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Universidad de Colima
ASOCIACIÓN Y PREDICCIÓN DEL RIESGO
DE LESIÓN INTRAEPITELIAL ESCAMOSA Y
CÁNCER CERVICOUTERINO EN FUNCIÓN
DE LOS FACTORES: INFECCIÓN POR EL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO, GINECOOBSTÉTRICOS, COMPORTAMIENTO
SEXUAL, SOCIODEMOGRÁFICOS Y
ANTECEDENTES GENÉTICOS
EN MUJERES MAYORES DE 15 AÑOS.
ESTADO DE COLIMA, MÉXlCO, 2002.
TESIS
Que para obtener el grado de
Doctorado en Ciencias Médicas
Presenta
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Asesores
D. en C. Luz Margarita Baltazar Rodríguez
D. en C. Noé Alfaro Alfaro
Colima, Col., Junio de 2002
UNIVERSIDAD DE COLIMA
CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS
Dr. Benjamín Trujillo Hernández
Coordinador Académico del Doctorado
en Ciencias Médicas
Universidad de Colima
PRESENTE
Estimado Dr. Trujillo:
En relación con la tesis para obtener el grado de Doctor en Ciencias Médicas que
presenta la M. en C. LUCIA STELA TAMAYO ACEVEDO, comunico a usted que
reúne los requisitos necesarios para obtener el grado de Doctor. La tesis se titula
“Asociación y predicción del riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer
Cervicouterino en función de los factores: Infección por el Virus del Papiloma
Humano, Gineco-Obstétricos, Comportamiento Sexual, Sociodemográficos y
Antecedentes Genéticos, en mujeres mayores de 15 Años. Estado de Colima,
México, 2002”.
ATENTAMENTE
Colima Col, Junio de 2002
D. en C. Luz Margarita Baltazar Rodríguez
Asesor de tesis
Av. 25 de Julio 965, Colima, Colima, México, C.P. 28000, Apartado postal 199
Tel. 01 (312) 316 ll 29, Ext. 47451, Ext. Fax 47452
UNIVERSIDAD
DE
GUADALAJARA
CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD
DEPARTAMENTO
Dr. Benjamín Trujillo Hernández
Coordinador Académico del Doctorado
en Ciencias Médicas
Universidad de Colima
PRESENTE
DE
SALUD
PUBLICA
INSTITUTO REGIONAL DE INVESTIGACION EN SALUD PUBLICA
Estimado Dr. Trujillo:
En relación con la tesis para obtener el grado de Doctor en Ciencias Médicas que
presenta la M. en C. LUCIA STELA TAMAYO ACEVEDO, comunico a usted que
reúne los requisitos necesarios para obtener el grado de Doctor. La tesis se titula
“Asociación y predicción del riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer
Cervicouterino en función de los factores: Infección por el Virus del Papiloma
Humano, Gineco-Obstétricos, Comportamiento Sexual, Sociodemográficos y
Antecedentes Genéticos, en mujeres mayores de 15 Años, estado de Colima,
México, 2002”.
ATENTAMENTE
Guadalajara, Jalisco, 29 de mayo de 2002
Dr. en C. Noé Alfaro Alfaro
Asesor de tesis
Tels. (91) (3) 617 9934
Fax: (91) (3) 617 9935
email: [email protected]
Sierra Mojada No. 950
CP 44340. AP2-136 y l-1077
Centro Médico, Col. Independencia
Guadalajara, Jalisco. México
Lucía Stella Tamayo Acevedo
A mis padres Rafael y Elvía y por inculcarme el valor del
conocimiento.
Para las mujeres de Colima por su amor a la vida e incansable
búsqueda de la salud.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE
Resumen
Lista de abreviaturas
Agradecimientos
INTRODUCCIÓN
1
CAPITULO I. MARCO TEÓRICO
3
1.1 Antecedentes y planteamiento del problema
3
1.2 Magnitud del cáncer cervicouterino
7
1.3 Aspectos generales del cáncer cervicouterino y las Lesiones
9
Intraepiteliales Escamosas
1.3.1 Les iones precursoras del cáncer cervicouterino
10
1.3.1.1 Diagnóstico histocitológico
12
1.3.2 Cáncer invasor
13
1.4. La infección por el Virus del Papiloma Humano en etiología de
15
las Lesiones Intraepiteliales Escamosas y cáncer cervicouterino
1.4.1 Caracterización del Virus del Papiloma Humano
15
1.4.1.1 Ciclo del Virus
16
1.4.1.2
Diagnóstico de la infección por el Virus del Papiloma
19
1.4.3 Distribución de los tipos de ADN en Lesiones Intraepiteliales
22
Humano
Escamosas y cáncer cervicouterino.
1.4.4 Asociación del cáncer cervicouterino con la infección por el
24
Virus del Papiloma Humano
1.4.4.1 Estudios de casos y controles
24
1.4.4.2 Estudios de cohorte
28
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.5.5 Factores de riesgo gineco-obstétricos, comportamiento sexual,
31
socioec onómicos y antecedentes genéticos de cáncer
1.6 Prevención del cáncer cervicouterino
37
1.7 El concepto de probabilidad en la predicción del riesgo
39
CAPITULO 2. METODOLOGÍA
43
2.1 Objetivos
43
2.1.1 Objetivo general
43
2.1.2 Objetivos específicos
43
2.2 Hipótesis
44
2.2.1 Hipótesis de investigación
44
2.2.2 Hipótesis nula
44
2.2.3 Hipótesis alterna
45
2.3 Tipo de estudio
45
2.4 Área de estudio
45
2.5 Población de referencia
46
2.6 Definición del caso y el control
46
2.6.1 Definición del caso
46
2.6.2 Definición del control
46
2.6.3 Criterios de exclusión
47
2.7 Muestreo
47
2.7.1 Tipo de muestreo
47
2.7.2 Tamaño de la muestra
48
2.8 Recolección de los datos
48
2.8.1 Detección de los casos y controles
49
2.8.2. Entrevista
50
2.8.3
51
Obtención de la muestra cervical para los diagnósticos de
Lesiones Intraepiteliales- cáncer invasor e infección por el Virus del
Papiloma Humano
2.8.3.1 Citología cervicovaginal
51
2.8.3.2 Muestras de tejido obtenidas a través de biopsias
52
2.8.4 Extracción de ADN a partir de células exfoliadas y tejido
52
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cervical
2.8.4.1
Extracción de ADN de células exfoliadas
obtenidas con
52
2.8.4.2 Extracción de ADN del tejido incluido en bloques de parafina
54
2.8.5. Cuantificación y determinación de la pureza del ADN extraído
54
2.8.6 Diagnóstico molecular del Virus del Papiloma Humano
54
2.8.7 Control de calidad en el diagnóstico del Virus del Papiloma
57
citocepillo
Humano
2.8.7.1 Controles durante la identificación del ADN del
57
Virus del Papiloma Humano.
2.8.7.2. Control en la identificación del tipo de ADN del Virus del
57
Papiloma Humano
2.9 Control de sesgos
59
2.9.1 Control de sesgos de información
59
2.9.2 Control de sesgos de selección
60
2.9.3 Control de sesgos de confusión
60
2.10 Manejo de los datos
60
2.10.1 Revisión preliminar de los formularios
60
2.10.2 Técnicas y procedimientos
61
2.10.3 Análisis de los datos
61
2.11 Aspectos éticos
64
2.11.1 Riesgos potenciales
64
2.11.2 Beneficios potenciales
65
2.11.3 Medidas para proteger la confidencialidad y los riesgos
65
CAPITULO 3. RESULTADOS
67
3.1 Descripción de la población de estudio según características
67
sociodemográficas.
3.2
Comportamiento de los signos y síntomas en las Lesiones
71
Intraepiteliales Escamosas y cáncer cervicouterino.
3.3 Comportamiento de los factores de riesgo
73
3.3.1 Infección por el Virus del Papiloma Humano
74
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
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3.3.1.1 Prevalencia de los tipos de ADN de Virus del Papiloma
74
Humano
3.3.1.2 Infecciones mixtas por el Virus del Papiloma Humano
78
3.3.2 Factores de riesgo Gineco-obstétricos
81
3.3.3 Factores de riesgo relacionados con el comportamiento sexual
86
3.3.4
88
Factores de riesgo relacionados con las condiciones
socioeconómicas y accesibilidad a los servicios de salud
3.3.5
Factores de riesgo relacionados con los antecedentes
89
familiares de cáncer
3.4 Correlación de los factores de riesgo
91
3.5 Medición de la probabilidad de tener Lesiones Intraepiteliales
93
Escamosas y cáncer cervicouterino
3.5.1
Factores
de
riesgo
relacionados
con
las
Lesiones
97
3.5.2 Factores relacionados con las lesiones Intraepiteliales de bajo
100
Intraepiteliales de alto grado-cáncer invasor
grado
3.6 Riesgo atribuible a los expuesta y Porcentaje de Riesgo
101
Atribuible poblacional
3.7 Predicción del Riesgo para Lesiones Intraepiteliales y cáncer
104
invasor
3.7.1
Aplicación de la predicción de Lesiones Intraepiteliales y
110
cáncer cervicouterino utilizando el análisis discriminante
CAPITULO 4. DISCUSIÓN
113
CONCLUSIONES
135
ANEXOS
Anexo 1. Criterios de exclusión de los controles
137
Anexo 2. Formulario
138
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Anexo 3.
Extracción y purificación de ADN a partir de células
145
exfoliadas y tejido en bloques de parafina - Protocolo
Anexo 4.
Amplificación genómica y tipificación del Virus del
151
Papiloma Humano -Protocolo.
Anexo 5. Variables: codificación y recodificación
160
Anexo 6. Construcción del Índice de Nivel Socioeconómico
165
Anexo 7. Tablas de Resultados del análisis en la regresión Logística
171
Anexo 8. Tablas de Resultados del análisis Discriminante
184
BIBLIOGRAFÍA
195
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1.
ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
25
CON LA INFECCIÓN POR VPH DIAGNOSTICADO EN LA
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA. ESTUDIO DE
CASOS Y CONTROLES
Tabla 2. ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
34
CON LOS FACTORES DE RIESGO GINECO-OBSTÉTRICOS,
COMPORTAMIENTO SEXUAL, HISTORIA PAPANICOLAOU,
NIVEL SOCIOECONÓMICO Y FUMAR.
ESTUDIOS DE
CASOS Y CONTROLES
Tabla 3.
IDENTIFICACIÓN DEL VPH 16 CON PRIMER
58
ESPECÍFICOS EN MUESTRAS POSITIVAS Y NEGATIVAS A
VPH 16. Colima, 2002
Tabla
4.
DISTRIBUCIÓN
DE
LAS
CARACTERÍSTICAS
68
SOCIODEMOGRÁFICAS EN LOS CASOS Y CONTROLES.
Colima, 2002.
Tabla 5.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
69
SEGÚN GRUPO DE EDAD Y TIPO DE LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO. Colima, 2002
Tabla 6.
DESCRIPCIÓN Y RELACIÓN DE LOS SIGNOS Y
SÍNTOMAS DE LAS LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO EN
LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
72
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 7.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
75
SEGÚN TIPOS DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
Tabla 8.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
76
SEGÚN TIPOS DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE DE ALTO
GRADO- CÁNCER INVASOR. Colima, 2002.
Tabla 9.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
77
SEGÚN TIPOS DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE DE BAJO
GRADO (NIC I). Colima, 2002.
Tabla 10. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
SEGÚN INFECCIONES MIXTAS Y
79
ASOCIACIÓN A LIE Y
CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
Tabla 11. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
80
SEGÚN INFECCIONES MIXTAS POR VPH Y ASOCIACIÓN A
LIE DE BAJO GRADO Y ALTO GRADO-CÁNCER INVASOR.
Colima, 2002.
Tabla 12.
ASOCIACIÓN DE LOS VPH DE BAJO Y ALTO
81
RIESGO CON LAS LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO.
Colima, 2002
Tabla 13
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
82
SEGÚN FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE Y
CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
Tabla 14. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
SEGÚN FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE DE
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
84
Lucía Stella Tamayo Acevedo
BAJO GRADO. Colima, 2002.
Tabla 15. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
85
SEGÚN FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE DE
ALTO GRADO Y CÁNCER. Colima, 2002.
Tabla 16 CORRELACIÓN ENTRE LOS FACTORES DE
92
RIESGO EN NIVEL DE MEDICIÓN NOMINAL. Colima, 2002
Tabla 17.
CORRELACIÓN ENTRE LOS FACTORES DE
92
RIESGO EN NIVEL DE MEDICIÓN ORDINAL Y RAZÓN.
Colima, 2002
Tabla 18. RAZONES DE DISPARIDAD PARA LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO
AJUSTADAS
POR
LAS
95
VARIABLES
INCLUIDAS EN CADA MODELO. Colima, 2001.
Tabla 19. RAZONES DE DISPARIDAD PARA LIE DE BAJO Y
99
ALTO GRADO-CÁNCER INVASOR AJUSTADOS POR LAS
VARIABLES INCLUIDAS EN CADA MODELO. Colima, 2002.
Tabla 20.
PORCENTAJE DE RIESGO ATRIBUIBLE EN
102
EXPUESTOS Y RIESGO ATRIBUIBLE POBLACIONAL EN LA
INFECCIÓN POR VPH. Colima, 2002.
Tabla 21.
PORCENTAJE DE RIESGO ATRIBUIBLE EN
103
EXPUESTOS Y RIESGO ATRIBUIBLE POBLACIONAL PARA
LOS FACTORES DE RIESGO, Colima, 2002
Tabla
22.
FACTORES
PARTICIPANTES
DE
RIESGO
SELECCIONADAS
AL
DE
AZAR
ALGUNAS
DE
LA
MUESTRA ESTUDIADA. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
110
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 23. PROBABILIDAD DE LAS PARTICIPANTES DE SER
CLASIFICADAS EN UNO DE LOS GRUPOS. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
111
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico 1. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
69
SEGÚN GRUPOS DE EDAD. Colima, 2002.
Gráfico 2. DISTRIBUCIÓN DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS EN
71
LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
Gráfico 3.
ESTADO DEL CUELLO CERVICAL A LA
73
INSPECCIÓN VAGINAL EN LOS CASOS Y CONTROLES.
Colima, 2002.
Gráfico 4. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
74
BAJO RIESGO (6-11) Y ALTO RIESGO (16-18) EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 5 DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
ALTO
RIESGO
(31,33,35,39,51)
EN
LOS
CASOS
75
Y
CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 6. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
77
BAJO RIESGO (6-11) Y ALTO RIESGO (16-18) EN LIE DE
ALTO Y BAJO GRADO. Colima, 2002.
Gráfico 7. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
ALTO RIESGO (31,33,35,39,51) EN LIE DE ALTO Y BAJO
GRADO. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
78
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 8. DISTRIBUCIÓN DE LAS INFECCIONES MIXTAS
POR
TIPOS
DE
ADN
DE
VPH
EN
LOS
CASOS
78
Y
CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 9. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
83
DEL COMPONENTE GINECO-OBSTÉTRICO EN LOS CASOS
Y CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 10. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
87
DEL COMPONENTE COMPORTAMIENTO SEXUAL EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Grafico 11. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
88
DEL COMPONENTE CONDICIONES SOCIO-ECONÓMICAS Y
ACCESIBILIDAD A LOS SERVICIOS DE SALUD EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
Grafico 12. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
DEL
COMPONENTE
ANTECEDENTES
FAMILIARES
DE
CÁNCER EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
90
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. ESQUEMA DE LESIONES INTRAEPITELIALES
12
Figura 2. INTERACCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
32
Figura 3. RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN
49
Figura 4. PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS
53
Figura 5. IDENTIFICACIÓN DEL ADN DE VPH PRODUCTO DE LA
55
RCP POR ELECTROFORESIS EN GEL DE POLIACRILAMIDA AL
6%. Colima, 20002.
Figura 6. IDENTIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE ADN DE VPH
56
PRODUCTO DE LA RCP Y LA DIGESTIÓN CON LA ENZIMA DE
RESTRICCIÓN Rsa I. Colima, 2002
Figura 7. IDENTIFICACIÓN DE ADN DE VPH 16 CON INICIADORES
ESPECÍFICOS. Colima, 2002.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
58
Lucía Stella Tamayo Acevedo
RESUMEN
En México, el cáncer cervicouterino es la primera causa de morbimortalidad en
las mujeres. Colima está entre los primeros cuatro estados afectados. El
objetivo de la investigación fue determinar la asociación y predecir el riesgo de
Lesión Intraepitelial Escamosa (LIE) y cáncer cervicouterino en función de los
factores: infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH), ginecoobstétricos, comportamiento
sexual,
sociodemográficos
y
antecedentes
genéticos de cáncer en las mujeres de Colima. Se estudiaron 111 casos
confirmados por histología y 176 controles seleccionados por Papanicolaou. La
información sobre los factores de riesgo se obtuvo mediante la aplicación de un
cuestionario estructurado. La detección del virus se hizo por Reacción en
Cadena de la Polimerasa (RCP) utilizando iniciadores consenso para los tipos
6,11,16,18,31,33,35,39 y 51, y la enzima de restricción RsaI en la identificación
del tipo.
En el análisis estadístico se utilizó la razón de disparidad, se
exploraron varios modelos de regresión logística y en la predicción del riesgo
se recurrió al análisis discriminante. La prevalencia de VPH en los casos fue
del 96.4% y en los controles del 71%. Se encontró asociación con la infección
por VPH (RD:14.6, IC95%:4.6<RD<46.1), y sólo el VPH 16 se asoció a las LIE
de alto y bajo grado. No se asociaron los tipos 6,31,33,35 y 39. La infección
por VPH, VPH 16, la infección cervicovaginal, antecedentes de infección de
transmisión sexual en la pareja y nivel socioeconómico bajo, además de
asociasen a la LIE -cáncer cervicouterino fueron predictores del riesgo para
esta patología.
Se concluye que estos hallazgos principalmente en la
predicción del riesgo deben ser validados en estudios poblacionales y se
constituye en una herramienta útil en la prevención del cáncer.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
SUMMARY
In Mexico the cervicouterine cancer is the first cause of the morbimortality in women. Colima is
between the first four afected states. The aim of the investigation was to determine the
association and to predict the risk of the Intraepithelial Squamous Lesion and the cervicouterine
cancer in function of the factors: Infection by the Human Papillomavirus (HPV), gynecoobstetrician, sexual behavour, sociodemografics and genetics antecedents in the women of
Colima. Were studied 111 cases histologically confirmed and 176 controls sellected by
Papanicolau. The information upon the risk factors was obtained by the application of a
structured questionaire. The detection of the virus was executed by the Polymerase Chain
Reaction (PCR), appliing consensus sequence for the types 6,11,16,18,31,33,35,39, and 51,
and the enzyme of restriction RsaI in the identification of the type. In the statistics analysis was
used the odds ratio, were explorated various logostic regression models and in the prediction of
the risk was used the predeterminent analysis. The prevalence of HPV was 96.4% and in the
controls
71%.
Was
found
association
with
the
infection
by
HPV
(OR:14.6,
IC95%:4.6<OR<46.1), and only in the HPV 16 was associated with the Intraepithelial
Squamous Lesions of high and low grade. Did not were associated the types 6,31,33,35 and
39. The infection by HPV, HPV 16, the cervicovaginal infection, antecendents of Secundary
Transmission Infection of the sexual partner and the low socio -economic level, besides of the
association with Squamous Intraepithelial Lesion, were predictors for this pathology. Was
concluded that this results principally in the prediction of the risk must be validated in
poblational studies and to establish an useful instrument in the prevention of the cancer.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
LISTA DE ABREVIATURAS
ADN: Acido Desoxi-ribonucleico
AlIC: Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer
ASCUS: Anormalidad de células escamosas de significado no determinado
CACU: Cáncer cervicouterino
ER: Enzima de Restricción
FIGO: Federación Internacional de Ginecología y obstetricia
GL: Grados de libertad
HLA: Antígeno leucocitario humano
IC95%: Intervalo de confianza del 95%
IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social
INEGI: Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática
INSE: Índice de nivel socioeconómico
ISI: Hibridación in situ
ITS: Infección de transmisión sexual
LIE: Lesión intraepitelial escamosa
NIC: Neoplasia intraepitelial cervical
NSE: Nivel socioeconómico
OMS: Organización Mundial de la Salud
OR: Odds ratio
PDOC: Programa de detección oportuna del cáncer cervicouterino
PSV: Partículas similares al virus
RCP: Reacción en Cadena de la Polimerasa
RD: Razón de disparidad
RLC: Región larga de control
rpm: revoluciones por minuto
SSA: Secretaria de Salud y Asistencia del Estado de Colima
VPH: Virus del papiloma humano
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi gratitud a la Universidad de Antioquia a quien debo
mi formación académica y humana,
y a la Escuela de Bacteriología y
Laboratorio Clínico por el apoyo recibido durante este proceso.
Agradezco el apoyo financiero por parte de CONACYT y a la Facultad de
Medicina. Este apoyo hizo posible que tuviera el privilegio de adelantar mis
estudios doctorales en la Universidad de Colima.
A los doctores Arnoldo Muñiz Gómez y Pedro Murguía Meneses por la
confianza, asesoría, apoyo y amistad, que además de hacer grata mi estancia
en las clínicas de displasias del IMSS y SSA, me dieron desinteresadamente
sus conocimientos. A la doctora Irma Margarita Maldonado Villaseñor y al
doctor Juan López Blanco, patólogos por su apoyo en este campo.
Muy especialmente agradezco al doctor Luis Robledo Peña y a la
doctora Alejandrina Rodríguez Hernández del Laboratorio de patología de la
Facultad de Medicina, por el compromiso asumido durante toda la investigación
para la lectura de las pruebas de Papanicolaou y las asesorías en esta área.
Al doctor Héctor Montoya Fuentes por aventurarme en el mundo del
laboratorio de la biología molecular y su permanente asesoría en este campo.
A las auxiliares de enfermería que hicieron un espacio para mi en sus
consultorios de medicina preventiva durante el proceso de recolección de la
información, además de posibilitar el acercamiento a las mujeres de Colima en
las comunidades.
Estoy muy agradecida por el apoyo y asesoría que recibí del doctor Noé
Alfaro Alfaro en el área de epidemiología y con el profesor León Dario Bello
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Parias estadístico de la Facultad Nacional de Salud Pública de la Universidad
de Antioquia, por sus asesorías y aportes en el análisis multivariado, que me
motivaron a profundizar en este tema.
Al doctor Benjamín Trujillo Hernández
por sus comentarios en lo metodológico de esta tesis.
Finalmente, a mi tutora doctora Luz Margarita Baltazar Rodríguez por la
confianza que depositó en mi para actuar con libertar durante todo el proceso
de mi formación doctoral.
Esta investigación no habría sido posible sin la cooperación de las
siguientes Instituciones:
Instituto Mexicano del Seguro Social:
Clínica de Displasias
Servicio de Oncología
Medicina Preventiva
Servicio de Patología
Secretaría de Salubridad y Asistencia del Estado de Colima
Clínica de Displasias
Servicio de Oncología
Centros de Salud
Universidad de Colima
Facultad de Medicina
Laboratorio de Genética – CUIB
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
INTRODUCCIÓN
El cáncer cervicouterino, además de ser un problema de salud pública
debido al número de víctimas que produce año tras año, es un problema grave
que afecta la salud de la mujer en sus esferas afectivas, sociales y productivas,
deteriorando así su calidad de vida. Esta tesis pretende valorar los factores de
riesgo asociados al cáncer cervicouterino y trabajar una aproximación
matemática para la predicción del riesgo de Lesiones Intraepiteliales
Escamosas (LIE) y cáncer, en aras de identificar las mujeres más vulnerables
de tener la enfermedad y poder actuar de manera temprana sobre su
prevención.
La tesis en esencia trabaja sobre dos campos: la asociación de los
factores de riesgo con las LIE y cáncer cervicouterino y la predicción del riesgo
para está misma patología. En la búsqueda de la asociación se manejo,
principalmente la Regresión Logística explorando varios modelos que
incluyeron los factores de riesgo estadísticamente significativos en el análisis
bivariado, entre ellos: la infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH),
antecedentes gineco-obstétricos, comportamiento sexual, socioeconómicos y
antecedentes familiares de cáncer.
El segundo campo sobre el cual se centró el estudio, fue la predicción
del riesgo para tener LIE o cáncer cervicouterino por medio del Análisis
Discriminante que permite clasificar según los coeficientes de los factores de
riesgo asociados, a una mujer en uno de los tres grupos: sin lesión, LIE de bajo
grado y LIE de alto grado-cáncer invasor.
Por considerar el cáncer cervicouterino un proceso continuo en el tiempo
que se inicia con las LIE de bajo grado, pasa por las de alto grado y
posiblemente termine en cáncer invasor; los factores de riesgo se analizaron
para el conjunto de los casos y controles y separadamente para las LIE de bajo
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
grado y alto grado, en este último grupo se incluyeron las mujeres con cáncer
invasor.
Con el fin de aportar a la orientación del Programa de Prevención del
Cáncer Cervicouterino, se calculó la fracción etiológica y el riesgo atribuible
poblacional para cada uno de los factores de riesgo asociados.
Proponer un modelo para la predicción del riesgo de LIE-cáncer
cervicouterino, inicialmente estará abriendo un camino a la introducción de esta
herramienta en la prevención del cáncer y promoción de la salud, pues le
permitirá al equipo de salud valorar de manera sencilla y económica este riesgo
en cada mujer, y se constituirá en un instrumento para monitorear la salud de la
misma.
No fue objetivo de la tesis validar el modelo de predicción, pues para
ello, se requiere del diseño de investigaciones a nivel poblacional en mujeres
sanas, temas que seguirán siendo de interés en mi labor académica e
investigativa.
Finalmente, el desarrollo de la tesis se hace por capítulos siguiendo el
proceso de la investigación científica. Entre los anexos se incluyen: los
procedimientos de laboratorio, los resultados de cada modelo explorado en la
regresión logísticas y en el análisis discriminante; además de la metodología
desarrollada para construir el índice de Nivel Socioeconómico (INSE).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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CAPITULO 1 MARCO TEÓRICO
1.1 Antecedentes y planteamiento del problema
A pesar de los avances científicos de las ciencias básicas y la medicina
durante el
siglo XX, en la comprensión de los fenómenos fisiológicos,
inmunológicos y patológicos de la mayoría de los cánceres; y la aplicación de
éstos conocimientos para la detección precoz, diagnóstico temprano,
tratamiento y rehabilitación de las personas que lo padecen; éste continúa
siendo un problema de salud en la humanidad.
En particular, el cáncer
cervicouterino es un problema importante de salud pública a nivel mundial,
principalmente en los países subdesarrollados, debido a que afecta a las
mujeres en las fases más productivas de sus vidas, lo que agudiza los
problemas familiares, sociales y económicos, e incrementa en el país
considerablemente los costos en los servicios de salud al requerir de atención
especializada de segundo y tercer nivel (1,2).
De acuerdo con los informes de la Organización Mundial de Salud
(OMS), el cáncer cervicouterino ha ido en aumento y entre las
razones
expuestas están el deterioro en las condiciones de vida de algunos grupos de
la población, limitaciones en el acceso a servicios de salud adecuados, bajo
nive l de detección, tratamiento y seguimiento en los programas establecidos
para tal fin (2,3).
En cifras, el cáncer cervicouterino es el segundo cáncer más común en
las mujeres; ocupa la cuarta causa de muerte en mujeres mayores de 14 años,
en el mundo. El 80% de los casos de cáncer cervicouterino ocurren en países
subdesarrollados y representan el 30% de los tumores malignos. En la Región
de las Américas, cada año se presentan cerca de 68.000 casos nuevos de
cáncer cervicouterino, y es de señalar, que en el período 1960-1993, la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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mortalidad por este tipo de cáncer no disminuyó en la Región
en forma
significativa (2,4).
En México, en la última década, el cáncer cervicouterino ha sido el más
frecuente de la población femenina (1,2,5). Según la Secretaría de Salubridad
y Asistencia (SSA), de todos los tipos de cáncer, este ocupa el primer lugar y
representa hasta un 35% de los tumores malignos, además de ser la primera
causa de muerte en las mujeres. La gravedad de este problema, ubicó a
México en el primer lugar de mortalidad por cáncer en el mundo entre 19871996 (1).
En 1995 se registraron 4.357 defunciones, con una tasa de 21 por
100.000 mujeres mayores de 25 años. Los estados mexicanos más afectados
fueron en su orden, Nayarit, Colima, Yucatán, Michoacán y Veracruz. Entre
los estados con tasas más bajas que el promedio nacional se ubicaron Nuevo
León, Baja California Sur, Quintana Roo y Durango (1), estados que gozan de
mejor economía y desarrollo en el país (6).
Según datos del Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas en
México (RHNM), en 1998, la tasa de mortalidad por cáncer cervicouterino
osciló en el país entre 9.4 y 24.8 por 100.000 mujeres mayores de 14 años.
Los estados más afectados prácticamente continúan siendo los mismos:
Nayarit 24.8, Yucatán 23.1, Colima 21.7, Morelos 18.9 y Veracruz 18.2 y los
estados con tasas menores fueron: Aguascalientes 9.4, Durango 10.1, Nuevo
León 10.6, Estado de México 10.4 e Hidalgo 10.5 (7).
Inicialmente, en la etiología del cáncer cervicouterino se pensó en el
Herpes virus tipo II, pero a finales de los años 70, la atención se centró en el
VPH, ante las evidencias clínicas, patogénicas
y epidemiológicas que lo
implicaron en el origen del cáncer cervicouterino, al cumplir con los criterios de
causalidad propuestos por Sir Bradford Hill (8): fuerte y consistente asociación
epidemiológica, secuencia
a través del tiempo, asociación específica y
coherencia entre las evidencias epidemiológicas y biológicas existentes (9).
Posteriormente con el desarrollo de técnicas de biología
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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molecular se
Lucía Stella Tamayo Acevedo
demostró la asociación de la infección por VPH
con el carcinoma
(10,11,12,13,14).
Es así, como se le atribuye a la infección por VPH, la etiología de los
440.000 casos de cáncer cervicouterino que ocurren cada año en el mundo
(4,15,16,17,18,19), ante la consistencia de los diferentes estudios de casos y
controles realizados en varios países,
que evidencia la presencia de la
infección aproximadamente en el 90% de los casos de
cáncer
y lesiones
premalignas (11,20-25,26-35).
A los factores de riesgo, se les atribuya la explicación de que sólo una
minoría de las infecciones por VPH, persistan y progresen hasta cáncer, por lo
tanto, si una pequeña porción de cánceres verdaderamente negativos a VPH,
no se deben a la infección, se puede concluir que el VPH es causa suficiente
más no necesaria. (36). Esto implica un viraje en el enfoque de los estudios
epidemiológicos para determinar cuales factores de riesgo son enteramente
explicados por la in fección por VPH y cuales son factores independientes, en
este aspecto el análisis multivariado en los estudios de casos y controles ha
aportado a dilucidar el comportamiento de los factores de riesgo.
En la actualidad, se están realizando estudios epidemiológicos en todo
el mundo dirigidos a describir la distribución regional de los diferentes tipos de
ADN de VPH; así como los factores de riesgo comprometidos con la
adquisición de la infección por VPH y el cáncer cervicouterino. Estos estudios
han arrojado inconsistencias en la asociación de los factores de riesgo que
comparten la infección por VPH y cáncer cervicouterino (24,25). Se han
establecidos como factores predisponentes y significantes para el cáncer: el
inicio de relaciones sexuales a temprana edad que puede estar relacionada con
la primoinfección por VPH; la edad del primer parto, las infecciones genitales
recurrentes, el comportamiento sexual y el número de parejas
sexuales. En
los últimos estudios se ha tenido presente las características del compañero
sexual masculino como la promiscuidad, infecciones venéreas previas, efectos
de la circuncisión y el nivel educativo. Los anticonceptivos orales y el hábito
de fumar han mostrado un efecto moderado, más no significativo. La paridad y
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
el estado nutricional se han asociado de manera inconsistente en diferentes
estudios (24,37,38,39).
Ante estos hallazgos, sobre el comportamiento de los factores de riesgo,
en particular de la infección por VPH y basada en la definición de modelo
"representación generalmente simplificada, de un determinado fenómeno real"
(40), planteo la necesidad de diseñar un modelo matemático, que represente el
riesgo de las
mujeres del Estado de
Colima de padecer LIE y cáncer
cervicouterino, con el cual se puedan identificar las mujeres vulnerables y
mejorar la efectividad de los programas de prevención del cáncer en lo referido
a la promoción de la salud y la prevención de esta enfermedad.
Con estos antecedentes de notable relevancia para la salud de la mujer,
es de gran interés continuar investigando sobre el papel de los factores de
riesgo:
infección
VPH,
gineco-obstétricos,
socioeconómicos y antece dentes genéticos
comportamiento
sexual,
en la etiología del cáncer
cervicouterino y explorar distintos modelos matemáticos que incluyan diversos
factores en la predicción del riesgo para el LIE y cáncer cervicouterino en la
región, especialmente en Estado de Colima. Por otra parte, el uso de pruebas
moleculares en la detección de la infección por VPH permitirá identificar el
riesgo potencial de cáncer cervicouterino y su intervención oportuna y validar
la utilidad de la citología en el tamizaje poblacional.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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1.2 Magnitud del cáncer cervicouterino
El cáncer cervicouterino en la población fem enina es el segundo cáncer
más común, antecedido por el cáncer de mama. La prevalencia de cáncer
varía de país en país y se considera que cerca del 80% de los 465.000 casos
de cáncer cervicouterino que ocurren cada año, se presentan en los países
subdesarrollados (41). Las tasas de incidencia más altas se registraron en los
países africanos, latinoamericanos y algunos asiáticos, las cuales llegan a ser
hasta ocho veces más altas que en los países con tasas más bajas, entre ellos
las naciones de norte y sur de Europa, Norteamerica, Japón y Australia (42).
Para la Región de las Américas, según datos del año 2000 (43), Canadá
es el país con la tasa de mortalidad más baja, 2.8 por 100.000 mujeres,
ajustada por edad, en comparación con México, 17.1, Guatemala, 16,8,
Venezuela, 15.2, Colombia, 13.7, Brasil, 11.6 y Uruguay, 7.6, que sostienen
tasas similares a las que tuvo Canadá en los años sesenta (2,3). Inclusive, en
las últimas décadas se ha observado un aumento en la mortalidad por cáncer
cervicouterino en países como Chile, Costa Rica y México (12,44).
Por morbilidad, la tasa de cáncer cervicouterino más baja la reportó
EEUU, 7.9 por 100.000 en mujeres mayores de 14 años, seguido de Canadá,
8.2,
Brasil, 31.3, Colombia, 32.9, Ecuador, 35.4, México, 40.5 y Bolivia, 58,1
(43). La tasa de incidencia reportada en EEUU en población latina fue
6
veces mayor que la reportada en mujeres blancas (45).
En México, la incidencia de cáncer cervicouterino en el período 1975 a
1992, considerando las estadís ticas de la SSA,
presenta una tendencia
ascendente, pasando de una tasa de 9.72 por 100.000 mujeres de 15-69 años
(bajo cobertura de la SSA) al principio del período a 42.99, a finales de este
(46).
En 1993 se presentaron en el país 6.248 casos nuevos de cáncer
cervicouterino, concentrándose la mayoría en los grupos de edad de 35-54
años (47).
En 1996 en México, el cáncer cervicouterino representó el 21.4% del
total de las neoplasias malignas, el 35% de las neoplasias que afectaron a la
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
mujer y 85% de las ginecológicas. Por mortalidad, este tipo de cáncer se ubicó
en el tercer lugar de todos los cánceres, con
4.526 defunciones, antecedido
sólo por los tumores en pulmón y estómago (48,49). En 1998, el cáncer
cervicouterino constituyó la tercera causa de muerte en la población general y
la primera causa en el sexo femenino. Durante este año, se registraron 4.545
defunciones que correspondió al 8.6% del total de los tumores y a una tasa de
mortalidad de 10.5 por 100.000 mujeres. Los grupos más afectados fueron las
mujeres entre 45 y 64 años con una tasa de mortalidad por edad de 32.3 por
100.000 y las mayores de 65 años, 67.5 por 100.000. Según la distribución de
las muertes, el 43% de las defunciones ocurrieron en el grupo de 45 a 64 años
y el 35.8 % en el grupo de más de 65 años (7).
Por Morbilidad en este mismo año, de los 58.989 casos de cáncer
observados en las mujeres, 19.506 (34.2%), corresponden a cáncer
cervicouterino. Por grupos de edad, el mayor porcentaje de casos (63.7%),
sucede en mujeres durante gran parte de vida productiva, 25 y 55 años. Para
Colima, la distribución de los casos de cáncer por edad es muy similar al resto
del país; de los 187 casos reportados, el 54.6% ocurrieron en mujeres en esta
misma edad (7).
Según datos de la SSA Estado de Colima (sin publicar) en 1999 se
atendieron 44 casos de cáncer cervicouterino y 1.368 displasias o neoplasias
intraepitelial cervical (NIC), distribuidas en leves (NIC I), 72.8%, moderadas
(NIC II), 22.9% y graves (NIC III) 4.8%. Al calcular la prevalencia de displasias
por grupo de edad, la más alta se presentó en las mujeres entre 35-44 años,
12.6 por 1.000 mujeres, seguido del grupo entre 25-30 años, 9.17 por 1.000.
La magnitud del cáncer cervicouterino, sustentada en la información
anterior permite concluir que este es un problema prioritario en México y
particularmente en Colima y que requiere su intervención desde la salud
pública, debido al impacto negativo que puede producir en la salud física y
mental, no sólo en las mujeres , sino en la familia y sociedad. Por lo tanto, esta
investigación con enfoque epiemiológico, aportará al conocimiento sobre los
factores de riesgo para las LIE y cáncer cervicouterino y la posibilidad de
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
proponer modelos de predicción de riesgo para tal fin, los cuales puedan ser
utilizados en programas de promoción de la salud de la mujer.
1.3 Aspectos generales de cáncer cervicouterino y las LIE
El cáncer constituye en la actualidad un complejo problema de salud
pública.
Su origen se explica en un 80%-90% en causas exógenas o
ambientales y entre el 10%-20% en causas endógenas, sustentado en estudios
epidemológicos realizados en inmigrantes (50). A esta situación, no es ajeno
el cáncer cervicouterino, cuya historia natural esta ligada a la infección por el
VPH, agente biológico asociado a otros factores ambientales.
