-25%)24,25. Sin embargo, la exploración clínica puede mejorar la sensibilidad
del cribado con mamografía en mujeres de alto riesgo hereditario. Es importante resaltar que en varios estudios entre
un 8 y un 45% de las neoplasias de mama identificadas
fueron clínicamente palpables y no visibles en la mamografía26,27. En relación con la frecuencia, la mayoría de los grupos recomiendan que se realice la exploración clínica en el
momento del cribado con mamografía y a los 6 meses23.
Mamografía. La sensibilidad de la mamografía en pacientes
portadoras de mutación es baja. En los estudios publicados
por Scheuer et al22 y Brekelmans et al28 en pacientes portadoras de mutación en BRCA incluidas en un programa de
cribado con mamografía, con un seguimiento de 2-3 años,
tan sólo un 38-55% de los tumores de mama se diagnosticaron mediante mamografía (tabla 1). Además, hasta un
45% de las neoplasias de mama en este grupo de mujeres
se presentaron como cáncer de intervalo (entre 2 mamografías normales), con valores superiores a los que se consideran aceptables en programas de cribado poblacional. Por
último, sólo el 22% de los tumores diagnosticados durante
el cribado eran de tamaño inferior o igual a 1 cm y hasta el
56% de los casos presentaban ganglios positivos en el momento del diagnóstico28. Estos resultados indican que en estas mujeres la mamografía, además de tener una sensibilidad baja, no permite el diagnóstico en estadios iniciales. La
limitada sensibilidad de la mamografía que hemos observado en portadoras de mutación en BRCA puede deberse a
varios factores, como la densidad mamaria, la rápida progresión de los tumores asociados a mutaciones BRCA o su
crecimiento expansivo.
Las mujeres portadoras de mutación comienzan el cribado
a una edad joven, cuando todavía no se ha completado, o ni
siquiera iniciado, el proceso de involución del parénquima
mamario, por lo que sus mamas tienen mayor proporción
de tejido fibroglandular, lo que se traduce en una mayor
densidad mamaria. Numerosos estudios epidemiológicos
han demostrado que la densidad mamaria radiológica es un
factor de riesgo para cáncer de mama; en efecto, se ha estimado que el riesgo de cáncer de mama en mujeres con
mayor densidad mamaria es de 2 a 6 veces superior29-31.
Recientemente se han publicado los resultados de un estudio en el que se ha observado que la densidad mamaria en
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portadoras de mutación también se asocia con un mayor
riesgo de cáncer de mama, con un RR similar al observado
en población general31. La densidad mamaria podría ser un
marcador de riesgo y contribuir a una estimación más precisa del riesgo individual de desarrollar cáncer de mama en
portadoras de mutación. Se desconoce la etiología de la
densidad mamaria y su asociación con el riesgo de cáncer
de mama.
Si bien la densidad mamaria suele reducirse con la edad,
otros factores ambientales como la exposición hormonal, el
estilo de vida, la dieta y la ingesta de alcohol32 influyen en
ella. Recientemente un estudio realizado en gemelas monocigóticas y dicigóticas ha demostrado la implicación de factores genéticos y hereditarios en el porcentaje de la densidad mamaria radiológica29. La identificación de los genes
causantes de este fenotipo podría ser importante para entender los motivos de la enfermedad.
Los tumores asociados a BRCA se caracterizan por una elevada tasa proliferativa y se presentan a una edad joven. Los
factores histopatológicos asociados a tumores BRCA1 indican una mayor agresividad biológica; estos tumores suelen
ser de grado III, con mayor frecuencia son negativos para
receptores estrogénicos y progesterona, cerbB2 y ciclina D,
y suelen sobreexpresar p5333,34. Esta tasa de crecimiento
superior podría favorecer la progresión de los tumores de un
estado no detectable en la mamografía a un nódulo palpable en un período corto. Recientemente se ha descrito la
asociación de los tumores BRCA1 con un fenotipo basaloide, que en general está asociado a un peor pronóstico, por
lo que se podría esperar que tumores BRCA1 tuvieran una
tasa de recurrencias superior35. El fenotipo de tumores asociados a BRCA2 parece más similar al de los tumores no
hereditarios. Por último, otra característica importante de los
tumores BRCA es su crecimiento expansivo, con menor infiltración de la estroma, cuya infiltración radiológica son nódulos bien delimitados que no son indicativos de malignidad, lo que también puede contribuir a una menor
sensibilidad de la mamografía36.
