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Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada CÁNCER DE MAMA Y EMBARAZO. Andrea Pinto Ibáñez. 30/10/2014 INTRODUCCIÓN La mayoría de las pacientes con cáncer de mama son postmenopausicas (75%), aunque el diagnóstico en pacientes más jóvenes va en aumento. Además, en estas últimas se da mayor frecuencia de afectación axilar, tumores de mayor tamaño, receptores hormonales negativos y mayor agresividad. Al tratarse de mujeres en edad reproductiva, en ocasiones puede coincidir el diagnóstico de esta enfermedad con el embarazo. Cáncer de mama y embarazo Cuando hablamos de cáncer de mama gestacional o cáncer de mama asociado al embarazo estamos haciendo referencia al cáncer de mama que ha sido diagnosticado durante el embarazo, en el primer año postparto o bien en cualquier momento durante la lactancia 1. Se trata de una situación en la que no solo hay que tener en cuenta el bienestar fetal, si no también el bienestar materno, en vista a planificar cualquier tratamiento. Esta situación viene acompañada de una serie de peculiaridades: Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo • Requiere cambios en el método diagnostico como en el plan terapéutico. • La paciente debe tomar decisiones difíciles, prevaleciendo siempre su voluntad. • Experiencia y literatura limitadas, pues se trata de una patología poco frecuente, lo que dificulta su manejo. No obstante los avances terapéuticos en oncología y el mayor conocimiento de los efectos sobre el feto permiten preservar con mayor éxito el bienestar del mismo. • Requiere de asistencia en un centro con experiencia y de un equipo multidisciplinar compuesto por obstetras, oncólogos ginecólogos expertos en patología mamaria, oncólogos médicos, cirujanos plásticos, ecografistas que dominen la patología fetal, radioterapeutas, neonatólogos y psicólogos. EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de mama es, tras el de cérvix, la neoplasia más frecuente durante el embarazo y la lactancia, suponiendo entre ambos el 50% de las enfermedades neoplásicas durante dicho periodo. Esta situación no solo se ve favorecida por el incremento del diagnóstico del cáncer de mama en mujeres jóvenes, si no también porque hoy en día las mujeres retrasan la maternidad. La incidencia llega a ser de 15-35 casos por cada 10000 partos (desde la etapa prenatal hasta el postparto), con una edad materna media de 36 años. Del total de cánceres de mama, el 0.2-3.8% están asociados al embarazo. Mas del 20% de las neoplasias de mama en mujeres menores de 30 años se dan asociados al embarazo. Menos del 5 por ciento de las diagnosticadas por debajo de los 50 años lo son durante el embarazo y la lactancia 2. En las mujeres con mutación del BRCA2 se pierde el efecto protector de la multiparidad sobre el cáncer de mama, no siendo así en los casos con mutación del BRCA1. En ambos casos aumenta el riesgo de cáncer de mama asociado a la gestación al favorecerse la transformación maligna, que ya Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo hubiese comenzado con anterioridad, por los elevados niveles de estrógenos que se dan durante el embarazo. La historia familiar positiva de cáncer de mama incrementa hasta en 3 veces el riesgo de cáncer de mama gestacional. El embarazo por si solo podría aumentar el riesgo individual de una mujer para desarrollar cáncer de mama a pesar de su efecto protector a largo plazo, sobre todo en los primeros 5 años después del primer parto. Se ha observado un aumento significativo en el riesgo a padecer cáncer de mama durante dicho periodo (OR 1,49 IC 95% 1,01-2,02). El riesgo aumenta aun más en pacientes con BRCA positivo principalmente en los primeros dos años, por lo que en estos casos los controles se deben retomar lo antes posible 3. El efecto protector del embarazo se da cuando este ocurre en edades precoces, con una OR menor que 1 al comparar con mujeres cuyo primer embarazo tuvo lugar después de los 35 años o bien no han tenido hijos. CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLÓGICAS E INMUNOHISTOQUÍMICAS Durante la gestación se dan cambios fisiológicos que alteran la estructura y composición del estroma mamario, la inmunidad y la expresión génica de la mama 1,3. Estos cambios afectan de manera desigual a los distintos tipos inmunohistoquímicos de cáncer debido a su diferente origen (células basales o luminales) y evolución. La mayoría de los carcinomas diagnosticados durante el embarazo son de tipo ductal infiltrante (82%), como ocurre en mujeres no gestantes, seguido del lobulillar infiltrante (15%). Sin embargo, las neoplasias asociadas al embarazo suelen ser carcinomas pobremente diferenciados y diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad, sobre todo aquellos diagnosticados durante la lactancia 4,-5. La afectación ganglionar axilar es mayor durante el embarazo (54% frente al 38% en no gestantes), lo que se relaciona con mayor tamaño tumoral en el Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !3 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo momento del diagnóstico y peor grado de diferenciación. No esta claro si la mayor vascularización el parénquima mamario, el estado de inmunosupresión que supone el embarazo y los elevados niveles de hormonas tienen más peso en el hecho de que el estadio sea avanzado en el momento del diagnóstico o si se debe al retraso del mismo. En 2003, Middleton y cols. realizaron un estudio para determinar el perfil inmunohistológico del cáncer de mama durante el embarazo. Para ello evaluaron a 39 pacientes con cáncer de mama asociado al embarazo de entre 24 y 34 años. Se vio que el perfil inmunohistológico del cáncer de mama era similar al emparejar a los casos (gestantes) con controles (no gestantes) de la misma edad, por lo que concluyeron que no es tanto la presencia de embarazo si no la edad lo que más influye en las características biológicas del tumor. Receptores hormonales Middleton LP, et al. Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. 2003 En las series de casos estudiadas hasta ahora, se aprecia una menor expresión de estos receptores en el cáncer de mama asociado a embarazo. Un 25% aproximadamente en embarazadas frente a un 55-60% en no embarazadas 5-6. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !4 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2), Ki67 y p53. No está claro si la sobreexpresión del HER2 es mayor en el cáncer de mama gestacional, pues en mujeres no gestantes se observa en el 18-20%, mientras en gestantes alcanza un 28%. Lo mismo ocurre en los casos del Ki67 y p53 que se expresan en un 60 y 50% respectivamente, sin hallar diferencias significativas con su expresión en los carcinomas no gestacionales (Middleton y cols. 2003). DIAGNÓSTICO Es más difícil en mujeres embarazadas debido a los cambios fisiológicos de la mama y la necesidad de limitar la radiación al feto. Tumor primario Los cambios fisiológicos de la mama (como son la congestión e hipertrofia de la glándula) dificultan la exploración física y la valoración de los posibles hallazgos. La utilidad de la mamografía queda limitada en estos casos por el incremento de la densidad del parénquima. Como consecuencia se puede dar un retraso diagnóstico de dos meses e incluso más, teniendo como repercusión el hecho de que por cada mes de retraso aumenta el riesgo de afectación ganglionar en un 1-2% 7. Las mujeres embarazadas con cáncer de mama presentan, al igual que las no embarazadas, un nódulo en la mama o una induración, siendo este motivo de consulta más frecuente seguido de la secreción por el pezón. La sensibilidad de la exploración clínica disminuye conforme avanza la gestación. La sospecha de cáncer debe ser alta en una madre lactante que presenta una masa en la mama, puesto que en el momento del diagnóstico el tamaño medio es de 3,5cm. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !5 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Una masa mamaria que persiste más de dos semanas debe ser estudiada de inmediato, aunque hasta el 80% de las biopsias tomadas en madres lactantes son benignas. El diagnostico diferencial en madres lactantes o embarazadas debe incluir: • Carcinoma mamario • Galactocele • Adenoma • Abscesos • Fibroadenoma • Lipoma • Enfermedad quística • Hamartoma • Hiperplasia lobulillar Con mucha menos frecuencia: • Leucemia • Linfoma • Tumor phyllodes • Sarcoma • Neuroma • Tuberculosis Muchas embarazadas pueden presentar secreciones claras o lechosas por el pezón. Consideraremos una secreción sospechosa aquella que viene de un solo conducto, o si es hemorrágica o purulenta. También se ha hablado del “milk rejection sign” que es el rechazo inexplicable del recién nacido (RN) a lactar de una mama carcinomatosa 2. Mamografía No está contraindicada en el embarazo puesto que la dosis de radiación media para las dos proyecciones necesarias (craneocaudal y oblicua lateral) es de 200 a 400 mrads, insignificante para el feto. Se debe utilizar protección abdominal aunque no hay estudios comparativos sobre la dosis recibida por el feto con y sin protección 8,9. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !6 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Ecografía Es la primera prueba de imagen realizada en mujeres embarazadas ante un nódulo mamario10. Puede determinar si se trata de un quiste (simple o complejo) o una masa sólida, sin exponer al feto a radiación. En la mayoría de los casos de cáncer gestacional se aprecia una masa sólida. Se considera complementaria a la mamografía para establecer el diagnóstico de sospecha, además de permitir la toma de muestras por punción aspiración con aguja fina (PAAF) o biopsia con aguja gruesa (BAG). Resonancia magnética (RM) La principal dificultad para esta prueba de imagen la suponen los cambios fisiológicos que sufre la mama durante el embarazo y la lactancia. No se conocen casos de efectos dañinos para el feto por RM, aunque la National Radiological Protection Board advierte que no se debe utilizar durante el primer trimestre de embarazo debido a la experiencia tan limitada que no permite asegurar la inocuidad de la prueba. Puede usarse desde el segundo trimestre 11,12. A pesar de que el uso de gadolinio nos ofrece una mayor sensibilidad diagnóstica, sobre todo en el cáncer invasor, debe ser evitado durante el embarazo por tener una vida media prolongada en el feto y no disponer de evidencia suficiente para asegurar la ausencia de riesgo durante la organogénesis. Por tanto, esta opción solo debe considerarse en el postparto si la mamografía y la ecografía no consiguen dar un diagnóstico claro. Se debe plantear la posibilidad de interrumpir la lactancia. Durante la misma la captación del contraste es elevada hasta niveles descritos para lesiones malignas debido al incremento de la vascularización. Es por esto que las lesiones pueden pasar desapercibidas en una mama lactante 12. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !7 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo ! RM con contraste i.v de mama lactante con áreas de captación (zonas oscuras) que no coincidían con la lesión maligna del caso (Cuadrante superoexterno de mama izquierda). Talele y cols. 2003. Biopsia Es necesaria para llegar a un diagnóstico definitivo, independientemente de si la mujer está embarazada o no. La valoración de las muestras obtenidas por PAAF deben ser valoradas por citólogos expertos debido a la alta frecuencia de falsos negativos, razón por la que está quedando en desuso. La BAG en este sentido es más sensible por tratarse de fragmentos de tejido de mayor tamaño que permiten una mejor valoración histológica e inmunohistoquímica (mejor relación coste-efectividad). Las biopsias escisionales son consideradas por algunos autores como el “goldstandard” 1, sin embargo tiene un mayor riesgo de infección, hematoma o fístulas lácteas. En el caso de realizarse en el postparto, se debe interrumpir la lactancia unos días antes y realizar vendaje compresivo para evitar la aparición de fístulas. Ganglios linfáticos. Deben ser evaluados con ecografía y, de ser necesario, con biopsia. No está clara la utilidad y eficacia de la BSGC. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !8 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo ESTADIFICACIÓN El diagnóstico del cáncer de mama durante el embarazo suele ser tardío. Al igual que en las pacientes no embarazadas, en los estadios localmente avanzados o bien en presencia de síntomas sospechosos, se debe llegar a un estadiaje radiológico rápido. Sin embargo, en mujeres asintomáticas y sin afectación ganglionar, el diagnostico temprano puede no requerir la valoración pulmonar, hepática, ósea o cerebral puesto que la incidencia de metástasis en estos casos es bastante baja. Para llegar a una correcta estadificación es necesario: • Anamnesis y exploración detallada. • Hemograma y bioquímica (pruebas de función hepática y Ca15.3) • Radiografía de tórax, que supone una radiación de 0.008 cGy (con protección de plomo abdominal para reducir la radiación del feto, permitida hasta 5cGy) • En el estadio I y II solo se hace gammagrafía ósea en presencia de síntomas. En los estadios III y IV se debe hacer con una seria de medidas de seguridad que se mencionan más adelante. • La resonancia magnética es la prueba ideal para evaluar hueso, hígado y cerebro, pero el uso de gadolinio limita la realización de la misma. Solo se debe plantear si los beneficios superan a los riesgos. Tórax Las radiografías torácicas se deben hacer con la protección fetal adecuada, aunque no hay datos que muestren diferencias entre los resultados de usar o no protección. En las etapas más avanzadas del embarazo, el útero puede Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !9 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo comprimir el diafragma y, por tanto, los pulmones limitando la valoración del parénquima pulmonar. El TC torácico se debe evitar por la dosis acumulada que supone el obtener varios cortes. Para esto es preferible la RM, aunque sin contraste. Hígado y cerebro La evaluación abdominal por ecografía es un procedimiento seguro para el feto, aunque es mucho menos sensible que el TC o la RM 14. El TC se evita durante el embarazo debido a la exposición radiológica que supone, por lo que se opta por la RM para la valoración adicional. Se ha de evitar en el primer trimestre por no haber datos sobre la seguridad de esta prueba de imagen durante la organogénesis, de tal manera que solo pensaremos en RM cuando los beneficios superen a los riegos teóricos. Si sospechamos metástasis cerebrales también podemos valernos de la RM para el diagnóstico o descarte de las mismas, puesto que los datos sobre seguridad y eficacia del PET en el embarazo son limitados. Evaluación ósea Las gammagrafías óseas son seguras para el feto, puesto que aquellas que se realizan a baja dosis suponen una radiación para el feto de 0.08 rads frente a los 0.19 rads de la gammagrafía convencional. La principal exposición del feto al radionúclido se debe a la eliminación del mismo por las vías urinarias de la madre (el tecnecio tiende a quedar acumulado en vejiga) por lo que la hidratación abundante y las micciones frecuentes, incluso sondaje vesical, Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 0 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo pueden disminuir el tiempo de exposición. A pesar de lo dicho, no se recomienda realizar la gammagrafía ósea en ausencia de signos o síntomas de sospecha de metástasis ósea. Como alternativa se puede considerar una RM de los huesos. Ya que las metástasis esqueléticas del cáncer de mama se suelen depositar en la médula ósea. Una RM del esqueleto axial (columna, pelvis, costillas y esternón) nos puede ofrecer información del 80% de los lugares donde aquellas pueden hallarse 15. La fosfatasa alcalina, no se puede usar como marcador de metástasis óseas durante el embarazo ya que sus niveles séricos aumentan al ser producida también por la placenta, ni siquiera la fosfatasa alcalina específica es fiable . Valoración de la función cardiaca Se debe hacer un ecocardiograma previo a la quimioterapia (QT) con antraciclinas a pesar de que la valoración de la función cardiaca no es necesaria por debajo de los 50 años ni en mujeres sin FR cardiovascular. SEGUIMIENTO DEL EMBARAZO Requiere, por supuesto, atención especial por el obstetra (normalmente un especialista en medicina fetal) y el oncólogo. Se debe definir y confirmar con exactitud la edad gestacional y la fecha probable de parto, ya que de esto dependerá la planificación del tratamiento. Podría ser incluso necesaria una amniocentesis para valorar la madurez pulmonar en caso de ser preciso un parto prematuro. En caso de iniciar el tratamiento quimioterápico, se debe programar el tratamiento más adecuado para la fecha de finalización de la gestación. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !11 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) propone realizar controles ecográficos cada 3 o 4 semanas en cualquier caso de cáncer de mama gestacional, realizando además un control adicional antes de cada ciclo de QT en pacientes con tratamiento sistémico. En estas revisiones se debe valorar el crecimiento fetal, el perfil biofísico y Doppler de arteria umbilical para evaluar la función placentaria y de la arteria cerebral media para valorar la posibilidad anemia aplásica fetal. Si el esquema de QT incluye antraciclinas, también será necesario un ecocardiograma fetal en cada control 2,3. El último ciclo de QT no debe darse después de la semana 35 de gestación y la finalización de la misma tendrá lugar 2-3 semanas tras dicho ciclo, para evitar repercusiones hematológicas en el feto. TRATAMIENTO En general, las mujeres embarazadas con cáncer de mama deben ser tratadas en base a las guías de tratamiento de las mujeres no gestantes, con algunas modificaciones para proteger al feto. El tratamiento del cáncer de mama gestacional no se debe retrasar innecesariamente por el embarazo. El consentimiento informado es crucial para definir el tipo de tratamiento. Aunque el finalizar la gestación se considera en ocasiones dentro del plan de tratamiento, no se ha visto que esta opción mejore los resultados del cáncer de mama 16. Actualmente las indicaciones para interrupción legal del embarazo son: deseo de la gestante, fundamentalmente durante el primer trimestre, o por razones médicas que son relativamente poco frecuentes (carcinoma inflamatorio diagnosticado en el primer trimestre, afectación metastásica visceral). Todas las mujeres deben tener un estudio de extensión, pues el tratamiento se plantea en función del estadio. Con el fin de proteger al feto se puede optar por radiografía de tórax con protección abdominal, ecografía de hígado y RM de eje axial sin contraste en lugar de gammagrafía ósea. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 2 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo El momento que mayor controversia genera es el primer trimestre (10% de los diagnósticos), dada la dificultad para diseñar un esquema de tratamiento que no altere la organogénesis. Se debe informar a la paciente de forma exhaustiva sobre los riesgos y posible efectos secundarios para la toma de decisión sobre continuar o interrumpir la gestación. Finalizar la gestación no mejora el pronóstico, está indicada solo para evitar efectos indeseables sobre el feto. Desde el segundo trimestre, el manejo terapéutico apenas difiere del cáncer de mama fuera del embarazo. En caso de ser necesario se puede finalizar la gestación hasta en la semana 30, previa maduración pulmonar, con una morbimortalidad relativamente baja. Sin embargo, si no existe necesidad, en el protocolo de cáncer de mama y embarazo de la SEGO se recomienda esperar hasta la semana 37 para finalizar la gestación, preferiblemente por vía vaginal. Tratamiento locorregional Se deben considerar las mismas opciones que para las mujeres no embarazadas, a excepción de la radioterapia (RT). De igual forma que en las no gestantes, la cirugía es el tratamiento locorregional definitivo para el cáncer de mama gestacional. Tanto la cirugía mamaria como la linfadenectomía han demostrado tener un riesgo mínimo para el feto 16,17. Durante y después el acto quirúrgico el feto debe estar monitorizado. • Mastectomía radical modificada Se debe considerar en el caso de que la paciente opte por continuar con la gestación, incluso si la enfermedad se encuentra en estadio I-II. Como ventaja nos encontramos que no será necesaria radioterapia posterior. En el caso de que la paciente desee reconstrucción se hará después del parto para no prolongar el tiempo bajo anestesia. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 3 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo • Cirugía conservadora En mujeres no embarazadas esta opción ha demostrado resultados similares a la mastectomía, siempre y cuando se siga de RT. En el caso de la mujer gestante, podemos optar por cirugía conservadora, pero se debe continuar con QT (siempre después del primer trimestre) y posteriormente continuar con RT2. La cirugía conservadora es factible y segura en el cáncer de mama asociado a embarazo pues ha demostrado no aumentar el riesgo de recidiva ni de complicaciones. Sin embargo, la RT es muy importante para alcanzar un buen control local de la enfermedad y está contraindicada durante el embarazo. Se debe retrasar hasta después del parto. Por tanto, si el diagnostico se hace en las etapas iniciales del embarazo, la principal opción a tener en cuenta es la mastectomía radical modificada ya que la aplicación de RT no se debe retrasar más de 12 semanas tras la cirugía. • Radioterapia Se utiliza para alcanzar el control local de la enfermedad en mujeres con cirugía conservadora y puede aumentar la supervivencia en mujeres de alto riego tratadas con cirugía radical. Se evita durante el embarazo debido al riesgo que supone la exposición del feto a la radiación, cuyas secuelas podemos clasificar en cuatro categorías: pérdida del embarazo (aborto o feto muerto), malformaciones, alteraciones del desarrollo y crecimiento y efectos carcinogenéticos. La radiación desde la semana 20 de gestación puede provocar esterilidad, tumores y defectos genéticos18. La cantidad de radiación a la que se expone el feto depende tanto de la dosis como de la edad gestacional. Con una adecuada protección la radiación puede disminuir hasta en un 50%. A pesar de la protección fetal durante las sesiones Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 4 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo de RT, la exposición del feto a la radiación aumenta conforme crece y se acerca al diafragma. Las dosis habituales de radiación en RT oscilan entre 46 y 60 Gy. Antypas y cols. en 1998 se encontraron un caso de diagnóstico de embarazo en la segunda semana de tratamiento de una mujer con cancer de mama. Estimaron que la administración externa de 50Gy en la mama supone una dosis fetal en el primer trimestre de 0.04 a 0.15 Gy, y en el tercer trimestre de 2 Gy 19. El umbral a partir del cual se eleva el riesgo de malformaciones congénitas en embriones y fetos no se ha determinado definitivamente. Para los fetos en desarrollo por debajo de las 16 semanas de gestación, el umbral podría estar aproximadamente entre 0.10 y 0.20 Gy (10-20 Rads). Después de la semana 16, los expertos aseguran que el umbral es más alto, al menos 0.50-0.70 Gy (50-70 rads) 16. Hay estudios en los que se han dado casos de nacimientos de niños normales tras RT durante el embarazo, aunque las guías de práctica clínica tanto europeas como americanas la contraindican. Pueden darse casos de pacientes que deseen conservar la mama a las que se les puede ofertar RT fuera de protocolo bajo las siguientes consideraciones: • Retrasar la RT hasta después de la semana 12. • Utilizar acelerador lineal en vez de bomba de cobalto. • Realizar técnicas de radiación divergente respecto al feto. • Se puede empezar por QT, dejando la RT para después. • Manejo de la axila La valoración y disección de los ganglios axilares es importante en el tratamiento del cáncer de mama y aporta información sobre el pronóstico. La linfadenectomía axilar mejora el control local de la enfermedad, siendo un abordaje frecuente del cáncer de mama con adenopatías ipsilaterales positivas Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 5 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo y del cáncer inflamatorio. Sin embargo, la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) es controvertida en el embarazo. La seguridad y eficacia de la BSGC no ha sido evaluada totalmente. Algunos autores sugieren que es segura con una dosis mínima de 500-600 mCu utilizando tecnecio Tc-99m azufre coloidal filtrado dos veces, pero no hay estudios que avalen este abordaje. En 2004, Keleher y cols. estimaron la dosis de radiación a nivel de epigastrio, ombligo e hipogastrio en mujeres no embarazadas a las que se les ha practicado BSGC, concluyendo que los niveles esperados de radiación están por debajo del umbral de 50mGy de dosis absorbida necesaria para generar efectos adversos. No está claro si las vías linfáticas de la mama se alteran en el embarazo, lo que dificulta la detección del ganglio centinela aunque hay pequeñas series de casos en las que se ha podido biopsiar sin dificultades ni efectos adversos 21. Terapia sistémica Los datos existentes hablan de que hay agentes quimioterápicos utilizados en el cáncer de mama que son seguros en el embarazo si se inician después del primer trimestre, y que la mayoría acaban en nacimientos sin complicaciones. (Nivel de evidencia 3. Green-top Guideline No.12. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists): • 5- fluouracilo • Ciclofosfamida • Adriamicina • Doxorrubicina • Taxanos (Docetaxel y paclitaxel). Se prefieren los fármacos previos, dada la baja experiencia. A pesar de que hay pocos casos conocidos, en un estudio retrospectivo de Cardonik y cols. publicado en 2012 se vio que la quimioterapia administrada Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 6 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo con una pauta de dosis densa (por ejemplo un ciclo cada 2 semanas) no parece aumentar el riesgo ni para el feto ni para la madre comparado con el tratamiento dado cada 3 semanas. • Efectos de los quimioterápicos en el embarazo Normalmente, las mujeres embarazadas reciben la misma quimioterapia ajustada por superficie corporal que las no embarazas, aunque adaptándola a las sucesivas ganancias de peso. Hay poca información disponible sobre la farmacocinética de los citotóxicos durante la gestación. La alteración en la distribución de los fármacos se debe a los cambios fisiológicos producidos en el embarazo: • Incremento en el volumen sanguíneo y el aclaramiento renal y hepático: disminuye el la concentración de fármaco activo. • Disminución de la motilidad gástrica afecta la absorción del tratamiento oral. • La albumina plasmática disminuye en el embarazo, aumentando la cantidad de fármaco libre. Sin embargo, esto se contrarresta con los niveles de estrógenos aumentados así como de otras proteínas. • El tercer espacio que supone el líquido amniótico. • La p-glicoproteína multirresistente a fármacos ha sido detectada en algunos tejidos fetales así como en el endometrio grávido, lo que podría ofrecer algún grado de protección para el feto. No está claro como afectan estos cambios a las concentraciones de los citotóxicos en sangre, así como a su eficacia y toxicidad. • Momento para la QT La exposición durante el primer trimestre, cuando tiene lugar la organogénesis, supone el mayor riesgo de malformaciones congénitas, alteraciones Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 7 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo cromosómicas, feto muerto y aborto. El riesgo de malformaciones esta estimado en un 20-25 %16. La incidencia de malformaciones en el segundo y tercer trimestre es baja. Sin embargo, en estudios relacionados sobre todo con el tratamiento de leucemias durante el embarazo, se ha visto que la QT en estas dos etapas se relaciona con CIR, prematuridad y bajo peso para edad gestacional en al menos la mitad de los fetos expuestos . A pesar de que muchas pacientes la desean retrasar la QT, los expertos no lo recomiendan. En mujeres con mal pronóstico, el retraso de la administración de la terapia sistémica se traduce en una importante disminución de la supervivencia. El retraso entre 3-6 meses se ha relacionado con un incremento del riesgo de metástasis (5-10%). • Parto Se debe determinar la fecha del parto en estrecha relación con la administración de QT. Lo ideal sería que el parto tuviera lugar tras el nadir de leucocitos y plaquetas para reducir el potencial riego de hemorragia e infección, tanto para la madre como para el feto. La QT no debe ser administrada en las tres o cuatro semanas previas al parto para evitar la mielosupresión transitoria del recién nacido, con el consecuente riesgo de infección y muerte. Si es posible, se debe comprobar la madurez pulmonar previo al parto que debería tener lugar sobre las 34 – 35 semanas, tiempo en el que la morbilidad asociada a la prematuridad es baja. • Excreción de fármacos en leche materna Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 8 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Muchos citotóxicos se eliminan por la leche materna, principalmente los alcalinos. En hijos de madres lactantes tratadas con ciclofosfamida se ha visto que puede aparecer neutropenia. Como regla general, se debe inhibir la lactancia en mujeres en tratamiento quimioterápico (trastuzumab y lapatinib) y hormonal. La mayoría de los fármacos utilizados en el cáncer de mama son categoría D la FDA (US Food and Drug Administration), lo que significa que se han producido efectos adversos en humanos. • QT basada en antraciclinas Los regímenes más comúnmente utilizados en el cáncer de mama gestacional son doxorrubicina con ciclofosfamida (AC) o 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (FAC). A pesar de que las experiencias con los regímenes basados en antraciclinas sugieren seguridad y eficacia, la información prospectiva es limitada, principalmente en los resultados de los niños expuestos intraútero. Hanh y cols. en 2006 llevaron a cabo un estudio prospectivo de un solo brazo, con 57 pacientes con cáncer de mama gestacional tratadas con FAC adyuvante (n=32) y neoadyuvante (n=25). No se han visto fetos muertos, abortos o muertes perinatales en la cohorte que recibió FAC durante el segundo y/o tercer trimestre 25. La mayoría de los niños no tuvieron complicaciones de importancia. La principal complicación neonatal fue la dificultad respiratoria (10% necesitaron oxígeno) probablemente debido a la prematuridad. Un recién nacido de 38 semanas tuvo hemorragia subaracnoidea en el segundo día postparto. A pesar de que esto ocurrió 3 semanas después del ultimo ciclo de QT de la madre y su hemograma era normal, el hijo tuvo neutropenia y trombocitopenia (89000 plaquetas). No hay otra etiología presente que pudiese justificar la citopenia. Se dio un nacimiento con síndrome de Down y dos con anomalías congénitas. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !1 9 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo A pesar de que el cáncer de mama gestacional puede ser tratado con AC o FAC durante el segundo y tercer trimestre. No se sabe si la exposición intraútero lleva a cardiotoxicidad como ocurre en adultos y niños tratados con antraciclinas. Se conoce un caso de cáncer de mama asociado a embarazo tratado con cuatro ciclos de AC iniciados al principio del segundo trimestre. Se realizaron ecocardiogramas cada 2 semanas y se repitió a los 2 años de edad, sin hallar disfunción miocárdica. Sin embargo, se ha informado de al menos 4 casos de efectos cardiacos en niños expuestos a antraciclinas intraútero y varios casos de muerte fetal tras exposición a idarrubicina o epirrubicina entre otros agentes. Es por esto por lo que se prefiere la doxorrubicina al resto en el embarazo. La lactancia está contraindicada 25. • Taxanos Los datos son limitados respecto al uso de taxanos. Existe una revisión de 2010 de la literatura