El cáncer
cervicouterino, como la mayoría de los cánceres se considera un proceso
biológico continúo que se inicia con el daño en la célula blanco, progresa a LIE
y posiblemente evolucione a cáncer invasor (50).
Las fases preneoplasicas suelen ser asintomáticas y, por lo tanto, pasar
desapercibidas por la mujer. En estadios neoplásicos, específicamente en el
carcinoma invasor, el síntoma más frecuente es la hemorragia; y en menor
proporción,
aproximadamente el 10% de las mujeres manifiestan dolor y
secreción vaginal con mal olor.
En estadios clínicos más avanzados hay
pérdida de peso, debilidad, palidez, edema de miembros inferiores, dolor rectal
y hematuria, a veces fiebre y dolor en la región lumbar, síntomas debidos a la
infección renal (51).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.3.1 Lesiones precursoras del carcinoma cervicouterino
Las lesiones intraepiteliales generalmente preceden a las neoplasias invasoras.
En 1949, Papanicolaou introdujo el término de displasia para identificar este
tipo de lesiones y en 1953 Reagan acoge este término para identificar una
variedad de lesiones morfológicamente diferentes al carcinoma in situ y que
precedían a su aparición (52).
Los estudios realizados que pretenden
demostrar que las lesiones intraepiteliales preceden al cáncer
cervical,
argumentan que:
-
La displasia grave o cáncer in situ , se presenta en mujeres más jóvenes que
las que tienen carcinomas invasores.
-
No todas las displasias evolucionan a carcinoma invasor.
-
Algunas de estas lesiones pueden desaparecer por sí solas.
-
La frecuencia de LIE es mucho más alta que la frecuencia de cáncer
invasor.
-
La diferencia marcada entre las diversas lesiones precursoras.
-
Aparentemente, los diferentes estadios de las LIE podrían ser una misma
enfermedad en la cual hay un continuum morfológico.
Entre las investigaciones realizadas sobre la evolución de las LIE, se
destaca el estudio de Koss (53), él siguió un grupo de
pacientes con esta
patología durante m eses y años, de las cuales 39% regresaron, 46%
progresaron a estadios más avanzados y el 15% persistieron. Richart y Barron,
en un estudio prospectivo con mujeres con anormalidades citológicas y basado
en un modelo matemático, encontraron que el 6% de las lesiones regresaron,
50% progresaron y 44% persistieron. El 50% de estas pacientes, al cabo de
44 meses tenían carcinoma in situ. El lapso de progresión promedio fue de 85
meses para las lesiones leves, 58 meses para las lesiones moderadas y 12
doce meses para la displasia grave (52).
En dos estudios realizados por Nasiell et al. (1983-1986), observaron
durante 12 años a más de mil mujeres con diagnóstico NIC I-II y encontraron
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
que las lesiones NIC I regresaron en 62% de los casos en un tiempo
aproximado de 39 meses, 16% progresaron a displasia moderada o carcinoma
in situ y 22% persistieron sin modificación. En las mujeres con NIC II, en el
54% desaparecieron las lesiones y en el 30% progresaron (54,55).
En México, Ruiz y García (1985) indicaron el tiempo de evolución de las
lesiones, utilizando la moda de la edad de las pacientes, así, en NIC I la moda
fue de 35.5 años, NIC II de 39.5 años, NIC III de 42 años y carcinoma invasor
49 años; lo que puede indicar que la evolución de la lesión desde NIC I hasta
carcinoma invasor requiere de 14 años, aproximadamente (56).
Los estudios más recientes, han evaluado la evolución de las lesiones
según los tipos de VPH
y señalan que las LIE de
bajo grado están
relacionadas con tipos específicos de VPH y tienden a regresar o desaparecer,
mientras que las LIE de alto grado están relacionadas con otros tipos de VPH y
tienden a permanecer o progresar a lesiones más graves.
Por lo tanto,
sugieren que las LIE de bajo grado deben considerarse como una enfermedad
diferente a las LIE de alto grado (57).
Richar
et al.(1970), años antes de que se reconociera el papel
determinante del VPH en el desarrollo de las lesiones intraepiteliales,
describieron que las lesiones precursoras, independientemente de su
gravedad, se comportan biológicamente en forma similar, dependiendo de
numerosos factores, tanto internos como externos, para evolucionar hacia
diferentes patrones de conducta (58).
De igual manera, es importante
considerar la hipótesis del inicio de los fenómenos neoplásicos en la
carcinogénesis de los tejidos epiteliales. La hipótesis de Cairns, es la del
ajuste de los epitelios en la selección de la mutación de la historia natural del
cáncer, que puede explicar el comportamiento de los tejidos constituidos por
células sujetas a crecimiento constante, como lo sería el epitelio del
cervicouterino (59).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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1.3.1.1 Diagnóstico histocitológico
Por la clasificación Bethesda (60), las LIE de bajo grado comprenden la
Neoplasia Intraepitelial Cervical I (NIC I/displasia leve) y lesiones segundarias a
infección por VPH. La displasia leve se caracteriza por células con alteraciones
de su diferenciación que se encuentran en el tercio inferior del epitelio,
conservando normales los otros dos tercios (Figura 1). En el extendido celular
se identifican pocas células anormales, algunas de citoplasma abundante los
cambios nucleares consisten en ligero aumento de su tamaño y cromatina con
granularidad fina (60,61).
Figura 1. ESQUEMA DE LESIONES INTRAEPITELIALES.
Displasia
Leve
Leve
Moderada
Lesión de
bajo grado
Grave Carcinoma in situ
Lesión de alto
grado
Tomado de Alonso de Ruíz P, Lazcano PE, Hernández AM, editors. Cáncer
cervicouterino: Diagnóstico, prevención y tratamiento. Editorial Médica
Panamericana. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de
México. México;2000. p. 74.
El grupo de las LIE de alto grado, según Bethesda (59), incluye la
displasia moderada y grave (NIC II-III) y cáncer in situ. El diagnóstico del NIC
II se establece cuando las células con diferenciación alterada ocupan los
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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dos tercios inferiores del estrato
epitelial
(Figura 1).
En el extendido
celular se identifica
mayor número de células anormales correspondientes a los estratos intermedio
y profundo y se pierde la relación núcleo/citoplasma con disminución de este
último (59,60).
En diagnóstico de NIC III (displasia grave y carcinoma in situ) se hace
cuando las células indiferenciadas ocupan el espesor del epitelio hasta una
altura superior de los dos tercios o a todo el espesor (Figura 1).
La displasia grave se diferencia del carcinoma in situ en la presencia de
alguna capa superficial de células diferenciadas y la ausencia de éstas en el
carcinoma in situ.
Las células son de aspecto inmaduro, han perdido el
citoplasma y los núcleos son de forma y tamaño muy regular, aneuploides,
hipercrómicos de cromatina granular e irregular. En el extendido, la cantidad
de células anormales puede ser enorme, el tamaño celular
variar pero
frecuentemente es similar a las células parabasales, descamando a menudo
en conglomerados o en hileras (61).
1.3.2 El Cáncer invasor
El desarrollo del cáncer cervicouterino comprende varios períodos: el
primero, parte desde el carcinoma in situ y la evidencia de invasión incipiente
del estroma, el segundo, de la invasión incipiente del estroma al
microcarcinoma; y el tercero, entre el microcarcinoma y el cáncer clínicamente
manifiesto (63). La identificación de los períodos tiene utilidad en el diagnóstico
clínico y pronóstico del cáncer. Aún, en la última etapa, hay posibilidades de
tratamiento y curación pero con resultados inciertos y la calidad de vida es
diferente a la que se puede ofrecer sí el diagnóstico y el tratamiento de la
neoplasia se hacen en los períodos iniciales (13).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Por histología, el carcinoma invasor se clasifica
en carcinoma
epidermoide, es el más frecuente, 90%-95% de los cánceres y adenocarcinoma
menos frecuente, 5% aproximadamente.
Sin embargo, algunos estudios
señalan que del 20% al 25% de los carcinomas invasores pueden corresponder
a diversas variedades de adenocarcinoma (63,64). En los estudios realizados
en mexicanas, el tipo escamoso o epidermoide es el más frecuente, 90%
(65,66); al cual pertenecen las
variedades: carcinoma epidermoide
queratinizante, carcinoma no queratinizante de células pequeñas y de células
grandes; siendo más frecuente el carcinoma de células grandes (70%), seguido
del carcinoma queratinizante (21%) y en menor proporción los carcinomas de
células pequeñas y adenocarcinoma de endocérvix (4%), y otros tipos como
el carcinoide y carcinoma de células claras (1%) (67).
El aspecto macroscópico de las lesiones del cáncer invasor puede ser
desde úlceras necróticas hasta masas tumorales exofíticas, dependiendo del
estadio en que se encuentre (62,67). El diagnóstico muchas veces se hace por
el cuadro clínico, por inspección y por biopsia.
Por citología puede dar
resultados falsos positivos ante la dificultad de identificar células malignas por
la necrosis, hemorragia e inflamación en el espécimen obtenido. En el
diagnóstico morfológico de la invasión, se evidencia rotura de la membrana
basal y la penetración hacia la profundidad de células malignas o de lengüetas
de la neoplasia (51).
La clasificación clínica del carcinoma del cérvix establecida por la
Federación Internacional del Ginecología y Obstetricia (FIGO), se utiliza con
fines de tratamiento y pronóstico de la paciente, comprende desde el estadio 0,
carcinoma preinvarsor o carcinoma intraepitelial in situ hasta el estadio IVb,
invasión a órganos distantes.
Para fines de esta investigación, esta
clasificación no fue considerada, debido a que se utilizó en la selección de los
participantes casos criterios citológicos e histopatológicos para el diagnóstico
de la LIE y cáncer cervicouterino.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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1.4
La infección por
VPH en la etiología de las LIE y cáncer
cervicouterino.
El VPH se reconoce desde hace varias décadas como el agente
etiológico de las verrugas genitales y no genitales,
tumorogénico en el condiloma de cérvix fue
pero su carácter
atribuido en 1970 (36).
Zur
Hausen, propuso el VPH como un candidato probable en la génesis de las
neoplasias del sistema genital. En la misma época, Meisels describió la lesión
condilomatosa del cérvix inducida por la infección por VPH; ambos autores
resaltaron la presencia de VPH
intranuclear en las células
coilocíticas
asociadas con NIC (15,68,69).
1.4.1 Caracterización del VPH
Los virus del papiloma son miembros de la familia papovaviridae, se
incluyen en este grupo porque tienen los genomas de ADN de doble cadena
circular, rodeados por una cápside poliédrica de 20 caras (icosaédrica). Se ha
demostrado por estudios genéticos que su estructura es diferente a la de otros
virus del mismo grupo. Por ello, tal vez sería más adecuado considerar a los
virus del papiloma como una clase única.
Se han identificado más de 80
genotipos diferentes y cada año se identifican muchos más (70,71,72). Su
clasificación se basa en las diferencias de la secuencia del ADN; si una cepa
descrita com parte con la anterior menos del 50% del ADN, se le asigna un
número nuevo. Cepas que comparten más del 50% del ADN se designa con el
mismo número y un subtipo diferente. Los tipos diferentes se enumeran en el
orden de descubrimiento (22,73).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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1.4.1.1 Ciclo vital del virus
El comprender la importancia de los VPH en la formación de tumores
permitirá el diseño de métodos para prevenir el cáncer cervicouterino e inhibir
la progresión del mismo. La regulación genética de los VPH genitales es
compleja y depende en gran parte de factores de la célula huésped (74,75).
Los virus del
VPH
infectan células basales de epitelios estratificados
queratinizados con una alta especificidad. La infección ocurre a través de
microheridas en el epitelio; una vez que el virus ha penetrado a una célula
epitelial del estrato basal, que son las que tiene mayor división mitótica y
además las que poseen receptores para la adherencia de los VPH. Un buen
número de factores transcripcionales celulares (algunos de ellos, tejido
específicos) promueven la actividad inicial del promotor temprano del virus
(15,74,76).
Los elementos que dirigen la expresión genética de estos virus, se
localizan en una región no codificadora conocida como región larga de control
(RLC). Al inicio del ciclo viral, una combinación particular de factores celulares
que interactúan con la RLC promueven la transcripción temprana de los
oncogenes virales E6 y E7. Estos favorecen la división y alteran la capacidad
apoptótica de la célula, interru mpiendo los mecanismos regulatorios celulares,
así: E6 se une a la proteína supresora de tumor P53 y E7 se une a p105-RB+.
La continuidad en la transcripción temprana conlleva al aumento gradual de las
proteínas virales E1 y E2. La proteína E2 impide la transcripción temprana y
confiere especificidad de unión a E1, la cual promueve la replicación viral,
además, la proteína
E2 produce la represión del promotor temprano y al
disminuir la concentración relativa de las oncoproteínas virales E6 y E7
permite que las células vuelvan a su regulación normal y dejen de
proliferar activamente, permitiendo que la célula epitelial inicie su proceso de
diferenciación. Es entonces cuando el promotor tardío funciona para la
producción de las proteínas de la cápside viral L1 y L2 llevando a la
maduración de viriones en los estratos superiores del epitelio (74).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
16
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La expresión de los transcritos tardíos se da posiblemente debido al
señalamiento de E2 y a la entrada de la célula epitelial en su programa de
diferenciación, para finalmente
producir
partículas
virales
completas e
infectivas (13,74,76).
Durante el proceso de cicatrización se activa la proliferación celular y en
las células que están infectadas se activa la transcripción de los genes virales
tempranos, lo que conduce a la ampliación y al establecimiento del genoma
viral como episoma. Cuando termina el proceso de cicatrización, las células
basales vuelven al estado de quiescencia, pero en las infectadas la expresión
de las proteínas E6 y E7 tiene como función indirecta asegurar la replicación
del genoma viral manteniendo el estado proliferativo
de dichas células
(13,74,76).
Una vez que la infección se produce, el virus puede permanecer sin
replicarse, dando lugar a una infección latente sin cambios morfológicos; en
estos casos se supone que existen pocas copias virales y posiblemente
corresponden a ADN desnudo, menos antigénico, por lo tanto no es contagioso
(64).
El virus también puede sufrir una replicación intranuclear en forma
episómica, es decir extracromosómica, para completar su ciclo vital, dando
lugar a la expresión de los genes virales tardíos con síntesis de proteínas
estructurales y ensamblaje de las partículas virales en las células maduras del
epitelio escamoso. La presencia de estas partículas en la célula escamosa,
produce un efecto citopático característico, denominado coilocito, reconocido
en frotis citológico y consiste en alteraciones en la queratinización, un gran halo
perinuclear y degeneración nuclear dando origen a un núcleo bizarro
(13,74,76).
En otras circunstancias, no del todo claras, el genoma puede integrarse
en el genoma de la célula huésped, como resultado el ciclo vital se paraliza y
no es posible la producción de nuevas partículas virales. La integración del
virus en la célula huésped se asocia a una transformación maligna, por lo que
es frecuente la detección de formas integradas en la mayor parte de los
carcinomas infiltrantes y no en las lesiones premalignas (13).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
17
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La respuesta inmunológica en la infección subclínica puede ayudar a
que la infección permanezca como tal, experimente regresión o avance hacia la
infección clínica. Por último, debido a la influencia de cofactores puede sufrir
transformación hacia el carcinoma (16,22).
En el cérvix, la célula subcolumnar de reserva o las células metaplásicas
parecen ser el blanco de la infección, porque están en proliferación activa y
relativamente expuestas al virus que penetra. La célula de reserva
subcolumnar es un precursor tanto de células glandulares endocervicales como
de células planas, por lo tanto puede encontrarse ADN del papiloma virus en
adenocarcinomas,
carcinomas del cuello uterino, además en carcinomas
planos. Es posible que la célula de reserva infectada sea precursor común de
todos los tipos histológicos de cáncer cervicouterino (73).
La colonización del virus en el cérvix puede mantenerse en estado de
infección latente o dar lugar en células permisivas (maduras) y, en presencia de
factores predisponentes relacionados con el huésped, con el tipo de VPH
infectante y con la presencia de cofactores a una fase activa de expresión del
virus que muestra un amplio espectro de expresiones que va desde la infección
subclínica
a
la
infección
macroscópicamente (22).
clínica,
las
cuáles
se
diferencian
sólo
La infección clínica se evidencia al visualizar el
condiloma acuminado. La infección subclínica se evidencia por la tinción de
Papanicolaou y
con el uso del colposcopio después de la aplicación
prolongada de ácido acético al 5%; y la infección
técnicas moleculares
latente, solo mediante
del ADN en individuos con tejidos, clínica e
histológicamente normales.
La estrecha asociación con cepas carcinogénicas de VPH plantea la
hipótesis plausible de que estos virus estarían implicados en la causalidad de
un gran número de casos de la neoplasia cervical. En el 70% de los cánceres
cervicouterino se encuentra genomas VPH 16 y 18, y más del 90% de
muestras tumorales contienen genomas de cualquier tipo de VPH (22).
La presencia frecuente de ADN viral en biopsias de cáncer
cervicouterino pueden explicarse por la elevada afinidad de estos tipos de VPH
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
18
Lucía Stella Tamayo Acevedo
con las células transformadas. Sin embargo, hay pruebas adicionales de que
ciertos VPH de hecho tiene una participación causal en el desarrollo del tumor,
más bien que constituir virus inocuos en células cancerosas ya establecidas,
por las siguientes consideraciones:
?
Se encuentran genomas de VPH no sólo en tumores primarios y metástasis,
sino también en líneas celulares que se establecieron a partir de tales
biopsias.
?
El ADN viral se transcribe de manera activa dentro de las células tumorales
y se han detectado proteínas no estructurales (tempranas) del VPH por
técnicas especializadas.
?
El ADN del VPH se replica en lesiones benignas y puede detectarse como
moléculas circulares extracromosómicas. Dentro de las células cancerosas
forma unión covalente con las secuencias de ADN celular.
?
El ADN del VPH integrado al genoma de la célula huésped representa una
mutación permanente que se replica, da un contenido cromatinico
aneuploide y por lo tanto una morfología displásica a la célula (13,22).
En resumen, la infección viral en sí, no es suficiente para inducir cáncer
cervicouterino. La conversión maligna de una célula epitelial normal depende
de factores adicionales de carácter inmunológico, tipo de antígeno leucocitario
humano (HLA), estado nutricional, entre otros.
1.4.1.2 Diagnóstico de la infección por VPH
Los métodos para la detección de VPH en tejido, se dividen en
tradicionales y mole culares.
Los métodos tradicionales se basan en la
observación en el microscopio de luz de los cambios citopáticos característicos,
la observación de las partículas virales por microscopio electrónico o en la
detección de antígenos virales de la cápside.
La observación en el microscopio de luz es un método no específico,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
19
Lucía Stella Tamayo Acevedo
pero el más utilizado en el tamizaje poblacional (22,77). La sensibilidad de la
prueba de Papanicolaou o citología, alcanza hasta un 64% tomando como
prueba de oro el estudio histológico (22).
El microscopio electrónico y el
microscopio de luz no permiten la determinación de los genotipos específicos
presentes.
La colposcopía es el método indispensable para el diagnóstico de
infección subclínica del cuello uterino, vagina, vulva y pene. Sin embargo, la
colposcopía no permite distinguir con seguridad entre infección por VPH y NIC,
como tampoco distinguir los diferentes genotipos del virus (22).
Los métodos de detección molecular comprenden una variedad de
técnicas de hibridación del ácido nucleíco y nuevos métodos de amplificación.
Una de las características comunes de estos métodos es la necesidad de aislar
primero el ácido nucleíco. La Hibridación por “Southern Blot” hasta hace poco
servía de estándar de oro para la detección de VPH en tejido. La Hibridación
“Dot/slot blot” es una técnica muy similar a la anterior, pero es más fácil de
hacer, con mejor reproducibilidad y se realiza en menor tiempo. Sin embargo,
no es tan específica y no puede distinguir entre ADN episomal o integrado
(77,78,79,80).
El test de captura de hibridos es actualmente una de las técnicas más
popularmente usadas, para la detección de infección por VPH. Aunque
originalmente, se desarrolló para la detección de VPH en células exfoliadas,
este ensayo ha sido utilizado exitosamente en la detección de VPH en
muestras de tejidos (77,80).
La Hibridación in situ (ISI) es la única técnica que permite visualizar la
distribución
topográfica de las secuencias de ADN o ARN
viral en
preparaciones citológicas o cortes tisulares. Esta técnica permite determinar si
el ADN viral se encuentra albergado en las células tumorales o en el tejido
adyacente normal (77,80).
El método de replicación de ADN, llamado Reacción en Cadena de la
Polimerasa (RCP), se basa en la capac idad de la ADN polimerasa para copiar
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
20
Lucía Stella Tamayo Acevedo
una cadena de ADN por elongación de cadenas complementarias, iniciando la
síntesis a partir de unos cebadores o iniciadores (23,68,81). La técnica básica
de RCP incluye ciclos repetidos de amplificación de secuencias selectas de
ácidos nucleicos. Cada ciclo consiste en 3 pasos: 1- Desnaturalización del
ADN, las cadenas dobles del ADN blanco son separadas. 2 - Unión de los
iniciadores a baja temperatura se unen a las secuencias complementarias del
blanco y 3 - extensión, la enzima ADN polimerasa extiende las secuencias
entre los iniciadores. Al final de cada ciclo (cada ciclo está compuesto por los 3
pasos anteriores), después de 30 a 50 ciclos ocurre un crecimiento exponencial
en el número total de copias de ADN sintetizadas (80).
Se han desarrollado numerosas modificaciones del procedimiento
estándar de la RCP.
Algunas de estas modificaciones han expandido la
capacidad diagnóstica de la RCP y han aumentado su utilidad en el laboratorio
clínico, tales modificaciones son las siguientes: RCP con transcriptasa reversa
(RT-RCP), RCP anidada (nested RCP), RCP múltiple, RCP de rango amplio
(broad - range RCP) (79,80).
Las Enzimas de Restricción (ER), se han utilizado en algunas
investigaciones para la identificación del tipo de ADN de VPH basados en un
patrón específico de corte (81,82,83).
Las ER son endonucleasas que
reconocen secuencias específicas de ADN de doble cadenas. Estas cortan el
ADN en secuencias de reconocimiento cortas (4 -8 nucleótidos) palindrómicas y
específicas.
Algunas ER no requieren un nucleótido específico en cada
posición del sitio de reconocimiento, sino un cierto número de bases. Los
cortes pueden ocurrir (dependiendo de la enzima) en el centro de simetría
(generando extremos romos) o fuera del centro simétrico (generando extremos
pegajosos).
La frecuencia con la cual
una enzima corta el ADN esta
relacionado con el número de bases de la secuencia de reconocimiento (a
mayor número de bases es probable que ocurra menor número de cortes) y las
bases específicas en cada posición (83).
El uso más común de las ER es generar una “huella digital” de una
molécula de ADN, ya que cada molécula de ADN tiene una patrón de bandas
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
21
Lucía Stella Tamayo Acevedo
característico, después de ser digerido con una ER. Con las ER también
puede producirse marcadores de peso molecular para electroforesis en geles
de agarosa y poliacrilamida, para lo cual debe someterse a digestión el genoma
de un fago conocido que contenga dos o más sitios de reconocimiento para la
enzima de interés (84).
1.4.3
Distribución de los tipos de ADN viral en LIE y cáncer
cervicouterino
Existen aproximadamente 80 tipos de VPH, de estos, por lo menos 40
tipos se encuentran en la mucosa cervicovaginal y región perianal (70,71,72).
Los tipos de VPH capaces de infe ctar mucosas genitales se dividen en virus
de alto y bajo riesgo, de acuerdo con la malignidad de las lesiones en que
se encuentran y la capacidad de los ADN virales de inmortalizar las células del
hospedero natural. Así, los VPH tipos 6 y 11 se asocian con condilomas y
lesiones benignas y los tipos 16,18,31,33,34,35,42,52,56 y 58 se presentan
tanto en
displasias moderadas como en carcinomas. (17,29,68,85,86,87).
Estos datos sugieren que el curso del NIC depende posiblemente del tipo de
VPH que infecta al cérvix (88).
Estudios realizados en EEUU, Perú, Australia, Taiwan, Japón, Panamá,
Reino Unido, Alemania, Austria e Italia para detectar ADN del VPH, utilizando
la técnica de hibridación “Southern blot” en biopsia de cáncer espino celula r de
cuello de útero, reportan prevalencias entre 36% y 66% para el VPH 16, del
20% al 23% para
el VPH 18 y hasta 11% para los
VPH 6/11.
Sólo en
Alemania la positividad fue del 72% para estos dos últimos tipos. La infección
por VPH 16/18 se considera el factor de riesgo de mayor fuerza de asociación
con el cáncer cervicouterino (36,89,90).
En el estudio multicéntrico sobre cáncer cervicouterino en 22 países del
mundo, liderado por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el
Cáncer (AIIC),
la detección del VPH por RCP utilizando un protocolo
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
22
Lucía Stella Tamayo Acevedo
estandarizado fue del 93% en pacientes con cáncer in situ e invasor.
Consideran que aplicando métodos adicionales de detección del VPH, menos
del 5% de los cánceres cervicouterino probable mente son verdaderos tumores
VPH negativos. A excepción de Indonesia, en donde el VPH 18 fue el más
común, el VPH 16 fue el tipo de virus mas frecuente, 49.2%, seguido del VPH
18 en el 11.7%, VPH 45 en el 8% y el VPH 31 en el 5% de las muestras. En
occidente de Africa se encontró un grupo de VPH 45, mientras que el VPH 39 y
59 se hallaron de manera casi exclusiva en América Latina (21,26,27,28,29).
El VPH 16 fue el tipo más detectado en carcinomas de células escamosas y el
VPH 18 predominó en los adenocarcinomas (21).
En estudios comparativos entre la prevalencia de los serotipos 16/18 y
6/11 en mujeres con NIC, se reportó para los serotipos 16/18 una positividad
del 9% al 55% en NIC I, del 30% al 66% en NIC II y del 46% al 68% en NIC III.
Para los serotipos 6/11 la positividad fue en NIC I del 8% al 40%, en
NIC II
de 4.6% al 20% y en NIC III hasta el 18% (88).
En población general, la
prevalencia de VPH es más baja que en
pacientes con cáncer cervicouterino, así en mujeres con citología normal, la
detección del VPH varía con la edad y tiene su pico de detección alrededor de
los 20 años cuando comienza a descender hasta alcanzar niveles constantes
por debajo del 10% después de los 45 años (91). Este hecho hace pensar,
que sólo una porción pequeña de las infecciones persistentes por VPH pueden
eventualmente progresar a cáncer, lo que
indica que hay otros factores o
cofactores que aumenta la progresión o malignidad.
En EEUU entre 20 y 24 millones de hombres y mujeres están infectados
con el ADN del VPH, se calcula que la prevalencia de la infección es del 53%
en población de alto riesgo,
moleculares (5,92).
detectado por
clínica, citología y
pruebas
Se estima una prevalencia de VPH identificado con
pruebas moleculares del 14% en mujeres blancas no hispánicas, 10% en
hispánicas y 7 % en americanas nativas (92). En el estudio de seroprevalencia
para VPH 16, realizado en 7218 personas, se encontró la infección en el 13%
de la población general, en el 17.9% de las mujeres y en el 12.5% de los
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
23
Lucía Stella Tamayo Acevedo
hombres; en mujeres blancas, el 21.9% y en mujeres negras, el 8.9%. Por
edad, la seroprevalencia aumento hasta los 29 años para luego decrecer hasta
los 49 años (93).
1.4.4 Asociación del cáncer cervicouterino con la infección por VPH
1.4.4.1 Estudios de casos y controles
Los estudios de casos y controles (Tabla 1) realizados en pacientes con
LIE de alto grado (NIC II-III, cáncer in situ ) y carcinoma invasor, reportan en los
casos prevalencias de ADN de VPH por encima del 90%, uti lizando pruebas
sensibles basadas en RCP (26-34). Prevalencias más bajas se le atribuyen a
pruebas menos sensibles en la detección del VPH.
La utilización de la RCP ha permitido la identificación de múltiples tipos
de VPH en un mismo espécimen de muestra cervical, siendo más frecuente la
presencia de múltiples tipos de VPH en los casos que en los controles, los
cuales posiblemente actúan de manera sinérgica en la evolución de las
lesiones premalignas. (26,-29,94)
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
24
TABLA 1. ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO CON LA INFECCIÓN POR VPH DIAGNOSTICADO EN LA
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA. ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES
ÄREA DE
NUMERO
ESTUDIO Y
CASOS
AUTORES
México
DF,
148 cáncer
1992
invasor / in sitú
Hernández
AM, et al.
NUMERO
CONTROLES
PREVALENCIA
VPH
VPH
CASOS
VPH
CONTROL
204
Poblacional
VPH 16(invasor)
VPH 16 (in situ)
VPH 16 total
VPH 16/18 total
48.8
48.3
48.9
13.2
250 cáncer
invasor
238
poblacional
157 NIC III
193
poblacional
Cualquier VPH
VPH 16
Cualquier VPH
VPH 16
69.0
45.8
70.7
49.0
4.6
3.1
4.7
1.5
Colombia,
1992
Bosch FX, et
al.
186 cáncer
invasor
125 cáncer in
situ
149
poblacional
Cualquier VPH
VPH 16
Cualquier VPH
72.4
50.6
53.2
13.3
9.2
10.5
Portland, EU,
1993
Schiffman M,
et al.
Brasil, 1 994
Eluf-Neto J, et
al.
50(NIC II-IIII
433
Cualquier VPH
VPH 16/18
90.0
62.0
17.7
2.9
199 (Ca
invasor)
255
Cualquier VPH
VPH 16
84.0
53.8
17.0
5.3
España,1992
Bosch FX, et
al.
181
poblacional
RM AJUSTADA
(IC 95%)
FRACCIÓN AJUSTADO POR
ATRIBUIBLE
(%). VPH
3.84 (2.04 -7.22)
37
Edad,
Nivel
socioeconómico
5.12 (2.6-10.5)
5.48(3.07 -9.6)
(NSE), # parejas,
partos, Edad de
7.16(4.06 -2.65)
inicio
de
relaciones
sexuales (EIRS)
46.2(18.5 -11.1)
67.5
Edad, área de
19.4(5.0-49.5)
30.1
estudio,
edad
56.9 (24.8 -132)
72.4
primer nacimiento
295 (44.8-1946)
59.6
(EPN),
EIRS,
antecedentes
Papanicolaou, Ch.
Thachomatis
66.0
Edad, NSE, EPN,
15.6(6.9-34.7)
Escolaridad.
29.3
5.5(2.4-12.9)
Antecedentes
60.3
15.5 (8.2-29.4)
Papanicolaou,
tabaquismo, Ch.
Thachomatis
87.9
Edad, Número de
42.0(15.3-124.3)
180.0(49.1-630)
83.8
compañeros
sexuales (NCS),
37(19.6 -70.4)
74.9(32.5-173.0)
86.0
79.7
Edad,, NSE, Edad,
NCS, Residencia,
EPM Tabaquismo
Continuación tabla 1...
Nuevo
176 NIC II-III
México,
EU
1994. Becker
TM, et al.
China, 1994.
101 cáncer
Peng H, et al.
invasor
Noruega
, 98 NIC II-III
1995. Olsen
AO, et al.
311
Cualquier VPH
VPH 16
93.8
52.4
42.1
8.6
20.8(10.8-40.2)
9.9(5.4-18.3)
89.0
44.0
Edad,
EIRS,
étnico.
106
hospitalarios
221
VPH 16/33
34.7
1.4
32.9(7.7-141.1
31.0
-------
Cualquier VPH
VPH 16
90.8
65.3
15.4
6.3
72.8(27.6-191.9)
182.4(54.0-616)
92.0
92.0
91.0
Edad,
NCS,
EIRS,
tabaquismo,.Uso
de AO, paridad, E,
verrugas genitales
Edad al momento
de la detección.
Taiwán, 1995.
39 NIC II
Liaw KL, et al. cáncer in situ
261
Cualqui er VPH
De alto riesgo
91.7
58.3
9.2
79.9
Filipinas,
1998.
Ngelangel G,
et al.
331
Cualquier VPH
(epidermoide)
Cualquier VPH
(adenoma)
VPH 16
Cualquier VPH
VPH 16
VPH 18
93.8
9.2
122.3(38.5388.9)
58.0(18.58829.8)
156 (87-280)
90.9
40.2
9.2
1.3
111 (31-392)
506 (178-1436)
94.6
71.6
8.1
20.5
4.3
1.1
61.7(29.2 -130)
201.6(76.3-532)
93(18.1-478)º
Cualquier VPH
Cualquier VPH
VPH 16
95
90
60
16
119 (64-222)
Cualquier VPH
VPH 16
96.5
55
19.8
356 cáncer
invasor
Rabat
–
214
Morocco,
1998.Chaouki
N, et al.
Tailandia,
338 (ca
1998.
epidermoide)
Chichareon S,
39 (ca
et al.
adenoma)i
116 (ca
Paraguay,
2000. Rolon
invasor)
AP, et
203
261
Hospitalario
101
Hospitalario
Edad
92
Edad
53 (17-163)
114 (36-361)
909.8 (84-9755)
Edad
NCS,
origen
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La Razón de Momios(RM), Odds Ratio (OR) o Razón de Disparidad
(RD) es una medida de la fuerza o grado de asociación entre una variable
dependiente (efecto) y una variable independiente (factor de riesgo), o sea, es
el cociente del número de sujetos expuestos al factor de riesgo respecto a los
no expuestos entre los que presentan la enfermedad, dividido por el cociente
del número de sujetos expuestos al factor de riesgo respecto a de los no
expuestos cuando no está presente la enfermedad (95). Según esta medida,
en los estudios realizados en diversos países, se reporta consistencia en la
asociación entre el cáncer cervicouterino y el VPH. La OR para cualquier tipo
de VPH oscila entre 15.6 y 156 veces (Tabla 1), correspondiendo el valor
mínimo a Colombia y el máximo a Taiwan, independientemente del tipo de
cáncer cervicouterino (26-33,75).
Igualmente, en estos estudios se observó una fuerte asociación entre las
LIE y cáncer cervicouterino con el VPH 16, con variaciones mayores las OR
que oscilan entre 3.84 y 909.8 veces, correspondiente a México y Paraguay
(28,94). La asociación del cáncer cervicouterino con el resto de tipos de VPH,
a pesar de observarse bajas frecuencias, también reportaron asociación (2632,34,94) (Tabla 1). Es de notar, que la OR está en función de la prevalencia
de la infección y la sensibilidad del método utilizado para su diagnóstico (95).
La fracción etiológica o riesgo atribuible en los expuestos al factor de
riesgo, en este caso la infección por cualquier tipo de VPH, reportada hasta
ahora, fluctúa entre 60.6% y 92% para las LIE de alto grado y cáncer invasor
(Tabla 1).
Este rango se amplía en la infección por VPH 16, el cual se
encuentra entre el 29.3% al 92% (27,30-34,75,94). Lo que indica, en caso tal
de existir una relación de causa-efecto, el riesgo atribuible es el porcentaje de
frecuencia de la enfermedad que se espera que disminuya entre los expuestos
al factor de riesgo, si ese factor se pudiera suprimir (95).
En relación con los estudios de casos y controles, los investigadores de
la AIIC llaman la atención sobre la ambigüedad temporal inherente a estos, en
cuanto a la exposición y el resultado del padecimiento; concluyendo que la
prevalencia del ADN del VPH más alta en los casos que en los controles podría
interpretarse de dos maneras: la primera sería partir del supuesto de que una
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
27
Lucía Stella Tamayo Acevedo
sola medición de ADN de VPH es un buen indicador de infección crónica, por lo
tanto, la infección antecedió al desarrollo del cáncer. La segunda, se relaciona
con la detección de manera más fácil en las células tumorales que en las
normales, o bien podría constituir una marcador de una infección oportunista
por VPH (34).
La prevalencia de la infección por VPH, reportada hasta el momento, en
mujeres controles comprende entre el 1.4% y 42.1% (Tabla 1).
En la
comparación de las prevalencias se debe considerar varios factores, entre
ellos, la edad, la procedencia de las pacientes, las prácticas sexuales, además
del grado de precisión de la prueba utilizada.
Así, las altas prevalencias
observadas en EU y Noruega comparadas con las de España y Colombia se
atribuyen probablemente a las pruebas de RCP utilizadas y a la menor edad de
los controles poblacionales participantes en los estudios. Mientras que, la alta
prevalencia VPH en los controles del estudio en
Nuevo México se puede
atribuir a la procedencia de estas, que eran mujeres referidas a clínicas de
colposcopia (31). Por lo tanto, en el análisis de la prevalencia de VPH en los
controles es necesario incluir los sesgos de selección pertinentes a cada
estudio.
1.4.4.2 Estudios de cohorte
Los estudios de seguimientos se han planteado principalmente para
resolver la interrogante sobre el papel de la infección por VPH durante el
proceso cancerígeno. Sin embargo, en este tipo de estudios desde el punto de
vista ético, se requiere intervenir médicamente la
paciente a más tardar
cuando presente NIC III. Por esta limitante se ha sugerido el seguimiento a la
prevalencia del ADN de VPH a partir del inicio de las relaciones sexuales, dado
que esta es la vía de transmisión del virus, se podría obtener una evidencia
indirecta sobre los efectos del VPH en la producción del cáncer cervicouterino.
Por ejemplo, los estudio de España y Colombia presentan tasas elevadas y
estables de positividad al ADN de VPH, tanto en mujeres que padecían cáncer
cervicouterino y que informaron encontrarse sexualmente activas en el
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
28
Lucía Stella Tamayo Acevedo
momento de la entrevista, como en las mujeres que tuvieron su último contacto
sexual muchos años antes de participar en los estudios (30,96).
En uno de los estudios de cohorte realizados en Estados Unidos,
Koutsky et al.,
siguieron
cada cuatro meses durante un promedio de
veinticinco meses, a 241 mujeres citológicamente normales, seleccionadas en
una clínica de enfermedades de transmisión sexual. La detección de VPH se
hizo mediante “dot blot” y “Southern blot” y encontraron que la presencia del
VPH
aumentó
el
riesgo
en
(RR:11,IC95%:3.7<RR<31.0) (97).