Ecografía mamaria. La ecografía permite detectar el cáncer
de mama mamográficamente oculto en un pequeño porcentaje de mujeres. Tiene un valor predictivo modesto –cercano al 10% en la mayoría de los estudios37,38–, por lo que
es probable que se requieran nuevas exploraciones para su
completa evaluación. Sin embargo, algunos de los estudios
publicados en mujeres de riesgo alto indican que la ecografía presenta una sensibilidad ligeramente superior a la mamografía (tabla 2)27,39-42. La ecografía tiene además varias
ventajas respecto a la mamografía: no irradia, tiene un coste
bajo, es fácil disponer de ella y su sensibilidad no se ve limitada por la densidad mamaria. Por todo ello es una técnica
atractiva como para el cribado de intervalo a los 6 meses
entre mamografías anuales en mujeres portadoras de mutación en BRCA.
Resonancia magnética mamaria. Tras evidenciar las limitaciones del cribado con mamografía en mujeres portadoras
de mutación en los genes BRCA, durante los últimos 5 años
se han realizado, con el objetivo de conseguir optimizar el
cribado para el cáncer de mama en estas mujeres, estudios
que evalúan la resonancia magnética mamaria (RMM) en el
cribado del cáncer de mama, determinando su eficacia en
términos de sensibilidad, especificidad y estadio clínico al
diagnosticar la neoplasia.
Las principales ventajas de la RMM son que no irradia y
que su sensibilidad no está limitada por la densidad mamaria. Sin embargo, su coste es elevado, y el tiempo de la exploración, prolongado. Está contraindicada en pacientes
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DE MUTACIÓN EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
TABLA 2
Resultados de sensibilidad y especificidad de los estudios prospectivos y no aleatorizados de cribado con resonancia
magnética mamaria (RMM) en mujeres con mutación en BRCA y alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario
Kriege et al (2004)24
Warner et al (2004)42
MARIBS (2005)41
Kuhl et al (2005)40
Sensibilidad
RMM
Mamografía
RMM + mamografía
Ecografía mamaria
71,1% (55,7-83,6%)
40% (25,7-55,7%)
88,9% (75,9-96,3%)
–
77,3% (54,6-92,2%)
36,4% (17,2-59,3%)
86,4% (65-97%)
33%
77% (60-90%)
40% (24-58%)
94% (81-99%)
–
91%
33%
93%
40%
Especificidad
RMM
Mamografía
Ecografía mamaria
89,8% (88,9-90,7%)
95% (94,3-95,6%)
–
95,4% (93-97,2%)
99,8% (98,7-100%)
96%
81% (80-83%)
93% (92-95%)
–
97,2%
96,8%
90,5%
TABLA 3
Características y resultados de los estudios prospectivos y no aleatorizados de cribado con resonancia magnética
mamaria (RMM) en mujeres con mutación en BRCA y alto riesgo de cáncer
Kriege et al (2004)24
N.º de mujeres
N.º de portadoras de mutación en BRCA1/2
N.º de portadoras de mutación en BRCA1
N.º de portadoras de mutación en BRCA2
N.º de portadoras de mutación en ambos genes
Edad media, años (intervalo)
N.º de CM
CM diagnosticados por RMM
CM diagnosticados por mamografía
CM diagnosticados por ecografía mamaria
CM diagnosticados por exploración clínica
CM de intervalo*
Tumor ≤ 1 cm
Ganglios positivos
1.909
354
276
77
1
40 (19-72)
45 (6 CDIS)
32 (71%)
18 (40%)
–
–
5 (11%)
43%
21%
Warner et al (2004)42
236
236
137
99
46 (25-65)
22 (6 CDIS)
17 (77%)
8 (36%)
7 (33%)
2 (9%)
1 (4,5%)
67%
9%
MARIBS (2005)41
649
120
82
38
40 (31-55)
35 (6 CDIS)
27 (77%)
14 (40%)
–
–
2 (5,7%)
44,8%
11%
Kuhl et al (2005)40
529
43
41 (27-59)
43 (9 CDIS)
30 (91%)
14 (33%)
17 (40%)
2 (5%)
1 (2%)
29%
16%
CDIS: carcinoma ductal in situ; CM: cáncer de mama.