en la que se encontraron 40 casos con administración de taxanos durante el embarazo (paclitaxel en 21, docetaxel en 16 y ambos en 3). En 38 de los casos los taxanos se administraron en el segundo y tercer trimestre, 27 de los cuales se trataban de cáncer de mama gestacional. A pesar de las limitaciones y los posibles sesgos inherentes a los casos, parece que la administración de taxanos es factible y segura durante el segundo y tercer trimestre, con mínima toxicidad materna, fetal o neonatal 26. • Trastuzumab El uso del trastuzumab durante el embarazo está contraindicado (Categoría D), puesto que puede producir oligoamnios, que en algunos casos lleva a Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 0 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal. En el caso de ser usado se debe monitorizar el LA durante todo el embarazo. La lactancia debe evitarse hasta 6 meses después de la ultima dosis. • Lapatinib Inhibidor del erb2 y tirosín quinasa. Ha sido aprobado para el abordaje de los cánceres de mama con sobreexpresión de HER2 que han progresado con el tratamiento con trastuzumab, pero no es una opción estandarizada para el cáncer de mama temprano. Hasta que no haya más información disponible, no se recomienda el uso de lapatinib durante el embarazo y la lactancia. • Otros El metotrexate se debe evitar durante todo el embarazo ya que el líquido amniótico puede actuar de reservorio suponiendo una toxicidad excesiva por su efecto abortivo y teratogénico. Aunque no hay evidencia de que el cisplatino y carboplatino sean nocivos durante el embarazo, los niveles elevados en la madre y el feto (debido a la disminución de la albumina plasmática) podrían aumentar el riesgo de toxicidad. • Terapia hormonal El uso de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMs) como el tamoxifeno se debe evitar en el embarazo, pues se han relacionado con sangrado vaginal, aborto, malformaciones congénitas y muerte fetal. Además, a largo plazo no se sabe si el tamoxifeno puede aumentar las probabilidades de cáncer ginecológico de las hijas de las mujeres tratadas (como ocurre con el dietilestilbestrol)15 . Este fármaco se debe considerar solo en cáncer metastásico. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 1 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Ya que el tamoxifeno puede suprimir la lactancia postparto y no se sabe si se excreta en la leche, su uso se debe evitar en madres lactantes (Categoría D). Teniendo en cuenta las ventajas que supone el uso de tamoxifeno, hay que valorar el interrumpir la lactancia para usarlo. Tanto AIs como LHRH están contraindicados en el embarazo y lactancia. • Antieméticos Los antieméticos, incluidos la prometazina, los inhibidores de la neurokinina 1, y el droperidol combinados con difenhidramina o dexametasona se pueden usar para nauseas y vómitos incoercibles en mujeres embarazadas, se consideran seguros. Sin embargo, son de elección la metoclopramida, el haloperidol y ondasentrón que no han mostrado efectos adversos durante la gestación 22. • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) El uso de G-CSF (o de la eritropoyetina recombinante) en el embarazo humano parece seguro (Nivel de evidencia 3. Green-top Guideline 2012. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists). A pesar de que no hay ensayos prospectivos sobre el uso éste o del factor estimulante de colonias de macrófagos (GM-CSF) en mujeres embarazadas, se sabe que estos agentes son seguros para el tratamiento de la neutropenia neonatal y la sepsis. FINALIZACIÓN ELECTIVA DEL EMBARAZO La decisión de seguir o finalizar la gestación debe ser individualizada e informando a la paciente para tenerla en cuenta en la decisión. La finalización temprana del embarazo no ha demostrado mejorar los resultados del cáncer del mama. De hecho, en algunas series de casos se ha visto una disminución de la supervivencia e mujeres que deciden finalizar el embarazo de forma Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 2 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo temprana. Sin embargo, se trata de revisiones retrospectivas de casos que pueden tener sesgos, pues las mujeres con enfermedad avanzada, por tanto peor pronóstico, probablemente sean aconsejadas para finalizar la gestación o abortar con mayor frecuencia. Además de las razones habituales para terminar la gestación, otros factores a tener en cuenta son: • Si la paciente está dispuesta a asumir los riesgos de la toxicidad fetal o de las complicaciones de su enfermedad durante el embarazo. • Su pronóstico y capacidad para cuidar de sus hijos. • El efecto del tratamiento del cáncer de mama en la fertilidad futura. PRONÓSTICO El impacto del diagnóstico del cáncer de mama gestacional en la salud materna, resultados fetales, y riesgos para el feto se debería considerar individualmente. Los factores pronósticos más importantes son: • Tamaño tumoral • Grado de diferenciación • Ausencia de receptores hormonales. • Edad (peor cuanto más jóvenes, Nivel de evidencia 2-3 de la Green-top Guideline de 2012. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists)) • Retraso diagnóstico. Estadio. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 3 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo MiddletonLP, et al. Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. 2003 Salud materna Middleton LP, et al. Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. 2003 Estudios actuales coinciden en que el embarazo no tiene un impacto negativo en el cáncer, si no que la supervivencia es similar a pacientes no gestantes a igualdad de estadio y edad. (Nivel de evidencia 2 en la Green-top Guideline del 2012. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) En un estudio comparativo con más de 300 mujeres con cáncer de mama asociado a embarazo comparadas con casi 870 mujeres diagnosticadas de dicha enfermedad que no estaban embarazadas, no hubo diferencias significativas en la progresión tumoral 27. En otro estudio se incluyo a 75 mujeres que recibieron QT estándar durante el segundo y tercer trimestre (cada una de las cuales fue emparejada con una paciente no gestante por edad y estadio del cáncer), las embarazadas tuvieron una mayor supervivencia a los 5 años (72 frente al 57%) y una supervivencia global del 77 frente al 71%. Resultados fetales Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 4 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Como ya se ha comentado, la evidencia disponible sugiere que el tratamiento es seguro cuando empieza después del primer trimestre. La mayoría de los embarazos acaban en un nacimiento con RN vivo y poca morbilidad neonatal. Diseminación de la enfermedad al feto El riesgo de cáncer para el feto es desconocida a pesar de que la transmisión vertical de cáncer a través de la placenta es muy rara. Sin embargo, se han publicado casos de casos de cáncer en la infancia en niños expuestos a QT durante la gestación. LACTANCIA Es segura después del tratamiento. No existen datos para asegurar que la lactancia pueda empeorar el pronóstico. La producción láctea no se afecta en el pecho contralateral. Muchas mujeres son capaces de producir leche en el pecho sometido a cirugía y RT, aunque en menor cantidad, sobre todo si la incisión está cerca del complejo areola-pezón o altera muchos conductos.Por otro lado no se aconseja la lactancia en el pecho irradiado por el riesgo de mastitis, que sería mas difícil de tratar que en condiciones normales. SEGUIMIENTO DEL CANCER DE MAMA Debe ser el mismo que en mujeres no gestantes. EMBARAZO DESPUÉS DEL CANCER DE MAMA Es muy importante tener en cuenta la posibilidad de embarazos futuros, sobre todo en mujeres jóvenes con cáncer de mama. Muchos estudios aseguran que Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 5 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo las mujeres que han tenido un tratamiento exitoso y quedan embarazadas posteriormente no presentan un empeoramiento de su pronóstico del cáncer 28. Un metanálisis de dichos estudios, que incluye un total de 1244 mujeres que quedaron embarazadas después de padecer cáncer de mama y más de 18000 controles, concluyó que el embarazo en supervivientes de cáncer de mama no tenían un impacto significativo en la supervivencia e incluso sugiere que el embarazo posterior al cáncer de mama podría tener efecto protector 28. Puede ser que existan sesgos de selección, como por ejemplo el hecho de que solo las mujeres que se encuentran mejor y con buen pronóstico buscan embarazo y por eso mejora la supervivencia entre los casos. La SEGO recomienda esperar entre 3-5 años tras el diagnóstico de cáncer de mama para buscar embarazo. La principal razón es que la mayoría de las recidivas y metástasis a distancia ocurren en los tres primeros años desde el diagnóstico y tratamiento, sobre todo en mujeres jóvenes. En estadios I y II 3 años es suficiente, mientras que en el III no debe haber embarazo hasta los 5 años. En las pacientes con estadio IV o recurrencias se debe desaconsejar la gestación. La fertilidad puede verse afectada por la QT, por lo que es útil recurrir a las técnicas de preservación de la fertilidad antes de empezar el tratamiento sistémico. PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD 30 La fertilidad de las pacientes con cancer de mama puede verse comprometida como consecuencia del tratamiento quimioterápico. Se les debe plantear la preservación de la fertilidad previamente al inicio del tratamiento con QT o RT, sobre todo si se trata de mujeres cuyos deseos genésicos aún no se han cumplido. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 6 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo Se deben cumplir una serie de requisitos: • No haber iniciado el tratamiento. • Informe de facultativo solicitando la preservación de la fertilidad. • No haber tenido hijos aun. • Ausencia de enfermedades genéticas hereditarias o infecciones activas (lues, VHB, VHC o VIH) El principal procedimiento por el que se lleva a cabo la preservación de la fertilidad es la vitrificación de ovocitos. Las mujeres entre 29 y 44 años son las más susceptibles de necesitar este tratamiento sobre todo como consecuencia del cáncer de mama, pues se trata de la neoplasia invasiva más frecuente en este grupo de edad. El retraso de la maternidad en la sociedad actual hace que se den casos de mujeres en las que coincida el diagnostico del proceso neoplásico con el embarazo o que dicho diagnóstico tenga lugar en mujeres que no hayan cumplido sus deseos genésicos y cuya fertilidad se vea afectada por los tratamientos. Se debe prestar especial atención en la preservación de la fertilidad de las pacientes con cancer de mama, ya que se trata de una enfermedad hormonodependiente. CONCLUSIONES Diagnóstico • El abordaje diagnóstico inicial tras la sospecha clínica debe ser la mamográfico y ecográfico, debido a las limitaciones de la mamografía por el incremento de la densidad mamaria en el embarazo. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 7 Clases de Residentes 2014 • Cáncer de mama y embarazo Si la ecografía apoya la sospecha clínica, se ha de optar por la biopsia con aguja gruesa en cualquier momento de la gestación. • En los estadios localizados, sin afectación ganglionar axilar, se deben evitar los procedimientos radiológicos que supongan exposición innecesaria para el feto. • Solo se recurrirá a los mismos en casos de sospecha de metástasis o si se considera imprescindible para la decisión sobre el plan terapéutico a seguir. Tratamiento • Estadios localizados (I-II) • Se recomienda cirugía, siendo la mejor opción la mastectomía radical modificada. • La cirugía conservadora es controvertida. Hay mayor consenso respecto a su indicación en el tercer trimestre ya que el retraso del tratamiento radioterápico sería menor. • La BSGC apenas ha sido estudiada en embarazadas, pero existe un estudio, como hemos visto anteriormente, en mujeres no embarazadas que concluye que la posible exposición al feto sería muy pequeña aunque por el momento no se recomienda esta técnica. • Respecto a la reconstrucción inmediata: no se recomienda por la dificultad para conseguir simetría y la prolongación del tiempo durante el que la paciente debe estar bajo anestesia general. • La RT tiene un importante efecto teratogénico, por lo que se debe retrasar hasta después del parto. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 8 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo • Indicaciones para el tratamiento adyuvante: • Hormonoterapia adyuvante: el porcentaje de tumores con receptores hormonales positivos es bajo. El tamoxifeno se contraindica hasta finalizar la gestación. • QT adyuvante: Es bastante segura en el segundo y tercer trimestre del embarazo, pero no en el primero. Se recomienda el esquema FAC con un nivel de evidencia IIa. • Estadios localmente avanzados • La QT es el tratamiento de elección, siempre después del primer trimestre. • Esquemas recomendados: FAC o AC y taxanos en caso de progresión. • Estadio diseminado (IV) • QT con esquema FAC/AC o esquemas secuenciales con AC-Taxanos. • Toxicidad de la QT en embarazo • El control del embarazo en caso de estar en tratamiento con QT se debe realizar mediante ecografía cada 3- 4 semanas y manteniendo el embarazo hasta la madurez fetal de no haber complicaciones, sin anticipar el parto. • El efecto de la QT durante el primer trimestre aumenta el porcentaje de riesgo de malformaciones hasta un 25%. Sin embargo no existe un aumento de riesgo en el segundo y tercer trimestre. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !2 9 Clases de Residentes 2014 • Cáncer de mama y embarazo Además de la teratogenicidad otros riesgos son: PEG, mayor frecuencia de abortos espontáneos y toxicidad hematológica en la madre que puede pasar al feto. • La experiencia sobre los efectos a largo plazo es escasa. Se debe evitar QT en las tres semanas previas al parto por el riesgo de mielosupresión. Embarazo tras cáncer de mama • No está contraindicado tras 3-5 años de la finalización del tratamiento activo, tampoco empeora el pronóstico. • En el caso de haber seguido tratamiento con tamoxifeno, se deben dejar 6-12 meses libres de tratamiento antes de intentar gestación Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !3 0 Clases de Residentes 2014 Cáncer de mama y embarazo ! Protocolo Cáncer de mama y embarazo. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada. BIBLIOGRAFÍA 1. Litton JK, Theriault R. Gestational breast cancer: Epidemiology and diagnosis. UpToDate. 2013. Disponible en: http://www.uptodate.com/ contents/gestational-breast-cancer-epidemiology-and-diagnosis 2. Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología (SEGO). Protocolo Asistenciales Medicina materno fetal. Cáncer de mama y embarazo. 2009. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !3 1 Clases de Residentes 2014 3. Cáncer de mama y embarazo Córdoba O. Embarazo y cáncer de mama. Programa Oficial de Actualización Profesional para Ginecologos y Obstetras. Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología. 2013. 4. Reed W, Hannisdal E, Skovlund E, et al. Pregnancy and breast cancer: a population-based study. Virchwos Archiv. 2013 Jul; 443(1): 44-50. 5. Middleton LP, Amin M, Gwyn K, Theriault R, Sahin A. Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. Cancer. 2003 Sep 1;98(5):1055-60. 6. Guinee VF, Hess KR. Estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2/neu protein in breast cancers from pregnant patients. Cancer. 1993 Oct 1;72(7):2291-2. 7. Nettleton J, Long J, Kuban D, et al. Breast cancer during Pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol 1996; 87:414. 8. Behrman RH, Homer MJ, Yang WT, Whitman GJ. Mammography and fetal dose. Radiology. 2007 May;243(2):605. 9. Venkataraman S, Slanetz PJ. Breast imaging for cancer screening: Mammography and ultrasonography. UpToDate 2014. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/breast-imaging-cancer-screeningmammography-and-ultrasonography 10. Martínez M. Patología mamaria. Carcinoma de mama y embarazo. Experto universitario en radiología de la mama. Ed. Panamericana. 2013. 11. American College of Obstetricians and Gynecologists. Comittee Opinion. for Diagnostic Imaging During Pregnancy. 2004 12. Shellock FG, Crues JV. MR procedures: biologic effects, safety, and patient care. Radiology 2004; 232:635. 13. Talele AC, Slanetz PJ, Edmister WB, Yeh ED, Kopans DB. The Lactating Breast: MRI Findings and Literature Review. Breast J. 2003 May-Jun; 9(3):237-40. 14. Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 2000; 27:623. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !3 2 Clases de Residentes 2014 15. Cáncer de mama y embarazo Rosenthal DI. Radiologic diagnosis of bone metastases. Cancer 1997; 80:1595. 16. Litton JK, Theriault R. Gestational breast cancer: Treatment. UpToDate. 2014. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/gestationalbreast-cancer-treatment 17. Woo JC, Yu T, Hurd TC. Breast cancer in pregnancy: a literature review. Arch Surg 2003; 138:91. 18. Greskovich JF Jr, Macklis RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633. 19. Antypas C, Sandilos P, Kouvaris J, et al. Fetal dose evaluation during breast cancer radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:995. 20. Keleher A, Wendt R 3rd, Delpassand E, et al. The safety of lymphatic mapping in pregnant breast cancer patients using Tc-99m sulfur colloid. Breast J 2004; 10:492. 21. Khera SY, Kiluk JV, Hasson DM, et al. Pregnancy-associated breast cancer patients can safely undergo lymphatic mapping. Breast J 2008; 14:250. 22. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No.12. Pregnancy and breast cancer. March 2011. 23. Cardonick E, Gilmandyar D, Somer RA. Maternal and neonatal outcomes of dose-dense chemotherapy for breast cancer in pregnancy. Obstet Gynecol 2012; 120:1267. 24. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N, et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107:1219. 25. Meyer-Wittkopf M, Barth H, Emons G, Schmidt S. Fetal cardiac effects of doxorubicin therapy for carcinoma of the breast during pregnancy: case report and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:62. 26. Mir O, Berveiller P, Goffinet F, et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol 2010; 21:425. Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !3 3 Clases de Residentes 2014 27. Cáncer de mama y embarazo Amant F, von Minckwitz G, Han SN, et al. Prognosis of women with primary breast cancer diagnosed during pregnancy: results from an international collaborative study. J Clin Oncol 2013; 31:2532. 28. de Bree E, Makrigiannakis A, Askoxylakis J, et al. Pregnancy after breast cancer. A comprehensive review. J Surg Oncol 2010; 101:534. 29. Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis N, et al. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer 2011; 47:74. 30. Fontes J, Romero B, Maroto MT, Sánchez MJ, Espigares L. Preservación de la fertilidad en pacientes oncológicos. Curso de Actualización. Servicio de obstetricia y Ginecología del Hospital Virgen de las Nieves de Granada. 2014 31. Vico I, Salamanca A. Cáncer de mama y embarazo. Protocolos de Ginecología oncológica. Hospital Virgen de las nieves de Granada. 2009. Disponible en: www.ginahvngranada.com Dra. Pinto / Dra. Pérez Herrezuelo !3 4