11
veces
de
desarrollar
NIC
II-III
Liu et al., en este mismo país, realizaron
su investigación en 206 mujeres, 173 con LIE de bajo grado y 33 con LIE de
alto grado, seguidas bimestralmente durante seis meses. Se encontraron ADN
de VPH 16 al inicio del estudio y en cada examen que se realizó durante el
seguimiento con “Southern blot”. Mediante modelos multivariados, ajustando
por edad, raza, tabaquismo, consumo de anticonceptivos orales y niveles de
micronutrientes del plasma, reportaron que el VPH 16 estaba relacionado con
la progresión a LIE de alto grado. (RR:1.19, IC95%:1.03<RR<1.38) (98). Ho et
al.,
siguieron trimestralmente durante quince meses a
70 mujeres con
diagnóstico de displasia. El ADN de VPH se detectó tanto por “Southern blot”
como por RCP y asociaron la persistencia de la infección, particularmente la
alta carga viral con la evolución de la displasias (RM:4.1, IC95%:1.4<RM<12.3)
(99).
Remmink et al., en Holanda, siguieron una cohorte de 342 mujeres con
anomalía citológica (de NIC III para abajo) durante 16 meses, con evaluaciones
cada 3 ó 4 meses, mediante exámenes de citología, colposcopia sin biopsia y
prueba de ADN para identificar al 27 tipos de VPH, a través de una técnica
específica de RCP. Entre los resultados, observaron que de las 298 mujeres
con diagnóstico citológico original de Papanicolaou 3A (NIC I-III), el 3% avanzó
a NIC III (diagnóstico por colposcopia e histología). Además, de detectar en
todas las mujeres positivas al virus, al menos un tipo de alto riesgo, tanto al
inicio del estudio como durante el seguimiento. Así, la tasa de progresión fue
más alta entre las mujeres positivas a los tipos de VPH de alto riesgo, que
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
29
Lucía Stella Tamayo Acevedo
entre las mujeres positivas a VPH de bajo riesgo o que eran negativas a la
infección (100).
En Inglaterra, Woodman et al., en una cohorte de 93 mujeres que no
habían recibido ningún tratamiento y presentaban anomalías del cérvix, las
siguieron cada cuatro meses con exámenes colposcópicos, citológicos y
detección de VPH por RCP, durante un período medio de veintiséis meses,
encontrando VPH 16 y/o 18 en el 51% y su presencia se asoció con la
progresión de la lesión (RM 2.3, IC95%: 1.2<RM<4.3) (101).
En Suecia, Chua, en
muestras
de treinta mujeres que presentaban
cáncer cervicouterino invasivo (18 carcinomas de células escamosas y 12
adenocarcinomas) y 58 muestras con carcinoma in situ positivo al ADN del
VPH, las compararon con las muestras de un grupo control. En los casos, las
muestras fueron tomadas entre 1.5 y 7 años antes del diagnóstico de cáncer. El
ADN del VPH detectado por RCP anidada, se halló en el 67% de las muestras
antecedentes al cáncer en los casos y en 11% de los controles (RM:16; IC95%:
6.8<RM<3.8) (102).
Los estudios de cohorte o seguimiento, han permitido sugerir que la
infección persistente por tipos de VPH de alto riesgo antecede el desarrollo de
NIC II-III y predice un alto riesgo de desarrollarla. Sin embargo, no es posible
investigar el papel del VPH en la progresión a cáncer invasor debido a la
necesidad de tratar las lesiones previas. Además, se sabe que un porcentaje
de lesiones NIC II-III tienen una progresión espontánea.
Por otra parte, los investigadores de la AIIC, anotan que es imposible
mejorar la capacidad de detección en las células tumorales, dado que la
prevalencia del VPH en las lesiones precursoras (NIC II-III) es tan elevada
como en el cáncer cervicouterino.
Frente al argumento de que el VPH es una infección oportunista, existe
un cúmulo considerable de información del laboratorio que indica que el ADN y
los trascriptores de tipos específicos de VPH generalmente se detectan en
muestras de tejido de cáncer cervicouterino y de sus lesiones precursoras, y
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
30
Lucía Stella Tamayo Acevedo
que los VPH de alto riesgo pueden inmortalizar las células humanos y sus
oncoproteínas interferir con las funciones reguladores negativos celulares (25).
Finalmente, en Colombia, Costa Rica, Estados Unidos, India y Reino
Unido, se están llevando a cabo varios estudios de cohorte, pero aún no se ha
informado de los resultados.
1.5.5
Factores de riesgo gineco-obstétricos, comportamiento sexual,
socioeconómicos y antecedentes genéticos de cáncer
La mayoría de las investigaciones sobre cáncer cervicouterino
denominan
cofactores
a
las
características
gineco-obstétricas,
de
comportamiento sexual y sociodemográficas de las mujeres, que posibilitan la
adquisición de la infección por VPH o bien, se encuentran de manera
independiente asociadas al cáncer cervicouterino (Figura 2). En general, los
estudios de casos y controles
muestran en forma más consistente la
asociación del cáncer cervicouterino con
sexual y el número de
(27,28,29,94).
la edad de inicio de la actividad
parejas sexuales durante la vida de la mujer
Recientemente, se ha reportado la relación entre el cáncer
cervicouterino y el número de parejas sexuales del hombre. Otros
factores como
el
bajo
nivel
socioeconómico,
el uso
prolongado de
anticonceptivos orales, el hábito de fumar y la alta paridad han mostrado
asociaciones menos consistentes con cáncer cervicouterino (26-29,94). Los
factores relacionados con las deficiencias nutricionales e imbalances en los
marcadores hormonales, han sido más controvertidos en su asociación y no se
sabe con certeza si actúan independientemente del VPH (24,103-106).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
31
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Figura 2. INTERACCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
EIRS < 18 AÑOS
PROMISCUIDAD
EDAD PRIMER PARTO
< 18 AÑOS
PVH
INFECCIONES
GENITALES
PARIDAD
DISPLASIA
CACU
FRECUENCIA
RELACIONES
SEXUALES
NO
CIRCUNCISIÓN
ANTICONCEPTIVOS
FUMAR
NIVEL SOCIOECONOMICO
ESTADO NUTRICIONAL
NIVEL EDUCATIVO
ACCESIBILIDAD A CITOLOGIA
La infección por VPH en el tracto genital se ha asociado de manera
consistente
con
el
número
de
parejas
sexuales
de
la
mujer,
independientemente de otros factores de riesgo como edad, raza y uso de
anticonceptivos orales (106). Schneider, reportó un riesgo relativo de 3.1
veces para adquirir VPH con cada nuevo compañero (107). Muñoz et al., al
asociar el número de compañeros sexuales con el cáncer cervicouterino, no
encontró relación con la enfermedad en las mujeres positivas para la infección
por VPH y siguió siendo un
factor de riesgo importante en las mujeres
negativas; lo que sugiere que el número de compañeros sexuales es
una
medida sustitutiva de exposición a la infección por VPH (11).
La presencia de infecciones cervicovaginales, entre ellas: vaginosis
bacteriana, infección gonocóccica, tricomoniasis y candidiasis cambian las
condiciones normales de la flora y pH vaginal, llegando a causar traumatismo
directo sobre epitelio, en este caso inflamación que crea las condiciones
propicias para la adquisición de la infección por VPH.
Chlamydia trachomatis,
bacteria
La infección
por
intracelular obligada con afinidad por el
epitelio endocervical se ha asociado en algunos estudios con la infección por el
VPH, más no con el cáncer cervicouterino (30).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
32
Lucía Stella Tamayo Acevedo
El inicio de
relaciones sexuales a temprana edad y el número de
compañeros sexuales podrían estar más implicados en la adquisición de la
infección por VPH y no en la
transformación de la infección por VPH a
neoplasia; explicado, en que al ajustar estos factores de riesgo por la infección
en pacientes con cáncer
cervicouterino, el riesgo para la neoplasia se
neutraliza (26,35,107). Sin embargo, según lo indica la tabla 2, en los estudios
de casos y controles realizados en México y Morocco, la asociación del cáncer
cervicouterino con el inicio de relaciones sexuales a temprana edad, se
mantiene después de ajustar por la infección por VPH y los otros factores en
estudio (27,94). Igualmente, la asociación con el número de parejas sexuales
y el cáncer persiste en Morocco, Tailandia y Paraguay (27,28,29). En la
actualidad, son pocos los estudios que han abordado el
comportamiento
sexual de los compañeros masculinos y su influencia en el cáncer
cervicouterino; sin embargo, se sabe que pueden constituir un factor de riesgo
para la adquisición de la infección por VPH y otras infecciones cérvicovaginales (24).
La edad de la primera relación sexual y el embarazo precoz se han
asociado de manera independiente con el cáncer cervicouterino, mostrando
OR de 4.3 y 5 veces, respectivamente en menores de 16 años (Tabla 2). Esta
asociación disminuye a medida que aumenta la edad, lo que sugiere que la
infección por VPH en la adolescencia tiene mayor probabilidad de convertirse
en infección crónica, aumentado el riesgo para el carcinoma (108).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
33
Tabla 2. ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO CON LOS FACTORES DE RIESGO GINECO-OBSTÉTRICOS,
COMPORTAMIENTO SEXUAL, HISTORIA DE PAPANICOLAOU, NIVEL SOCIOECONÓMICO Y FUMAR. ESTUDIOS DE
CASOS Y CONTROLES
ÁREA DE
ESTUDIO Y
AUTORES
México
DF,1992
Henández
AM, et al.
España,
1992
Bosch FX et
al. Muñoz
N, et al.
NUMERO DE
CASOS
FACTOR DE RIESGO
148 (Ca in situ EIRS < 15 años (cáncer invasor)
e invasor)
NSE (cáncer in situ )
NSE (cáncer invasor)
RM AJUSTADA (IC
95%)
2.3 (1.5-4.1)
2.2 (0.91-5.8)
4.5 (1.5-5.8))
250
(cáncer Paridad 16-17 años
invasor)
Infección gonococcica
> de 4 hijos
Escolaridad segundaria
3.24 (1.17 -9.0)
10.91(3.24-367.9)
3.18(1.59<6.37)
0.36(0.16<0.83)
157(cáncer in EIRS < 16 años
situ)
Infección gonococcica
Clhamydia trachomatis
19.6(1.18-336.2)
9.32(1.52-57.09)
7.28(1.30-40.7)
Colombia
186
(Car
1992
invasor
Bosch FX et
al.
125 (Ca in
situ)
Más 5 parejas sexuales
6.95(1.97-24.56)
> 4 hijo
Más 5 parejas sexuales
Fumar
Chlamydia trachomatis
5.05(1.75-14.54)
2.96(1.04-8.37)
2.52(1.36-4.69)
2.47(1.15-5.3)
Ajustado
por
FACTORES DE
RIESGO NO
ASOCIADOS
VPH
Fumar
Antihormonales
Paridad
EIRS (cáncer in situ)
Todos los Cáncer
invasor:
factores
Abortos,
cesáreas,
de riesgo antihormonales, # de
parejas,
fumar,
paridad <16 años,
Chlamydia
trachomatis.
Cáncer in situ: # de
hijos,
escolaridad,
antihormonales,
abortos, cesáreas, #
parejas, fumar
Todos los Cáncer
invasor:
factores
abortos,
cesáreas,
de riesgo antihormonales, fumar
,
infecciones
cervicovaginales
Cáncer in sitú :# hijos,
escolaridad
Continuación :...
Filipinas,
1998Ngelangel G,
Et al
356 (cáncer
invasor)
> 5 partos
< 5 años antecedente de
Papanicolaou
27.2(2.2 -23.7)
0.07(0.02-0.3)
Todas las variables
del estudio
Maraco,
1998,
(Chaouki N et
al)
214 Casos
Más de dos parejas antes de los
20 años Antecedente de dos o
más Pap
Uso de anticonceptivos > 4 años
3.37(1.0610.66)}
0.06(0.01-0.34)
Infección VPH,
edad, residencia
(urbana/rural)
Tailandia
(Chichareon
S, et al.
338 )cáancer
epidermoide)
39 (cáncer
adenocarcinoma
Paraguay
(Rolando y
col, 2000)
116 (ca invasor)
*México. 1995
Lazcano PE,
Et al.
630 casos ca in
situ e invasor
1005 controles
1 pareja
Infecciones de transmisión
sexual.
Antecedente de Papanicolaou <
5 años
Analfabetismo
2 parejas
Sin antecedentes de
Papanicolaou
HERÍS > 25 años
2 hijos
> 3 parejas sexuales
*No identificaron infección por VPH con técnicas moleculares.
6.04(1.30-31.45)
2.5 (1.1-5.7)
Todas las variables
4.7(1.9-11.3)
del estudio
0.4(0.3-0.7)
20.3(1.1 -358.8)
6.8(1.1-41.7)
26.7(2.4 -296.9(
VPH, edad y demás
variables de estudio
0.41(0.25-0.69)
1.81(1.21-27.3)
5.56(2.8 -13.43)
Edad
(No identificaron
VPH)
NSE
HERÍS < 18 años
2 parejas
Anticonceptivos por
más de 4 años
Fumar
HERÍS < 15 años
3 parejas en la vida
Ingreso familiar
Conocimientos
sobre el Papanicol
Analfabetismo
HERÍS < 18 años
Partos >5
Anticonceptivos
Fumar
IRS < 17 años
Partos > 5
Anticonceptivos
Fumar
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La multiparidad se ha asociado con el cáncer cervicouterino y no a la
infección por VPH, después de ajustar el riesgo relativo por la infección (26,27).
La exposición de la zona de transformación a una carga alta de VPH al final
del embarazo y el trauma repetid o durante múltiples partos, en edades
tempranas cuando la inmunidad contra el VPH es inmadura, puede ser
requerido en la inducción de cáncer cervicouterino (107).
El consumo de anticonceptivos orales como factor de riesgo tanto para
cáncer cervicouterino e infección por VPH es discutido. Investigaciones que
han asociado este factor de riesgo con el cáncer cervicouterino, al ajustar el
riesgo relativo por la infección con VPH, en unos estudios se aumenta el riesgo
y en otros se neutraliza (26-29,94). La infección por VPH se ha relacionado
con el uso de anticonceptivos orales por largos períodos, independientemente
del número de parejas sexuales, la edad y la raza (106). No es claro, si el uso
de los anticonceptivos orales es responsable de la adquisición de la infección
genital por VPH o de la transformación del epitelio infectado por el VPH (2629,94).
El efecto de algunos metabolitos del tabaco como la nicotina y citinina
ejercen su acción directamente como mutágenos celulares, se piensa que
fumar podría influir en la respuesta inmunológica, y por esta vía en la actividad
de la infección por VPH en las células de los tejidos del cérvix; así, las
personas fumadoras tienen un riesgo mayor de condiloma acuminado. La
mayoría de los estudios han reportado la asociación entre el cigarrillo y el
carcinoma (107), pero en algunos estudios al ajustar el riesgo relativo para la
infección, el riesgo de LIE disminuye (26-29,94); mientras que en otros, la
asociación fue sólo encontrada en mujeres positiva s para VPH (89,107).
La realización del Papanicolaou en un período menor de 5 años mostró
ser un factor protector en Tailandia, Morocco
y Filipinas, mientras que la
ausencia de esta misma prueba en Paraguay se asoció fuertemente con el
cáncer invasor (26-29). La edad del primer Papanicolaou y el conocimiento
que tienen las mujeres sobre la prueba, no se han relacionado con el cáncer
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
36
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cervicouterino (94).
El México, el nivel socioeconómico bajo se ha asociado con el cáncer
cervicouterino, persistiendo esta asociación después de ajustar por la infección
por VPH y demás factores de riesgo (105). El analfabetismo, en Paraguay se
asoció de manera consistente con el cáncer (28).
Las LIE y cáncer invasor asociados al VPH se ha relacionado con
deficiencia del ácido fólico y antioxidantes (103). Bajos niveles de folatos
fueron encontrados como un factor de riesgo independiente para infecciones
por VPH; sin embargo, la influencia terapéutica de factores nutricionales en
infección por VPH no ha sido probada (104,105).
Estos estudios sugieren que los cofactores mencionados probablemente
tienen mayor influencia en el avance de la infección persistente por VPH a NIC
III, que de la NIC III al cáncer
cervicouterino invasivo.
De hecho, una
comparación de los factores de riesgo identificados para NIC III y el cáncer
invasivo en España y Colombia, no reveló ningún factor de riesgo que fuera
consistentemente diferente entre NIC III y el cáncer invasivo como para sugerir
que tienen un papel en el avance de NIC III al cáncer invasivo (30).
El estudio de Colombia y España, sugiere que la variabilidad en el
comportamiento del cáncer cervicouterino se debe más a la diferencia en la
prevalencia de los factores de riesgo, incluida la infección por VPH, que a la
existencia de distintos factores de riesgo en ambos países (11).
1.6 Prevención del cáncer cervicouterino
En México, las políticas de prevención del cáncer cervicouterino están
centralizadas en el Programa de Detección Oportuna del Cáncer Cervicouterino
(PDOC), el cual funciona desde 1974. En las evaluaciones de costo beneficio
realizadas al Programa durante este período, se concluye el poco impacto
que ha tenido en la prevención del cáncer cervicouterino, y hacen algunas
recomendaciones para que el programa resulte socialmente deseable; entre
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
37
Lucía Stella Tamayo Acevedo
estas incluyen la capacitación del personal de salud,
la
notificación
personalizada de los casos positivos, el incremento de la cobertura, la
introducción de mecanismos de control de calidad, el establecimiento de un
programa de Vigilancia Epidemiológica, el monitoreo continuo y el tratamiento
en las mujeres con anormalidades detectadas (109,110,111).
Por otra parte, en la actualidad
se están investigando
profilácticas y terapéuticas contra el VPH, con estas últimas,
vacunas
se están
haciendo algunas pruebas correspondientes a la fase I (112). Las vacunas
profilácticas en experimentación son partículas similares al virus (PSV) que se
ha producido para los VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39 y 45. Las vacunas
elaboradas a partir de PSV han resultados sumamente inmunogénicas en los
modelos animales, pero todavía no se han probado en seres humanos. Los
ensayos en Fase I-II se planearon para 1997-1998, y las correspondientes a la
fase III después del año 2000, lo que implica que se pasará un largo período
sin contar con esta estrategia a escala nacional en los programas de
inmunizaciones (113). Por lo tanto, la prevención a través de otros medios
dirigidos al autocuidado en conductas sexuales seguras y la detección
temprana de las LIE mediante los programas de tamizaje, seguirán siendo las
medidas efectivas con las cuales se cuenta.
En la Conferencia Internacional de Población y Desarrollo celebrada en
el Cairo, Egipto en 1994, se propuso la intervención de las infecciones de
transmisión sexual y los cánceres reproductivos como una garantía de Salud
Reproductiva para todos en el Programa Acción (113), por lo tanto, existe la
voluntad política y legal de intervenir el cáncer cervicouterino a nivel mundial y
principalmente en los países subdesarrollados.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
38
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.7 El concepto de probabilidad en la predicción de riesgo
Hablar de probabilidad, supone hablar del azar. Los clásicos distinguían
los fenómenos que parecían obedecer a las leyes armónicas, establecidas de
una vez para siempre, a aquellos que atribuían al azar; lo que no puede
preverse porque se rebela a toda ley. Según Poncare , para los deterministas
“todo fenómeno por mínimo que sea, tiene una causa y un espíritu
infinitamente”; por lo tanto, los fenómenos fortuitos son aquellos cuyas leyes se
ignora (114).
Para aquellos fenómenos sobre los cuales se ignoran sus
causas, el cálculo de las probabilidades dará una información provisional.
Por otra parte, para los estudiosos de este tema, la probabilidad se
opone a la certeza, es pues, lo que se ignora y por consiguiente, lo que no
podría calcularse. Tratando de dirimir esta contradicción a las leyes de las
probabilidades se le han dado tres interpretaciones.
La primera, la
interpretación clásica, formulada por Laplace y De Morgan, sostienen que la
“noción se refiere a un estado de ánimo, en otros términos ninguno de nuestros
conocimientos es seguro; el grado de fuerza de nuestra creencia sobre una
proposición dada es su probabilidad” (114,115). La segunda interpretación es
la teoría matemática de la probabilidad que indica como puede atribuirse una
medida a cada proposición, y como pueden combinarse esas medidas en un
cálculo. El tercer criterio de la probabilidad radica en el concepto estadístico de
la frecuencia relativa.
La probabilidad estadística procede a la idea de la
frecuencia relativa de un acontecimiento en una clase dada de ellos (115).
Esta última interpretación es la que se ha acogido en el enfoque epidemiológico
cuando se habla de probabilidad de padecer o tener un evento llámese
enfermedad, accidentes, condición de salud, etc.
Por otra parte, tratar de definir una probabilidad basado en un modelo
matemático, lleva a contemplar la definición de este último como una
“descripción
matemática (a menudo por medio de una función o de una
ecuación) de un fenómeno del mundo real”; o sea, la finalidad del modelo es
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
39
Lucía Stella Tamayo Acevedo
“comprender el fenómeno y, quizá, hacer predicciones acerca de su
comportamiento futuro” (114).
En conclusión, un matemático describe una
situación o evento que se presenta con la suficiente frecuencia como para que
merezca la pena de ser estudiada y comprendida (40,114).
La construcción de un modelo matemático implica varios pasos (40,115).
El primer paso, contempla tener un problema del mundo real y formular un
modelo matemático.
Para esto se identifican y nombran las variables
independientes y dependientes y se establecen hipótesis que simplifiquen el
fenómeno lo suficiente para que pueda tratarse matemáticamente. La segunda
etapa, es aplicar las matemáticas que se conocen al modelo matemático que
se ha formulado para llegar a conclusiones matemáticas. En la tercera fase, se
toman esas conclusiones matemáticas y se interpretan como información
acerca del fenómeno original del mundo real, de manera que se ofrezcan
explicaciones o se hagan predicciones.
El paso final es probar las
predicciones comparándolas con nuevos datos reales.
Si las predicciones no
se ajustan bien, se necesita refinar el modelo o formular uno nuevo, e iniciar el
ciclo una vez más (114,115). Por último, se entra en la fase de aplicación del
modelo. Es ahora, cuando se puede empezar a sacar provecho del modelo, no
sólo por parte de sus creadores, sino de cualquier otra persona que lo necesite
(40).
Sin embargo, hay que considerar la limitante de un modelo matemático,
pues éste nunca será una interpretación exacta de una situación física, es una
idealización. En un buen modelo la realidad se simplifica lo suficiente para
permitir los cálculos matemáticos, pero incluso así es bastante exacto para
permitir conclusiones valiosas. Además, siempre habrá algunos factores
extraños o aleatorios que darán lugar a resultados diferentes de los previstos
por el modelo (40).
Desde la perspectiva matemática, la aparición de las LIE y cáncer
cervicouterino se podrían predecir en función de los factores de riesgo,
asignando un valor o coeficiente a cada uno de ellos. Estimar el peso que
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
40
Lucía Stella Tamayo Acevedo
tiene cada factor de riesgo en la presentación de las lesiones y el cáncer sería
útil en la práctica para la identificación de la población de alto riesgo.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
41
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CAPITULO 2. METODOLOGÍA
2.1 Objetivos
2.1.1 Objetivo general
Determinar la asociación y predecir el riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa
(LIE) y cáncer cervicouterino en función de los factores: infección por VPH,
gineco-obstétricos, comportamiento sexual, sociodemográficos y antecedentes
genéticos, en mujeres mayores de 15 años del Estado de Colima, México.
2.1.2 Objetivos específicos
2.1.2.1 Describir la distribución de las LIE y cáncer cervicouterino según
grupos de edad.
2.1.2.2 Establecer la frecuencia de la infección por VPH general y específica
para los genotipos: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39 y 51, en muestras histológicas
y citológicas de los casos y controles, mediante técnicas moleculares.
2.1.2.3 Determinar la asociación de las LIE y cáncer cervicouterino con los
diferentes tipos de VPH de alto y bajo riesgo.
2.1.2.4 Analizar el grado de asociación de las LIE y cáncer cervicouterino con
los factores de riesgo: infección por VPH, gineco-obstétricos, comportamiento
sexual, socioeconómicos y genéticos.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
43
Lucía Stella Tamayo Acevedo
2.1.2.5
Describir el Riesgo Atribuible (exceso de riesgo) y Porcentaje de
Riesgo Atribuible Poblacional para LIE y cáncer cervicouterino con cada factor
de riesgo.
2.1.2.6 Seleccionar el mejor modelo de regresión logística que mida la fuerza
de asociación de las LIE y cáncer cervicouterino con los factores de riesgo.
2.1.2.7 Definir un modelo matemático para la predicción del riesgo de LIE y
cáncer cervicouterino.
2.2 Hipótesis
2.2.1 Hipótesis de investigación
Existe asociación de las LIE-cáncer cervicouterino con la presencia de los
factores de riesgo: infección por VPH, gineco-obstétricos, comportamiento
sexual, condiciones socioeconómicas precarias, no antecedentes de la prueba
de Papanicolaou y antecedentes familiares de cáncer en mujeres mayores de
15 años del Estado de Colima.
2.2.2 Hipótesis nula
La Razón de Disparidad (RD) para LIE y cáncer cervicouterino es igual en
mujeres expuestas a los factores de riesgo con relación a las mujeres sin
exposición. RD=1.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
44
Lucía Stella Tamayo Acevedo
2.2.3 Hipótesis alterna
La RD para LIE y cáncer cervicouterino es mayor en mujeres expuestas a los
factores de riesgo con relación a las mujeres sin exposición. RD >1.
2.3 Tipo de Estudio
Estudio de casos y controles, prolectivo. Se parte de un efecto (LIE-cáncer
cervicouterino) para buscar la fuerza de asociación con la exposición pasada a
los factores de riesgo.
2.4 Área de estudio
Colima es uno de los tres estados mexicanos más pequeños, cuenta con 542.
627 habitantes, de los cuales 274.435 son mujeres (52.5%) y de estas, 192.335
(71.1%) son mayores de 14 años (116). Según datos del Instituto Nacional de
Estadística, Geografía e Informática (INEGI), del año 2.000, en el Estado de
Colima el promedio de hijos nacidos por mujer fue de 2.6. La esperanza de
vida de la mujer fue de 76.4 años y la población con derechohabiencia a
servicio médico fue del 45.6%, ocupando el decimotercero puesto en el país
(116). El 68.2% de sus habitantes residen en municipios de Colima, Manzanillo
y Tecomán (117).
El Estado se caracteriza por su proceso de crecimiento y urbanización
acelerado en la última década, lo que ha influido en la dinámica cultural y
social de la población. Según Romero, “Colima ha perdido la autonomía y su
estilo de vida, nacido al calor de la marginalidad. Muestra hoy en su rostro
palidez a causa de los alarmantes síntomas de deterioro social y creciente
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
45
Lucía Stella Tamayo Acevedo
dependencia de otros núcleos económicos y comerciales” (117).
Estas
condiciones repercuten en la calidad de vida y el estado de salud de la
población femenina.
2.5 Población de referencia
Mujeres mayores de 15 años del Estado de Colima que consultaron durante el
segundo semestre del 2000 y primer semestre del 2001 en las clínicas de
displasias, centros de medicina familiar y centros de salud pertenecientes a la
SSA y al IMSS.
2.6 Definición del caso y el control
2.6.1 Caso
Se consideró caso a la paciente con reporte histológico de LIE de bajo grado
(NIC I), alto grado (NIC II-III, cáncer in situ) y carcinoma invasor de cuello de
útero. Se incluyeron los casos de carcinoma invasor o microinvasor. Los tipos
de carcinoma aceptados fueron carcinoma celular escamoso, adenocarcinoma
y carcinoma adenoescamoso.
2.6.2 Controles
Se definió el control, como aquella muje r con resultado citológico negativo o
biopsia negativa para LIE y cáncer invasor, con edad más o menos de cinco
años con relación al caso. Sin antecedentes de lesiones premalignas, cáncer
cervicouterino e histerectomía, sin antecedentes de tratamientos para estas
patologías; además de no presentar ninguna de las enfermedades listadas en
el anexo 1, porque pueden compartir
factores de riesgo con cáncer
cervicouterino o estar relacionados con factores sociales,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
46
reproductivos,
Lucía Stella Tamayo Acevedo
hormonales, sexuales o con el hábito de fumar, y haber sido atendida en
alguna de las instituciones citadas anteriormente.
2.6.3 Criterios de exclusión
No se incluyeron las pacientes que voluntariamente no accedieron a la
aplicación de la encuesta o la toma del material biológico para la extracción del
ADN. Sólo se excluyó una paciente por este motivo.
2.7 Muestreo
2.7.1 Tipo de Muestreo
La selección de la participante-caso se hizo consecutiva, en la medida que
éstas eran diagnosticadas por primera vez en las clínicas de displasias de
ambas instituciones, durante el segundo semestre del 2000 y primer semestre
del 2001.
La participante -control se seleccionó al azar, de las señoras que demandaron
el examen citológico en las unidades de medicina familiar del IMSS y en los
centros de salud
o
brigadas de salud programadas
por la SSA en las
comunidades a las cuales perteneciera la participante caso.
2.7.2 Tamaño de la muestra
Se calculó una muestra de 102 casos y 153 controles en el programa Epi-info
versión 6.04 modulo Epitable (sample size case-control study) (118), bajo los
siguientes parámetros estadísticos:
nivel de significancia (error Tipo I) 95%,
poder (error tipo II) 80%, RD esperada 2.5, exposición entre los controles 15%
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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a la infección por VPH, y relación caso control 1:1.5.
exposición entre casos y controles del 15%.
Diferencia de la
Se utilizó la siguiente formula
estadística (119).
n=pq(1+1/c)*(z? +z(1-?)2/(p1-p0)2
p1= p0*RD/(1+pO(RD-1))
p=(p1+cpO)/(1+c)
q=1-p
Al concluir la recolección de los datos, la muestra final fue de 287 mujeres,
distribuidas en 111 casos y 187 controles, con una relación caso-control 1:1.6.
Porcentaje de cumplimiento para el tamaño de la muestra calculada: 113%, en
los casos 109% y en los controles 122%.
2.8 Recolección de los datos
Por intermedio del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la
Universidad de Colima (CUIB) se realizaron los contactos requeridos con la
SSA y el IMSS del Estado de Colima, con el fin de acceder a la detección de
las mujeres participantes. En las clínicas de displasias se estableció contacto
con los ginecólogos colposcopistas;
quienes tomaron con citocepillo
las
muestras endo y exocervical para la extracción del ADN y la biopsia para el
diagnóstico histopatológico. Igualmente, se contactó a las enfermeras de las
unidades de salud familiar del IMSS y de los centros de salud de la SSA para la
toma de la citología.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
48
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La investigadora principal siempre estuvo presente en ambos procedimientos
(Figura 3).
Figura 3. RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN
CONTROLES
CASOS
CLINICAS DE DISPLASIAS
IMSS-SSA
CITOLOGÍA
(PRESELECCIÓN)
NIC I, II, III, CA
MEDICINA PREVENTIVA
CENTROS DE SALUD
IMSS Y SSA (Centros de
Salud)
APLICACIÓN ENCUESTA
TOMA MUESTRA
EXTRACCION ADN
(CITOCEPILLO)
TOMA CITOLOGIA
COLPOSCOPIA
BX DIREGIDA
BIOPSIA POSITIVA
NIC I, II, III, CA
NEGATIVA
BIOPSIA NEGATIVA
COLPOSCOPIA NEGATIVA Y
CITOLOGIA NEGATIVA
A los médicos patólogos de ambas instituciones se les contactó para que
realizaran la lectura de las citologías y facilitaran los bloques de las biopsias en
parafina para la extracción del ADN, en caso de no haber tomado la muestra
con citocepillo o ésta hubiese sido insuficiente.
2.8.1 Detección de los casos y controles
Los casos se seleccionaron inmediatamente se obtuvo el diagnóstico citológico
e histológico de NIC I, II, III cáncer in situ o carcinoma invasor y antes de
comenzar el tratamiento las pacientes en las clínicas de displasias. Las
pacientes que habían recibido o tenían antecedentes de tratamientos
previos de crioterapia, conización, radioterapia o quimioterapia para cáncer
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
49
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cervicouterino fueron excluidas; al igual que las pac ientes con anormalidades
en células escamosas de significado no determinado (ASCUS).
Los controles se seleccionaron de las mujeres de la población general, que
demandaron el examen citológico en los centros de salud de la SSA y centros
de Medicina familiar del IMSS, dependiendo del lugar de procedencia de los
casos.
2.8.2 Entrevista
Luego de recibir el consentimiento informado por parte de la participante y
después de asegurar que tanto los casos como los controles cumplían con los
criterios de inclusión, la investigadora entrevistó a la participante siguiendo un
cuestionario estructurado (Anexo 2). El instrumento se diseñó contemplando
preguntas cuya información respondiera a: la identificación del caso o el
control, procedencia, nivel educativo, ocupación, nivel de ingreso económico,
uso de anticonceptivos, hábito de fumar, estado civil, número de compañeros,
edad de la primera relación sexual, edad del primer parto, número de hijos,
signos
de
cualquier
tipo
de
carcinoma,
localización
del
carcinoma,
antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, citologías previas,
resultado de la última citología y las preguntas relacionadas con el carcinoma.
Referente a la pareja sexual, se interrogó a la participante sobre la ocupación,
nivel educativo, antecedentes de enfermedades de transmisión sexual y
antecedente de circuncisión. Por último, se incluyeron 10 pregunta referidas a
las condiciones de vida con el fin de construir el INSE.
El formulario (Anexo 2) incluyó las siguientes partes:
- Consentimiento informado firmado por la participante.
- Datos de identificación
- Signos y síntomas relacionados con LIE y cáncer cervicouterino.
- Evaluación clínica del cuello cervical
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
50
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- Clasificación de las lesiones intraepiteliales por
Papanicolaou, NIC y
Bethesda con el objetivo de facilitar la equivalencia en el reporte histológico y
citológico.
- Entrevista estructurada
- Reporte citológico del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina,
Universidad de Colima.
2.8.3
Obtención de la muestra cervical para los diagnósticos de LIE -
cáncer cervicouterino e infección por VPH
2.8.3.1 Citología cervicovaginal
A las participantes controles, se les tomó una citología cervicovaginal para los
diagnósticos citológico de lesiones cervic ales y molecular de la infección por
VPH. La muestra para el Papanicolaou se obtuvo raspando la superficie del
cuello uterino con una espátula de madera, con énfasis en la unión escamocolumnar (zona de transformación) y del canal endocervical,
rotando el
citocepillo en el interior del canal. Luego, se procedió a extender la muestra en
dos placas simultáneas; una para ser procesada e interpretada en la Unidad de
Patología de la institución en donde consultó la participante y la otra para ser
procesada e interpretada en el Laboratorio de Patología de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Colima.
Las muestras fueron rotuladas
debidamente, fijadas con alcohol isopropílico al 96% y transportadas a los
laboratorios respectivos. La muestra para la extracción del ADN se obtuvo del
remanente del citocepillo, el cual se depositó en un microtubo de 2.0 ml con 1
ml de solución de buffer TBE 1X. Los tubos se refrigeran a –20?C, hasta el
momento en que la investigadora realizó la extracción del ADN en el laboratorio
de Genética del CUIB.
Durante la colposcopia, a la participante caso se le
tomó con el citocepillo la muestra endo y exocervical para la extracción del
ADN siguiendo el procedimiento antes enunciado.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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A Las mujeres remitidas a las clínicas de displasias con diagnóstico citológico
de infección por VPH o LIE de bajo grado, y que al momento del examen
colposcópico no presentaron signos de infección por VPH o displasia, se les
realizó una nueva citología, pues por su condición aparentemente sana, no era
pertinente proceder a la biopsia por cuestiones éticas. Si los resultados del
examen citológico eran negativos, se clasificó a la participante como control.
2.8.3.2 Muestras de tejido cervical obtenidas a través de biopsia
La biopsia fue tomada por el ginecólogo de la clínica de displasias durante la
colposcopía, con el fin de realizar el diagnóstico histopalógico de LIE-cáncer
invasor. De los bloques en parafina, se obtuvo tejido para la extracción de
ADN, sólo en caso de no haber sido suficiente la cantidad obtenida con el
citocepillo.
2.8.4. Extracción de ADN a partir de células exfoliadas y tejido cervical
2.8.4.1 Extracción de ADN de células exfoliadas obtenidas con citocepillo
Se procedió a descongelar las muestras almacenadas a -20ºC (Anexo 3),
luego se agitaron en el vortex con el fin de desprender el mayor número de
células del citopillo. Se centrifugó el tubo vial por 1 minuto a 10.000 rpm para
precipitar las células. Con una pinza de kelly estéril, se extrajo el citocepillo del
tubo vial, previa agitación manual del mismo contra las paredes del tubo vial.
Se centrifugó nuevamente la muestra por espacio de 7 minutos a 12.000 rpm
para precipitar las células y se eliminó el sobrenadante, cuidando de no botar el
pellet; al cual se le agregó entre 150-200 ?l de Proteinasa K dependiendo de la
cantidad de muestra. Se dejó en incubación al baño maría a 37ºC durante 72
horas y se procedió a inactivar la Proteinasa K, sometiendo la muestra a una
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temperatura de 95ºC por 10 minutos en el termoblock, cuidando de no exceder
el tiempo. Por último, las muestras se sometieron a un proceso de purificación
con lavados de alcohol etílico al 100% y 70% (Anexo 3, Figura 4).
Figura 4. PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS
Extracción de ADN
Muestras: Citocepillo - Biopsia
Determinación calidad de ADN
Pureza
Electroforesis- gel de agarosa al 1%
Condiciones Aceptables
Concentración
Espectrofotometría
Condiciones No Aceptables
(repurificación)
Amplificación de las Regiones E1 de VPH por RCP
(Observación del producto por Electrofóresis
en Gel de poliacrilamida al 6%
Positivo (PVH)
Negativo (PVH)
Digestión con la enzima de digestión Rsa I
Observación de los patrones de bandeo
por electroforesis en poliacrilamida al 12 % (19:1)
(identificación de tipos de VPH)
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2.8.4.2 Extracción de ADN del tejido incluido en bloques de parafina.
El procedimiento (Anexo 3) consistió en quitar el exceso de parafina del
bloque, macerar el tejido al máximo y luego, mediante los pasos del protocolo
con octano, alcohol y proteinasa k se procedió a la extracción del ADN.
2.8.5. Cuantificación y determinación de la pureza del ADN extraído
La determinación de la cantidad y pureza del ADN extraído se hizo por dos
métodos:
cuantitativo y cualitativo (Anexo 3).