*Entre 2 mamografías normales.
con implantes metálicos y es mal tolerada por pacientes con
claustrofobia. Recientemente se han publicado 4 grandes
estudios prospectivos y no aleatorizados (tabla 3) que realizan casi simultáneamente RMM y mamografía, con o sin
ecografía, para el cribado de mujeres portadoras de mutación en BRCA o mujeres con un riesgo alto de cáncer hereditario, comparando la sensibilidad, la especificidad y las tasas de detección de las diferentes exploraciones24,40-42.
Generalmente, la sensibilidad de la RMM oscila entre el 71
y el 100%, y es superior a la de la mamografía o la ecografía
(tabla 2)24,40-42. Un 79% de neoplasias se detecta mediante
RMM, comparado con un 37% por mamografía. La mayor
sensibilidad se obtiene si se combinan ambas exploraciones, con una sensibilidad del 88 al 94%. Es importante destacar que para el diagnóstico del carcinoma ductal in situ la
mamografía es más sensible que la RMM. En uno de los estudios (MARIBS) las diferencias en sensibilidad entre mamografía y RMM fueron significativas en portadoras de mutación en BRCA1 (un 92 frente al 23%), pero no en
portadoras de mutación en BRCA2 (el 58 frente al 50%)41.
Otro aspecto a destacar es la relativa baja especificidad de
la RMM en la mayoría de los estudios. Sin embargo, hay
evidencia de que la especificidad y la sensibilidad mejoran
tras una primera ronda de cribado, y también con la experiencia del lector. En el estudio canadiense, después del primer año de cribado la especificidad de la resonancia se incrementaba del 81 al 91%.
Respecto a las características de los tumores detectados
con el cribado con RMM frente a los detectados mediante
mamografía, es destacable la baja tasa de cáncer de intervalo (el 11 frente al 50%), así como un estadio más precoz
en el momento del diagnóstico, con un mayor porcentaje de
tumores de tamaño igual o inferior a 1 cm (el 43 frente al
22%) y una menor tasa de ganglios positivos (el 21 frente al
40%)24,40-42 (tabla 2)22,28. Estos resultados nos permiten predecir que la incorporación de la RMM al cribado de las mujeres portadoras de mutación en BRCA probablemente logre
disminuir la tasa de mortalidad en este grupo.
A pesar de las diferencias en el diseño y método de estos 4
estudios, la coincidencia de sus resultados refuerza la evidencia de que las diferencias observadas en sensibilidad
son reales. Se dispone de evidencia suficiente para concluir
que la RMM es más sensible que la mamografía y la ecografía en la detección de cáncer de mama infiltrante en mujeres con predisposición hereditaria, y un dato muy importante es que este efecto es independiente de la edad. Sin
embargo, no se ha demostrado todavía que el cribado con
RMM se traduzca en una reducción de la mortalidad o en
un diagnóstico más temprano, dado que hasta la fecha no
se han realizado estudios aleatorizados de cribado con o sin
RMM que tengan como objetivo primario valorar el estadio
tumoral en el momento del diagnóstico o la mortalidad.
Efectos adversos asociados al cribado
del cáncer de mama
El cribado del cáncer de mama no está exento de riesgos,
entre los que destaca principalmente la existencia de falsos
positivos, que provocan que se vuelva a llamar a las mujeres y que se inicie un proceso que genera angustia, preocupación, mayor morbilidad (biopsias innecesarias) y costes
adicionales, además de exigir tiempo y desplazamientos
para las exploraciones y visitas43. Los resultados falsos negativos pueden producir un retraso en el diagnóstico por la
falsa tranquilidad que inducen a la propia paciente y al médico responsable; otro aspecto a considerar es el posible incremento del riesgo de cáncer de mama debido a la exposición a irradiación. Los genes BRCA participan en las vías de
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DE MUTACIÓN EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
reparación del ADN y, recientemente, se ha demostrado
que los portadores de mutación en BRCA tienen diferente
respuesta al daño del ADN en comparación con los no portadores44. De todos modos, según los resultados de un estudio reciente que incluye 1.600 casos y 1.600 controles de
mujeres portadoras de mutación en uno de los 2 genes
BRCA, la exposición a radiación asociada a la mamografía
no es un factor de riesgo para cáncer de mama en portadoras de mutación en dichos genes45.
Cribado del cáncer de ovario en portadoras de mutación
en los genes BRCA1 y BRCA2
El cáncer de ovario es asintomático en estadios iniciales. La
supervivencia a los 5 años en un estadio precoz (estadio I)
es alrededor del 90%, frente a sólo un 15-25% en estadios
III-IV. Los tumores de ovario en portadoras de mutaciones
en BRCA1 y BRCA2 suelen ser adenocarcinomas serosos
invasivos, de alto grado, y p53 positivos. Estas características anatomopatológicas indican que las neoplasias de ovario asociadas a BRCA puedan ser relativamente agresivas y
tener un peor pronóstico. Sin embargo, no parece haber diferencias en la supervivencia general, lo cual podría ser reflejo de una mayor quimiosensibilidad a la quimioterapia en
tumores de portadores de mutación en BRCA46.
Ecografía transvaginal. Es un método no invasivo bien tolerado y de bajo coste. Su sensibilidad es menor en mujeres
premenopáusicas debido a la fluctuación del volumen durante el ciclo menstrual. Algunos autores defienden que la
ecografía Doppler aumenta la sensibilidad de esta prueba
de cribado, basándose en los cambios en la vascularización
del tejido que ocurren durante el proceso de transformación
maligna. El valor predictivo positivo de la ecografía transvaginal es sólo del 6%47.
CA 125. Es un marcador sérico que se expresa en neoplasias de ovario de origen epitelial, por lo que raramente está
elevado en carcinomas mucinosos. Los valores séricos de
CA 125 están elevados (> 35 U/ml) en aproximadamente
un 80% de las pacientes con cáncer de ovario. Sin embargo, la frecuencia de elevación del marcador CA 125 está directamente relacionada con el estadio de la enfermedad: un
50% en estadio I, frente al 90% en estadios III y IV. En mujeres premenopáusicas es más difícil interpretar la elevación
de CA 125, pues cualquier situación benigna o maligna que
provoque una inflamación de la superficie derivada del mesotelio (pleura, peritoneo, pericardio) puede causar eleva-
ción de este marcador. En una mujer premenopáusica en la
que la ecografía transvaginal sea normal y se detecten valores elevados del marcador, se recomienda repetir ambas
exploraciones mensualmente y de forma secuencial durante
3 meses. El valor predictivo positivo del CA 125 es del 13%.
La combinación de ecografía transvaginal y marcador CA
125 ofrece una mayor sensibilidad (40%), especificidad
(99%), valor predictivo positivo (40%) y valor predictivo negativo (99%)47.
En el único estudio aleatorizado de cribado de cáncer de
ovario, que se realizó con mujeres posmenopáusicas de riesgo poblacional, se observó una mayor supervivencia en el
grupo de cribado, pero no hubo diferencias en el número de
muertes por cáncer de ovario entre el grupo control y el grupo cribado48. En mujeres portadoras de mutación no se ha
demostrado el beneficio de realizar el cribado del cáncer de
ovario con ecografía transvaginal y CA 125 cada 6-12 meses.
Los principales estudios publicados en mujeres de alto riesgo de CMOH y en portadoras de mutación indican que, a
pesar del cribado, el cáncer de ovario se diagnostica en estadios avanzados22,47,49-51. El seguimiento del cáncer de ovario
hereditario identifica a pacientes con cáncer de ovario, pero
es ineficiente si consideramos el elevado número de visitas
de seguimiento que comporta y el estadio avanzado en el
momento del diagnóstico del cáncer de ovario (tabla 4).
Actualmente hay 2 grandes estudios de cribado de cáncer de
ovario familiar, con protocolos rigurosos y bien definidos, y
con un seguimiento a largo plazo. El primero, el Cancer Genetics Network Study, realizado en EE UU, con más de 2.200
participantes en 3 años, analiza el marcador CA 125 cada 3
meses y utiliza un modelo matemático conocido como
«ROCA» (Risk of Ovarian Cancer Algorithm), el cual evalúa
los cambios en las concentraciones del marcador CA 125 en
el tiempo más que su concentración absoluta. El segundo es
el UK Familial Cancer Screening Study, en el que actualmente hay más de 1.500 mujeres incluidas, y en el que se realizan determinación de CA 125 y ecografía transvaginal anualmente, y recogida de muestras de suero cada 4 meses52.