Por espectrometría se
determinó cantidad y pureza del ADN, midiendo la densidad óptica de la
muestra a longitudes de onda de 260 a 280 nm, en un espectrofotómetro
electrónico modelo Gene Quant Pro, marca Amersham Pharmacia Biotech. Se
considera calidad óptima del ADN la relación ADN/proteínas mayor de 1.8 (84);
sin embargo, la relación de ADN/proteínas en las muestras obtenidas estuvo
entre 0.9 y 2.0, media aritmética de 1.3 (desviación estándar 0.2): La cantidad
de ADN obtenida osciló entre 20 y 2112
ng/? l, en promedio 235 ng/?l
(desviación estándar 279.5 ng/? l) (Figura 4).
El método cualitativo consistió en determinar la integridad y pureza del ADN por
electroforesis en gel de agarosa al 1% en buffer TBE 1X para algunas muestras
elegidas al azar; esto con el fin de optimizar el volumen de ADN obtenido en la
extracción. Una vez determinada la cantidad y calidad del ADN se realizó la
dilución de trabajo a una concentración de 100ng/?l que luego sería empleada
en la RCP.
2.8.6 Diagnóstico molecular del VPH
Se utilizaron los siguientes iniciadores universales que complementan la región
E1 para los VPH 6,11,16,18,31,33,35,39,45,51,56 y 58, entre otros tipos (120).
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SECUENCIA CPIIG: 5' ATG' TTA' ATT' GAC' CCT' CCA' AAA' TT 3'
SECUENCIA CPI: 5' TTA' TCA' TAT' GCC' CAT' TGT' ACC' AT 3'
La concentración de cada uno de los componentes de la mezcla de reacción de
amplificación en un volumen final de 10 ?l fue: Buffer de reacción:1X, MgCl2:
1.5 mM, Iniciador CPGII e iniciador CPI, 1 pmol/? l, dATP 0.2 mM, dCTP 0.2
mM, dGTP 0.2 mM, DtT P 0.2 mM, Taq polimerasa 0.5 U, ADN blanco 100 ng/?l
(Anexo 4).
La RCP se efectuó en termociclador modelo Robocycler Gradient 40, con tapa
caliente marca Stratagene. El programa de temperaturas para la reacción fue:
desnaturalización inicial a 94°C por 5 minutos. Desnaturalización a 94°C por
30 segundos, alineamiento a 51°C por 30 segundos y extensión a 72°C por 1
minutos, durante 32 ciclos, para finalizar con la extensión por 10 minutos a
72°C. El amplificado esperado era de 188 pb; se utilizó escalera de 50pb como
marcador de peso molecular y se visualizó en gel de poliacrilamida al 6%
(Figura 5).
Figura 5. IDENTIFICACIÓN DEL ADN DE VPH PRODUCTO DE LA RCP
POR ELECTROFORESIS EN GEL DE POLIACRILAMIDA AL 6%. Colima,
20002.
1 2
3
4 5
6
7
8
9 10
200 pb
188 pb
150 pb
100 pb
Electroforesis en gel de poliacrilamida al 6% (29:1) en buffer TBE 1X. Carril 1. Control negativo para
VPH. Carriles 2 al 8 muestras positivas para cualquier tipo de VPH. Carril 9. Control positivo para
VPH. Carril 10. marcador de peso molecular escalera de 50 pb.
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En las muestras positivas a VPH, se recuperó la banda del gel en
solución recuperadora (Tris-HCl 10mN, kCl 50mM, MgCl2 1.5mM, Triptón X100
0.1%, Ph 9), luego se incubó a 95 °C por 20 minutos en el termociclador. Por
último se recuperó el sobrenadante para proceder a correr nuevamente la RCP
en iguales condiciones, a las anteriormente mencionadas. Con 10
? l del
producto de la RCP se visualizó el amplificado en gel de poliacrilamida al 6%
y los 10 ?l restantes se utilizaron para la identificación del tipo de ADN de
VPH con la enzima de restricción Rsa1, que efectúa cortes en las secuencias
5'GT-AC3' y 3'CA-TG5. El producto de esta reacción, se visualizó en gel de
poliacrilamida al 12%; con escaleras de 10 -pb, 50- pb y pBR332 digerido con
HaeIII. La interpretación del tipo de VPH se hizo con base a un patrón de
corte de la Rsa1, especifico a cada tipo de VPH (81,82,83) (Anexo 4, Figura
6).
Figura 6. IDENTIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE ADN DE VPH PRODUCTO
DE LA RCP Y LA DIGESTIÓN CON LA ENZIMA DE RESTRICCIÓN Rsa I.
Colima, 2002.
Carril
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 15 16 17 18 19
150 pb
100 pb
50 pb
Electroforesis en gel de poliacrilamida al 12% (19:1) en TBE 1X. Carril 1. VPH
positivo sin enzima. Carril 2. control negativo. Carril 3. VPH 16, Carril 4. VPH
6,18. Carril 5. VPH 6,16,18,35. Carril 6. VPH 16, 35. Carril 7. VPH 16, 35.
Carril 8. Bandas leves (se corrió nuevamente). Carril 9. VPH 6,16,33,51,18.
Carril 10. VPH 6,16,18,51. Carril 11. VPH 16,18,33,39,51. Carril 12. VPH
16,33. Carril 13. VPH 16,18. Carril 14. VPH 6,16,18,33. Carril 15. marcador
de peso pBR 322. Carril 16. marcador de peso molecular de 50 pb. Carril 17.
marcador molecular de 10 pb. Carril 18. VPH 18, Carril 19. control positivo a
VPH (células shila- VPH 16,18).
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2.8.7 Control de calidad en el diagnóstico de VPH
2.8.7.1 Controles durante la identificación del ADN de VPH
Cada RCP se corrió con un control negativo para ADN de VPH y positivo a la
presencia de
ADN, y un control positivo para ADN de VPH para lo cual se
utilizaron células cultivadas de Shila o Hela. A las muestras sin amplificado de
ADN de VPH se les realizó otra PCR con iniciadores blanco para los genes
DQa y DQß, con el fin de constatar la presencia de ADN; en caso de obtener el
amplificado, las muestras se clasificaron como negativa al virus.
2.8.7.2 Control en la identificación de los tipos de ADN de VPH
La lectura de los geles de poliacrilamida al 12% se hizo visualmente, utilizando
negatoscopio con lupa incorporada. En cada carril se identificaron las bandas,
luego esta lectura se constató en el programa EDAS 120 de la KodaK para
análisis de geles con el fin de verificar las bandas observadas visualmente y
detectar
bandas que se encontraran por debajo de 30 pb.
Una vez,
identificadas las bandas se procedió a la clasificación de los tipos de ADN de
VPH según el patrón establecido (Anexo 4). La lectura fue supervisada en el
CIBO en Guadalajara.
Como control de calidad en la identificación de los tipos de ADN de VPH, se
procedió a la identificación del VPH 16 con iniciadores específicos, esperando
un amplificado de 576 pb (Figura 7). Las secuencias de los oligonucleótidos
fueron:
Secuencia 5’ GAT AGT GCA GCA CAT AAT GAC 3’
Secuencia 5’ GAT ACA TCC CAG GCA ATT G 3’
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Se decidió la identificación del VPH 16, por ser el más frecuente, 48.4%
(139/287) de las muestras positivas a cualquier tipo de ADN del virus, y tener
un patrón similar de corte al VPH 31. La identificación se hizo: (Tabla 3) en el
45.2% (38/84) de los casos positivos a VPH 16 por la enzima de restricción
Rsa 1; acertando en el 97.4% (37/38) de las muestras, al 18.2% (10/55) de los
controles positivos a VPH 16 por la misma enzima, y se acertó en el 100% de
las muestras, y al 25.6% (31/121) de los controles negativos, acertando en la
negatividad, en el 96.7% (30/31) de las muestras.
Figura 7.
IDENTIFICACIÓN DE ADN DE VPH 16 CON INICIADORES
ESPECÍFICOS. Colima, 2002.
Carril
576 pb
1
2
3
4
5
6
600 pb
500 pb
300 pb
100 pb
Electroforesis en gel de Poliacrilamida al 6% (29:1) en TBE 1X. Carriles 1 al 4.
Positivos a VPH 16. Carril 5. Marcador de peso molecular de 100 pb. Carril 6.
Muestra positiva a VPH y negativo a VPH 16.
Tabla 3. IDENTIFICACIÓN DEL VPH 16 CON PRIMER ESPECÍFICOS EN
MUESTRAS POSITIVAS Y NEGATIVAS A VPH 16. Colima, 2002
MUESTRAS
Casos
(n=111)
Controles
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
VPH 16
VPH 16 CON PRIMER ESPECÌFICO
POR ER
TOTAL
POSITIVO
NEGATIVO
Rsa 1
Nro
%
Nro
%
Nro
%
Nro
%
84 75.7
38
45.2
37 97.4%
1 2.6%
27 24.3 ------------55 31.3
10
18.2
10 100%
0
0
121 68.7
31
25.6
1 3.3% 30 96.7%
(n=176)
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2.9 Control de Sesgos
2.9.1 Control de sesgos de información
En la encuesta, los sesgos de información en el diseño de la investigación se
controlaron con una prueba piloto para el instrumento, el cual se aplicó a seis
mujeres con el fin de evaluar si el estilo y forma de las preguntas eran
comprendidas en el contexto sociocultural de las mujeres participantes.
En el laboratorio, la investigadora se capacitó en las técnicas de extracción de
ADN, cuantificación del mismo, RCP y electrofóresis para procesar ella misma
las muestras, identificar y tipificar VPH. También, recibió capacitación en la
interpretación de los resultados obtenidos en el laboratorio. El entrenamie nto se
efectuó en el Laboratorio de Genética del CIBO en Guadalajara. El protocolo
se estandarizó nuevamente en el laboratorio de Genética del CUIB de la
Universidad de Colima. Durante todo el tiempo de la investigación, se contó
con la asesoría permanente del CIBO.
En la toma del Papanicolaou, la investigadora revisó y estandarizó la técnica
con el personal de enfermería encargado de realizar el examen. Durante la
toma de las muestras la investigadora siempre estuvo presente.
En la lectura del estudio citológico, cada placa se procesó e interpretó
independientemente en los laboratorios de patología de las instituciones
participantes y en la Facultad de Medicina. Las placas que fueron discordantes
se intercambiaron para una nueva lectura, en caso de seguir la lectura siendo
discordante, la participante se eliminó del estudio.
La concordancia de los
patólogos en la lectura del Papanicolaou de las 149 placas fue del 99.3%.
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2.9.2 Control de sesgos de selección.
Las pacientes incluidas en el estudio, se tomaron en orden de aparición y los
controles se seleccionaron de manera aleatoria en la misma institución donde
consultó el caso.
2.9.3 Control de sesgos de confusión
Los sesgos de confusión son variables que guardan relación con las variables
dependientes e independientes, o sea en una relación observada entre dos
variables, la variable de confusión constituye una tercera variable no controlada
(122). En esta investigación los factores de riesgo, principalmente relacionados
con el comportamiento sexual, comprometidos en la adquisición de la infección
por VPH, pueden constituirse en variables de confusión en la asociación de la
infección por VPH y las LIE-cáncer cervicouterino. Estos sesgos se controlaron
durante el análisis mediante la regresión logística. La edad, posible sesgo de
confusión, se controló en el diseño de la investigación al seleccionar los casos
y controles por edades similares, más o menos 5 años.
2.10 Manejo de los datos
2.10.1 Revisión preliminar de los formularios
Una vez aplicado el cuestionario a la participante, la investigadora revisó los
formularios con el fin de verificar la información, completar faltantes o
inconsistencias con la historia clínica.
Cuando no se pudo completar
inmediatamente los datos, la investigadora obtuvo la información en la próxima
cita de la participante,
y si ésta no era citada nuevamente, se ubicó por
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teléfono. Cada semana la investigadora estaba pendiente del resultado de la
biopsia y/o citología de la participante con el fin de clasificarla y completar esta
información en el cuestionario.
El monitoreo de las participantes incluidas en el estudio, se hizo a través de
una base de datos del programa Excell versión 7 bajo ambiente Windows
1998. Se incluyeron datos de identificación de la participante, institución, edad
y clasificación. Esta lista, se actualizaba continuamente con el fin de no elegir
dos veces a la misma participante o verificar incongruencias en la información.
2.10.2 Técnicas y procedimientos
La base de datos para el análisis estadístico se construyó en el programa Epiinfo versión 6.04, conservando el nivel de medición de cada una de las
variables en estudio (Anexo 5).
Para evitar errores en la digitación,
la
investigadora incluyó controles de rango para la entrada de los datos utilizando
la función CHECK del programa.
Además, se hicieron chequeos de
consistencia realizando análisis descriptivo para identificar valores extremos.
2.10.3 Análisis de los datos
Se realizó un análisis descriptivo de los datos para determinar la distribución
general de las variables. En el análisis bivariado, para el cálculo de las RD se
recodificaron algunas variables a los niveles de medición
nominal u ordinal y
en el análisis multivariado se recodificaron otras y se crearon variables dummy
(Anexo 5).
Con base en la distribución de frecuencias, se compararon los casos y los
controles en las características sociodemográficas: edad, institución en donde
fueron seleccionados, municipio de procedencia, estado civil y ocupación. La
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
61
Lucía Stella Tamayo Acevedo
significancia estadística fue valorada a través de la prueba chi-cuadrado (121)
y el nivel se significancia estadística se estableció en 0.05. Las variables
continuas se analizaron mediante comparación de medias utilizando el análisis
de varianza, se utilizó la prueba t para determinar los intervalos de confianza
para la diferencia de medias (121).
Las estadísticas descriptivas, también se
distribución de
utilizaron para comparar las
los factores de riesgo entre los cas os y los controles. La
medida resultado fue la oportunidad de las LIE y cáncer cervicouterino.
La
oportunidad relativa cruda (RD) se calculó para cada uno de los factores de
riesgo agrupados en los componentes: gineco-obstétrico, comportamiento
sexual, socioeconómico y antecedentes genéticos. El cálculo de los intervalos
de confianza (IC95%) se hizo mediante el método de Cornfield (119).
En la construcción del INSE (Anexo 6) se adaptó la metodología utilizada en el
estudio de Brofman et al.,
“Medición de la desigualdad: una estrategia
metodológica, análisis de las características socioeconómicas de las muestras”
(123). Comprendió los siguientes pasos:
- Categorización de cada una de las variables en condición buena, condición
regular, condición deficiente, con valores 2, 1 y 0, respectivamente.
- Sumatoria del puntaje de las variables.
- Categorización porcentual de la sumatoria en nivel alto entre 80 -100%,
medio 60-79% y bajo, menor del 60%.
- Seguidamente, se aplicó el coeficiente Gamma (124), para la validación
interna del indicador, lo cual condujo a la eliminación de dos variables que
presentaron coeficiente de correlación bajo. Finalmente, el indicador quedó
constituido por 9 variables.
En el análisis multivariado se empleó la regresión logística definiendo variable
dependiente la oportunidad de LIE-cáncer cervicouterino. Se exploraron varios
modelos con el fin de valorar cuál de ellos explicaba más el comportamiento de
la variable dependiente.
El método de regresión logística utilizado fue el
método paso a paso hacia delante (Forward Wald) del programa SPSS versión
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
62
Lucía Stella Tamayo Acevedo
10. Se emplearon los estadísticos Puntuación eficiente de Rao y Wald para la
selección y eliminación de variables, respectivamente (125).
Los coeficientes de la regresión se ajustaron de acuerdo con el método de
máxima verosimilitud (125). La significancia del modelo se estableció a través
de la razón de máxima verosimilitud (119). Se consideró un valor de p de 0.05
para incluir una variable en el modelo (125).
Los modelos explorados fueron:
Modelo 1. Incluyó los factores de riesgo con RD mayor de 1 e intervalos de
confianza del 95% estadísticamente significativos.
Modelo 2. Comprendió los factores de riesgo con RD mayor de 1, e intervalos
de confianza significativos, más RD mayor de 1 e intervalos de confianza del
95%, levemente inferiores a uno.
Modelo 3. Incluyó todos los factores de riesgo en estudio.
Modelo 4. Comprendió los factores del modelo 1, más la infección por VPH
16.
Cada una de estas mediciones se hizo por separado para el
conjunto de los
casos y controles, LIE de bajo grado y LIE de alto grado-cáncer invasor.
El análisis discriminante se utilizó con el fin de obtener unas funciones lineales
de las variables independientes (factores de riesgo), que permitan clasificar a
los individuos en una de las subpoblaciones o grupos establecidos por los
valores de la variable dependiente (126). O sea, predecir el riesgo que tienen
las mujeres del Estado de Colima de pertenecer a unos de los siguientes
grupos:
Grupo 1. Sin LIE ó cáncer cervicouterino
Grupo 2. LIE de bajo grado
Grupo 3 LIE de alto grado-cáncer invasor
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
63
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Para ello, se utilizó el programa SPSS versión 10.0, siguiendo el método paso
a paso. El criterio empleado para la selección de las variables fue la Lambda
de Wilks. La efectividad de cada uno de los modelos se valoró mediante la
correlación canónica y el autovalor, los cuales evalúan la información que
aporta cada función discriminante en particular. La validación de las funciones
se hizo mediante el índice de efectividad que evalúa el porcentaje de individuos
clasificados correctamente a partir de los coeficientes estandarizados de las
funciones discriminantes canónicas (125).
2.11 Aspectos éticos
2.11.1. Riesgos potenciales
El tipo de información recolectada, los exámenes médicos y de laboratorios
practicados a las participantes no implican riesgos mayores. La colposcopia y
la biopsia del cuello uterino las realizó un ginecólogo con entrenamiento y
experiencia en estas técnicas. El examen citológico es una prueba de tamizaje
usualmente utilizada por las mujeres, entre otras ventajas, por su bajo riesgo y
aceptación entre ellas; sin embargo, la información solicitada y el examen
ginecológico practicado a la participante pudieron producir algún nivel de
tensión psicológica; por lo tanto, investigadora,
personal médico y de
enfermería que participaron en su recolección, estaban debidamente
entrenados para hacerlo en forma adecuada,
confidencial y brindar la
información solicitada por la participante.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
64
Lucía Stella Tamayo Acevedo
2.11.2 Beneficios potenciales
Todos los exámenes y procedimientos requeridos en el estudio, están
contemplados en los programas de Salud Pública del IMSS y de la SSA. Las
mujeres con infección por VPH, LIE de bajo grado, LIE de alto grado-cáncer
invasor, detectadas por citología, biopsia o
RCP fueron atendidas para el
tratamiento y control médico en la institución de salud a la cual pertenecían o
consultaron.
2.11.3 Medidas para proteger la confidencialidad y los riesgos.
El informe de consentimiento previo se solicitó a cada una de las participantes
del estudio.
Se mantuvo la confidencialidad de la información durante el
proceso de la recolección de ésta. El nombre de la paciente se encontraba en
todos los registros institucionales y en el cuestionario aplicado. Para el manejo
de las muestras en el laboratorio y de los cuestionarios en la base de datos, se
asignó un mismo código para cada participante.
La investigadora responsable realizó el diseño de la base de datos, codificación
y captura de los datos. Después del proceso de recolección de la información,
sólo la investigadora y asesores tuvieron acceso a la identificación de las
participantes. Los cuestionarios se almacenaron debidamente protegidos en el
laboratorio de Genética del CUIB de la Universidad de Colima.
La investigación contó con la aprobación del comité de ética de IMSS, el Centro
de Investigación de Ciencias Biomédicas y la SSA.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
65
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CAPÍTULO 3. RESULTADOS
3.1 Descripción de la población de estudio según características
sociodemográficas
En el estudio participaron 287 mujeres, distribuidas en 111 casos y 176
controles. En el grupo de los casos se incluyeron 47 (42.3%) mujeres con LIE
de bajo grado (NIC I), 56 (50.5%) con LIE de alto grado (NIC II-III-cáncer in
situ ) y 8 (7.2%) con cáncer invasor. De los casos de cáncer in situ e invasor, se
clasificaron 26 (92.3%) epidermoides y dos (7.7%) adenocarcinomas.
La edad de las participantes casos osciló entre 16 y 78 años (Tabla 4).
La edad media fue de 36 años (Desviación estándar de 12.3 y error estándar
de 1.17) y la más frecuente, 22 años. En el grupo control la edad mínima fue
19 años y la máxima 79, con una media de 37.4 años (desviación estándar de
12.4, error estándar de 0.94) y moda, 37 años. No se encontró diferencias
estadísticamente significativa entre las frecuencias por grupo de edad de los
casos y controles (Chi-cuadrado 1.51, p=0.82432) y la edad media de las
participantes (t de student=0.984 p=0.326) (Gráfico 1); situación esperada al
seleccionar los controles con edad de más o menos cinco años en relación a la
participante caso.
Según la distribución de los casos por grupo de edad y tipo de lesión
(Tabla 5), las LIE de bajo grado se presentaron principalmente en el grupo de
21-30 años, 34% (16/47), seguido del grupo 41-50 años, 28.9%(14/47) y del
grupo 31-40 años, 25.5% (12/47). En edades extremas, se presentaron 2
casos, 4.3% en mujeres menores de 21 años y 3 casos, 6.4% en mayores de
50 años .
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
67
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla
4.
DISTRIBUCIÓN
DE
LAS
CARACTERÍSTICAS
SOCIODEMOGRÁFICAS EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
CARACTERÍSTICA
Grupo de edad
10-20
21-30
31-40
41-50
51 y más años
Edad Promedio
Desviación estándar
Institución de salud
IMSS
SSA
Municipio
Colima
Manzanillo
Villa de Al varez
Tecomán
Coquimatlán
Coauhtémoc
Armería
Comala
Minatitlán
Ixtlahuacán
Procedencia
Zona urbana
Zona rural
Estado civil
Soltera
Casada
Separada
Viuda
Unión libre
Ocupación
Ama de casa
Empleada no técnica
Empleada técnica
Empleada servicios
Empleada profesional
Jubilada
Vendedora
independiente
Oficios varios
Estudiante
CASOS
n=111
Nro
CONTROLES
n=176
%
Nro
4
36
39
20
12
36
12.3
3.6
32.4
35.1
18.0
10.8
48
63
%
DIFERENCIA
Chi
2
TOTAL
n=287
Nro
Valor p
1.51 0.82482
7
51
63
28
27
37.4
12.4
4.0
29.0
35.8
15.9
15.3
43.2
56.8
92
84
52.3
47.9
35
19
19
6
11
6
1
8
3
3
31.5
17.1
17.1
5.4
9.9
5.4
0.9
7.2
2.7
2.7
53
27
34
20
9
20
1
9
1
2
30.1
15.3
19.3
11.4
5.1
11.4
0.6
5.1
0.6
1.1
83
28
74.8
25.2
142
34
80.7
19.3
1.40
8
65
10
5
23
7.2
58.6
9.0
4.5
20.7
4
120
12
8
32
2.3
68.2
6.8
4.5
18.2
5.60
81
14
1
2
3
2
1
73.0
12.6
0.9
1.8
2.7
1.8
0.9
128
20
3
1
4
7
10
72.7
11.4
1.7
06
2.3
4.0
5.7
5
2
4.5
1.8
1
2
0.6
1.1
11
87
102
48
39
0.326 36.7
12.4
T
student
=0.984
2.21
0.13681
3.8
30.3
35.5
16.7
13.4
140
147
48.8
51.2
88
46
53
26
20
26
2
17
4
5
30.7
16.0
18.5
9.1
7.0
9.1
0.7
5.9
1.4
1.7
0.23713
225
62
78.4
21.6
0.23130
12
185
22
13
55
4.2
64.5
7.7
4.5
19.2
209
34
4
3
7
2
8
78.2
11.8
1.4
1.0
2.4
0.7
2.8
15
2
5.2
0.7
11.73 0.22868
9.36
%
0.40443
En las mujeres con LIE de alto grado-cáncer invasor (Tabla 5), las
edades más afectadas fueron entre 31 a 40 años, 42.2% (27/64), siendo mayor
la proporción de cáncer in situ, 12 casos . Seguido del grupo 21-30 años,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
68
Lucía Stella Tamayo Acevedo
31.3% (20/64) y 51 y más años, 14.1% (9/64). Es de resaltar la presencia de
NIC II en dos menores de 20 años. Los casos de cáncer invasor se detectaron
principalmente en mujeres mayores de 50 años, 6 casos
y no se
diagnosticaron en menores de 40.
Gráfico 1. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN
GRUPOS DE EDAD. Colima, 2002.
Porcentaje
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Casos
Controles
Total n
10 a 20
21 a 30
31 a 40
41 a 50
51 y más
Edad en años
Tabla 5. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN GRUPO
DE EDAD Y TIPO DE LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
TIPO LIE
GRUPO
DE EDAD
10-20
21-30
31-40
41-50
51 y más
Total
CONTROL
Nro %
7
51
63
28
27
176
4.0
29.0
35.8
15.9
15 .3
100
NIC I
Nro
%
2 4.3
16 34.0
12 25.5
14 29.8
3 6.4
47 100
NIC II
Nro %
2 10.0
9 45.0
7 35.0
1 5.0
1 5.0
20 100
NIC III
Nro %
0 0.0
5 31.3
8 50.0
1 6.3
2 12.5
16 100
CA IN
SITU
Nr o
%
CA
INVASOR
Nro %
0
0
6 30.0
12 60.0
2 10.0
0
0
20 100
0
0
0
0
0 0.0
2 25.0
6 75.0
8 100
TOTAL
Nro
.
11
87
102
48
39
287
%
3.8
30.3
35.5
16.7
13.6
100
Por institución de salud (Tabla 4), el 48.8% (140/287) de las
participantes procedían del IMSS y el 51.2% (147/287) de la SSA. En la Clínica
de Displasias del Hospital Civil de la SSA se seleccionó el 56.8% (63/111) de
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
69
Lucía Stella Tamayo Acevedo
los casos y el resto, 43.2% (48/111) en la Clínica de Displasias del IMSS.
Situación inversa se presentó en la selección de los controles, el 47.9%
(84/176) pertenecían a la SSA y el 52.3% (92/176) al IMSS. Esta diferencia no
fue estadísticamente significativa. Desde la perspectiva de la demanda de
atención, es de anotar que el PDOC es un programa de salud pública y tiene
como política atender a las mujeres de la población en la institución en donde
demanden el servicio, independientemente de su tipo de vinculación al régimen
de Seguridad Social.
Por municipios (Tabla 4), el 30.7% (88/287) de las mujeres habitan en
Colima, seguido del 18.5% (53/287) en Manzanillo y 16.0% (46/287) en Villa
de Alvarez,
municipios de mayor población en el Estado y
centros de
referencia en el PDOC.
El 78.4% (225/287) de las mujeres procedían de la zona urbana en
contraste con el 21.6% (62/287) de la zona rural, situación que está acorde
con la distribución de la población general en el Estado de Colima. Esta
relación fue similar en los casos y controles y no se observó diferencias
estadísticas significativas.
Según el estado civil de las mujeres (Tabla 4), la mayoría estaban
casadas 64% (185/287), seguido por la unión libre, 19.2% (55/287) y menor
proporción los otros estados civiles. Se destaca el bajo porcentaje de mujeres
solteras, lo que concuerda con las características socioculturales de Colima.
Este comportamiento se mantuvo similar en los cas os y los controles. Sin
embargo, se presentó en los casos mayor proporción de mujeres solteras con
algún tipo de LIE, 7.2%, en comparación con los controles, 2.3%.
Por ocupación (Tabla 4), la mayoría de las mujeres eran amas de casa
78,2% (209/287) y el 21,1% (76/287), trabajadoras, siendo el trabajo más
frecuente los oficios varios relacionados con la economía informal. Sólo el
0.7% eran estudiantes. La distribución entre casos y controles según la
ocupación, también fue similar y mostró para los casos mayor proporción de
mujeres trabajadoras en oficios varios, 4.5%, que en los controles 0.7%.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
70
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Estadísticamente, en la ocupación no hubo diferencias significativas entre los
casos y controles.
En
general,
según
las
características
sociodemográficas
antes
mencionadas, ambos grupos, casos y controles fueron muy similares.
3.2 Comportamiento de los signos y síntomas en las LIE y cáncer
cervicouterino
Cada uno de los signos y síntomas reportados por las participantes, se
presentaron con mayor frecuencia en los casos que en los controles; excepto la
presencia de flujo percibido por ella misma, que fue mayor en los controles,
54.8% (68/176) que en los casos, 50.5% (56/176). El 82.9% (92/111) de las
participantes casos tenían al menos un síntoma, en comparación con el 55.7%
(98/176) de los controles (Gráfico 2, Tabla 6).
Gráfico 2. DISTRIBUCIÓN DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS EN LOS CASOS
Y CONTROLES. Colima, 2002.
Porcentaje
100
80
60
CASOS
40
CONTROLES
20
0
DP
DP=dolor pélvico.
HG
HPC
FLUJO
DISP
PFEF
AS
HG=Hemorragía genital, HPV=Hemorragía postcoito.
PPEF=Presencia de flujo al examen. AS=algún síntoma.
El síntoma que presentó mayor fuerza de asociación fue la hemorragia
genital (RD:6.19; IC95%:2.12<RD<17.3), seguido del dolor pélvico y la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
71
Lucía Stella Tamayo Acevedo
hemorragia postcoito.
En cambio, la presencia de flujo descrita por la
participante y la presencia de flujo durante el examen vaginal,
no se
encontraron asociados con la presencia de LIE -cáncer cervicouterino (Tabla 6).
Tabla 6. DESCRIPCIÓN Y RELACIÓN DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE
LAS LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO EN LOS CASOS Y CONTROLES.
Colima, 2002.
SIGNO/
SÍNTOMA
Dolor pélvico
Hemorragia
genital
Hemorragia
postcoito
Flujo
Dispareunía
Presencia
de
flujo al examen
Algún síntoma
CASOS
CONTROL
n=111
n=176
Nro %
Nro
%
53
47.7
32
18.2
INTERVALO
CONFIANZA 95%
CHI
2
VALOR
p<0.05
4.11
2.41<OR<7.02
27.050
0.00000
17
15.3
5
2.8
6.19
2.12<RD<17.3
13.209
0.00000
20
18.0
11
6.3
3.30
1.51<RD<7.18
8.571
0.00336
56
29
72
50.5
26.1
64.9
68
23
102
54.8
13.1
58.0
1.62
2.35
1.34
1.00<RD<2.61
1.28<RD<4.327
0.819<RD<2.19
3.393
6.944
1.084
0.06498
0.00829
0.29700
92
82.9
98
55.7
3.85
2.1<RD<6.86
21.236
0.00000
Durante el examen cervicovaginal se inspeccionó el estado del cuello
uterino, encontrándose sano en el 40.9% (72/176) de los controles en
comparación con el 7.3% (8/111) de los casos. El cuello uterino inflamado o
congestivo se observó en el 37.3% (41/111) de los casos y en el 38.1%
(67/176) de los controles (Gráfico 3). La mayor diferencia de proporciones se
detectó en el cuello hemorrágico, el cual fue aproximadamente 10 veces más
frecuente en los casos que en los controles, seguido del cuello con ectropión
que fue dos 2.3 veces más frecuente. Se encontró relación estadística en las
proporciones de las diferentes alteraciones del cuello entre los casos y
controles (Chi-cuadrado=55.855, p=0.000).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
72
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 3. ESTADO DEL CUELLO CERVICAL A LA INSPECCIÓN VAGINAL
EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
80
60
CONTROLES
40
CASOS
20
0
Sano
Tipo de
IC
Sano
Nro %
Ectropion
Hgia
Otro
IC
Nro
%
Ectropion
Nro %
Hgia
Nro %
otro
Nro %
41
67
37.3
38.1
33
23
11
1
17
13
cuello
Parti
cipante
Casos(n=111)
8
Controles (n=176)
72
7.3
40.9
IC=inflamado/congestivo
30.0
13.1
10.0
0.6
15.3
7.4
Hgia=Hemorrágico
3.3 Comportamiento de los factores de riesgo
Para cada uno de los factores de riesgos agrupados en los
componentes: infección por VPH, gineco-obstétricos, comportamiento sexual,
socioeconómicos y antecedentes familiares de cáncer se presentan las
distribuciones de éstos en el
total de los casos y controles, luego
separadamente para las LIE de bajo grado y alto grado-cáncer invasor. De
igual manera, se muestran las RD con sus respectivos intervalos de confianza.
Después del
análisis bivariado, se exponen varios modelos de regresión
logística en los cuales se exploró la fuerza de asociación de los diferentes
factores de riesgos con las LIE-cáncer cervicouterino.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
73
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.3. 1 Infección por VPH
3.3.1.1 Prevalencia de los tipos de ADN de VPH
La prevalencia de la infección por el VPH en la muestra estudiada fue
del 80.8% (232/287), correspondiente al
96.4% (107/11) de los casos y al
71.0% (125/176) de los controles (Tabla 7). Los tipos de ADN de VPH más
frecuentes, identificados con los patrones de corte de la enzima de restricción
Rsa I fueron: VPH 16, el 48.4% (139/287), VPH 18, el 33.8% (97/287), VPH 6,
el 30.0% (86/287), VPH 31, el 24.7% y VPH 11, el 24.0% (69/287). En menor
proporción se detectaron los VPH 33, 35, 39 y 51.
En el 75.7% (84/111) de los casos se detectó el VPH 16 (Gráfico 4), en
contraste con el 31.6% (55/176) identificado en los controles. Igualmente, el
VPH 18 se detectó en el 42.3% (47/111) de los casos y en el 28.4% (50/176)
de los controles, seguidos por los tipos 33 y 51 (Gráfico 5).
Gráfico 4. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE BAJO RIESGO
(6-11) Y ALTO RIESGO (16-18) EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima,
2002.
VPH 18
VPH 16
controles
VPH 11
casos
VPH6
Total n
CUALQUIER VHP
0
20
40
60
80
Porcentaje
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
74
100
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 5 DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE ALTO RIESGO
(31,33,35,39,51) EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Tipo ADN de VPH
VPH 51
VPH 39
Controles
VPH 35
Casos
VPH 33
Total n
VPH 31
0
5
10
15
20
25
30
Porcentaje
La presencia de los VPH 35 y 39 fue similar en los casos y controles.
En cambio, del VPH 31 fue mayor en los controles, 27.8% (49/176) que en
los casos 19.8% (22/111). Las prevalencias en los casos de los VPH de bajo
riesgo 6 y 11 fueron del 36.9% (35/11) y 31.5% (35/111), respectivamente.
Se observó asociación estadística (Tabla 7) entre la infección cualquier
tipo de VPH y las LIE-cáncer cervicouterino (RD:10.9, IC95%:3.63<RD<36.79).
Por tipos de ADN de VPH, la mayor fuerza de asociación se presentó en el
VPH 16 (RD:6.84 IC:95%:3.87<RD<12.18), seguido por los tipos 18 y 11. No
se encontró asociación estadística con el ADN de los tipos VPH 6, 33, 31, 35,
39 y 51.
Tabla 7. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN TIPOS
DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima,
2002.
TIPO VPH TOTAL
POSITIV
n=287
O
Nro %
V
P
H
16
VPH 18
VPH 31
VPH 33
VPH 35
VPH 39
VPH 51
VPH 6
VPH 11
TOTAL
CASO
n=111
Nro. %
CONTROL
N=176
Nro %
RD
INTERVALO
CONFIANZA
139
48.4
84
75.7
55
31.3
6.84 3.87<RD<12.18
97
71
30
16
10
10
86
69
232
33.8
24.7
10.5
5.6
3.5
3.5
30.0
24.0
80.8
47
22
16
6
4
7
41
35
107
42.3
19.8
14.4
5.4
3.6
6.3
36.9
31.5
96.4
50
49
14
40
6
3
45
34
125
28.4
27.8
8.0
5.7
3.4
1.7
25.6
19.3
71.0
1.85
0.64
1.95
0.95
1.06
3.88
1.71
1.92
10.9
1.09<RD<3.14
0.35<RD<1.18
0.86<RD<4.45
0.34<RD<2.94
0.24<RD<4.36
0.88<RD<19.40
0.99<RD<2.94
1.07<RD<3.45
3.63<RD<36.79
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
75
CHI2
VALOR p
53.6
0.00000
5.89
2.34
3.02
0.01
0.06
4.27
4.18
5.54
26.68
0.01527
0.12577
0.08204
0.92096
0.58620
0.04270
0.04096
0.01858
0.00000
Lucía Stella Tamayo Acevedo
En dos pacientes controles, el patrón de bandas identificadas por
electrofóresis, no correspondió a los patrones de los tipos de ADN de VPH
descrito en esta investigación; lo que sugiere la presencia de otros tipos.
En las LIE de alto grado-cáncer invasor (Tabla 8), la prevalencia de la
infección en los casos fue del 98.4% (63/64), ligeramente superior a la
prevalencia en las LIE de bajo grado 93,6% (44/47) (Tabla 9). El VPH 16 fue
más frecuente en las LIE de bajo grado 76.7% ((37/47) que en las LIE de alto
grado-cáncer invasor, 73.4% (47/64) (Gráficos 6,7).
Similar situación, se
presentó para el VPH 18, 11, 6 y 51. Sin embargo, en los tipos 33, 31, 35 y 39
la frecuencia fue superior en las LIE de alto grado-cáncer invasor
en
comparación con las de bajo grado. Es de anotar que el VPH 39 no se detectó
en las LIE de bajo grado.
Tabla 8. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN TIPOS
DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE DE ALTO GRADO-CÁNCER INVASOR.
Colima, 2002.
TIPO
VPH
POSITIV
O
LIE ALTO
GRADO
N=64
Nro.
%
CONTROLES RD
2
INTERVALO
CONFIANZA
CHI
VALOR p
n=176
Nro
%
47
73.4
55
31.3
6.08
3.07<RD<12.16
34.04
0.00000
26
14
10
5
4
3
23
18
63
40.6
21.9
15.6
7.8
6.3
4.7
35.9
28.1
98.4
50
49
14
10
6
3
45
34
125
28.4
27.8
8.0
5.7
3.4
1.7
25.6
19.3
71.0
1.72
0.73
2.14
1.41
1.89
2.84
1.63
1.63
25.7
0.91<RD<3.27
0.35<RD<1.50
0.83<RD<5 .51
0.40<RD<4.72
0.43<RD<7.90
0.44<RD<18.2
0.85<RD<3.15
0.80<RD<3.32
3.70<RD<511.9
3.22
.86
3.06
0.36
0.94
1.71
2.47
2.14
20.7
0.07260
0.35394
0.08047
0.36757
0.33108
0.19147
0.11568
0.14389
0.00001
P
H
1
6
VPH 18
VPH 31
VPH 33
VPH 35
VPH 39
VPH 51
VPH 6
VPH 11
TOTAL
En las LIE de alto grado-cáncer invasor,
la
RD: 25.7
fue
aproximadamente cinco veces mayor a la RD: 5.98 en las LIE de bajo grado,
ambas estadísticamente significativa s. El VPH 16 presentó mayor fuerza de
asociación con las LIE de bajo grado, RD: 8.14, que en las LIE de alto gradoAsociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
76
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cáncer invasor, RD:6.08, ambas estadísticamente significativas.