Se están investigando nuevos marcadores más sensibles y
específicos para el diagnóstico precoz del cáncer de ovario
utilizando la identificación de los patrones de expresión de
proteínas séricas mediante espectrometría de masas. Si
bien hay resultados preliminares que resultan prometedores, todavía no hay datos lo suficientemente validados como
para utilizarlos en el cribado53,54. En resumen, a las mujeres
que consideren el cribado del cáncer de ovario se les debe
informar de los siguientes aspectos: a) no hay evidencia de
TABLA 4
Estudios de seguimiento para cáncer de ovario (CO) en mujeres de alto riesgo
N.º de pacientes de alto riesgo
N.º de portadores de mutación en BRCA1
N.º de portadores de mutación en BRCA2
N.º de portadores de mutación en ambos genes
CO
Estadio en el momento del diagnóstico
N.º de tumores ocultos en SOB
N.º de pacientes que eligen SOB
Estadio al diagnosticar CO en SOB
Incidencia cáncer (CO y CT)
Scheuer et al
(2002)22
Vasen et al
(2005)49
Meeuwissen et al
(2005)51
Olivier et al
(2006)47
Oei et al
(2006)50
251
156
77
–
5 (2%)
I: 2
II: 1
Desconocido: 1
CPP: 1
1 CO; 1 CT
90
I: 2
138
77
18
–
6 (4%)
III: 5
IV: 1
383
127
25
–
1 (0,26%)
MCM: 1
312
132
20
–
4 (2,8%)
Ic: 1
IIIb: 1
IV: 2
512
180
84
1
1 (0,19%)
IIIc: 1
1 CO; 2 CT
97
I: 1
II: 1
1 CT
133
Ia: 1
1 CO
169
IIb: 1
9/138 (6,5%)
2/383 (0,52%)
5 CO
152
Ia: 2
Ic: 1
IIIb: 1
IV: 1
9/312 (2,9%)
7/251 (2,8%)
CPP: carcinoma primario peritoneal; CT: cáncer de trompas de Falopio; MCM: metástasis de cáncer de mama; SOB: salpingooforectomía bilateral.
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DE MUTACIÓN EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
que el cribado pueda reducir la mortalidad por cáncer de
ovario; b) la ecografía transvaginal y el CA 125 no detectan
todas las neoplasias de ovario, por lo que habrá algunos tumores de ovario y la mayoría de los carcinomas primarios
de peritoneo que no podrán detectarse con estas técnicas, y
c) ambos tienen una tasa elevada de falsos positivos (superior en premenopáusicas) y esto puede producir ansiedad y
cirugías innecesarias.
Estrategias para la prevención primaria en mujeres de alto
riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario
Las estrategias para la prevención primaria incluyen cambios en el estilo de vida, quimioprevención y cirugías reductoras de riesgo o profilácticas. La mayoría de los estudios
publicados hasta la actualidad han sido retrospectivos y observacionales.
Eficacia de las cirugías reductoras de riesgo
Mastectomía profiláctica. No se han publicado, ni cabe esperar que se publiquen, estudios aleatorizados de cirugías
profilácticas, y los datos que permiten evaluar su eficacia están basados en estudios de cohorte, que tienen sus limitaciones metodológicas55. En los resultados de estos estudios
puede haber sesgos debidos a diferencias en la selección de
pacientes (pacientes de riesgo poblacional, moderado o alto)
y a los diferentes procedimientos quirúrgicos realizados.
En mujeres de alto riesgo para cáncer de mama hereditario,
disponemos de los resultados de 4 estudios que evalúan la
mastectomía bilateral profiláctica. Dos de ellos son estudios
de cohorte retrospectivos, que se basan en las historias clínicas de mujeres de riesgo alto y moderado de la Clínica
Mayo56,57. Posteriormente un grupo holandés publicó un estudio de cohorte que era el primero de carácter prospectivo en
mujeres portadoras de mutación en BRCA58, y en fechas más
recientes se ha publicado un estudio multicéntrico (Prose
Study Group) de una cohorte retrospectiva y prospectiva59.