El VPH 18
estuvo asociado a las LIE de bajo grado (RD:2.04, IC95%:1.0<RD< 4.15), más
no a las de alto grado (RD:1.72, IC95%:0.91<RD<3.27); al igual que el VPH 11.
Los tipos de VPH 6,31,33,39 y 51 no se asociaron estadísticamente con las LIE
de bajo y alto grado (Tablas 8 y 9).
Tabla 9. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN TIPOS
DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE DE BAJO GRADO (NIC I). Colima, 2002.
TIPO
VPH
POSITIV
O
LIE BAJO
GRADO
n=47
CONTROL
Nro.
Nro
VPH 16
VPH 18
VPH 31
VPH 33
VPH 35
VPH 39*
VPH 51
VPH 6
VPH 11
TOTAL
%
37
21
8
6
1
0
4
18
17
44
76.7
44.7
17.0
12.8
2.1
--8.5
38.3
36.2
93.6
RD
INTERVALO
CONFIANZA 95%
VALOR p
H
I
n=176
2
%
55
50
49
14
10
6
3
45
34
125
31.3
28.4
27.8
8.0
5.7
3.4
1.7
25.6
19.3
71
8.14
2.04
0.53
1.69
0.36
0.51
5.36
1.81
2.37
5.98
3.58<RD<18.94
1.0<RD<4.15
0.21<RD<1 .29
0.54<RD<5.10
0.02<RD<2.86
0.02<RD<4.26
0.97<RD<31.6
0.87<RD<3.75
1.1<RD<5.06
1.68<RD<25.34
34.34
4.51
2.27
1.05
0.99
0.41
5.63
2.95
5.95
10.27
0.00000
0.03379
0.13173
0.30618
0.28440
0.45178
0.03737
0.08576
0.01476
0.00135
* La RD se cálculo agregando 1 unidad en cada una de las celdas de la tabla
de 2X2
Gráfico 6. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE BAJO RIESGO
(6-11) Y ALTO RIESGO (16-18) EN LIE DE ALTO Y BAJO GRADO. Colima,
2002.
Porcentaje
80
70
60
50
40
30
20
10
0
LIE bajo grado
LIE alto grado
Controles
VPH 6
VPH 11
VHH 16
VPH 18
Tipo de ADN de VPH
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
77
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 7. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE ALTO RIESGO
(31,33,35,39,51) EN LIE DE ALTO Y BAJO GRADO. Colima, 2002
Porcentaje
30
25
20
15
LIE bajo grado
10
LIE alto grado
5
Controles
0
PVH 31
PVH 33
VPH 35
PVH 39
VPH 51
Tipo ADN de VPH
3.3.1.2 Infecciones mixtas por VPH
La infección mixta por VPH se define para efectos de esta investigación,
como presencia de dos o más tipos del virus en el espécimen cervical de la
participante.
Esta situación se presentó en 57% (164/287) de todas las
mujeres. (Gráfico 8, Tabla 10). En el 19.2% (55/287) no se detectó ningún
tipo de VPH y en el 23.0% (66/287) uno solo. Con dos tipos de virus se
identificó el
26.1% (75/287), con tres, el 19.8% (57/287) y entre cuatro y
cinco tipos el 11.1% (32/287).
Gráfico 8. DISTRIBUCIÓN DE LAS INFECCIONES MIXTAS POR TIPOS DE
ADN DE VPH EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Porcentaje
35
30
25
20
15
10
5
0
Total n
Casos
Controles
0
1
2
3
4
5 y más
Tipos de VPH
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
78
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 10. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN
INFECCIONES MIXTAS Y
ASOCIACIÓN A LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
NÚMERO
DE
TIPOS DE ADN
PRESENTES
Sin ADN de
VPH
1 tipo
2 tipos
3 tipos
4 tipos
5 tipos
No identificados
Total n
TOTAL n
Nro
%
CASOS
Nro
%
CONTROLES
Nro
%
RD
55
19.2
4
3.6
51
29.0
1
66
75
57
22
10
2
287
23.0
26.1
19.8
7.6
3.5
0.7
100
24
37
29
10
7
0
111
21.6
33.3
26.1
9.0
6.3
42
38
28
12
3
2
176
23.7
21.6
12.5
6.8
2.8
1.1
100
7.3
12.4
13.2
10.6
10.63
-----
100
Chi2: 7.29, p=0.00000
En los casos (Tabla 10), la presencia de dos o más tipos se identificó en
el 74.7% (83/111), prácticamente el doble de los controles, 43.7% (81/176);
siendo la presencia de dos tipos de VPH la frecuencia más alta tanto en los
casos como en los controles. En los casos, el 41.5% de las mujeres tenía tres
o más tipos de VPH, en comparación con los controles, en quienes el 24.6%
presentaron la misma situación. Además, se observó mayor fuerza asociación
de las infecciones mixtas con las LIE -cáncer cervicouterino. Por ejemplo, una
mujer con 5 tipos de ADN su riesgo aumentó 10.63 veces, frente a una mujer
sin la infección. El mayor riesgo se presentó en las mujeres infectadas con 3
tipos, RD:13.2.
Por tipo de LIE (Tabla 11), no se detectó infección por VPH en el 6.3%
de las de bajo de grado, en comparación con el 1.6% en las de alto gradocáncer invasor. En las LIE de bajo grado fue mayor la presencia de infección
mixta, 83.1% (39/47) que en las LIE de alto grado-cáncer in vasor, 69% (44/64),
siendo más frecuente la presencia de dos tipos de ADN del virus, seguido por
la infección con tres tipos, en ambos grupos.
Al analizar la tendencia de la infección mixta (Tabla 11), según tipos de
ADN comprometidos en las LIE de alto grado-cáncer invasor se observó un
incremento en la RD a medida que aumenta el número de tipo de VPH;
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
79
Lucía Stella Tamayo Acevedo
situación que, se acentúa cuando están comprometidos 5 tipos de VPH,
aumentándose en 78 veces, en comparación con las mujeres sin la infección, y
6.5 veces en comparación con aquellas infectadas con un sólo tipo.
Tabla 11. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN
INFECCIONES MIXTA POR VPH Y ASOCIACIÓN CON LAS LIE DE BAJO
GRADO Y ALTO GRADO-CÁNCER INVASOR. Colima, 2002.
TIPOS DE ADN LIE
BAJO LIE DE ALTO CONTROLES RD
LIE RD LIE ALTO
PRESENTES
GRADO
GRADO CA.
BAJO
GRADO- CA
INVASOR
GRADO
INVASOR
Nro
%
Nro
%
Nro
%
Sin ADN de VPH
3
6.3
1
1.6
51
29.0
1
1
1 tipo
5
10.6
19
29.7
42
23.7
2.02
12.09
2 tipos
19
40.4
18
28.1
38
21.6
8.5
12.67
3 tipos
14
29.8
15
23.0
28
12.5
8.5
14.34
4 tipos
4
8.5
9
14.1
12
6.8
5.7
16.25
5 tipos
2
4.3
2
3.1
5
2.8
6.8
78.0
No identificados
0
--2
1.1
-------Total n
47
100
64
100
176
100
----
LIE de bajo grado Ch2: 12.648, p=0.00038
LIE de alto grado y cáncer invasor: Ch2: 16.205, p=0.00006
En las LIE de bajo grado, la RD se incrementó hasta 8.5 veces en las
mujeres infectadas con dos y tres tipos del VPH, para luego decrecer a 5.67
veces con 4 tipos de VPH y aumentar hasta 6.8 veces el riesgo en mujeres con
5 tipos del virus (Tabla 11). Así, se observó mayor fuerza de asociación entre
el número de tipos de VPH presentes en las LIE de alto grado-cáncer invasor
en contraste con las LIE de bajo grado.
Considerando la patogénicidad del virus, clas ificados en VPH de alto y
bajo riesgo, del total de las muestras positivas a cualquier tipo, el 93.9%
(216/230) tenía al menos un virus de alto riesgo, correspondiente al 95.%
(102/107) de los casos y al 92.7% (114/123) de los controles (Tabla 12); por lo
tanto, al relacionar en su conjunto las infecciones por uno ó más virus de alto
riesgo como exposición con las producidas solamente por virus de bajo riesgo
como no exposición, no se observó asociación
estadísticamente
significativa
(RD:1.61,
con las LIE y el cáncer,
IC95%:0.47<RD5.73,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
80
Chi-
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cuadrado:0.70, p=0.40385). Esta misma situación se presentó en las LIE de
bajo y alto grado.
Tabla 12. ASOCIACIÓN DE LOS VPH DE BAJO Y ALTO RIESGO CON LAS
LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima, 2002
Tipo de VPH
Cas os
Controles
n=107
n=123
Nro
Total
VPH 1 ó más VPH
positivo
de alto riesgo
n = 230
VPH 6 y 11
LIE
bajo 1 ó más VPH
grado
alto riesgo
n = 44
VPH 6 y 11
LIE
alto 1 ó más VPH
grado
alto riesgo
n = 63
VPH 6 y 11
%
102 95.3
5
4.7
41
93.2
3
6.8
61
95.3
2
4.7
Nro
Valor p
1.61
0.47<RD<5.73
0.70
0.40385
1.21
0.29<RD<5.85
0.00
0.53747
1.80
0.43<RD<8.59
0.33
0.54757
7.3
114 92.7
9
Chi 2
7.3
114 92.7
9
IC 95%
%
114 92.7
9
RD
7.3
Sin embargo, ante la alta frecuencia de al menos un tipo de VPH de alto
riesgo, se exploró la tendencia de la asociación de diferentes tipos por
categorías: Se partió de la no exposición a la infección hasta la infección
únicamente por los VPH 16/18. Así, cuando estuvo presente solamente los
tipos VPH 6 y 11 el riesgo para LIE-cáncer cervicouterino fue de 6.37 veces.
Ante la presencia de un VPH de alto riesgo, sin incluir el VPH 16, el riesgo
disminuyó a 3.9 veces. Si se considera la infección mixta por VPH de bajo
riesgo, más de alto riesgo y VPH 16 el riesgo se incrementó a 16.8, y
finalmente la combinación VPH 16/18, el riesgo ascendió a 18.2; tendencia
estadísticamente significativa (Chi-cuadrado 44.815, p=0.0000).
3.3.2 Factores de riesgo Gineco-obstétricos
En los factores de riesgo gineco-obstétricos se consideraron los
aspectos relacionados con la vida reproductiva de la mujer contemplados en
los programas de salud sexual y reproductiva. En general, se observaron
frecuencias relativamente altas para estos factores. El 66.6% (191/287) de las
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
81
Lucía Stella Tamayo Acevedo
mujeres han planificado en su vida con DIU, anticonceptivos hormonales o
ambos, observándose una distribución muy similar para los casos y los
controles 67.6% (75/111) y 65.9% (116(176), respectivamente (Tabla
13,Gráfico 9).
Tabla 13 DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN
FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
FACTOR
DE RIESGO
CASOS
n=111
Nro %
CONTROLES
n=176
Nro
%
RD
INTERVALO
CONFIANZA
95%
Componente Gineco-obstétrico
Primer parto antes
23 20.7
25 14.2
1.58 0.81<RD<3.08
de 17 años
4 ó más embarazos
55 49.5
71 40.3
1.45 0.87<RD<2.41
4 ó más partos
46 41.4
58 33.0
1.57 0.94<RD<2.64
1 ó más abortos
27 24.3
49 27.8
0.83 0.47<RD<1.49
Anticonceptivo
75 67.6
116 65.9
1.08 0.63<RD<1.84
hormonal y DIU
DIU
49 44.1
69 39.2
1.27 0.74<RD<2.04
Anticonceptivo
46 41.4
70 39.8
1.07 0.64<RD<1.79
hormonal
Componente Comportamiento Sexual
Inicio
relaciones
44 39.5
50 28.6
1.64 0.96<RD<2.80
sexuales < 17 años
3 ó más parejas
20 18.9
28 15.9
1.23 0.63<RD<2.40
sexuales
2 ó más parejas
4
3.6
4
2.3
1.56 0.90<RD<2.68
sexuales
en
el
último año
Relaciones sexuales
20 18.0
37 21.0
0.83 0.43<RD<1.57
diario/ día por medio
Presencia
86 77.5
85 48.3
3.68 2.09<RD<6.52
infección
cervicovaginal
Antecedentes
de
57 51.4
85 48.3
1.13 0.68<RD<1.87
ITS en la mujer
Antecedentes
de
60 54.1
44 25.4
3.44 2.01<RD<5.91
ITS en la pareja
Circuncisión
56 50.4
98 55.7
0.81 0.48<RD<1.34
Componente Socio-económico y Accesibilidad a Servicios de Salud
Analfabetismo
12 10.8
7
4.0
2.93 1.03<RD<8.54
INSE bajo
38 34.2
35 19.9
2.10 1.18<RD<3.73
Sin antecedentes
25 22.5
19 10.8
2.40 1.19<RD<4.85
de citología
Fumar
17 15.3
14
8.0
2.09 0.93<RD<4.73
Componente Antecedentes Familiares de Cáncer
Cualquier tipo de
20 19.0
51 29.1
0.57 0.30<RD<1.07
cáncer
Cáncer
22
21
36 21.3
0.98 0.52<RD<1.85
cervicouterino
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
82
2
CHI
VALOR p
2.07
0.15042
2.34
3.32
0.43
0.08
0.12579
0.06840
0.51156
0.77943
0.68
0.08
0.48075
0.77943
3.76
0.05256
0.43
0.51002
2.96
0.08528
0.38
0.53506
24.0
0.00000
0.25
0.61469
23.78
0.00000
0.874
0.38750
7.93
7.36
7.19
0.00484
0.00991
0.00735
3.81
0.05081
3.52
0.06060
0.00
0.94522
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 9. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DEL
COMPONENTE GINECO-OBSTÉTRICO EN LOS CASOS Y CONTROLES.
Colima, 2002
Porcentaje
70
60
50
40
30
20
EPP
10
>3 PARTOS
0
TOTAL
CASOS
LIE BAJO
GRADO
LIE ALTO
GRADO
CONTROL
ANTICONCEPTIVO
EPP= edad del primer parto.
El 43.9% (126/287) de las mujeres han tenido 4 o más embarazos. En la
distribución por casos y controles para este factor de riesgo se observa un
porcentaje mayor en los casos 49.5% (55/111) frente a los controles 40.3%
(71/176). Otro factor de riesgo para destacar, es el primer parto antes de los
17 años, el cual se presentó en el 16.7% (48/287) de las mujeres, siendo mayor
la proporción en los casos, 20.7% (23/111) que en los controles, 14.2%
(25/176).
Al relacionar cada uno de los factores de riesgo de esta categoría con las LIEcáncer cervicouterino, no se observó asociación estadística significativa (Tabla
13). Igual situación, se presentó en la asociación con las LIE de bajo grado
(Tabla 14). Sin embargo, al relacionarlos con las LIE de alto grado-cáncer
invasor, se encontró asociación estadística significativa con la multiparidad
mayor de tres partos (RD:1.91, IC95%:1.03<RD<3.57) (Tabla 15).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
83
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 14. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN
FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE DE BAJO GRADO. Colima,
2002.
LIE BAJO
CONTROL
RD
INTERVALO DE CHI2 VALOR p
GRADO
CONFIANZA
n=47
n=176
95%
Nro %
Nro %
Factores de Riesgo Gineco-obstétricos
Primer parto <17
9 19.1
25 14.2
1.43 0.57<RD<3.5 5
0.70
0.40324
años
4 ó más embarazos
20 42.6
105 59.7
0.50
0.24<RD<1.0
4.38
0.03620
4 ó más partos
15 31.9
58 33.0
0.95
0.45<RD<2.0
0.02
0.89290
1 ó más abortos
13 27.7
49 27.8
0.91 0.42<RD<1.96
0.07
0.79726
Anticonceptivo
31 66.0
116 65.9
1.0 0.48<RD<20.9
0.00
0.99505
hormonal y DIU
DIU
25 52.2
69 39.2
1.76 0.88<RD<3.54
2.96
0.08520
Anticonceptivo
14 29.8
70 39.8
0.64 0.30<RD<1.35
1.57
0.21047
hormonal
Factores de Riesgo Comportamiento Sexual
Inicio relaciones
15 31.9
50 28.6
1.17 0.55<RD<2.47
0.20
0.65543
sexuales <17 años
3 ó más parejas
7 14.9
28 15.9
0.93 0.34<RD<2.43
0.03 0.865290
sexuales
2 ó más parejas
1
2.1
4
2.3
0.93 Cornfield limits
0.00 0.952519
sexuales en el
invalid
último año
Relaciones sexuales
5 10.6
37 21.0
0.45 0.14<RD<1.29
2.60 0.106299
diario/día por medio
Infección
40 85.1
85 48.3
6.12 2.46<OR<15.88
20.3 0.000007
cervicovaginal
Antecedentes de
24 51.1
85 48.3
1.12 0.56<RD<2.23
0.11 0.736461
ITS en la mujer
Antecedentes de
25 53.2
44 25.4
3.33 1.62<RD<6.86
13.2 0.000285
ITS en la pareja
Circuncisión
28 59.6
98 55.7
1.17 0.58<RD<2.37
0.22
0.63320
Factores de Riesgo Condiciones Socioeconómicas y Accesibilidad a Servicios de Salud
Analfabetismo
4
8.5
7
4.0
2.25 0.52<RD<9.09
1.62
0.20332
INSE bajo
16 34.0
35 19.9
2.08 0.96<RD<4.46
4.20
0.04054
Sin antecedente de
5 10.6
19 10.8
0.98 0.30<RD<3.02
0.00
0.97542
citologías
Fumar
6 12.8
14
8.0
1.69 0.54<RD<5.15
1.05
0.30618
Factores de Riesgo Antecedentes Familiares de Cáncer
Cualquier tipo de
8 17.8
51 29.1
0.53 0.21<RD<1.28
2.35 0.125677
cáncer
Cáncer
9 19.6
36 21.3
0.9 0.37<RD<2.16
0.07 0.797884
cervicouterino
FACTOR DE
RIESGO
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
84
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 15. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES SEGÚN
FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE DE ALTO GRADO Y
CÁNCER. Colima, 2002.
2
FACTOR DE
RIESGO
LIE ALTO
CONTROL
RD
INTERVALO DE
CHI
VALOR p
GRADO
CONFIANZA
n=64
n=176
95%
Nro
%
Nro
%
Factores de Riesgo Gineco-obstétricos
Primer parto <17
14 21.9
25 14.2
1.69 0.77<RD<3.71
2.02
0.15518
años
4 ó más
35 54.7
105 59.7
0.81 0.44<RD<1.5 1
0.47
0.49050
embarazos
4 ó más partos
31 48.4
58 33.0
1.91 1.03<RD<3.57
4.8
0.02843
1 ó más abortos
14 21.9
49 27.8
0.73 0.35<RD<1.50
0.86
0.35394
Anticonceptivo
44 68.8
116 65.9
1.14 0.59<RD<2.20
0.17
0.68034
hormonal y DIU
DIU
24 37.5
69 39.2
0.93 0.49<RD<1.74
0.05
0.0.8109
Anticonceptivo
32 50.0
70 39.8
1.51 0.81<RD<2.80
2.0
0.015720
hormonal
Factores de Riesgo Comportamiento Sexual
Inicio relaciones
29 45.3
50 28.4
2.07
1.1<RD<3.9
5.91
0.01505
sexuales <17
años
3 ó más parejas
13 20.6
28 15.9
1.37 0.62<RD<3.02
0.73
0.39418
sexuales
2 ó más parejas
3
4.7
4
2.3
2.11 0.36<RD<11.6
0.96
0.27707
sexuales en el
último año
Relaciones
15 23.4
37 21.0
1.69 0.77<RD<3.71
1.69
0.15518
sexuales diario/día
por medio
Infección
46 71.9
85 48.3
2.74 1.41<RD<5.34
10.5
0.00121
cervicovaginal
Antecedentes de
33 51.6
85 48.3
1.33 0.72<RD<2.47
0.98
0.32050
ITS en la mujer
Antecedentes de
35 56.5
44 25.4
3.53 1.86<RD<6.74
17.91
0.00000
ITS en la pareja
Circuncisión
28 43.8
98 55.7
0.61 0.33<RD<1.14
2.66
0.10230
Factores de Riesgo Condiciones Socioeconómicas y Accesibilidad a Servicios de Salud
Analfabetismo
8 12.5
7
4.0
3.45 1.06<RD<11.3
5.79
0.01608
INSE bajo
22 34.4
35 19.9
2.13 1.07<RD<4.20
5.53
0.01873
Sin antecedente
20 31.3
19 10.8
3.76 1.74<RD<8.12
14.4
0.00015
de citologías
Fumar
11 17.2
14
8.0
2.40 0.95<RD<6.05
4.27
0.03880
Factores de Riesgo Antecedentes Familiares de Cáncer
Cualquier tipo de
12 20.0
51 29.1
0.61 0.28<RD<1.30
1.90
0.16836
cáncer
Cáncer
13 22.0
36 21.3
1.04 0.48<RD<2.2 5
0.01
0.96377
cervicouterino
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
85
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.3.3 Factores de riesgo relacionados con el comportamiento sexual
En este componente se analizaron las variables vinculadas con el
comportamiento sexual de la mujer, que a la vez pueden indicar el nivel de
exposición de ésta a la infección por VPH. El factor de riesgo más frecuente
fue la ausencia de circuncisión en el hombre, 70.6% (154/287), seguido de la
presencia de alguna infección cervicovaginal al momento del examen citológico
o colposcópico, 59.6% (171/287), el inicio de las relaciones sexuales antes de
los 17 años 32.7% (94/287), antecedentes de infección de transmisión sexual
en el hombre (ITS), 25.9% (63/287), relaciones sexuales diario o día por medio,
19.9% (57/287), tres o más parejas sexuales en la vida, 17.1% (49/287) y en
menor proporción, dos o más parejas sexuales en el último año, 2.8% (8/287).
En la relación de cada uno de estos factores de riesgo con las LIEcáncer cervicouterino (Tabla 13),
se observó asociación estadística
significativa con la presencia de infección cervicovaginal (RD: 3.68. IC95%:
2.09<RD<6.52) y antecedentes de ITS en la pareja sexual, (RD: 3.44,
IC95%:2.01<RD<5.91). Con el resto de factores no hubo asociación, aunque la
frecuencia de éstos en su mayoría
fue mayor en los casos que en los
controles, observándose más diferencia en el inicio de relaciones sexuales
antes de 17 años (Gráfico 10).
Por tipo de LIE, en las de bajo grado (Tabla 14) la distribución de los
factores de riesgo en los casos y controles fue similar para la edad de inicio de
relaciones sexuales, el número de parejas, los antecedentes de ITS de la
participante y la falta de circuncisión en la pareja. Las relaciones sexuales
diario o día por medio fueron más frecuentes en los controles, 21.0% que en
los casos, 10.6%. La infección cervicovaginal fue más frecuente en los casos,
85.1% que en los controles, 48.3%; al igual que los antecedentes de ITS en la
pareja, 53.2% y 25.4%, respectivamente.
Solo los dos últimos factores de
riesgo se asociaron a las LIE-cáncer cervicouterino.
Para la infección
cervicovaginal el riesgo de lesiones fue seis veces con relación a las mujeres
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
86
Lucía Stella Tamayo Acevedo
sin infección ((RD:6.12, IC95%:2.46<RD<15.88) y para las mujeres con parejas
que tienen antecedentes de ITS, el riesgo fue de tres veces en comparación
con aquellas sin este factor de riesgo (RD:3.33, IC95%:1.62<RD<6.88). En las
LIE de alto grado-cáncer invasor (Tabla 15) la frecuencia de los factores de
riesgo fue mayor en los casos que en los controles, excepto la falta de
circuncisión en la pareja, que fue levemente superior en los controles.
Gráfico 10. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DEL
COMPONENTE COMPORTAMIENTO SEXUAL EN LOS CASOS Y
CONTROLES. Colima, 2002
Porcentaje
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
IRS<17
> 2 parejas
2 parejas/año
<2 días RS
Inf vaginal
Ant ITS
Ant ITS pareja
No circuncisíon
TOTAL CASOS
LIE BAJO
GRADO
LIE ALTO
GRADO
CONTROL
En el comportamiento sexual, se halló relación estadística significativa
con los antecedentes de ITS en la pareja (RD:3.53, IC95%:1.86<RD<6.74),
presencia de infección cervicovaginal (RD:2.74, IC95%:1.41<RD<5.34) e inicio
de relaciones sexuales antes de 17 años, (RD:2.07, IC95%:1.1<RD<3.9).
El
resto de factores de riesgo no se asociaron a las LIE (Tabla 15). Sin embargo,
fueron muy frecuentes en los casos las relaciones sexuales diario o día por
medio, 23.4%, tres o más parejas sexuales en su vida, 20.6%; factores
involucrados según lo reportado en la literatura, con
la exposición a la
infección por VPH.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
87
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.3.4
Factores
de
riesgo
relacionados
con
las
condiciones
socioeconómicas y accesibilidad a los servicios de salud.
El factor de riesgo más prevalente fue el NSE bajo, 25.4% (73 /287),
seguido por la carencia de citologías, 15.3% (44/287), fumar uno o más
cigarrillos por día 10.8% (31/287) y el analfabetismo, 6.6% (19/287). Estos
factores se asociaron con las LIE -cáncer cervicouterino,
menos fumar que
presentó el límite inferior del intervalo de confianza levemente por debajo de 1
(RD: 2.09, IC95%: 0.93<RD<4.73) (Gráfico 11, Tabla 13).
Gráfico 11. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DEL
COMPONENTE CONDICIONES SOCIO-ECONÓMICAS Y ACCESIBILIDAD A
LOS SERVICIOS DE SALUD EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima,
2002.
CONTROL
LIE ALTO
GRADO
FUMAR
LIE BAJO
GRADO
SIN PAP PREVIOS
NSE
TOTAL CASOS
ANALFABETA
0
10
20
30
40
Porcentaje
Por tipo de LIE, ninguno de los factores de riesgo del comportamiento
sexual se asociaron de manera significativa a las LIE de bajo grado (Tabla 14).
Sin embargo,
el NSE bajo presentó un riesgo de 2.08 veces, aunque sin
significancia estadística (Chi-cuadrado: 4.20, p=0.04054) el límite inferior del
intervalo de confianza resultó ligeramente menor a 1, (IC95%:0.96<RD<4.46).
Es de destacar, que una de cada 10 mujeres tanto en los casos como en los
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
88
Lucía Stella Tamayo Acevedo
controles no se habían realizado citologías antes de su participación en el
estudio. Por otra parte, el analfabetismo fue el doble en los casos,8.5%, que
en los controles,4.0%. (Gráfico 11).
En las LIE de alto grado (Tabla 15), nuevamente se observó con mayor
intensidad la asociación con cada uno de los factores de riesgo de este
componente. Es así como, las mujeres que nunca se habían realizado una
citología en su vida presentaron un riesgo de 3.76 veces de tener LIE-cáncer
invasor en comparación con aquella que se habían realizado al menos una
(IC95%:1.74<RD<8.12). Las analfabetas presentaron un riesgo de 3.45 veces
(IC95%: 1.06<OR<11.3), y pertenecer al NSE bajo el riesgo fue de 2.13 veces
(IC95%:1.07<RD<4.2).
Las mujeres fumadoras presentaron un riesgo de 2.4 veces para LIEcáncer invasor y, aunque hubo significancia estadística (Chi-cuadrado: 3.81,
p=0.038799) el límite inferior del intervalo de confianza fue ligeramente inferior
a 1 (IC95%: 0.95<RD<6.05).
3.3.5 Factores de riesgo relacionados con los antecedentes familiares de
cáncer
La investigación indagó por los antecedentes familiares de cáncer de
cualquier tipo y de cáncer cervicouterino. La frecuencia de los antecedentes de
cualquier tipo de cáncer en la muestra estudiada fue del 25.4% (71/287),
siendo superior en los controles, 29.1% (51/176)
que en los casos 19.0%
(19/111) (Gráfico 12).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
89
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 12. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DEL
COMPONENTE ANTECEDENTES FAMILIARES DE CÁNCER EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Porcentaje
30
25
20
15
Cáncer en general
10
Cáncer cervicouterino
5
0
TOTAL CASOS LIE BAJO
GRADO
Al
LIE ALTO
GRADO
CONTROL
relacionar este factor con la LIE -cáncer cervicouterino, no se
encontró asociación estadística significativa (Tabla 13). Por tipo de LIE, los
antecedentes de cáncer fueron más frecuentes en las de alto grado-cáncer
invasor, 20.0% (20/64), que en las de bajo grado, 17.8% (8/47). Por otra parte,
para ambos grupos no se presentó asociación estadística significativa con
estos dos factores de riesgo (Tablas 14,15).
El 20.9% de las mujeres,
tenían antecedentes familiares de cáncer
cervicouterino, en su mayoría por parte de la madre y abuela. La frecuencia en
los casos y controles fue muy similar, 22% y 21.3%, respectivamente; no
siendo estadísticamente significativa la asociación con las LIE-cáncer
cervicouterino. Este factor de riesgo fue ligeramente menor en las LIE de bajo
grado, 19.6%, en comparación con las LIE de alto grado 22.0% (Gráfico 12,
Tablas 14,15).
En conclusión, el componente con más factores de riesgo asociados a
las LIE -cáncer cervicouterino fue el relacionado con las condiciones
socioeconómicas
y accesibilidad a los servicios de salud, en el cual se
encontró asociación, en su orden con el analfabetismo, la ausencia de
antecedentes de citologías y el NSE bajo. En el comportamiento sexual se
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
90
Lucía Stella Tamayo Acevedo
reportó asociación consistente con la presencia de infección cervicovaginal y
los antecedentes de ITS en la pareja. Por tipo de LIE, a las de alto grado,
además de los anteriores factores asociados, se suma el inicio de relaciones
sexuales antes de los 17 años y la multiparidad mayor de tres partos; mientras
que en las de bajo grado solo se observó asociación con la infección vaginal y
los antecedentes de ITS de la pareja.
3.4 Correlación de los factores de riesgo
Para el estudio en general, se
analizó la correlación de cada uno de
los factores de riesgo con la edad, que fue la variable controlada desde el inicio
de la investigación.
Así, el número de partos, embarazos y citologías
realizadas fueron directamente proporcionales a la edad; en cambio la
escolaridad, escolaridad del esposo, el tiempo de uso del DIU, el número de
compañero sexuales en el último año y la frecuencia de las relaciones sexuales
se correlacionaron de manera inversa con ésta.
Los factores no
correlacionados con la edad fueron: la edad de inicio de relaciones sexuales,
el número parejas sexuales durante la vida, la edad del primer parto y el
consumo de tabaco.
También, se analizó la correlación de los factores de riesgo entre si, en
aquellos que resultaron asociados a las LIE-cáncer cervicouterino durante el
análisis bivariado, para ello se utilizaron los coeficientes de correlación de
Sperman’s en los factores medidos en escala nominal y el de Pearson en los
medidos en escala ordinal y de razón; encontrándose no correlación entre la
infección por cualquier tipo de VPH y la presencia de infección cervicovaginal y
antecedentes de ITS en la pareja. En cambio, si hubo correlación entre la
infección por VPH 16 con los dos factores de riesgo antes mencionados (Tabla
16).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
91
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 16 CORRELACIÓN ENTRE LOS FACTORES DE RIESGO EN NIVEL
DE MEDICIÓN NOMINAL. Colima, 2002
Factores de Riesgo
Coeficiente
Spearman´s
Infección VPH vs Infección cervicovaginal
Infección VPH vs Antecedentes ITS pareja
Infección cervicovaginal vs Antecedentes ITS pareja
Infección VPH 16 vs infección cervicovaginal
Infección VPH 16 vs Antecedentes ITS pareja
Infección VPH 16 vs Infección VPH
Valor p
0.068
0.132
0.110
0.159
0.162
0.318
0.251
0.062
0.064
0.007
0.006
0.000
En cuanto a los factores de riesgo (Tabla 17) en escala de medición
ordinal y de razón se observó correlación inversamente proporcional entre el
número de partos con la edad de inicio de relaciones sexuales, escolaridad y
NSE. La edad de inicio de relaciones sexuales fue directamente proporcional
entre edad de inicio de relaciones sexuales con escolaridad, y la escolaridad al
NSE; en otras palabras, entre mejor NSE, mayor escolaridad y más se retarda
el inicio de las relaciones sexuales. El número de citologías realizadas y el
fumar no se correlacionaron entre si, ni con los otros factores de riesgo, a
excepción del número de citologías con el NSE, cuya relación fue directamente
proporcional.
Tabla 17. CORRELACIÓN ENTRE LOS FACTORES DE RIESGO EN NIVEL
DE MEDICIÓN ORDINAL Y RAZÓN. C olima, 2002
Factor de riesgo
Número de partos vs EIRS
Número de partos vs Escolaridad
Número de partos vs NSE
Número de partos vs NSE
Número de partos vs Fumar
EIRS vs Escolaridad
EIRS vs NSE
EIRS vs Número citologías
EIRS Vs Fuma
Escolaridad vs NSE
Escolaridad vs Número citologías
Escolaridad Vs Fumar
NSE vs Número de citologías
NSE vs Fumar
Número de citologías vs Fuma
Coeficiente Pearson
Valor p
-0.282
0.000
-0.524
0.000
-0.364
0.000
0.092
0.121
0.096
0.104
0.300
0.000
0.236
0.000
0.078
0.190
0.030
0.120
0.558
0.000
-0.039
0.508
-0.016
0.789
0.230
0.000
-0.023
0.700
-0.020
0.735
EIRS: Edad de Inicio de Relaciones Sexuales, NSE: Nivel Socioeconómico.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
92
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.5 Medición de la probabilidad de tener LIE y cáncer cervicouterino
La medición de la probabilidad que tienen las mujeres de padecer LIEcáncer cervicouterino se hizo a través de la regresión logística con el método
paso a paso de
Wald para la selección de las variables, el cual permite
introducir y eliminar en cada paso cada una de las variables adicionadas al
modelo. Así, el estadístico de Wald evalúa la salida de la variable incluida en
cada paso y la Puntuación eficiente de Rao evalúa la entrada al modelo de las
variables no incluidas con valores críticos de 0.1 y 0.05, respectivamente. A
continuación se analiza cada uno de los modelos que se consideraron. La
exploración de éstos se hizo para el conjunto de los casos y controles, y con
los grupos de LIE de bajo y alto grado-cáncer invasor.
Modelo 1. Se consideraron los factores de riesgo
estadísticamente a
asociados
las LIE-cáncer cervicouterino según los resultados
obtenidos en el análisis bivariado (Tabla 13).
Estos fueron: infección
cervicovaginal, antecedentes de ITS en la pareja sexual, escolaridad, nivel
socioeconómico,
número de citología y diagnóstico de infección VPH por
biología molecular.
Modelo 1. Z1= (2,680)X1 + (1,496)X2 + (1,076)X3 + (1.240)X4 + (-4.502)
X1= Infección VPH
X2= Presencia de infección cervicovaginal
X3= Antecedentes de ITS en la pareja sexual
X4= NSE bajo
Según el anexo 7. Modelo 1,Tabla 1c, durante los cuatro pasos se
observó una mejora significativa en la verosimilitud de la estimación puntual; o
sea en cuán probables fueron los resultados muestrales a partir del modelo
ajustado, observando un incremento en el Chi-cuadrado de 52.922 desde el
primer paso (34.915) hasta el cuarto paso (87.837), por lo tanto aumentó el
nivel de significancia estadística. Sin embargo el R Cuadrado de Nagelkerke,
0.361 indica que el modelo de regresión logística explicó el comportamiento de
la variable dependiente sólo en el 36.1%; lo que sugiere que el comportamiento
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
93
Lucía Stella Tamayo Acevedo
de las LIE -cáncer cervicouterino en las mujeres del Estado de Colima es
atribuible a otros factores que no fueron considerados en el estudio (Anexo 7.
Modelo 1, Tablas 1a ,1b, 1c).
El índice de efectividad del modelo esta dado por el porcentaje de casos
clasificados correctamente. El modelo clasificó de esta manera al 71.5% de
las mujeres de la muestra, siendo mayor la clasificación correcta en los
controles, 82.7%, que en los casos, 54.1% (Anexo 7. Modelo 1, Tabla 1d). La
mejora obtenida durante los cuatro pasos fue la
siguiente: Sin introducir
ninguna
de
variable
independiente,
el
porcentaje
casos
clasificados
correc tamente fue de 60.9%, al agregar la variable infección por VPH no se
obtuvo ninguna mejoría, al introducir la variable anterior más presencia de
infecciones vaginales,
el porcentaje de casos correctamente clasificados
aumentó a 68.7%; al considerar simultáneamente las dos variables anteriores
más antecedentes de ITS en la pareja sexual, se disminuyó a 67.6%,
finalmente las anteriores más NSE incrementó la
y
clasificación correcta a
71.5%; lo que supone un incremento total desde el inicio hasta el final de
10.6%. El modelo mostró mayor índice de efectividad para clasificar a los
controles que a las mujeres con LIE -cáncer cervicouterino.
Por otra parte, una vez controlados los factores de riesgo incluidos en la
regresión logística se observó un rie sgo de 14.6 veces (IC95%:4.6<RD<46.1)
para LIE -cáncer cervicouterino en las mujeres expuestas a la infección por VPH
en comparación con quienes no lo están, siendo mayor al observado en el
análisis bivariado (RD:10.9) (Tabla 18).
Para las mujeres con infección
cervicovaginal el riesgo fue de 4.5 veces (IC95%:2.4<RD<8.3), el pertenecer
al NSE bajo, de 3.5 veces (IC95%:1.8<RD<6.8) y tener pareja sexual con
antecedentes de ITS, de
2.9 veces (IC95%:1.7<RD<5.1).
En general, se
observó un incremento leve en las RD con relación a las obtenidas en el
análisis bivariado (Anexo 7. Modelo 1,Tabla 1a). El modelo excluyó la baja
escolaridad y la ausencia de citologías previas; factores que fueron
estadísticamente significativos en el análisis bivariado.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
94
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla
18.