Los resultados de todos estos estudios coinciden en una reducción del riesgo de cáncer estimada del 85-100%.
El procedimiento de elección generalmente es la mastectomía total, en la que se reseca la mayoría del tejido mamario,
incluido el complejo aréola-pezón. Hace años era frecuente
que se practicara la mastectomía subcutánea, con lo que la
cantidad de tejido mamario residual era superior. Sin embargo, con ambas técnicas pueden quedar en la axila y el
pliegue inframamario pequeños restos de tejido mamario residual que tienen un elevado potencial de malignización en
portadoras de mutación. Es imprescindible informar de manera clara a la paciente de que la mastectomía total no permite erradicar completamente el riesgo de cáncer de
mama. La mastectomía conservadora de piel y pezón puede
conseguir mejores resultados estéticos, pero hasta que dispongamos de resultados de la eficacia y seguridad de esta
técnica con un largo seguimiento este procedimiento sólo es
recomendable realizarlo en un contexto de investigación.
La aceptación de la mastectomía profiláctica varía entre diferentes culturas y también entre centros. Es importante informar a la paciente de los efectos adversos (físicos y psicológicos) de la cirugía profiláctica. Se ha comunicado hasta
un 21% de complicaciones quirúrgicas tras mastectomía
profiláctica y reconstrucción inmediata, entre ellas hematoma, infección, contractura o rotura de la prótesis60.
Salpingooforectomía bilateral profiláctica. Hasta la fecha se
han publicado 4 estudios que evalúan la eficacia de la salpingooforectomía bilateral profiláctica (SOBP): el primero es
un estudio retrospectivo en familias con criterios clínicos de
CMOH61; 2 estudios posteriores son de cohorte y retrospectivos en mujeres portadoras de mutación62,63, y el cuarto es
un estudio prospectivo en portadoras de mutación que
compara la incidencia de cáncer de mama y de ovario en el
grupo que optó por la SOBP frente a el que optó por el seguimiento64. Estos estudios han demostrado que la SOBP
en mujeres premenopáusicas se asocia con una reducción
del riesgo de cáncer de mama de aproximadamente un
50%, y una reducción del riesgo de cáncer de ovario del
90%61,62,64,65. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio de cohorte internacional, multicéntrico y
prospectivo (666 mujeres portadoras de mutación en
BRCA) que evalúa la mortalidad en mujeres que se han realizado una SOBP frente a mujeres que han optado por el
cribado ovárico66. Los resultados de este estudio indican
que la SOBP reduce la mortalidad global y la mortalidad por
cáncer en portadoras de mutación.
El riesgo de detectar un cáncer de ovario oculto o un cáncer
tubárico oculto en el momento de la SOBP es de un 4,4%
aproximadamente67, si bien hay estudios que comunican un
riesgo de hasta el 17%68. Considerando la elevada tasa de
cáncer de ovario oculto en estas pacientes, es importante
que el patólogo conozca que la paciente es portadora de
mutación en BRCA, con el fin de que se realice una evaluación histológica minuciosa. Además, durante el acto quirúrgico se debe efectuar una exploración de la pelvis y el abdomen, lavados peritoneales y la exéresis de las trompas de
Falopio. Es importante que la exéresis de las trompas sea lo
más completa posible, ya que estas pacientes tienen un
riesgo elevado de cáncer tubárico69. Incluso algunos autores
recomiendan la realización simultánea de una histerectomía
para evitar dejar la porción intramural de las trompas de Falopio o con el fin de simplificar el tratamiento hormonal sustitutivo. Después de la SOBP persiste un riesgo aproximado
del 2-3,5% de desarrollar una carcinomatosis primaria del
peritoneo70,71. La hipótesis es que el carcinoma primario de
peritoneo se origina en el epitelio celómico embrionario, que
tiene el mismo origen embrionario que el ovárico. Nuevamente, es importante informar a la paciente de las desventajas de la cirugía profiláctica. En la mayoría de los casos la
intervención puede efectuarse mediante laparoscopia, con
poca morbilidad, y las complicaciones quirúrgicas ocurren
en aproximadamente un 5% de los casos (infección, perforación de vejiga, adherencias intestinales, perforación uterina)64. Un aspecto importante son los efectos secundarios
asociados a una menopausia prematura (osteroporosis, calidad de vida, perfil lipídico, síntomas de menopausia, entre
otros). Madalinska et al72 no encuentran diferencias en la
calidad de vida entre mujeres que eligen el cribado ovárico
frente a las que optan por la SOBP.
El riesgo de cáncer de ovario en portadoras de mutación en
BRCA1 empieza a incrementarse a partir de los 40 años, por
lo que parece apropiado considerar la SOBP a partir de los
35 años y cuando la mujer ya haya finalizado su deseo de
gestación. Sin embargo, en portadoras de mutación en el
gen BRCA2 la edad en que se diagnostica el cáncer de ovario es similar a la de los casos esporádicos (a partir de los 50
años), por lo que en BRCA2 parece prudente posponer unos
años la SOBP, hasta una edad más cercana a la de la menopausia natural, cuando es esperable que los efectos secundarios sean menos, aunque habrá que tener en cuenta que
si la SOBP se realiza después de los 50 años no se observa
beneficio en la reducción del riesgo de cáncer de mama65.
El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) tras SOBP en mujeres jóvenes de alto riesgo para cáncer de mama es un
tema controvertido. Los síntomas asociados a menopausia
prematura son una de las principales preocupaciones de las
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DE MUTACIÓN EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
mujeres a las que se practica una SOBP a edad joven, y el
THS en mujeres jóvenes y durante un período corto podría
ser beneficioso para mejorar la calidad de vida de las mujeres jóvenes sintomáticas. Se recomienda ser prudente en su
administración, dado que el THS podría anular parte del
efecto protector frente al cáncer de mama asociado con la
SOBP. Sin embargo, estudios preliminares apuntan a que el
THS durante un período corto no eliminaría el efecto reductor de riesgo asociado a la SOBP73.
Algunos autores defienden la realización de histerectomía en
el mismo acto quirúrgico de la SOBP con el fin de poder administrar posteriormente un THS con sólo estrógenos, y sin
provocar un incremento del riesgo de cáncer de mama73.
Son necesarios más estudios prospectivos que evalúen la
eficacia de las cirugías reductoras de riesgo, la edad óptima
en la que se consiga un mayor beneficio y la morbilidad física y psicológica que comportan estas intervenciones.
Quimioprevención del cáncer de mama
Tamoxifeno. Se ha demostrado que en mujeres portadoras
de mutación en los genes BRCA diagnosticadas de cáncer
de mama el tratamiento adyuvante con tamoxifeno reduce
el riesgo de cáncer en la mama contralateral, pero no hay
estudios que demuestren un beneficio preventivo en mujeres que no han tenido neoplasia. Se han publicado 4 estudios aleatorizados de quimioprevención con tamoxifeno
frente a placebo en mujeres sanas74-77. Ninguno de ellos ha
evaluado específicamente la quimioprevención en mujeres
portadoras de mutación en BRCA, aunque en uno se ha
realizado posteriormente el análisis de los genes BRCA en
las mujeres que desarrollaron cáncer de mama. En el subanálisis de estas pacientes portadoras de mutación se comunicó una reducción no significativa del riesgo en BRCA2,
pero no en BRCA178. En el momento actual no tenemos datos para recomendar el tratamiento quimiopreventivo con
tamoxifeno, raloxifeno o inhibidores de la aromatasa para
reducir el riesgo en portadoras de mutación en BRCA.
Selenio. BRCA1 y BRCA2 están implicados en las vías de
reparación del daño del ADN, y los portadores heterocigóticos tienen mayores tasas de aberraciones cromosómicas.
Datos preliminares indican que suplementos orales de selenio podrían reducir la tasa de roturas cromosómicas presentes en tejidos normales de portadoras de mutación en
BRCA1, por lo que se está investigando el selenio como un
posible agente quimiopreventivo79.
Quimioprevención del cáncer de ovario
No se han publicado estudios aleatorizados, pero estudios
observacionales indican una asociación entre anticonceptivos y reducción del riesgo de cáncer de ovario en población
general80 y en portadoras de mutación81,82. Sin embargo, hay
que ser prudentes en esta indicación, dado que se ha descrito un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 que tomaron anticonceptivos
antes de los 30 años, durante 5 años o más, o antes del año
197581. De todos modos, los resultados de los diversos estudios sobre anticonceptivos y riesgo de cáncer de mama son
controvertidos. Un estudio reciente indica que el uso de anticonceptivos en dosis bajas no incrementa el riesgo de cáncer de mama a edad joven, e incluso podría asociarse con
una disminución del riesgo en portadoras de BRCA183.