RAZONES
DE
DISPARIDAD
PARA
LIE
Y
CÁNCER
CERVICOUTERINO AJUSTADAS POR LAS VARIABLES INCLUIDAS EN
CADA MODELO. Colima, 2001.
RD
Factor de riesgo
Infección VPH
Infección cervicovaginal
Antecedente ITS en el esposo
NSE bajo
Infección por VPH 16
Coeficiente de Nagelkerke
Modelo 2.
Modelo 1
14.6
4.5
2.9
3.5
--0.361
Modelo 2
Modelo 3
14.1
4.4
2.9
3.5
--0.352
11 .5
4.5
2.7
3.4
--0.335
Modelo 4
5.8
4.3
2.8
3.5
4.1
0.428
En aras de mejorar la eficiencia del anterior modelo, se
incluyeron los factores de riesgo que presentaron intervalos de confianza del
95% ligeramente menores a 1 y nivel de significancia estadística menor de
0.10. Los factores de riesgo agregados fueron: número de partos, la edad de
inicio de relaciones sexuales y el hábito de fumar, los cuales fueron eliminados
por en la regresión logística, y no modificaron apreciablemente los coeficientes
de las variables independientes incluidas en el modelo 1 (Anexo 7. Modelo
2,Tabla 2a).
La función del modelo 2 es la siguiente:
Z2= (2,649)X1 + (1,489)X2 + (1,079)X3 + (1,243) X4 + ( -4,469)
X1= Infección VPH
X2= Presencia de Infección cervicovaginal
X3= Antecedentes de ITS en la pareja sexual
X4= NSE bajo
Se observó una leve disminución en el coeficiente Nagalkerke: 0.359 a
0.361. La capacidad de modelo de clasificar correctamente a los individuos de
manera global se mantuvo, 71.4% (Anexo 7. Modelo 2, Tablas 2b, 2c, 2d)
indicando que el número de partos, la edad de inicio de relaciones sexuales y
el hábito de fumar no
cervicouterino.
influyeron en la explicación de las LIE-cáncer
De igual manera, las
RD ajustada para LIE-cáncer
cervicouterino por cada factor de riesgo fueron similares a las del modelo 1
(Anexo 7. Modelo 2,Tabla 2a).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
95
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Modelo 3. Se consideraron todos los factores de riesgo en estudio. El
efecto en
comparación con el modelo 1 fue una leve disminución en los
coeficientes de infección por VPH, antecedentes de ITS en la pareja y NSE y,
aumentó el coeficiente infección cervicovaginal. A la vez, disminuyó en 2.6%
(R cuadrado de nagelkerke, 0.335) la capacidad que tienen estas variables de
explicar el fenómeno en estudio (Anexo 7. Modelo 3, Tabla 3c). La capacidad
del modelo para clasificar correctamente a las mujeres de la muestra
prácticamente se conservó, pasó de 71.5% en el primer modelo a 71.4%; leve
disminución que se reflejó en la capacidad de la clasificación correcta de los
casos y los controles (Anexo 7. Modelo 3, Tabla 3d).
La función obtenida en el modelo 3 fue la siguiente:
Z 3= (2,444)X1 + (1,504)X2 + (1,212)X3 + (0.995)X4 + ( -4,320)
X1= Infección VPH
X2= Presencia de infección cervicovaginal
X3= NSE
X4= Antecedentes de ITS en la pareja sexual
La fuerza de asociación de cada uno de los factores de riesgo con las
LIE-cáncer cervicouterino se mantuvo, menos en la infección por VPH que
disminuyó en el riesgo en tres unidades, pasando de 14.6 veces a 11.5 (Tabla
18).
Modelo 4. Por último, con los mismos factores del modelo 1, más la
infección por el VPH 16 como factor más influyente en la etiología del cáncer
cervicouterino según lo reportado en la literatura, se efectúo otro modelo. La
inclusión de VPH 16, afectó principalmente el coeficiente de la infección por
cualquier tipo de VPH, el resto de coeficientes permanecieron estables. Se
mejoró la capacidad explicativa
de la variable dependiente en un 6.7%
(coeficiente Nagalkerke 0.428) y el índice de efectividad en un 8.3%, pasando
de 71.5% a 79.8%. Esta mejoría fue más marcada en la clasificación correcta
de las mujeres con LIE-cáncer cervicouterino, la cual pasó de 54.1% a 72.1%.
En los controles se observó un leve descenso del índice pasando de 82.7% a
79.%; señalando que la infección por VPH 16 mejoró considerablemente la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
96
Lucía Stella Tamayo Acevedo
explicación de la enfermedad (Anexo 7, Modelo 4, Tablas 4a,4b,4c,4d). La
ecuación obtenida fue:
Modelo 4. Z4=(1,755)X1 + (1,452)X2 + (1,422)X3 + (1,248)X4 + (1.027)X5 + (4,445)
X1= Infección VPH
X2= Presencia de infección cervicovaginal
X3= Infección VPH 16
X4= NSE
X5= Antecedentes de ITS en la pareja
El efecto mayor con la inclusión del VPH 16 al modelo fue la disminución
en la fuerza de asociación por cualquier tipo de VPH, pasando de 14.6 veces
en el primer modelo a 5.8 veces, lo que era de esperar por la correlación de
estos dos factores, pues el VPH 16 está incluido en la infección por cualquier
tipo de VPH.
Por otro lado, la fuerza de asociación de las LIE-cáncer
cervicouterino con demás factores de riesgo permanecieron estables. El riesgo
de LIE -cáncer cervicouterino ante la presencia de VPH 16, una vez controlados
la infección por VPH, infección cervicovaginal, NSE y antecedentes de ITS fue
4.1 veces en comparación con aquellas mujeres negativas al virus
(IC95%:2.2<RD<7.9) (Anexo 7, Modelo 4, Tabla 4a).
Por lo anterior, el modelo 4 fue el que mayor capacidad explicativa tiene
sobre el riesgo de padecer
LIE -cáncer cervicouterino en las mujeres
estudiadas, a pesar del bajo coeficiente Nagalkerke obtenido, seguido del
modelo 1.
3.5.1 Factores relacionados con las LIE de alto grado-cáncer invasor
Con el fin de validar el modelo anterior en las LIE de alto grado-cáncer
invasor, se estimaron los coeficientes de los factores de riesgo que fueron
significativos con éstas en el análisis bivariado. Los factores incluidos fueron:
infección por VPH, escolaridad, edad de inicio de las relaciones sexuales,
paridad, antecedentes de ITS en la pareja sexual, infección cervicovaginal,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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NSE y número de citologías (Anexo 7. Modelo 5, Tabla 5a), obteniéndose la
siguiente ecuación:
Modelo 5 Z 5= (3.420)X1 + (1,241)X2 + (0.975)X3 + (0,956)X4 + (-0,161)X5+ (2,579)
X1= Infección por VPH
X2= Infección cervicovaginal
X3= NSE
X4= ITS de la pareja sexual
X5= Edad de inicio de relaciones sexuales
En comparación con los modelos anteriores, a éste ingresó la edad de
inicio de relaciones sexuales como un factor protector.
Por su coeficiente
negativo se explica que entre más edad tengan las mujeres al iniciar sus
relaciones sexuales
menor será el riesgo de tener la enfermedad.
Los
coeficientes estimados fueron estadísticamente significativos; sin embargo, la
ecuación sólo explica el 35.4% de los datos (Coeficiente Nagelkerke: 0.354),
y la capacidad de clasificar correctamente a las participantes fue del 75% en
toda la muestra, del 88.4% en los controles y sólo del 39.1% en los casos. La
paridad, analfabetismo y ausencia de citologías previas fueron eliminados por
el modelo (Anexo 7, Modelo 5, Tabla 5a, 5b,5c,5d).
El riesgo de tener LIE de alto grado-cáncer invasor
(Tabla 19) en
presencia de la infección por VPH se incrementó de 25.7 veces en el análisis
bivariado a 30.6 (IC:95%:3.8<OR<245.3), una vez ajustado por los factores de
riesgo incluidos en el modelo (Anexo 7. Modelo 5, Tabla 5a).
Los demás
factores conservaron la fuerza de asociación similar a la reportada en las LIE
de alto grado-cáncer invasor durante el análisis bivariado. Con relación al total
de los casos (Modelo 1), en este modelo la fuerza de asociación del LIEcáncer invasor con la infección por VPH se duplicó, (RDModelo1 =14.6,
RDModelo5=30.6) y disminuyó el riesgo con los factores presencia de la infección
cervicovaginal y NSE.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
En el modelo 6 se incluyeron los factores significativos del modelo 5,
más la infección por VPH 16, obteniéndose mejoría en el coeficiente de
Nagelkerke (0.37) y en la capacidad clasificatoria para toda la muestra 78.5%,
acertando en el 90.8% de los controles y en el 45.3% de los casos. La edad de
inicio de relaciones sexuales fue eliminada por el modelo (Anexo 7. Modelo 6,
Tablas 6a,6b, 6c,6d). La ecuación obtenida fue:
Modelo 6 Z 6= (2.535)X1 + (1,210)X2 + (1.115)X3 + (1.056)X4 + (0.993)X5 + (5.295)
X1= Infección por VPH
X2= Infección por VPH 16
X3= Presencia de infección cervicovaginal
X4= NSE
X5= Antecedente de ITS pareja sexual
Tabla 19.
RAZONES DE DISPARIDAD
GRADO-CÁNCER
INVASOR
PARA LIE DE BAJO Y ALTO
AJUSTADAS
POR
LAS
VARIABLES
INCLUIDAS EN CADA MODELO. Colima, 2002.
RD
LIE Alto Grado
LIE Bajo Grado
Factor de Riesgo
Infección VPH
Infección cervicovaginal
Antecedente ITS en la pareja
NSE bajo
Infección VPH 16
Edad inicio relación sexual
Coeficiente Nagelkerke
Modelo 5
Modelo 6
Modelo 7
Modelo 8
30.6
12.6
7.9
*NS
3.5
3.0
7.3
7.5
2.6
2.7
*NS
*NS
2.7
2.9
3.8
4.2
--3.4
--9.1
0.851
------0.354
0.37
0.279
0.375
*NS=No Significativo
La inclusión de la infección por VPH 16 (Tabla 19), igual que en el
modelo 4, disminuyó la fuerza de asociación de cualquier tipo de VPH con las
LIE de alto grado-cáncer invasor, pasando de 30.6 veces en el modelo 5, a
12.6 (IC95%:1.5<RD<101.7), mientras que con los otros factores incluidos fue
similar. El riesgo de LIE con la presencia de la infección por VPH 16 ajustado
por los otros factores de riesgo fue de 3.4 veces (IC95%:1.6<RD<6.9).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.5.2 Factores de riesgo asociados a LIE de bajo grado
Igual procedimiento al realizado en con LIE de alto grado-cáncer invasor
se siguió con el grupo de LIE de bajo grado. El modelo 7 contempló los
factores de riesgo estadísticamente significativos en el análisis bivariado:
infección por VPH, presencia de infección vaginal y NSE, los cuales fueron
incluidos durante la regresión logística (Anexo 7. Modelo 7, Tabla 7a ),
obteniéndose los siguientes coeficientes:
Modelo 7. Z7= (2.067)X1 + (1,995)X2 + (1,346)X3 + (-4,775)
X1= Infección VPH
X2= Infección cervicovaginal
X3= NSE
Esta ecuación, solamente explica el comportamiento de las LIE de bajo
grado en un 27%, siendo estadísticamente significante, aunque la mejora
obtenida durante los tres pasos es menor a la alcanzada en los modelos
anteriores. De igual manera, el índice de efectividad fue mucho menor para
clasificar correctamente a los casos, 21,3% y mayor en la clasificación de los
controles, 96%.
El porcentaje global de efectividad fue 80.0%
(Anexo 7.
Modelo 7, Tablas 7b,7c,7d).
En comparación con el análisis bivariado, la RD para LIE de bajo grado
(Tabla 19) se aumenta con la infección por VPH de 5.98 veces a 7.36
(IC95%:2.9<RD<18.4), y la asociación con los otros dos factores de riesgo con
respecto al análisis bivariado fue similar. En comparación con el modelo 1 el
riesgo se incrementó con la presencia de infección cervicovaginal, de 4.5 a 7.4
veces (IC95%:2.9<RD<18.4) (Anexo 7. Modelo 7, Tabla 7a).
Finalmente, se adicionó la infección por VPH 16 (modelo 8),
desapareciendo la asociación con la infección por cualquier tipo de VPH y los
antecedentes de ITS de la pareja sexual, e incrementándose levemente los
coeficientes del NSE bajo y la presencia de infección vaginal (Anexo 7.
Modelo 8, Tabla 8a). Por otro lado, se obtuvo una mejora en el coeficiente de
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
100
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Nagelkerke (0.375), en la verosimilitud y en el índice de efectividad, aunque
éste último continúa clasificando correctamente a casi la totalidad de los
controles, mientras que apenas clasificó al 14.9% de los casos (Anexo 7.
Modelo 8, Tabla 8a). La ecuación obtenida fue:
Modelo 8
Z8= (2,204)X1 + (2,020)X2 + (1,428)X3 + (-4,343)
X1= Infección HPV 16
X2= Infección cervicovaginal
X3= NSE
La fuerza de asociación de las LIE de bajo grado con VPH 16 fue de 9.1
veces (IC95%:3.9<RD<21.2) en comparación con aquellas mujeres negativas a
VPH 16 (Tabla 19).
En resumen, la infección por VPH 16 fue el mejor indicador de riesgo
para las LIE de alto y bajo grado, a pesar de las limitaciones reportadas en el
coeficiente de Nagelkerke.
3.6 Riesgo Atribuible a los Expuestos y Porcentaje de Riesgo Atribuible
Poblacional
El riesgo atribuible a los expuestos o fracción etiológica cruda para la infección
por cualquier tipo de VPH asociado a las LIE-cáncer cervicouterino (Tabla 20)
fue del 91%, siendo mayor en las LIE de alto grado-cáncer invasor, 96% que
en las LIE de bajo grado, 83%. En caso tal, de que se interviniera la infección
por el VPH en la población se podría disminuir hasta el 87.5% de las lesiones y
cáncer, el 94.6% de LIE de alto grado-cáncer invasor y el 78% de bajo grado.
Por tipo de ADN de VPH, al VPH 16 se le atribuye el 85.0% de las
lesiones, siendo más alta la proporción en las LIE de bajo grado, 88.0%, que en
las de alto grado-cáncer invasor, 84.0%. Igualmente, si se interviniera este
factor de riesgo en las mujeres mayores de 15 años se podría disminuir hasta
en un 64.6% de las LIE-cáncer cervicouterino, 69.1% de las LIE de alto gradoAsociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
101
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cáncer invasor y un 61.4% de las de bajo grado. La intervención de la infección
por los tipos de VPH 11,18 y 51, tendría un efecto menor en la disminución de
las lesiones neoplásicas en la población.
Tabla 20. PORCENTAJE DE RIESGO ATRIBUIBLE EN EXPUESTOS Y
RIESGO ATRIBUIBLE POBLACiONAL EN LA INFECCIÓN POR VPH.
Colima, 2002.
Tipo VPH
VP
H
16
% RIESGO ATRIBUIBLE EN
% RIESGO ATRIBUIBLE
EXPUESTOS
POBLACIONAL
LIE-cáncer
LIE bajo
LIE alto
LIE-cáncer
LIE bajo
LIE alto
cervicouterino
grado
grado
cervicouterino
grado
Grado
85.0
88.0
84.0
64.6
69.1
61.4
VPH 18
VPH 51
VPH 11
Cualquier
VPH
La
46.0
--48.0
91.0
51.0
81.0
58.0
83.0
------96.0
34.4
--15.1
87.5
22.8
7.0
20.9
78.0
------94.6
infección cervicovaginal y los antecedentes de ITS en la pareja
sexual explican las
LIE de alto grado-cáncer cervicouterino en el 72.8% y
66.3%, respectivamente (Tabla 21).
Si se intervinieran estos factores se
podrían disminuir las LIE-cáncer cervicouterino hasta el 56.4% y 47.5%,
respectivamente. Las intervenciones dirigidas a la prevención y control de las
infecciones vaginales tendrían mayor impacto sobre las LIE de bajo grado,
71.2% que en las LIE de alto grado-cáncer invasor, 45.7%, orientadas a los
antecedentes de ITS en la pareja tiene mayor efecto sobre las LIE de alto
grado-cáncer invasor, 42.7%. Es de considerar, que ambos factores de riesgo
están relacionados con el comportamiento sexual de la mujer y pueden actuar
de manera sinérgica, y posiblemente la intervención de estos podría repercutir
en una disminución mayor de esta patología.
En las LIE de alto grado-cáncer invasor la fracción etiológica atribuida al
inicio de relaciones sexuales antes de 17 años fue de 51.7% y a la multiparidad
de 47.6%. Las intervenciones en la población sobre estos dos factores de
riesgo podrían disminuir aproximadamente una quinta parte esta patología.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
102
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 21. PORCENTAJE DE RIESGO ATRIBUIBLE EN EXPUESTOS Y
RIESGO ATRIBUIBLE POBLACIONAL PARA LOS FACTORES DE RIESGO.
Colima, 2002
FACTOR DE RIESGO
> de 3 partos
EIRS < 17 años
Infección cervicovaginal
Antecedente ITS pareja
Analfabetismo
NSE bajo
Sin antecedente citología
Fum ar
% RIESGO ATRIBUIBLE EN
% RIESGO ATRIBUIBLE
EXPUESTOS
POBLACiONAL
LIE-cáncer
LIE
LIE
LIE-cáncer
LIE
LIE
cervicouterino bajo
alto
cervicouterino
bajo
alto
grado Grado
grado Grado
----47.6
----23.1
----51.7
----23.4
72.8
83.7
63.5
56.4
71.2
45.7
66.3
67.5
52.4
58.3
52.1
70.0
--51.9
-----
80.1
71.0
53.1
73.4
85.3
47.5
7.2
18.0
13.1
8.2
37.2
--17.7
-----
42.7
8.9
17.7
23.0
10.1
El analfabetismo, la ausencia de citologías previas y el NSE bajo,
factores relacionados con las condiciones sociales de la mujer, se les atribuyó
el 67.5%, 58.3% y 52.4%, respectivamente de las LIE-cáncer cervicouterino
(Tabla 21). De estos tres factores, el NSE es el factor que más aporta a la
disminución de las LIE-cáncer cervicouterino, 18%, una vez se eliminará en la
población; es de anotar que este factor de riesgo
está relacionado
directamente con el analfabetismo y la accesibilidad al examen citológico. En
las
de alto grado-cáncer invasor sí se aumentara el acceso al examen
citológico la disminución de esta patología
sería del 23%,
y con el
mejoramiento de las condiciones socioeconómicas hasta el 17.7%.
La
eliminación del analfabetismo contribuiría con una disminución menor, 8.9% de
esta patología; aún así, no menos importante en el mejoramiento de la calidad
de vida de la mujer colimense.
Las intervenciones sobre el consumo del
cigarrillo pueden disminuir hasta un 10.1% de las LIE de alto grado-cáncer
invasor.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
103
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.7 Predicción del Riesgo de LIE y cáncer invasor
Según lo expuesto en la metodología, Capítulo 3, el análisis
discriminante se utilizó con el fin de predecir el riesgo que tienen las
participantes de ser clasificadas en uno de los tres grupos: controles (no
presentar LIE), LIE de bajo grado y LIE de alto grado-cáncer invasor. Después
de verificar los supuestos de normalidad de las variables independientes, y bajo
la recomendación de que al menos en el modelo se incluya una variable en
nivel de medición de razón; la linealidad de las relaciones y la ausencia de
multicolinealidad entre las variables independientes (125), se procedió a la
exploración de los siguientes modelos.
El primero se construyó con los factores de riesgo que presentaron RD
mayor de 1 y estadísticamente significativas (p>0.005) o RD mayor a 1 e
intervalo de confianza con
límite inferior ligeramente menor en el análisis
bivaridado. Se incluyó la infección por VPH 16 por ser el tipo de virus con
mayor fuerza de asociación. Así, los factores de riesgo ingresados en el
análisis discriminante fueron:
infección VPH, presencia de
infección
cervicovaginal, antecedentes de ITS en la pareja sexual, edad de inicio de
relaciones sexuales, partos, escolaridad, NSE, citologías realizadas antes del
diagnóstico y hábito de fumar.
En el primer paso
entró al modelo la infección por VPH 16
que
proporcionó el mínimo valor de la Lambda de Wilks (0,823). En el segundo
paso ingresó la presencia de infecciones vaginales que junto con la infección
por VPH 16 proporcionó el valor mínimo de Lambda de Wilks (0,779), en el
siguiente paso se incluyó la escolaridad que junto con los dos factores de
riesgo seleccionados en los pasos anteriores , presentaron el valor mínimo de
Lambda de Wilks (0,740). En el cuarto paso ingresó el NSE bajo, Lambda de
Wilks (0.708). De último, se adicionó antecedentes de ITS en la pareja sexual,
Lambda de Wilks (0.683). El resto de factores de riesgo fueron eliminados del
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
104
Lucía Stella Tamayo Acevedo
modelo, al no cumplir con el criterio de entrada (F de entrada menores a 3.84)
(Anexo 8. Modelo 1, Tablas 1a, 1c).
La función discriminante (Ds) considerando los valores observados en
las cuatro variables (factores de riesgo) fue:
D s=ßs1VPH16 + ßs2INFV + ßs3E + ßs4NSE + ß s5AITSps + ß s0
VPH16= infección por VPH 16
INFV= presencia infección cervicovaginal
E= escolaridad
NSE=NSE
AITSps= Antecedentes de ITS en la pareja.
Siendo la puntuación discriminante (ds) para cualquier paciente i en la
función discriminante Ds, dis se obtuvo al sustituir en la expresión anterior los
valores observados en los factores de riesgo VPH 16, INFV, E, NSE y AITSsp.
di= ßs1VPH16 + ßs2INFV + ßs3E + ßs4NSE + ß s5AITSps + ß s0
La
ecuación
fue
estadísticamente
significativa
(Lambda
de
Wilks=0,683,Chi-cuadrado=92.242, p=0,000), indicando que la información que
aportó la función a la clasificación de las pacientes es estadísticamente
significativa. Sin embargo, la disminución del valor Lambda de Wilks no fue
tan marcado desde el paso uno hasta el paso cuatro, pasando de 0.823 a
0.683, lo que indicó que los grupos no estaban suficientemente separados y en
consecuencia, posiblemente las funciones discriminantes que resultaron
proporcionen un bajo porcentaje de clasificación correcta en los grupos
(Anexo 8. Modelo 1, Tablas 1a, 1f).
Por otra parte, la proximidad a 1 de los valores de Lambda de Wilks en
cada uno de los factores seleccionados, indica que muy posiblemente el
conjunto de estos factores no aportaron la información suficiente para clasificar
a una mujer en un grupo determinado, o en otras palabras, indicaría que los
grupos están mezclados (Anexo 8. Modelo 1, Tablas 1a,1c).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
105
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Sin embargo, el nivel de tolerancia de las variables estuvo cercano a 1
en cada uno de los pasos, lo que señala que no existe una combinación lineal
entre los factores de
riesgo analizados, o sea que cada uno aportó
información para clasificar a una mujer en un grupo determinado (Anexo 8.
Modelo 1, Tabla 1b).
La correlación canónica y el autovalor asociado a una función, evalúan la
información que aporta cada función discriminante en particular.
En este
modelo la correlación canónica indicó que los cinco factores de riesgo
seleccionados aportan al modelo un 55.1% de la información para clasificar una
paciente, en otras palabras
la correlación canónica está midiendo las
desviaciones de las puntuaciones discriminantes entre grupos respecto a las
desviaciones totales sin distinguir grupo. En cambio, el autovalor mide la
variabilidad total de la nube de puntos proyectada sobre el conjunto de todas
las funciones atribuibles a la función correspondiente (125), en este caso el
95.7% (Anexo
8.
Modelo 1, Tablas 1d), o sea, la segunda función del
modelo no aportaría casi información, por lo tanto es la primera función la que
más información aporta para la clasificación pudiendo prescindir de la segunda.
D 1=(0.701)VPH16 + (0.526)INFV + (-0.419)E + ( -0.354)NSE + (0.321)ITSps
D 2=(0.074)VPH16 + (-532)INFV + (-0.324)E + (0.557)NSE + (0.495)ITSps
La validación de las funciones se hizo mediante el índice de efectividad
de la función discriminante para clasificar correctamente un individuo a partir de
los coeficientes estandarizados de las funciones discriminantes canónicas
(125). La efectividad en los casos seleccionados para clasificar una mujer sin
lesiones en su grupo fue del 88.8%, el resto quedaría clasificado en el grupo de
LIE de bajo grado el 4.6% y en el de alto grado-cáncer invasor el 6.6%. En el
grupo 2, LIE de bajo grado, se clasificó correctamente al 34.1% de las
participantes, quedando el mayor porcentaje clasificado en el grupo 1, el
43.9%. Para el grupo 3, LIE de alto grado-cáncer invasor, sólo se clasificó
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
106
Lucía Stella Tamayo Acevedo
correctamente el 30.9% de las participantes y prácticamente la mitad quedó
clasificada en el grupo 1 (Anexo 8. Modelo 1, Tablas 1h, 1i).
En
comparación
con
las
pacientes
seleccionadas,
en
las
no
seleccionados de manera aleatoria por el programa, el porcentaje correcto de
clasificación en cada uno de los grupos estuvo por debajo, siendo mayor la
diferencia en el grupo 3, la cual disminuyó de 30.9% a 22.2% y el resto fueron
clasificadas en el grupo 2, el 44% y en el grupo 1 el 33.3%. En los controles se
clasificó correctamente al 85.7% y ninguno fue clasificado en el grupo 3,
quedando el resto en el grupo 2. En el grupo 2, LIE de bajo grado se mantuvo
similar el porcentaje de participantes clasificadas correctamente, el 33.3%, con
disminución en las clasificadas en el grupo 1 e incremento en grupo 3. Por lo
tanto, el número de aciertos en la clasificación de aquellas pacientes que se
desconoce a que grupo pertenece es baja particularmente en los grupos 2 y 3,
o sea, las pacientes casos de esta investigación (Anexo 8. Modelo 1, Tabla
1i). El porcentaje de pacientes clasificados correctamente en el total de la
muestra seleccionada fue el 66.9% y en la no seleccionada el 61.1%.
Para probar el modelo 1, en la predicción de la probabilidad que tiene
una mujer de pertenecer a cualquiera de los tres grupos según la presencia o
no de los factores de riesgo determinados en el análisis discriminante, se corrió
nuevamente la función discriminante con los factores de riesgo seleccionados
en la función: infección por VPH 16, infección cervicovaginal, escolaridad, NS E
y antecedentes de ITS de la pareja sexual; y se obtuvieron los coeficientes
estandarizados de las funciones discriminantes canónicas muy semejante al
modelo 1 (Anexo
8.
Modelo 1, Tabla 1i), con la siguientes funciones
discriminantes de predicción:
D 1=(0.687)VPH16 + (0.530)INFV + (-0.337)E + (-0.313)NSE +(0.361)ITSps
D 2=(0.207)VPH16 + (-614)INFV + (-0.180)E + (0.575)NSE + (0.467)ITSps
En cuanto a la clasificación correcta de los individuos, la función lo hizo
en el 87.9% de las integrantes del grupo 1, en el 31.9% de las mujeres del
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
107
Lucía Stella Tamayo Acevedo
grupo 2 y en el 29.7% del grupo 3.
Finalmente, el 65.5% de todas las
participantes fue clasificada correctamente (Anexo 8. Modelo 1, Tabla 1k).
Como modelo alternativo, se consideraron todos los factores de riesgo
estudiados (Tabla 13). Igual que en modelo 1, en el primer paso ingresó la
infección por VPH 16, que proporcionó el mínimo valor de la Lambda de Wilks
(0,812). En el segundo paso lo hizo la presencia de infecciones vaginales que
junto con la infec ción por VPH 16 proporcionó el valor mínimo de Lambda de
Wilks (0,761), al siguiente paso ingreso el NSE, Lambda de Wilks (0,720) y por
último, los antecedentes de ITS en la pareja, Lambda de Wilks (0.692). La
escolaridad, incluida en el modelo anterior, fue eliminada conjuntamente con
los demás factores de riesgo al no cumplir el criterio de entrada (F de entrada
menor a 3.84) (Anexo 8. Modelo 2. Tablas 2a, 2f).
La función discriminante (Ds) obtenida fue:
D s=ßs1VPH16 + ßs2INFV + ßs3NSE + ß s4AITSps + ßs0
VPH16= infección por VPH 16
INFV= presencia infección cervicovaginal
NSE=NSE
AITSps= Antecedentes de ITS en la pareja sexual
La puntuación discriminante (ds) para cualquier paciente i está dada al
sustituir en la expresión anterior los valores observados en los factores de
riesgo VPH 16, INFV, NSE y AITSsp.
di= ßs1VPH16 + ßs2INFV + ßs3NSE + ß s4AITSps + ßs0
Así, la información que brinda esta función a la clasificación de los
pacientes es estadísticamente significativa (Lambda de Wilks=0,692,Chicuadrado=85.275, p=0,000).
En comparación con el modelo anterior, la
disminución del valor Lambda de Wilks fue menor, pasó de 0.812 a 0.692, lo
que hace suponer que estos factores de riesgo no separan bien los grupos y se
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
108
Lucía Stella Tamayo Acevedo
refleja en la clasificación correcta de las participantes en cada uno de ellos
(Anexo 8. Modelo 2, Tablas 2f).
En este caso, los cuatro factores de riesgo seleccionados, estarán
aportando al igual que en el modelo 1, el 55.1% de la información en la
clasificación de la paciente y la función D1 como tal, explicará el 98.4% de los
datos (Anexo 8, Modelo 2, Tabla 2d).
Los coeficientes estandarizados de las funciones canónicas fueron:
D 1=(0.746)VPH16 + (0.453)INFV + (0.392)NSE + (0.356)ITSps
D 2=(-0.368)VPH16 + (0.418)INFV + (0.792)NSE + (0.418)ITSps
El índice de efectividad de la función para clasificar correctamente a las
participantes con este modelo fue inferior al modelo 1. Mejoró la clasificación
de las participantes controles del 88.8% al 91.9%, pero en el grupo 2, LIE de
bajo grado disminuyó a la mitad pasando del 34.1% al 17.1%, y en el grupo 3,
LIE de alto grado-cáncer invasor la disminución fue menor, pasó del 30.9% al
28.2% (Anexo 8. Modelo 2, Tablas 2i, 2h). En general, la función del modelo
2 clasificó correctamente al 65.8% de las participantes y al 58.3% de las
participantes seleccionadas al azar por el programa.
La función discriminante en la predicción del Modelo 2 con los factores
de riesgo seleccionados fue:
D 1=(0.710)VPH16 + (0.486)INFV + (-0.358)NSE + (0.381)ITSps
D 2=(-0.136)VPH16 + (-0.815)INFV + (-0.092)NSE + (-0.553)ITSps
En cuanto a la clasificación correcta de los individuos mediante la
ecuación de predicción, la función clasificó al 91.9% de las participantes en el
grupo 1, al 8.5% de las participantes del grupo 2 y al 37.5% del grupo 3. O
sea, que no alcanzó a diferenciar las pacientes con LIE de bajo grado. El
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
109
Lucía Stella Tamayo Acevedo
65.8% de las participantes estuvo
correctamente clasificada (Anexo
8.
Modelo 2, Tablas 2j, 2k).
En resumen, la función que mejor discrimina la clasificación de una
mujer mayor de 15 años en uno de los tres grupos: sin lesión, LIE de bajo
grado y LIE de alto grado-cáncer invasor fue la función D1 del modelo 1.
3.7.1 Aplicación de la predicción de LIE y cáncer cervicouterino
Para ejemplarizar
análisis discriminante
la aplicación de la
predicción del modelo 1 del
se describen las probabilidades que tiene una
participante de ser clasificada en uno de los tres grupos: Sin lesiones, LIE de
bajo grado y LIE de alto grado-cáncer invasor. Estas fueron elegidas al azar.
La participante número 28, según la muestra estudiada es un control y
posee los siguientes factores de riesgo: negativa a VPH 16, tiene infección
cervicovaginal, estudio hasta 6 de primaria, pertenece al NSE bajo y su pareja
sexual tiene antecedentes de ITS (Tabla 22).
Tabla 22.
FACTORES DE RIESGO DE ALGUNAS PARTICIPANTES
SELECCIONADAS AL AZAR DE LA MUESTRA ESTUDIADA. Colima, 2002
Número de
Infección
Infección
Escolaridad
NSE
Antecedentes Diagnósticos
caso
VPH 16
vaginal
(años)
28
No
Si
6
Bajo
Si
Control
35
Si
Si
12
Alto
Si
Ca in situ
95
Si
Si
9
Alto
No
Control
102
Si
Si
9
Medio
Si
NIC I
109
Si
Si
6
Medio
Si
NIC II
ITS pareja
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
110
Lucía Stella Tamayo Acevedo
En la predicción fue clasificada en el grupo sin lesión, con una
probabilidad del 0.60 de pertenecer a este, del 0.16 de pertenecer al grupo de
LIE de bajo grado y del 0.24 al grupo de LIE de alto grado-cáncer invasor
(Tabla 23).
Esta señora, de los 5 factores de riesgo que predicen la
probabilidad de tener o no LIE-cáncer cervicouterino, no posee dos, siendo uno
de ellos tiene del VPH 16, quien tuvo mayor capacidad de explicar la etiología
de las lesiones neoplásicas y el cáncer.
En el caso 95, que es otro control, aunque la máxima probabilidad la
clasifica en el grupo 1, la probabilidad de pertenecer al grupo 2 y 3 son muy
altas, de 0.30 y 0.31 respectivamente.
A diferencia de la
anterior, esta
participante es positiva a VPH 16 y su pareja sexual no tiene antecedentes de
ITS, factor que mostró consistencia en la asociación con las LIE-cáncer
cervicouterino.
Tabla
23.
PROBABILIDAD
DE
LAS
PARTICIPANTES
DE
SER
CLASIFICADAS EN UNO DE LOS GRUPOS. Colima, 2002
Número de
Grupo
caso
pronosticado
Probabilidad
Prob. de
Prob. de
Prob. de
pertenecer al
pertenecer al
pertenecer al
grupo 1
grupo 2
grupo 3
28
1
0.60
0.60
0.16
0.24
35
3
0.45
0.16
0.38
0.45
95
1
0.39
0.39
0.30
0.31
102
3
0.45
0.16
0.38
0.45
109
3
0.45
0.16
0.38
0.45
El caso 102, el diagnóstico es LIE de bajo grado (NIC I), y fue clasificada
en el grupo 3 (LIE de alto grado-cáncer invasor). Esta participante presenta de
los cinco factores de riesgo, tres que mostraron consistencia en la asociación
con las lesiones y el cáncer. El NSE medio y la escolaridad hasta noveno,
posiblemente tuvieron menos efecto en la predicción. Aún así, aunque las
probabilidades de pertenecer a uno de los tres grupos fueron similares, y en
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
111
Lucía Stella Tamayo Acevedo
aras de la prevención los tres primeros factores de riesgo pueden ser buenos
predictores del riesgo.
El caso 109, diagnosticada como LIE de alto grado (NIC II), el
comportamiento de los factores de riesgo es muy similar al caso anterior, fue
clasificada correctamente en el grupo 3, con una probabilidad de 0.45, seguida
de la probabilidad 0.38 de pertenecer al grupo 2 y menor para el grupo 1, de
0.16. Aún así, sus máximas probabilidades la ubicaron en los dos grupos de
LIE. Finalmente, el caso 35 con diagnóstico de cáncer in situ (LIE de alto
grado), la máxima probabilidad se presentó para el mismo grupo, 0.45 y con
iguales probabilidades de pertenecer al grupo 2 y 1 a las presentadas en el
caso anterior. Es de anotar que esta paciente tenía mejor nivel educativo y
pertenecía al NSE alto.
En resumen, la infección por VPH 16 puede ser un buen predictor de la
probabilidad de tener o no LIE-cáncer cervicouterino, acompañado de la
infección cervicovaginal y los antecedentes de ITS de la pareja. Sin embargo,
es de anotar que en esta investigación el análisis discriminante mostró que los
grupos estaban mezclados, valorado en la baja diferencias de las medias de
los factores de riesgos entre los grupos.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
CAPITULO 4. DISCUSIÓN
La discusión de los hallazgos de esta tesis se abordan desde los
aspectos: metodológico por considerarse que influyó en los resultados
obtenidos, la comparación de la asociación de los factores de riesgo con las
LIE cáncer cervicouterino, ajustado por edad (análisis bivariado) y por los
demás factores en estudio, y la predicción del riesgo que tiene una mujer de
tener ésta patología.
Consideraciones metodológicas. Los estudios de casos y controles
que se han centrado en investigar la asociación de los factores de riesgo,
principalmente la infección por el VPH con el cáncer cervicouterino, en su
mayoría se han realizado en mujeres con cáncer in sitú y cáncer invasor, como
es de esperar, el efecto final a la exposición. Sin embargo, este estudio analizó
mujeres con LIE (NIC I-II-III) y cáncer invasor al considerar el cáncer como un
proceso continuo (50), a través del cual se podría sopesar el efecto de los
factores de riesgo antes de que se establezca la enfermedad como tal. Este
enfoque permitirá intervenir oportunamente los factores de riesgo y detectar de
manera precoz las mujeres en los primeros estadios del cáncer.
Generalmente, las investigaciones que han tenido por objetivo estudiar
el papel del VPH en las LIE-cáncer cervicouterino no incluyen el NIC I;
consideran que desde el punto de vista cito-histológico se pueden confundir los
signos morfológicos que presenta la infección por VPH con el NIC I.
La
diferencia radica, en la infección por VPH se encuentran los coilocitos que son
células intermedias con un gran halo perinuclear y un núcleo hipertrófico e
hipercromático; además se pueden encontrar los disqueratocitos y macrocitos
sin que estos sean patognomónicos de la entidad. En el NIC I (displasia leve)
se observa hipertrofia nuclear con leve hipercromatismo y sin halo perinuclear,
además no hay signos de queratinización como los disqueratocitos, a no ser
que esté asociada con una infección por VPH.
Bajo estos términos, la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
113
Lucía Stella Tamayo Acevedo
presencia de c oilocitos con todos los criterios morfológicos da una precisión en
el diagnóstico del VPH entre el 70% y el 80% (126,128).
En este estudio, el hecho de utilizar la clasificación del Sistema
Bethesda (60) para seleccionar los casos, excluyendo de las LIE de bajo grado
a las mujeres con signos histológicos de infección por VPH, favoreció la no
inclusión de pacientes con VPH como casos. Por otro lado, el bajo número de
mujeres con cáncer invasor, ocho pacientes, agrupadas en las LIE de alto
grado para el análisis de los factores de riesgo, no afectó la comparación del
comportamiento de éstos con los obtenidos en estudios realizados en mujeres
con cáncer cervicouterino, ya que Bosch et al., anota en su estudio realizado
en paciente s con NIC III y cáncer invasor
que los factores de riesgo
observados en ambos estadios, no influyen en el avance de las lesiones (30).
El diseño de casos y controles se considera el tipo de estudio más
factible en este contexto.
Por razones éticas no es posible llevar a cabo
estudios experimentales o de cohorte para probar la hipótesis de asociación de
los factores de riesgo involucrados con las LIE -cáncer invasor. Los estudios de
cohorte
requieren largos períodos de seguimiento con un subsecuente
incremento en los costos.
Los controles se seleccionaron más o menos 5 años por la edad del
caso, con el fin de controlar la edad como variable de confusión relacionada
con la exposición a la infección por VPH y la paridad, principalmente. En este
estudio, la edad media de las participantes casos fue de 36 años y en los
controles de 37.7 años, sin mostrar diferencias significativas sus medias (t
student 0.984, p=0.326). Los casos y los controles compartieron características
sociodemográficas
muy
similares;
por
lo
tanto
no
hubo
diferencia
estadísticamente significativas en el estado civil, la ocupación, distribución por
municipios y procedencia; desde este punto de vista, los grupos fueron
homogéneos.
Los resultados obtenidos en esta investigación no están exentos de los
efectos del poder estadístico para detectar diferencia entre los casos y
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
114
Lucía Stella Tamayo Acevedo
controles, la presencia de sesgos y de asociaciones espúreas. Estos aspectos
se controlaron
instrumentos,
al máximo durante la investigación en el diseño de los
la
estandarización de las técnicas y protocolos, y el
procesamiento de los datos. En la división de los casos en LIE de bajo grado y
alto grado-cáncer invasor se esperó una disminución en el nivel de confianza y
el poder de la prueba para detectar diferencias significativas entre los casos y
controles, la cual no fue muy marcada. Bajo los parámetros con los cuales se
calculó el tamaño de la muestra inicial, se analizó el tamaño de la muestra de
cada uno de los subgrupos, considerando principalmente la relación casocontrol, las cuales fueron en las LIE de bajo grado de 1:3.7 y en las de alto
grado-cáncer invasor de 1:2.6. En los resultados finales, se conservó el poder
de la prueba del 80% para ambos grupos y el nivel de confianza del 87% en
las LIE de bajo grado y del 93% en las de alto grado-cáncer invasor. Es de
notar, que los cálculos realizados en ambos grupos se hizo con los parámetros
iniciales del tamaño muestral.
Es importante considerar ciertos sesgos potenciales relacionados con el
problema de clasificación de los controles, pues la baja sensibilidad de la
citología para detectar LIE, unido a las deficiencias en el control de calidad del
PDOC en México, están a favor de clasificar una mujer negativa a LIE o cáncer
cervicouterino, cuando es verdaderamente positiva.
En 1994 en México,
Lazcano et al., evaluaron la concordancia de patólogos y citotecnólogos en el
reporte de cambios celulares del epitelio y variación morfológica del
Papanicolaou, ante la baja concordancia encontrada para los diagnós ticos, en
el caso de la LIE de bajo grado y cáncer invasor -índice de Kappla 0.30-,
sugieren el readiestramiento para el personal, además de la adopción del
sistema Bethesta,
con el fin de
unificar criterios diagnósticos, tener una
nomenclatura eficiente y mecanismos de control de calidad, tanto en la
obtención del espécimen como en la precisión del diagnóstico (129,130). Este
sistema se ha adoptado en América del Norte y algunos países de Europa. En
América Latina su implementación se está iniciando,
y actualmente en el
Estado de Colima no se lleva, aunque se realizan acciones de control de
calidad y capacitación al personal técnico
para mejorar la calidad del
Papanicolaou.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
115
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Por lo anterior expuesto, en este estudio el diagnóstico citológico de las
participantes controles fue revisado por los patólogos de la Universidad de
Colima y reportado en los equivalentes a la clasificación por Papanicolaou,
Richard, OMS y Bethesda con el fin de evitar los diagnósticos equívocos en los
controles.
Una de las ventajas del Sistema Bethesda es que integra al reporte la
calidad de la muestra cervicovaginal (60), pues de ésta dependen la
observación e interpretación de los hallazgos citológicos. En esta investigación
se
eliminaron
del
estudio
las
participantes
controles
cuya
muestra
cervicovaginal no cumplía los requisitos de calidad de la muestra con el fin de
evitar errores de diagnóstico en la citología. Lazcano et al., en el estudio
realizado en
Ciudad de México en una muestra probabilística de 6011
citologías, evaluaron la calidad de las placas, mediante un índice basado en la
presencia de células endocervicales, moco y metaplasia epidermoide. El índice
construido reveló que el 64.1% de los especímenes son de baja calidad, 17.2%
de mediana calidad, 11% de buena calidad y 7.7% de alta calidad (130).
En esta investigación el diagnóstico de las participantes casos se hizo
por histopatología, prueba considerada de oro en el diagnóstico de LIE-cáncer
invasor, frente a los diagnósticos citológico y colposcópico, elu diendo de esta
manera estimativos sesgados en la clasificación del caso, debido a que la baja
especificidad y sensibilidad en el diagnóstico produce subtestimación en las
RD. Aunque, se contó en el estudio con dos ginecólogos colposcópistas de
amplia trayectoria, se pudo haber incurrido en un sesgo al tomar la biopsia de
zonas que no fueran las más representativas de la lesión.
En la indagación de los factores de riesgo, se pudo incurrir en sesgos de
información por parte de las participantes, ya sea por olvido (el tiempo de uso
de los anticonceptivos), por no contar con la información precisa (antecedentes
de
ITS),
por
censura
(comportamiento
sexual),
o
simplemente
por
desconocimiento (antecedentes familiares de cáncer, circuncisión en la pareja).
Los
antecedentes
gineco-obstétricos
por
ser
condiciones
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
116
socialmente
Lucía Stella Tamayo Acevedo
inherentes a la mujer se pueden considerar menos afectados por los sesgos de
información.
En cuanto a la sensibilidad y especificidad de la RCP para detectar ADN
de VPH, su alta sensibilid ad se explica en la capacidad que tiene para detectar
desde 10 a 100 moléculas de VPH, en cambio la hibridación detecta un pg ó
aproximadamente 10 5 moléculas de ADN de VPH (131).
Tham
et al.,
evaluaron sensibilidad de la hibridación por “Southern Blot” y de la PCR en la
detección de los tipos de VPH y reportaron para la primera una sensibilidad del
74% en la identificación de los tipos 16,11,18,31,33, predominando los tipos 16
y 18, y para
la PCR del 100% en la identificación de los tipos de VPH
11,16,18 (131).
Entre los hallazgos de esta investigación, la edad de las participantes
casos según el tipo de lesión fue muy similar al descrito en México (6), siendo
la tercera y cuarta década de la vida las edades que concentraron la mayor
parte de los casos de cáncer in sitú, observándose diferencias con las edades
reportadas en los países desarrollados,
en donde esta patología afecta
principalmente a las mujeres después de la cuarta década, y la mayoría de los
casos ocurren a partir de los 60 años (2,3). Esta situación la explican en el
éxito que han tenido los programas de detección precoz del cáncer
cervicouterino, dadas las condiciones de amplia cobertura en los servicios de
salud, mejor nivel educativo y buenas condiciones de vida de las mujeres en
estos países (2,3).
En este estudio el 38.3% de las mujeres con NIC I eran menores de 31
años, con NIC II el 55%, NIC III el 31.3% y cáncer in sitú el 30%. Es de
resaltar, que aproximadamente la tercera parte de las LIE de alto grado (34%)
se presentaron en menores de 31 años, y dos casos de NIC II en menores de
20, por lo tanto se observó un descenso en las edades de presentación del
NIC I- II-III con relación a lo reportado por Ruiz y García en México en 1985
(55). Lo que posiblemente indica, que las LIE están afectando a las mujeres
en edades más tempranas o se está haciendo detección precoz en población
más joven.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
117
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Infección por VPH. En las participantes casos la prevalencia de la
infección por cualquier tipo de VPH detectado por RCP fue del 96.4%, muy
similar a lo reportado por otros estudios que han utilizado técnicas moleculares,
principalmente la hibridación. En los controles la prevalencia del virus fue del
71.0%, hasta ahora la más alta de las reportadas por la literatura (10-12,20-35).
En el estudio multicéntrico, dirigido por la AIIC en 22 países durante el período
1985-1997, la prevalencia promedio de VPH en los controles fue del 13.7%
(132), entre los países participantes se cuenta: Morocco, 20.5%, Paraguay,
19.8%, Brasil,17%, Colombia,13.3%, Tailandia 16% y Filipinas, 9.2%, países
considerados de alto riesgo para el cáncer cervicouterino (26-30,34).
En
Noruega, Oslen et al., reportaron VPH en el 15.4% de los controles, Liaw et
al, en Taiwan, en el 9.2% ), Becker et al., en Nuevo México en el 42.1% y
Schiffman et al., en Pórtland en el 17.7%, en contraste con la baja prevalencia
hallada por Peng et al. en China, 1.4%, país considerado de bajo riesgo para
el cáncer cervicouterino (31-33,35,133).
En México, Hernández et al.,
detectaron el VPH en el 13.2% de los controles poblacionales (94), y Juárez et
al.,
en mujeres trabajadoras sexuales informó una prevalencia del 48.9%
(134).
La diferencia en las prevalencias de infección por el VPH en los
controles, posiblemente se debe a la estructura de edad de las participantes, la
procedencia y el grado de precisión de las técnicas moleculares utilizadas. Así,
las prevalencias elevadas en Pórtland y Noruega, países considerados de bajo
riesgo para el cáncer cervicouterino, se debe a que los controles eran de
menor edad y las técnicas más sensibles (32,35); mientras que la alta
prevalencia en controles de Nuevo México, se le atribuye a la procedencia de
las pacientes de las clínicas de colposcopia (31); situación que es c omparable
con la hallada en esta investigación, ya que la alta prevalencia se debe a la
sensibilidad de la prueba (RCP) y procedencia institucional de los controles,
que fueron en su mayoría mujeres consultantes en los programas preventivos
de detección de cáncer de ambas instituciones de salud. Aún así, la
prevalencia detectada está por encima de las reportadas en población de alto
riesgo.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
118
Lucía Stella Tamayo Acevedo
En los últimos años, se reportan tasas más altas de infección por VPH
en mujeres sin LIE. Brisson et al., en Quebed, en universitarias con citología
normal y positivas a VPH, identificaron ADN de VPH por RCP en el 50.8%
(135). Shah et al., en mujeres que consultan en clínicas del ejercito, población
de alto riesgo, detectaron la infección en el 50.0% de ellas (136). Por lo tanto,
si la infección por VPH se considera de transmisión sexual, en la dinámica de
su comportamiento se podría esperar un incremento debido a cambios en los
patrones de comportamiento, prácticas sexuales y movilidad de la población,
entre otros.
Considerando los tipos de ADN de VPH, la enzima de restricción RsaI
empleada en este estudió, permitió la identificación de 9 tipos, dos de ellos de
bajo riesgo (6 y11) y el resto de alto riesgo (16,18.31,33,35,39 y 51); los cuales
abarcan más del 90% de los tipos de ADN del virus que afectan la región
anogenital (81,82,83). En Paraguay, Rolon et al., detectaron en los casos 18
tipos diferentes de VPH y 11 tipos en los controles, mientras que en Morocco,
Choaoki
et al., identificaron 15 tipos de VPH en tumores de células
escamosas, 6 tipos en adenocarcinomas y 17 en los controles (27), siendo
mayor el número de tipos presentes en este último grupo. Sin embargo, estos
hallazgos no son comparables, pues la identificación de los tipos de VPH
depende de la técnica molecular y los iniciadores utilizados para detectar el
ADN, más si se podrían comparar desde la perspectiva de las infecciones
mixtas, o sea el número de tipos de ADN presentes en el espécimen cervical
de una mujer.
La alta prevalencia de las
infecciones mixtas fue otro hallazgo
importante en esta investigación, detectándose en el 74.7% de los casos y en
el 43.5% de los controles, prevalencias muy altas si se comparan con las
reportadas en otras investigaciones. Por ejemplo en el es tudio multicéntrico de
la IIAC, en promedio detectaron dos o más tipos en el 7.3% de los casos y en
el 1.9% de los controles. Es este mismo estudio, en Brasil, ninguna de las
pacientes controles presentó más de dos tipos, en Filipinas el 14%, Tailandia,
9.8%, Morocco, 5.3% y Paraguay el 3.3% (26-29). En el Distrito Federal en
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
119
Lucía Stella Tamayo Acevedo
México, Hernández
et al., reportaron dos o más tipos en el 7.7% de los
cánceres de células escamosas, 15.5% en los adenocarcinomas y el 1.3% de
los controles (94), y en Paragua y las infecciones mixtas se presentaron en el
18.6% de los casos (28).
El hecho de que diferentes tipos de ADN de VPH estén presentes en el
cérvix, se podría considerar que actúan de manera sinérgica. Situación que se
pudo dar en esta investigación, al observar un incremento en el riesgo de LIEcáncer cervicouterino a partir de la infección por dos o más tipos, siendo más
marcada en las LIE de alto grado-cáncer invasor, en donde la infección múltiple
por 5 tipos de VPH incrementó el riesgo en 78 veces en comparación con las
mujeres sin la infección; muy diferente a lo reportado en el estudio en Morocco,
que aunque el riesgo de cáncer cervicouterino por la infección con dos tipos
de VPH
fue más alto al hallado en un sólo tipo, no mostró diferencias
estadísticamente significativas (27).
En el cotejo de las
OR obtenidas en los diferentes estudios es
importante considerar las condiciones bajo las cuales se calcularon, como
ajuste de variables, clasificación del carcinoma y tamaño de la muestra, entre
otras. Así, el estudio multicéntrico que ha utilizado metodología estandarizada
en el diseño de la investigación, reportó un promedio de OR para cáncer
cervicouterino en función del la infección de VPH después de ajustar por edad,
de 83.3 veces (IC95%:54.9 <OR<105.3), siendo mayor en Filipinas (OR:156,
IC95%:87<OR<280)
(26)
y
menor
en
Colombia
(RD:15.6,
IC95%:6.9<OR<34.7),
esta última cifra la consideran subestimada por el tipo
de técnica utilizada para el diagnóstico de la infección (30).
En esta inves tigación, el riesgo para LIE-cáncer cervicouterino en
presencia de la infección por cualquier tipo y ajustado por la edad fue de 10.9
veces (IC95%:3.63<RD<36.79), siendo ligeramente mayor en las LIE de bajo
grado que en las de alto grado-cáncer invasor. Al ajustar en la regresión
logística la infección por VPH por los otros factores de riesgo estudiados
(Modelo 1), el riesgo se incrementó a 14.6 veces (IC95%:4.6<RD<46.1),
aumento que se mantiene en las LIE de alto grado-cáncer invasor, más no en
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
las LIE de bajo grado. Aún así, estos riesgos fueron menores a los reportados
en la mayoría de los estudios de casos y controles realizados hasta ahora (1012,20-35), influyendo posiblemente la alta prevalencia de VPH reportada en los
controles en este estudio.
En cuanto a la patogénicidad del virus, al VPH 16 se le atribuye mayor
fuerza de asociación con las LIE-cáncer cervicouterino.
En este estudio, la
prevalencia del VPH 16 en los casos fue del 75.7%, más del doble de lo
hallado en los controles, 31.3%. Prevalencias similares se han presentado en
los casos de los estudios realizados en Morocco, 71.6%, Noruega 65.3%,
Tailandia, 60%, Brasil, 53.8%, Nuevo México, 52.4% y México, 48.9%
(27,29,31,32,34,94). En los controles la prevalencia del VPH 16 fue del 31.3%,
siendo mayor a las reportadas en estudios anteriores, que fluctúan entre el
1.3% en Filipinas y el 9.2% en Colombia (26,30), por lo tanto, se podría
considerar a las mujeres de Colima población de alto riesgo, aunque el
indicador por si solo no sea suficiente.
Desde la perspectiva epidemiológica es más preciso medir la fuerza de
asociación de un factor de riesgo, en este caso el riesgo que tienen las mujeres
infectadas con VPH 16 de desarrollar LIE -cáncer cervicouterino con relación a
las no infectadas ; el cual fue de 6.84 veces (IC95%:3.87<RD<12.18),
disminuyendo
a
4.1
(IC95%:2.2<RD<7.9),
después
de
ajustarlo
por
antecedentes de ITS en la pareja, presencia de infección cervicovaginal, nivel
socioeconómico bajo e infección por cualquier tipo de VPH, riesgo muy similar
al reportado por Hernández et al., de 5.48 veces (IC95%:3.07<OR<9.62) (94),
después de ajustar por nivel socioeconómico, edad de inicio de relaciones
sexuales, número de compañeros sexuales e hijos. Sin duda, en la virulencia y
patogénicidad del VPH 16 estarían comprometidos factores inmunológicos y
genéticos, tipo complejo de HLA que hacen que el virus se replique, se quede
en forma episomal en la célula o se aborte la infección. La consideración de
estos factores complementa el concepto de riesgo.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
Ante la frecuencia de VPH 16 tanto en población sana como en mujeres
con LIE-cáncer invasor, algunos autores proponen la hipótesis de la existencia
de variantes más oncogénicas. En México, Berumen et al., detectaron con
mayor frecuencia la presencia de la variante asiático americana (AAc) del VPH
16 en mujeres con cáncer cervicouterino, considerada de alto riesgo
oncogénico y posiblemente responsable de los cánceres en mujeres menores
de 35 años (137).
En cuanto a la combinación de o
l s tipos de VPH 16/18, aislados con
mayor frecuencia en mujeres con cáncer cervicouterino, en esta investigación
se detectaron conjuntamente en el 35.1% de los casos y en el 15% de los
controles; estando por debajo de las prevalencias reportadas en los casos de
las investigaciones de Morocco, 53.3% y Paraguay, 50% (27,28). En ciudad
de México, el riesgo de las mujeres de tener cáncer cervicouterino con la
combinación
VPH 16/18 fue de 7.16 veces (IC95%:4.06<OR<12.65) (94),
prácticamente la mitad del reportado en esta investigación que fue de 18.4
veces.
Rolon et al., en Paraguay, identificaron en mujeres con infecciones
mixtas al menos la presencia de un VPH de alto riesgo para cáncer
cervicouterino (28). En este estudio el 95.3% de los casos y el 92.7% de los
controles, poseían un tipo de alto riesgo, por lo tanto la presencia o no de un
virus de alto riesgo no determinó el riesgo.
Con menor frecuencia se reporta la presencia de otros tipos de VPH de
alto riesgo, comprometidos con el cáncer cervicouterino. Es de resaltar, que en
este estudio las prevalencias por estos tipos de VPH fueron
altas en
comparación a lo reportado en otros estudios. El VPH 31 fue el más frecuente,
y a la vez mayor en los
por el VPH 33, que fue
controles, 27.8%, que en los casos,19.8%, seguido
más frecuente en los casos,14.4%, que en los
controles,8.0%, al igual que el VPH 51, detectándose en menor proporción
que los dos tipos anteriores. Los VPH 35 y 39 conservaron distribuciones
similares tanto en los casos como en los controles y con frecuencia más bajas.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
Ninguno de esto tipos de VPH se asoció a las LIE-cáncer cervicouterino.
La AIIC en su estudio multicéntrico encontraron VPH 45 en el 4.2% de
los casos y en el 3.9% de los controles, y VPH 31 en el 3.7% de los casos y en
el 4.8% de los controles, ambos mostraron una fuerte asociación con el cáncer
cervicouterino,
OR:1481 y OR:71.5, respectivamente.
Los tipos VPH
33,35,52,59,58 y 51 detectados por ellos, aunque fueron menos frecuentes,
también se asociaron al cáncer (132). En Morocco, Chaouki et al., asociaron
el VPH 45 al cáncer cervicouterino, (OR: 54.8,IC95%:12.1<OR<248.9) (27). En
Paraguay, Rolon et al., reportaron asociación del cáncer invasor con VPH 31
(OR:110), VPH 33 (OR:261), VPH 45 (OR:129) y VPH 58 (OR:36), este mismo
autor reportó prevalencias bajas en los casos para el VPH 31, 4.4%, VPH 33,
del 8%, VPH 45, del 6.2%, y en controles del 2.2% para los mismo tipos (28).
Sasagawa en 107 mujeres japonesas con LIE o cáncer invasor, detectó VPH
33 en el 71% de las LIE de bajo grado, 4.7 veces más frecuente que en las LIE
de alto riesgo, 15% (138). Ngelangel et al., en Filipinas reportaron que los tipos
de VPH 6,11,26,33,34,35,40.42,43,44,54,57, 61, MM7 y CP4173, no se
identificaron
en los tumores. En cambio los tipos 16,18,45,52,51 se
identificaron en las pacientes con cáncer escamoso (26).
Con los resultados presentados hasta ahora, todavía existe controversia
sobre la distribución y asociación de estos tipos de VPH menos frecuentes con
el cáncer cervicouterino, lo cual explicaría, que no están comprometidos con la
evolución de las LIE a cáncer; aunque se encuentren presentes. Muy diferente,
a lo ya expuestos con el VPH 16, que muestra fuerte y consistente asociación
con el cáncer en los estudios revisados.
La prevalencia de la infección por el VPH según el tipo de lesión
intraepitelial, puede ser un indicador de la oncogénicidad del virus. En
Alemania, Nindl et al., utilizaron métodos de RCP e hibridación por “Southern
Blot” y detectaron VPH en el 84% de las LIE de bajo grado (NIC I), y en las LIE
de alto grado, en el 94% de las NIC II y en el 97% de las NIC III. El VPH de
alto riesgo lo detectaron en el 47% de las NIC I, en el 77% de las NIC II y en el
97% de NIC III, mostrando una tendencia significativa. Los tipos 39,51 y 58
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
fueron encontrados únicamente en la LIE de bajo grado, en frecuencias entre
2% y 8%. El VPH 16 y 31 los hallaron entre el 12% y 2% de las NIC I, 35%21% de las NIC II y 74% y 13% de las NIC III. La carga viral es timada por
métodos semicuantitativos fue similar en LIE de alto y bajo grado sin encontrar
diferencias significativas (128). Si se comparan estos hallazgos con los
reportados por esta investigación, se observaron prevalencia más altas y muy
similares en los tres estadios de las lesiones, así: en el 93.6% de las NIC I, en
el 95% de NIC II y en el 100% de las NIC III, cáncer in sitú e invasor. El VPH
16 fue más frecuente en las NIC I, 78.7%, que en las NIC II y NIC III, en las
cuales la prevalencia fueron de 65% y 62.5%, respectivamente. En el cáncer
cervicouterino se detectó el VPH 16 en todos los casos.
Estos hallazgos indican que posiblemente los VPH de alto riesgo, están
comprometidos en la evolución de las lesiones neoplásicas a cáncer invasor,
principalmente los VPH 16/18, en quienes no se ha encontrado expresión
morfológica viral ya que parte del genoma viral E6-E7 se integran al ADN del
huésped y tienen propiedades transformadoras.
Sobre los demás factores de riesgo para el cáncer cervicouterino
considerados en esta investigación, se debe señalar que están determinados
por las características culturales, sociales, económicas y políticas de salud que
rigen particularmente a cada grupo, región y país en donde se han efectuado
los estudios de casos y controles.
De ahí, que la interpretación de las
diferencias en el comportamiento de éstos es compleja, y de una u otra manera
pueden ser indicadores trazadores de acuerdo a su caracterización en una
determinada región.
Según lo anterior,
se comparan las asociaciones
reportadas en este estudio con las de otros estudios de diseño metodológico
similar.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
Factores de riesgo gineco-obstétricos: Los anticonceptivos orales, el
dispositivo intrauterino, embarazos, partos y abortos son factores que indican la
exposición del cuello cervical al trauma. En este estudio, sólo se encontró
asociación de las LIE de alto grado-cáncer invasor con la paridad mayor de tres
hijos (RD:1.91, IC95%:1.03<RD<3.57). Al ajustar en los modelos de regresión
logística cada factor de riesgo de este componente por los factores
involucrados, ninguno se asoció a las LIE y cáncer.
reportaron Hernández et al., en México,
Resultados similares
al no encontrar asociación de la
paridad y el uso de anticonceptivos hormonales con el cáncer cervicouterino,
después de ajustar por la infección por VPH (94). Diferente a lo reportado por
Chaouki et al. en Morocco, que asociaron al cáncer al uso de anticonceptivos
orales por más de cinco años y la alta paridad (27). Rolon et al., en Paraguay,
reportaron
hallazgos
similares
para
la
paridad
mayor
a
5
hijos
(OR:9.3,IC95%:3.6<OR<-23.9), en cambio, el uso de anticonceptivos fue un
factor protector (OR:0.3,IC95%:0.1<OR<0.6) (28). Esto es de explicarse ante
el supuesto de que las mujeres que acuden a los programas de planificación
familiar tienen mayor probabilidad de realizarse la citología e informarse sobre
la prevención del cáncer.
En México en el estado de Zacatecas, Castañeda et al., asociaron el
cáncer cervicouterino con más de 12 embarazos, en comparación con aquellas
que tenían menos de 3 (RM:5.2,IC95%:2.6<OR<10.5), al igual que la paridad
(OR:5.1,IC95%:2.4<OR<11) y el uso de anticonceptivos hormonales (RM:1.9,
IC95% 1.3-3.4) (139).
Lazcano et al.,
en un estudio realizado en ocho
hospitales en Ciudad de México, reportó la asociación a partir del tercer hijo
(RM:1.81, IC95%:1.21<OR< -2.73), con una tendencia al riesgo significativo en
el análisis multivariante. La operación cesárea sin antecedentes de partos tuvo
un efecto protector, por ejemplo al tomar como referencia un parto estimaron
una OR:0.28 (IC95%:0.13>OR<0.61) (140). Es de anotar, que en estos dos
estudios los autores no determinaron la infección por VPH.
En el estudio multicéntrico de la AIIC, la relación del cáncer
cervicouterino con los anticonceptivos ajustado por la infección por VPH, edad
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
y nivel educativo, representó un riesgo 1.47 veces (IC95%:1.02<OR<-2.12),
observándose mayor asociación con el uso de anticonceptivos a partir de 5 a 9
años
(OR:2.72,IC95%:1.36<OR<5.46)
y
por
más
de
10
años
(OR:4.48,IC95%:2.24<OR<-9.36) (132).
Es de recordar, que la OR/RD está afectada por la frecuencia del factor
de riesgo en la población y en la medida que las proporciones se igualen entre
casos y controles la asoc iación tiende a desaparecer. Otro aspecto que pudo
influir en la ausencia de asociación estos factores en la investigación, podría
ser el alto porcentaje de mujeres menores de 41 años (69.6%) participantes en
el estudio; grupos de edades en los cuales posiblemente ya han tenido impacto
las políticas de control demográficos, entre ellas, la disminución del promedio
de hijos nacidos por mujer y la masificación de los métodos anticonceptivos.
Factores de riesgo- comportamiento sexual.
Para introducir el
análisis de este componente, se considera de importancia exponer los
hallazgos de la investigación de Schlecht et al., quienes estudiaron los sesgos
de memoria que tenían las mujeres participantes en 6 estudios de casos y
controles sobre cáncer cervicouterino. Encontraron que después de interrogar
por tres veces en momentos diferentes a una mujer sobre la edad del primer
coito y el número de parejas sexuales, el 60-85% de las mujeres respondieron
siempre lo mismo sobre la edad del primer coito, y entre 20% y 77%, lo hicieron
para el número de parejas. Por lo tanto, recomiendan que estos dos factores
no son buenos predictores de riesgo en el cáncer cervicouterino (141). Muy
posiblemente,
estos
sesgos
interfieren
la
asociación
con
el
cáncer
cervicouterino dependiendo de las condiciones socio -culturales de la población
en donde se realice el estudio.
El inicio de las relaciones sexuales antes de 17 años fue uno de los
factores de riesgo asociado a las LIE de alto grado-cáncer invasor (RD:2.07,
IC95%:1.1<RD<3.9), asociación que se conservó al ajustar el riesgo en la
regresión logística por el resto de factores. Hallazgo similar, reportaron
Hernández et al., con el inicio de relaciones sexuales antes de 15 años
(OR:2.5,IC:95%.1<OR<5.41), significancia que estuvo determinada por el
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
126
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cáncer invasor (RD:2.4), más no por el cáncer in situ (94). Según los reportes
de Lazcano et al., el inicio de las relaciones sexuales después de los 25 años
fue un factor protector (OR:0.41,IC95%:0.25<OR<0.69) (140).
Los factores de riesgo que mostraron consistencia en la asociación con
las LIE-cáncer cervicouterino fueron la presencia de infección cervicovaginal y
los antecedentes de ITS en la pareja. La infección cervicovaginal detectada por
citología o colposcopia al momento de la consulta ginecológica se asoció antes
y después de ajustase por los factores de riesgo estudiados (OR:4.3:
IC95%:2.2<OR<8.2), asociación que se mantuvo al dividir los casos por LIE de
bajo y alto grado.
Es de notar, que la correlación entre la infección
cervicovaginal e infección por cualquier tipo de VPH fue baja (coeficiente de
Sperarman’s 0.068, p=0.251), lo que indica que está asociación no fue a
expensas del VPH. Sólo en Tailandia, Chichareon et al., asociaron las ITS al
cáncer cervicouterino (OR:4.7, IC95%:1.9<OR<11.3) (29).
La infección por
Chlamydia trachomatis, por ser una infección endocervical se ha buscado
conjuntamente con el VPH. Bosch et al., asociaron esta infección con el cáncer
in situ en sus investigaciones realizadas en Colombia y España, asociación que
no se observó en los otros estudios. En esta investigación, es de notar que en
ninguna
de
las
participantes
se
diagnosticó
Chlamydia
trachomatis,
posiblemente debido a que el método de diagnóstico fue el examen citológico,
el cual posee baja sensibilidad en la detección de la infección.
La asociación reportada por los antecedentes de ITS en la pareja
(OR:2.8, IC95%:1.5<OR<5), se mantuvo al ajustar por los demás factores de
riesgo y en las LIE de alto grado-cáncer invasor, sin embargo en las LIE de
bajo grado, esta asociación ya no fue consistente. La importancia de este factor
de riesgo radica en que es un factor de exposición de la mujer a las infecciones
cervicovaginales. En esta investigación ambos factores no se correlac ionaron,
lo que se puede explicar posiblemente en los sesgos de información (de
memoria/desconocimiento) generados por la participante.
Los factores de riesgo que no se asociaron en este componente fueron.
La promiscuidad, la frecuencia de las relaciones sexuales, los antecedentes de
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
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Lucía Stella Tamayo Acevedo
ITS de la participante y la ausencia de circuncisión en la pareja sexual; en
comparación con otros autores como Chaouki et al., quienes reportaron
asociación del cáncer cervicouterino con dos o más parejas sexuales antes de
los 20 años (OR:3.37,IC95%:1.06<OR<10.66) (27). Similares hallazgos
informaron los estudios de Tailandia y Paraguay a partir de dos más parejas
sexuales (28,29). En cambio Lazcano et al., en México reportó la asociación
a partir de 4 o más parejas sexuales (RM:5.56; IC95%:2.3<OR<13-43) (140).
En esta investigación, la promiscuidad reportada tanto en el último año como
durante la vida sexual fue baja en los casos y controles, a diferencia de las
altas frecuencias de los otros tres factores de riesgo, los cuales no se deben
subestimar pues son indicadores de exposición a la infección por VPH.
Factores de riego del componente nivel socio-económico y
accesibilidad a servicios de salud. El nivel socioeconómico se considera un
factor que determina el acceso de la mujer a la educación y a los servicios de
salud, lo cual repercute en la promoción de la salud y en la prevención de las
enfermedades, en este caso el cáncer cervicouterino.
De hecho, varios
estudios han asociado el cáncer con el nivel socioeconómico bajo. En esta
investigación, el nivel socioeconómico bajo mostró consistente asociación con
las LIE-cáncer cervicouterino (RD:3.5, IC95%:1.7<OR<7), tanto al ajustar el
riesgo por los demás factores en la regresión logística, como al subdividir los
casos en LIE de bajo y alto grado. Resultados similares reportaron Hernández
et
al.,
con
este
factor
de
riesgo
y
el
cáncer
in
situ
(OR:2.2,IC95%:0.91<OR<5.8) e invasor (OR:4.5, IC95%:1.5<OR<-5.8) (95),
después de ajustarse por la infección por VPH. En los otros estudios, se
reporta asociación con el nivel socioeconómico, aunque luego desaparece al
ajustarlo por el VPH. Lazcano et al., observaron que los niveles alto y medio
brindaban protección significativa en la prevención del cáncer, a pesar del
predominio del nivel socioeconómico bajo en los casos, 40.2%
y en los
controles, 24.3% (140).
La asociación de las LIE -cáncer cervicouterino con el analfabetismo,
solamente presentó asociación con las LIE de alto grado-cáncer invasor,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
128
Lucía Stella Tamayo Acevedo
asociación que desapareció al ajustar por los otros factores en la regresión
logística; hallazgo que es compatible con lo reportado por Rolon et al.,. en su
estudio (OR:27.7 IC95%:9.61<OR<79.9), el riesgo se mantuvo al ajustarlo por
la infección por VPH y los otros factores (OR:20.3, IC95%:1.1<OR<35.9) (28).
En las otros estudios de casos y controles referenciados en la tesis,
el
analfabetismo no fue un factor significativo.
La prueba de Papanicolaou es considerada por excelencia el examen
de tamizaje en detección precoz del cáncer cervicouterino; a pesar de su baja
sensibilidad reportada en la literatura (142,143). Es una prueba
fácil de
realizar, de bajo costo y aceptada en buena parte de la población femenina, por
lo tanto, se ha constituido en un indicador de accesibilidad a los programas de
prevención del cáncer cervical. En esta investigación, la ausencia de citologías
anteriores al diagnóstico se asoció a las LIE -cáncer cervicouterino (RD:2.40,
IC95%:1.19<RD<4.85), asociación que persiste en la LIE de alto grado-cáncer
invasor, más no en las de bajo grado, riesgo que desaparece al ajustarlo por
los demás factores de riesgo.
En los estudios de Morocco y Tailandia las mujeres con historia de
examen citológico realizado en un período menor de cinco años al momento
de la participación en las investigaciones mostró ser un
factor protector
(27,29). En Paraguay, la ausencia de este examen en la mujeres participantes
representó un riesgo de
23.9 veces (IC95%:10.4<OR<54.9), riesgo que
permaneció al ajustarlo por lVPH y los otros factores de riesgo (OR:26.7,
IC95%:2.4<OR<296.9) (28). En México, Hernández et al., en la evaluación
realizada al PDOC reportaron que el número de citologías practicadas por las
mujeres disminuía considerablemente el riesgo de padec er cáncer cervical, así
como la frecuencia con que éstas eran realizadas. La práctica periódica de la
citología cada uno o dos años disminuyó el riesgo de cáncer en 2.6 veces (144)
Es así, como el examen citológico, mientras no se tengan al alcance de la
población otros métodos de tamizaje que ofrezcan mejor relación de
costo/beneficio seguirá siendo la prueba por excelencia.
Eaker et al., indagaron las razones por las cuales las mujeres no se
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
129
Lucía Stella Tamayo Acevedo
realizaban el examen citológico, y encontraron asociación con la no utilización
de métodos anticonceptivos orales (OR:3.56, IC95%:2.18<OR<5.83), la visita a
diferentes ginecólogos (OR:1.90, IC95%:1.34<OR<2.70), ver al médico general
muy
menudo
(OR:3.12,
IC95%:1.09<OR<2.90),
IC95%:1.45<OR<6.70),
el
uso
frecuente
o
del
no
verlo
condon
(OR:1.78;
(OR1.88,
IC95%:1.02<OR<3.47), vivir en el área rural (OR:1.55, IC95%:1.07<OR<2.27) y
no tener conocimiento sobre el examen (OR:2.16, IC95%:1.20<OR<3.98)
(145). Actuar
sobre estas fallas en los programas de salud sexual y
reproductiva, podría mejorar considerablemente la efectividad del PDOC.
El hábito de fumar, es otro de los factores en controversia. En estudios
anteriores se demostró su asociación con el cáncer cervicouterino (107) y en
los estudios más recientes no hay consistencia en dicha asociación.
Las
investigaciones realizados en México, Filipinas, Morocco, Tailandia y Paraguay
no detectaron asociación entre el cigarrillo y el cáncer cervicouterino, al ajustar
este factor de riesgo por los factores en estudio (26-29,94,140), resultados que
son compatibles a lo hallado en este estudio.
Antecedentes familiares de cáncer. En esta investigación la frecuencia
de los antecedentes familiares de cáncer de cualquier tipo y de cáncer
cervicouterino fue mayor en los controles que en los casos, por lo tanto este
factor de riesgo no fue asociado al cáncer.
Fischer
Resultados contrarios obtuvo
et al., ellos estudiaron el papel de los antecedentes familiares de
cáncer en pacientes del departamento de ginecología y obstetricia del Hospital
de Leipzig y reportaron antecedente de cáncer cervical en familiares de primer
grado, entre el 15% al 20% de las pacientes y un riesgo entre 1.8 y 2.0 veces
para cáncer in situ e invasor (146). Los autores sugieren que los antecedentes
de cáncer cervical en mujeres con VPH asociados a neoplasias, puede
considerarse un riesgo leve o moderado de factores hereditarios relacionados
con la inmunosupresión y explicar parte de la predisposición familiar al a este
tipo de cáncer (146).
Finalmente, se ha estudiado el papel de los factores de riesgo en la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
130
Lucía Stella Tamayo Acevedo
progresión del cáncer in situ a invasor; en cuatro estudios de casos y controles
analizaron los factores de riesgo que podrían influir, tales como: la infección por
VPH, la carga viral, tipos de VPH, comportamiento sexual, infecciones de
transmisión sexual, patrones reproductivos, anticonceptivos orales y fumar;
observando que en ambos estadios el comportamiento de los factores fue
similar y en ninguno de ellos fue diferente como para mostrar consistencia en la
progresión de NIC a cáncer cervicouterino (147); debido posiblemente a
problemas metodológicos, cómo analizar dos cohortes y polarización en la
selección que podría ajustarse estadísticamente.