Factores reproductivos
Se ha postulado que factores reproductivos podrían modificar el riesgo de cáncer de mama en portadoras de muta-
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ción en BRCA, si bien no se ha definido con claridad cuál
podría ser su influencia, y la mayoría de las asociaciones están basadas en estudios únicos, por lo que deberán confirmarse en estudios posteriores. Un estudio indica que la lactancia que se prolonga un año o más (acumulada) reduciría
el riesgo de cáncer de mama casi un 50% en BRCA1, pero
no tiene efecto en BRCA284.
Estilo de vida
Dos estudios indican que la obesidad, especialmente en
edades jóvenes, podría ser un factor de riesgo en portadoras de mutación. La actividad física y un peso normal durante la menarquia, y un bajo peso a los 21 años se han
asociado con un retraso en la edad en el momento del diagnóstico en portadoras de mutación5. Otro estudio señala
que la pérdida de peso entre los 21 y 30 años podría reducir el riesgo de cáncer de mama85. Sin embargo, todavía no
esta claramente definido el impacto que el estilo de vida
pueda tener en portadoras de mutación, y son necesarios
más estudios que evalúen estos factores86.
Conclusiones
Desde la clonación de BRCA1 en el año 1994, los estudios
genéticos en predisposición hereditaria al cáncer de mama
y/u ovario se han incorporado en la práctica clínica oncológica, y en España se han ido creando unidades de asesoramiento o consejo genético. Uno de los principales objetivos
de estas unidades es la identificación de personas de alto
riesgo que requieren medidas específicas para la prevención primaria o secundaria. Las mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA tienen un mayor riesgo –no certeza– de desarrollar una neoplasia de mama u ovario, por lo
que a priori es posible modificar la historia natural mediante
estas medidas.
La mayoría de las pacientes optan por medidas de seguimiento para la detección precoz, es decir, medidas de prevención secundaria, entre las que se incluyen la autoexploración y exploración clínica mamaria, la mamografía anual, la
ecografía transvaginal y el marcador CA 125. Considerando
la limitada sensibilidad del cribado con mamografía en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2,
asociada principalmente a la densidad mamaria, la rápida
progresión tumoral y el crecimiento expansivo, durante los
últimos años se ha evidenciado la necesidad de evaluar nuevos métodos de cribado, como la ecografía y la RMM.
Los estudios publicados indican que la RMM permite incrementar la sensibilidad del cribado en mujeres portadoras de
mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, por lo que esta
técnica debería incorporarse al protocolo de seguimiento de
estas mujeres. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia del cribado con RMM en términos de morbilidad y mortalidad, circunstancia que debe comunicarse a las pacientes de alto riesgo. Del mismo modo, es importante informar
a las pacientes de las limitaciones del cribado del cáncer de
ovario mediante ecografía transvaginal y CA 125.
Existe evidencia de la importancia del estilo de vida (dieta,
obesidad, lactancia, etc.) como factores modificadores del
riesgo. Sin embargo, no se conoce todavía la eficacia de estas medidas.
Debido a las limitaciones de las medidas de cribado y prevención primaria, otras estrategias menos conservadoras están
teniendo un papel más importante. La mastectomía profiláctica es una estrategia que en nuestro medio elige un porcentaje mínimo de las pacientes, principalmente por sus implicaciones quirúrgicas y psicológicas, y porque no hay datos de
su eficacia en términos de reducción de la mortalidad.
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La SOBP, una estrategia cada día más aceptada tanto por
las pacientes como por los profesionales, permite, con una
muy baja morbilidad quirúrgica, la reducción del riesgo de
neoplasia de ovario y también de neoplasia de mama, y probablemente incrementará la supervivencia general y específica de cáncer en mujeres portadoras de mutación en los
genes BRCA1 y BRCA2.
Es necesario continuar investigando las estrategias dirigidas
a la detección precoz y prevención primaria de las neoplasias asociadas a los genes BRCA, lo que probablemente
permitirá en un futuro la reducción de la morbimortalidad
por cáncer en mujeres portadoras de mutación en estos genes.
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