En esta investigación, se
observó más marcada la asociación de los factores de riesgo con las LIE de
alto grado-cáncer invasor en comparación con las de bajo grado; lo que habla
posiblemente del efecto en el tiempo de estos factores y por lo tanto necesidad
de las acciones de salud que los intervengan precozmente.
Es de anotar,
que en los diversos modelos de regresión logística
explorados, aunque los coeficientes calculados en cada uno de ellos fueron
estadísticamente significativos, el valor máximo de R cuadrado de Nalgelkerke
fue 0.428, relativamente bajo, lo que indica que posiblemente las LIE-cáncer
cervicouterino se atribuyen a otros factores de riesgo no considerados en esta
investigación. Sin embargo, se debe resaltar que la investigación estudió la
mayoría de los factores de riesgo para el cáncer cervicouterino, reportados
hasta ahora por la literatura. Otra consideración es que ninguno de los
estudios de casos y controles que ha utilizado la regresión logística reporta
este coeficiente, por lo tanto no fue posible hacer comparaciones y obtener
conclusiones referentes a este aspecto.
El índice de efectividad, o sea la clasificación correcta de los casos a
partir de los coeficientes de factores de riesgo incluidos en cada modelo,
fluctuó entre el 71.4% y el 75%, este último del modelo 4, que consideró la
infección por VPH 16. Cada modelo clasificó correctamente mayor porcentaje
de controles que de casos; lo que pudo esta afectado posiblemente por la
relación del tamaño de muestras en casos y controles, 111 y 176
respectivamente; situación que se acentúo al dividir los casos en LIE de alto
grado (n=64) y bajo grado (n=47), aumentándose
la probabilidad de
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
131
Lucía Stella Tamayo Acevedo
clasificación de un control con relación al caso.
Por otra parte, se resalta que, la disminución del tamaño muestral no
afectó el poder de la prueba para detectar la asociación del VPH con las LIE de
bajo y alto grado, particularmente en este último grupo, en el cual los factores
de riesgo asociados a LIE-cáncer cervicouterino, fueron también significativos
en este grupo.
Riesgo atribuible y porcentaje de riesgo atribuible poblacional.
Debido a que los estudios de casos y controles reportados por la literatura se
centran en mostrar más la asociación del VPH con el cáncer cervicouterino,
sólo reportan el porcentaje de riesgo atribuible a la infección, más no a los
otros factores de riesgo involucrado.
En este estudio la fracción etiológica
para cualquier tipo de VPH fue del 91%, siendo aún mayor en las LIE de alto
grado-cáncer invasor, 96%; similares a las reportadas en Noruega y Morocco
(92%) (32,27). En México Hernández et al., le atribuyó al VPH el 37% de la
etiología del cáncer in situ e invasor.
Por tipo de VPH, la menor fracción
etiológica atribuida al VPH 16 fue del 29.3% en Colombia, y la máxima del 92%
en Noruega (30,32). En este estudio, fue del 88%, lo que implicaría que la
eliminación o control del VPH 16 tendría un gran impacto sobre la morbilidad y
mortalidad por LIE-cáncer cervicouterino. Los otros tipos de VPH 11,18 y 51
representaron fracciones etiológicas cons iderables, particularmente en las LIE
de bajo grado.
Por ser de interés para el estudio desde el punto de vista de la
prevención de las LIE cáncer cervicouterino, se determinó el Porcentaje de
Riesgo Atribuible Poblacional; el cual indica, en que proporc ión se pueden
disminuir en la población la enfermedad en caso de que se intervengan los
factores de riesgo.
Así, en el estado de Colima
implementar
acciones
dirigidas a eliminar la infección por cualquier tipo de VPH en las mujeres puede
disminuir hasta el 87.5% de las LIE-cáncer cervicouterino, impactando más
sobre las LIE de alto grado-cáncer invasor, 94.6%.
Seguidamente, se
disminuiría en menor proporción, 64.6%, las LIE -cáncer al eliminar la infección
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
132
Lucía Stella Tamayo Acevedo
por VPH 16.
Sin embargo, es de considerar que esta medida es sólo un
indicador de efectividad de las intervenciones en salud pública, pues con la
dinámica de las ITS en la población y las acciones que se realicen, se podría
disminuir o controlar el problema más no eliminarlo.
Con relación a la intervención de los factores de riesgo que resultaron
asociados a las LIE -cáncer cervicouterino en esta investigación, es apreciable
el efecto que tendría intervenir la infección cervicovaginal, particularmente en la
disminución de las LIE de bajo grado, al igual que la intervención de ITS de la
pareja sexual.
O sea, la implementación o
reorientación de las políticas
saludables dirigidas a controlar estos problemas de salud en la población,
tendría un efecto favorable en la disminución del cáncer cervicouterino.
Predicción del riesgo. Los modelos explorados en el análisis
Discriminante
identificaron
a
la
infección
por
VPH
16,
la
infección
cervicovaginal, la escolaridad, el nivel socioeconómico y los antecedentes de
ITS en la parejas como los factores que más predicen el riesgo de LIE-cáncer
cervicouterino, a pesar del
bajo coeficiente de correlación canónica del
modelo, 55.%, que indica que en sólo este porcentaje los factores explican el
comportamiento de la variable dependiente. Además, la poca variación de la
lambda de Wilks durante los pasos en el análisis, indicó que los grupos
posiblemente están mezclados, o sea que las medias de los factores de riesgo
entre los grupos fueron similares. Aún así, se considera que esta investigación
hizo un aporte en el uso de las probabilidades para predecir un fenómeno. El
diseño de más estudios enfocados a este propósito en otras regiones de
México y el mundo, podrían aportar a la validación de este primer esfuerzo.
Por otra parte, un modelo matemático pretende hacer por medio de una
ecuación o función la descripción de un fenómeno que se presenta con cierta
frecuencia, en este caso LIE -cáncer cervicouterino, con el fin de comprenderlo
y predecirlo. Sin embargo, se debe considerar la limitante del modelo, pues
nunca será la representación exacta de la situación que se presenta. Por lo
tanto se puede considerar una guía, en este caso una herramienta útil para
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
133
Lucía Stella Tamayo Acevedo
valorar el riesgo que presente una mujer de padecer lesiones frente a la
presencia de unos factores de riesgo a los cuales se les ha asignado un valor
de participación en el riesgo de la enfermedad.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
134
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CONCLUSIONES
Las LIE de alto y bajo grado se presentaron a edades tempranas, el
71% ocurrió en mujeres
menores de 40 años.
El
cáncer invasor afectó
principalmente a las mayores de 40 años.
La prevalencia de la infección por cualquier tipo de VPH en las
participantes casos estuvo acorde a lo reportado por la literatura, en cambio en
los controles ésta fue la más alta, hasta ahora reportada. Igua lmente, el virus
se asoció a las LIE- cáncer cervicouterino, siendo consistente la asociación
con el VPH 16 tanto en las LIE de alto y bajo grado. Los tipos de VPH 11,18 y
51 se asociaron a las LIE de bajo riesgo y los VPH 6,31,33,35 y 39, no
reportaron ninguna asociación.
La frecuencia de infecciones mixtas por dos o más tipos de VPH fue
alta, en comparación con lo reportado por otros estudios, observándose mayor
fuerza de asociación con las LIE de alto grado-cáncer invasor.
La presencia de al menos un tipo de VPH de alto riesgo fue alta tanto en
casos como en controles, por lo tanto esta característica no se asoció a las LIE
y cáncer cervicouterino; sin embargo la combinación VPH 16/18 se asoció a
esta patología.
Ajustado por edad, se asociaron a las LIE y cáncer cervicouterino la
infección
cervicovaginal,
los
antecedentes
de
ITS
en
la
pareja,
el
analfabetismo, el NSE bajo y la ausencia del examen citológico. En las LIE de
alto grado, a los factores de riesgo anteriores se suma la paridad mayor de 3
partos y el inicio de relaciones sexuales antes de 17 años.
En la exploración de los diferentes modelos en la regresión logística
después de ajustar por
los factores de riesgos incluidos,
se observó
asociación consistente de las LIE-cáncer cervicouterino con la infección por
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
135
Lucía Stella Tamayo Acevedo
VPH, especialmente el tipo 16, la infección cervicovaginal, los antecedentes de
ITS en la pareja y el nivel socioeconómico bajo.
La inclusión de la infección por VPH 16 en la regresión logística mejoró
considerablemente la explicación de las LIE y cáncer cervicouterino, al
incrementarse la verosimilitud de la estimación puntual, el R Cuadrado de
Nagelkerke y el índice de efectividad.
Con base a la consistencia de este y otros estudios que han mostrado
la asociación de la in fección por VPH con las LIE y cáncer cervicouterino, la
infección y
los factores de riesgo: presencia de infección cervicovaginal,
antecedentes de ITS en la pareja sexual y el NSE bajo, pueden ser predictores
del riesgo para esta patología, sin embargo se requiere diseñar estudios
poblacionales que validen estos resultados.
Por otra parte, el conocimiento aportado por esta investigación en la
distribución y asociación de los tipos de VPH con cáncer cervicouterino, es
fundamental y se suma al conocimiento mundial sobre la distribución del virus,
lo cual tiene utilidad en el desarrollo de las estrategias de vacunación una vez
se implemente ésta en el Estado de Colima.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
136
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 1
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LOS CONTROLES
Se excluirán los controles que a pesar de tener una citología negativa, tengan
antecedentes o presenten cualquiera de las siguientes patologías:
Otro cáncer del tracto genital o de sitio primario desconocido:
Vagina
Ano
vulva
recto
sitio primario desconocido
Tumores hormonales o reproductivos asociados
Ovarios
endometrio
Mamas
colon
Enfermedades relacionadas con el tabaco u anticonceptivos orales:
Cáncer de pulmón, laringe, faringe, esófago y cavidad oral
Cáncer de hígado, páncreas e hígado
Enfermedades pulmonares crónicas
Enfermedad Cardiaca Coronaria
Trombosis venosa
Personas que presenten desordenes mentales o enfermedades del sistema
nervioso central que les impida participar en el estudio.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
137
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 2
UNIVERSIDAD DE COLIMA
FACULTAD DE MEDICINA
CENTRO DE UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
DEPARTAMENTO DE GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Por medio del presente autorizo a la Dra. Luz Margarita Baltazar Rodríguez
para realizar los siguientes procedimientos:
a) Toma de citología vaginal
b) Si es necesario, repetir el procedimiento anterior en un período no
menor a tres meses, a fin de realizar nuevos estudios.
c) Aplicación de una encuesta
El Propósito de la toma de la muestra es realizar estudios de: CÁNCER
CERVICAL: PAPILOMAVIRUS Y FACTORES DE RIESGO Y LA RELACIÓN
CON MOLÉCULAS CLASE II DE HLA.
Así como estudios genéticos de tipo POBLACIONAL, siempre y cuando se
mantenga la confiabilidad de mis datos personales. Entiendo que el
procedimiento descrito en el primer párrafo, puede implicar cierta molestia en el
sitio de la toma de la citología.
En caso de algún daño físico resultante de la investigación, la Universidad no
estará obligada a ofrecer compensación económica ni a absorber los costos de
tratamiento médico. No obstante, las facilidades necesarias, tratamientos de
emergencia y servicios profesionales estarán disponibles en todo momento, tal
como lo están para la comunidad en general.
Mi firma en este documento, manifiesta mi participación voluntaria en este
proyecto de investigación. Tal particip ación no libera a los investigadores, la
institución y agencias patrocinadores de su responsabilidad ética para conmigo.
La
información
anterior
me
fue
explicada
por
____________________________. Entiendo que él (ella) contestará a
cualquier pregunta que yo pueda tener con relación a las pruebas a realizarse.
Puedo localizarlo en el teléfono (01-3)314 32 54 0 3 12 02 12.
Entiendo que mi participación en esta investigación puede terminar en
cualquier momento sin que perjudique mi futura atención. La confidencialidad
de los datos será mantenida dentro de los límites legales.
Colima, Colima, a ______ de _______________________________200____
________________________
______________________________
Nombre de quien toma la muestra
________________________
Testigo
Continuación...
Nombre y firma de la persona
_____________________________
Testigo
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
138
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 2
UNIVERSIDAD DE COLIMA
FACULTAD DE MEDICINA
CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
DEPARTAMENTO DE GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
ASOCIACIÓN DE LA INFECCIÓN POR VPH CON OTROS FACTORES DE
RIESGO EN LA ETIOLOGÍA DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES Y
CARCINOMA INVASOR EN MUJERES MAYORES DE 15 AÑOS, ESTADO
DE COLIMA, 2000-2002
ENCUESTA
Fecha: día/mes/año: ______________
No. de encuesta ________
Nombre del encuestador_________________ (1) Caso ___ (2) Control ___
I.
DATOS DE IDENTIFICACIÓN
1. Nombre:
_______________________________________________________________
Apellido Paterno
Apellido Materno
Nombre
2. Edad _____3. Dependencia _________4. Unidad de adscripción__________
5. Nro. de registro________________ 5. Consultorio _____ Turno ___V___
6. Lugar de residencia: ______________________8. ____________________
Calle y Número
Colonia y/o Localidad
9. ________________________10.________________ _____Teléfono______
Municipio
Entidad Federativa ..... .CP
11. Ocupación: ________________________________________
12. Estado civil: (Marque con una X, sobre el número)
(1) Soltera
(2) Casada
(3) Separada/divorciada
(4) Viuda
(5) Unión libre
(6) Otro______________
II. SINTOMATOLOGÌA (Marque con una X, sobre el número)
(1) Asintomática
(3) Sangrado genital anormal
(2) Dolor pélvico
(4) Sangrado postcoito
(7) Otro ______________________________
(5) Flujo
(6) Dispareunia
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
139
Lucía Stella Tamayo Acevedo
III. CÉRVIX (al momento de la toma de la muestra con el citocepillo)
14. Presencia de Flujo: (1) Si
(2) No
15. Aspecto del cuello:
(1) Sano
(2) Congestivo/inflamatorio
(3) Ectropión
(4) Hemorragia en cérvix
(5) Otro ___________________
16. Sangra a la toma de la muestra con el citocepillo:
(1) S i
(2) No
IV. EXÁMENES, DIAGNÓSTICO Y RESULTADOS
17. Reporte citológico (resultado de la citología actual)
17A. Clasificación Bethesda:
(1) Normal (2) ASCUS (3) Infección VPH
(4) LIE bajo grado (5) LIE alto grado (6) Cáncer microinvasor/ invasor
17B. Clasificación NIC:
II
(5) NIC II
(1)Normal
(2)Infección VPH
(6) Cáncer in situ
(3)NIC I
(4)NIC
(7) Cáncer invasor/ microinvasor
17C. Clasificación Papanicolaou:
(1) Clase I (2) Clase II (3) Clase III (4) Clase IV (5) Clase V
Observaciones estudio citológico:____________________________________
18. Reporte por Colposcopía _______________________________________
19. Reporte por Biops ia:____________________________________________
V. IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO
24. Con qué frecuencia ha tenido las
relaciones sexuales en el último año?
(1) Diario
(2) Cada tercer día
(3) 2 o 3 veces a la semana
(4) Cada ocho días
(5) Cada 15 días
(6) Cada mes
(7) Ocasional
(9) Sin relaciones s exuales
20. Hasta que año estudio?
(1) Analfabeta
(2) Primaria
(3) Secundaria
(4) Universitario
(5) Técnico
(6) Otro
21. A qué edad inició las relaciones
sexuales? ____
22. Cuántos parejas sexuales ha tenido Antecedentes Obstétricos
durante toda su vida? ____
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
140
Lucía Stella Tamayo Acevedo
25. Embarazos___ 26. Abortos _____
27. Partos___ 28. Edad Menarca____
23. Cuántos parejas sexuales ha
tenido en el último año? ____
29. Edad Menopausia ___
37. A qué edad comenzó a fumar
diariamente? _____
29a. Cesárea ______
38. Es usted exfumadora?
No
30. A qué edad tuvo el primer
hijo?_____
(1) Sí
(2)
39. Cuánto tiempo hace que no fuma?
____
31. Qué métodos anticonceptivos ha
utilizado en su vida? (Marque con X)
40. A qué edad dejo de fumar? ____
(1) Ninguno
(2) Hormonales: Cuánto tiempo? ___
(3) DIU: Cuánto tiempo?_____
(4) Método de barrera
(5) Salpingoclasia
(6) Vasectomía
(7) Otro ____________________
(8) No pertinente
41. Se ha realizado citologías anteriores
a ésta?
(1) Sí Cuántas? ______ (2) No
42. Cuánto tiempo hace que se la
realizó? _____
43. Cuál fue el resultado?
32. Ha tenido algunas de las siguientes _____________
enfermedades infecciosas? (Venéreas)
No sabe_____
(Marque con X)
Características del compañero sexual
(1)
Ninguno
(2)
VPH
44 Hasta que año estudio su
(3)
Infección gonocóccica
pareja/esposo?
(4)
Tricomoniasis
(1) Analfabeta..
(5)
Chlamydia Trachomatis
(2) Primaria
(6)
Sífilis
(3) Secundaria
(7)
Cervicitis crónica/vaginosis
(4) Universitario
(8)
No sabe
(5) Técnico
(9)
Candídiasis
(6) Otro
(10) VIH/Sida
Otras ___________
45. Qué ocupación tiene su
pareja/esposo?
33 Antecedentes familiares de CaCu
____________________________
(Marque con X)
46. Su pareja/esposo ha tenido alguna
enfermedad de transmisión sexual o
(1) Ninguno (2) madre (3) Abuela
venérea?
(4) Hermana
(5) Tía
(6) Prima
(7) Sobrina
(1) Ninguno
(8) Otra
(2) VPH.
(9) No sabe
(3) Infección gonocóccica
(4) Tricomoniasis
34. Antecedente familiar de otro tipo de
(5) Chlamydia Trachomatis
cáncer
(6) Sífilis
(1) Si Qué familiar? _______Tipo
(7) VIH/Sida
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
141
Lucía Stella Tamayo Acevedo
de cáncer ________________(2) No
35 Usted Fuma? (1) Si
(8) Otra
(9) No sabe
(2) No
47. Su compañero tiene la circuncisión?
36. Cuántos cigarrillos se fuma al
día____
(1) Si
(2) No
(3) No sabe
NIVEL SOCIOECONÓMICO
(Información para construir el indicador de nivel socioeconómico)
48. Cuántas personas viven en su casa? _______
49. Cuántas habitaciones tiene la casa? _______
50. Cuántos niños menores de 7 años habitan en la casa?_______
51. Cuántos niños de 5 a 14 años estudian? _______
52. Cuántas personas trabajan actualmente? _______
53. Cuál es el ingreso familiar actual? (Escribir la cantidad en pesos, en el
espacio correspondiente)
(1) Diario ______ (2) Semanal ______ (3) Quincenal _____ (4)
Mensual______
54. La vivienda donde habita es?
(1) Propia
(2) Rentada (3) Vencidad
(4 ) Prestada
(5)
Otra________
55. La vivienda posee los siguientes servicios públicos? (Marque con una X)
(1) Agua intradomiciliaria (2) Luz eléctrica (3) Alcantarillado (drenaje)
(4) Teléfono
(5) Recolección de basuras por camión
(6)
Refrigerador
56. La familia depende económicamente de usted?
(1) Totalmente
(2) Parcialmente
(3) No
57. Qué tipo de empleo tiene la persona cabeza de familia?
(1) De base (2) Ocasional/subempleado
(3) Autoempleo (5)
Desempleo
OBSERVACIONES
Firma del Encuestador: _________________________________________
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
58. PRESENCIA DE ADN DE VPH
NEGATIVO
(1) POSITIVO
(2)
59. TIPOS DE ADN DE VPH IDENTIFICADOS ________________________
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
142
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Continuación...
ANEXO 2
UNIVERSIDAD DE COLIMA
FACULTAD DE MEDICINA-DEPARTAMENTO DE PATOLOGÍA
LÍNEA DE INVESTIGACIÓN: CÁNCER CERVICOUTERINO E INFECCIÓN POR VPH
FECHA DE LA TOMA: _______________
ANTECEDENTES GINECOOBSTÉTRICOS
Menarca:
___________
IVSA:
____________
FUM:
__________
Ciclo:____________
Menopausia: ________ Gestaciones_______ Partos: ________ Cesáreas
_________
Abortos: ___________ Obitos: ___________ FUP: __________
MÉTODO ANTICONCEPTIVO
Ninguno: ____________
DIU: _________
Oral: _________Inyectable:
_____________
Salpingoclasia________ Preservativo: ________ Otro: __________
SIGNOS Y SÍNTOMAS
Amenorrea por:
____Prurito
___Embarazo
patológicos
____Leucorrea
___Lactancia
____Signos/síntomas leves
____Flujo Sanguinolento ___Menopausia
severos
____Sinurragia
___Histerectomía
sugestivos cáncer
____Metrorraga
___Esterilidad
evidentes cáncer
____Dispareunia
___Primaria
___Otros
___Secundaria.
TIPO DE LESIÓN Y SITIO
___Hipéremia
____Exocervix
___Ulceración
____Endocervical
___Ectropión
___Leucoplasia
___Quistes
___Pólipos
___Tumor
___Sano
____Sin
datos
____Signos/síntomas
____Datos
____Datos
____Vaginal
____Vulvar
____Prolapso
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
143
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tratamiento previo:
Hormonal______
Cirugía
Radioterapia______
Continuación..
del
cérvix
_____
REPORTE HISTOPATOLÓGICO
Eritrocitos ______
Flora bacilar ______
_______
Leucocitos______
Flora Cocoide______
________
Linfocitos_______
Flora Mixta _______
Histiocitos______
Cándida Alb.________
trachomatis ___
Doderlein______
Gardnerella Vag._____
Células endocervicales ______
______
Células endometriales_______
______
Metaplasia escamosa ______
Otros___________
Tricomonas
Herpex
virus
VPH ______
Chlamydia
Otros ________
Erosión_______
Discariosis
Reparación_____ Hiperplasia
Disqueratosis
EVALUACIÓN HORMONAL:
Células superficiales______
__________
Células intermedias ______
__________
Células parabasales______
_____________
DIAGNÓSTICO:
___ Negativo a cáncer
situ
células normales
microinvasor
___Negativo a cáncer
invasor
Proceso inflamatorio
___Displasia células atípicas
___Adenocarcinoma
___Positivo a cáncer
Células (atípicas malignas)
Cauterización_____
Indice
Indice
Cariopicnótico
de
Valor
____ Displasia leve
Ma duración
estrogénico
___Epidermoide in
___Epidermoide
____Displasia moderada ___Epidermoide
____Displasia severa
CLASE: (CLASIFICACIÓN DE PAPANICOLAOU)
I
II
III
IV
V
OBSERVACIONES:
_______________________________________________________________
____________________
Firma del Patólogo
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
144
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 3
EXTRACCIÓN DE ADN A PARTIR DE CÉLULAS CERVICALES
EXFOLIADAS Y TEJIDO EN BLOQUES DE PARAFINA.
PROTOCOLO
Basado en el método de Wright- Manos (Wright DK, Manos MM. Charp PCR
protocols: A guide to methods and applications Olando Fla; Academic Press
Inc). Adaptado y Estandarizado en el laboratorio de Genética del Centro de
Investigaciones Biomédicas de Occidente (CIBO)
Laboratorio
de
Genética
del
Centro
Guadalajara y en el
Universitario
de
Investigaciones
Biomédicas (CUIB). México.
EXTRACCIÓN DE ADN
Condiciones de bioseguridad
?
Se utilizó guantes, bata de laboratorio de manga larga, tapaboca y gafas
protectoras para ojos.
?
Se desactivó el material biológico de los citocepillos en Hipoclorito al 10%
por 30 minutos, luego se desecharon los citocepillos en los recipientes
asignados para material cortopunzante.
?
Las hojas de bisturí se eliminaron en el recipiente del material
cortopunzante.
Condiciones para evitar contaminación de muestras
?
Se limpió el área de trabajo con hipoclorito de sodio a una dilución 1:10.
?
No se habló o se habló lo mínimo mientras se realizaban los
procedimientos.
?
Se utilizó una punta de micropipeta por cada muestra.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
145
Lucía Stella Tamayo Acevedo
?
Se tuvo la precaución, al agregar los reactivos a las muestras de no tocar
con la punta las paredes del tubo vial.
?
Los guantes se cambiaron en
cada procedimiento y al tener contacto
directo con la muestra
?
En lo posible se utilizó una pinza de kelly por muestra, de lo contrario, se
desinfectar con hipoclorito de sodio al 10% antes de pasar muestra
siguiente.
?
Siempre se esterilizó en el autoclave la pinza de kelly al terminar los
procedimientos.
?
Se utilizó una hoja de bisturí por cada bloque de parafina
EXTRACCIÓN DE ADN DE MUESTRAS CERVICALES EXTRAÍDAS CON
CITOCEPILLO (CÉLULAS EXFOLIADAS)
1. Se centrifugó el tubo vial que contenía el citocepillo a 10.000 rpm por 5
minutos.
2. Luego se agitó el tubo vial en el voxter por 2-3 minutos.
3. Nuevamente, se centrifugó el tubo vial a 10.000 rpm por 8 minutos.
4. Con la pinza de kelly se agarró el citocepillo y mediante movimiento
verticales y horizontales se agitó contra las paredes del tubo vial, tratando
de desprender la mayor cantidad de células exfoliadas.
5. Se extrajo el citocepillo y se depositó en hipoclorito de sodio al 10%.
Dejándolo mínimo por 30 minutos con el fin de desactivar el material
biológico y proceder a eliminarlo en el recipiente de material cortopunzante.
6. Se centrifugó el tubo vial con el remante a 10.000 rpm por 8 minutos.
7. Se descartó el sobrenadante utilizando una micropipeta o por vaciamiento
directo, cuidando de conservar el botón formado durante la centrifugación.
8. Luego se agregó entre 100 a 200 ml de solución de digestión (proteinasa
K), dependiendo del tamaño del botón y de la cantidad de moco en la
muestra. Al máximo se trato de eliminar el moco.
9. Se agitó muy suave el tubo vial en el vortex con el fin de desprender el
botón.
10. Se dejó en incubación en el baño maría a 37ºC toda la noche. Cuando la
muestra tenía moco se dejó por 24 horas más.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
146
Lucía Stella Tamayo Acevedo
11. Nuevamente se centrifugó por 20 segundos con el fin de bajar cualquier
líquido de la tapa.
12. Se procedió a desactivar la proteinasa K en el termoblock a 95ºC por 10
minutos, cuidando de no pasar este tiempo.
13. Se centrifugó nuevamente el tubo vial para bajar el líquido de la tapa.
14. Se prosiguió a la purificación del ADN de la siguiente manera:
15. Se agregó un 1 ml de alcohol al 100% frío y se refrigeró la muestra a 20ºC por 30 minutos.
16. Se centrifugó a 12.000 rpm por 8 minutos a 4ºC en la microcentrífuga
refrigerada.
17. Se extrajo el sobrenadante con la micropipeta o por vaciamiento directo,
cuidando de no dejar perder material.
18. Luego se agregó nuevamente alcohol al 70% y se refrigeró por otros 30
minutos
19. Nuevamente se centrifugó la muestra a 12.000 rpm por 8 minutos.
20. Por último se extrajo el sobrenadante y se dejó secar la muestra toda la
noche.
21. Al día siguiente, se hidrató el pellet con 60 ? l de agua estéril inyectable.
22. El tubo vial se agitó en el vortex hasta diluir el pellet. En caso de no diluirse
inmediatamente, se colocó al baño maría a 37ºC durante la noche.
23. Una vez diluido el pellet se refrigeró la muestra a -20ºC o se procedió a la
cuantificación del ADN extraído.
EXTRACCIÓ N DE ADN DE TEJIDO CERVICAL EN BLOQUES DE
PARAFINA
1. Con un bisturí delgado se realizó
uno o dos
cortes esquinados en el
bloque de parafina, para obtener entre 0.3 y 0.5 mg de tejido. Luego se
colocó el tejido sobre papel parafinado con el fin de quitar el exceso de
parafina del mismo.
2. Sobre el papel parafinado se maceró el
tejido en fragmentos pequeños
(casi pulverizado) y se depositó en un tubo vial de 2 ml.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
147
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3. Luego se agregó 1 ml de octano al tubo, se mezcló por inversión, y en
posición horizontal en una gradilla se dejó en agitación en el baño maría a
37?C por 30 minutos.
4. Seguidamente, se centrifugó el tubo vial a 10.000 rpm por 7 minutos.
5. Con una micropipeta se extrajo el sobrenadante, cuidando de no aspirar con
la pipeta parte del material.
6. Al sedimento se le agregó 500 ? l de etanol frío al 100% y se mezcló por
inversión.
7. Nuevamente se centrifugó a 14,000 rpm por 7 minutos.
8. Luego se retiró con la micropipeta el sobrenadante y se repitió una vez
más el procedimiento desde el paso 3 has ta el 7.
9. Al sedimento, se le agregó una o dos gota de acetona y se dejó secar en el
termoblock a 37?C hasta evaporarse ésta, aproximadamente 30 minutos a
1 hora evitando resecar el tejido.
entre 150 y 200 ?l de proteinasa K a
10. Luego al sedimento se le adicionó
200 ?g/ml en buffer de digestión dependiendo de la cantidad de tejido.
11. Se dejó incubar por 72 horas a 37ºC en el baño maría.
12. Previa centrifugación del tubo vial para bajar el líquido de la tapa, se
desactivó la proteinasa K en el termoblock a 95ºC por 10 minutos, cuidando
de no sobrepasar el tiempo indicado.
13. Se Centrifugó nuevamente el tubo vial para bajar el líquido de la tapa y se
procedió a la purificación del ADN, siguiendo el mismo protocolo utilizado
en la purificación de ADN extraído de células exfoliadas.
14. Finalmente, se refrigeró la muestra a
-20ºC
o se procedió a la
cuantificación
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
148
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CUANTIFICACIÓN Y DETERMINACIÓN DE PUREZA DEL ADN EXTRAÍDO.
Método cuantitativo
Espectrofotometría
Una vez extraído el ADN, se determinó la concentración y pureza por medio
del método espectrofotométrico de la siguiente manera:
1. Se calibró el blanco siguiendo las indicaciones del equipo.
2. En una cubeta de 500 ? l, se agregó primero 10 ? l de la muestra del ADN
extraído y luego 490 ? l de agua u ltrapura.
3. Se tapó la cubeta con el papel parafina y se mezcló suavemente por
inversión el contenido, evitando la formación de burbujas de aire.
4. Previa limpieza de la cubeta por la parte externa con papel filtro, se
introdujo la cubeta en el dispositivo del electrofotómetro y se leyó la
densidad a
260 y 280 nm, ya que el ADN se encuentra asociado
naturalmente a proteínas, y estos son los picos de máxima absorbancia del
ADN y de las proteínas respectivamente.
5. Luego se obtuvo la relación de densidad óptica 260/280 nm, la cual
idealmente deber ser mayor de 1.8, indicando una pureza adecuada del
ADN. Sí, la relación era menor de 1.8, indicaba contaminación de la
muestra principalmente por sales o proteínas.
6. La concentración de ADN en la muestra se obtuvo mediante la siguiente
formula:
[DNAdc]=(Fdcubeta)x(50ng/? l)/DO260nm.
FD=factor de dilución= Volumen de la cubeta / Cantidad de ADN a cuantificar
Ejemplo: Volumen de cubeta: 500
Cantidad de ADN: 10 ? l Cantidad de Agua Ultrapura: 490 ? l
FD=factor de dilución=500/10= 50
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
149
Lucía Stella Tamayo Acevedo
7. En una base de datos en excell 7.0 se registraron los datos de densidad de
absorbancia a 260 nm y 280 nm, relación de densidad óptica y cantidad de
ADN en ng.
ESTIMACIÓN DE LA
INTEGRIDAD Y PUREZA DEL ADN POR
ELECTROFORESIS
Se realizó electrofóresis en gel de Agarosa al 1% en buffer TBE 10X con el fin
de evaluar la integridad y pureza del ADN.
En cada pozo del gel se depositó 5 ? l de la muestra de ADN extraído con 3 ?l
de jugo azul. El gel se corrió a 120 voltios por dos horas. Luego se procedió a
la tinción del gel con Bromuro de Etidio al 0.1%, por 5 minutos y se visualizó
con rayos ultravioleta cada uno de los carriles.. En uno de los pozos se colocó
como control un ADN de concentración conocida, de tal forma que si, al hacer
la comparación se observa en el gel una banda nítida indica una pureza e
integridad adecuada para la amplificación por reacción en cadena de la
polimerasa.
Cuando se obtuvo en la electrofóresis presencia de barrido o en la
espectrofotometría la relación de absorbancia 260/280 muy baja, se procedió a
purificar nuevamente el ADN con alcohol etílico.
Finalmente, se realizaron las alícuotas de ADN a 100 ng/ul para la Reacción en
Cadena de la Polimerasa y se mantuvieron refrigeradas hasta su uso.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
150
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 4
AMPLIFICACIÓN GENÓMICA Y TIPIFICACIÓN DEL VPH
PROTOCOLO
En la amplificación genómica del ADN del VPH se procedió de la siguiente
manera:
Se emplearon iniciadores consenso CpIIG y CpI
de la GIBCO BRL que
complementan en las regiones E1 para los VPH 6,11,16,18,31,33,
35,39,45,51, 56, 58.
(Bollen Ll, Tjong AH, Velden J, et al. Human
papillomavirus DNA after treatment of cervical dysplasia Cancer 1996; 77:
2539-43.).
Los iniciadores comprenden los siguientes oligonucleótidos
Iniciador CpIIG
5' ATG TTA ATT GAG CCT CCA AAA TT 3'
Iniciador CpI
5' TTA TCA TAT GCC CAT TGT ACC AT 3'
El amplificado buscado es de 118 pb
FIGURA 1. ANEXO 4. Región amplificada por los iniciadores consenso
CpI y CpIIG.
188 pb.
CpIIG
CpI
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
151
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La mezcla de reacción de amplificación de volumen final de 10 ? l estuvo
conformada por:
Reactivo
Buffer de Reacción
MgCl2
Iniciador cpllG
Iniciador cpl
- dATP
- dCTP
- dGTP
- DtTP
- Taq polimerasa
- ADN blanco
- Agua ultrapura
Conc. Inicial
10X
50mM
10 pmol/? l
10 pmol/? l
10 mM
10 mM
10 mM
10 mM
5 U/? l
100 ng/? l
Conc. final
1X
1.5 mM
1 pmol/? l
1 pmol/? l
0.2 mM
0.2 mM
0.2 mM
0.2 mM
0.5 U
0.01 ? g/? l
Vol. de Reactivo
1 ?l
0.3 ? l
1 ?l
1 ?l
0.2 ? l
0.2 ? l
0.2 ? l
0.2 ? l
1? l
1 ?l
4.2? l
Al inicio de la RCP, lo primero que se preparó fue la mezcla de reacción sin
agregar la Taq polimierasa, considerando para el volumen final, la cantidad de
muestras de ADN, el control negativo (mezcla sin ADN) y el control positivo. La
mezcla se dejó en hielo seco mientras se procedía a la aplicación de ADN en
un tubo vial de 0.5 ml de pared delgada. La Taq polimerasa se adicionó al final,
en el momento en que la mezcla se agregó a cada muestra de ADN.
Para las muestras de ADN con concentración menor a 100ng/?l, se tomó entre
1.5 y 2 ? l, descontando el excedente del volumen a la cantidad de agua
ultrapura.
Una vez concluido el paso anterior, se le agrego a la mezcla la Taq polimera y
se procedió ha aplicar en cada tubo vial la cantidad de mezcla, teniendo en
cuenta los cuidados requeridos para evitar contaminación en la RCP.
Previa centrifugación de los tubos viales, se procedió a correr la RCP
efectuando el siguiente programa por 32 ciclos.
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Paso 4
Paso 5
Paso 6
Desnaturalización Inicial
Desnaturalización
Alineamiento
Extensión
Ir al paso 2, 32 veces.
Extensión final
94 °C por 5 minutos.
94 °C por 30 segundos.
51 °C por 30 segundos
72 °C por 1 minuto.
10 minutos a 72°C.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
152
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Paso 7
Paso 8
Conservación
Fin del programa
4ºC, tiempo indefinido.
El amplificado de 188 pb, producto de la RCP, se visualizó por electrofóresis en
gel de poliacrilamida al 6% (29:1) en TBE 10X.
El procedimiento efectuado
fue:
Se precorrió el gel a 120 voltios por 10 minutos en la cámara de electrofóresis
vertical.
Luego en cada pozo del gel, se aplicó 10 ? l de la solución del amplificado con
3 ?l de jugo azul. En uno de los pozos centrales, se aplicó 4 ? l de una escalera
de fragmentos de ADN de 100 pb o 50 pb como marcador de peso molecular.
El gel se corrió inicialmente a 120 voltios por 10 minutos y luego a 160 voltios
por 1:20 horas. Inmediatamente se retiro el gel de la cámara vertical y se
procedió a la tinción de siguiendo los siguientes pasos
?
Se desmontó el gel con el cuidado de no tocarlo directamente.
?
Se agregaron 100 ml de solución fijadora (10% etanol, 0.5% de ácido
acétic o glacial) y se agitó continuamente por 20 minutos.
?
Se descartó la solución fijadora y se agregaron 100 ml de solución de
tinción (10% etanol, 0.5% de ácido acético glacial, 0.2% de nitrato de
plata) y se agitó continuamente por 5 minutos.
?
Se descartó la solución de tinción y se lavó el gel por 3 minutos con
agua destilada en agitación continua.
?
Se descartó el agua de lavado, se agregaron 100 ml de solución de
desarrollo de color (3% de hidróxido de sodio) se agregó 1 ml de
formaldehído y se agitó de manera continua hasta la aparición de las
bandas en el gel.
?
Posteriormente se descartó la solución de desarrollo de color y el gel se
lavó con agua corriente y se guardó en una bolsa de polietileno para su
análisis.
Con las muestras positivas para el ADN de VP H (presencia de banda a nivel
de 188 pb), se procedió a la identificación del tipo o tipos de ADN de VPH,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
153
Lucía Stella Tamayo Acevedo
utilizando la digestión con la enzima de restricción Rsa I. Esta enzima corta al
amplificado del VPH tipos 6, 11, 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 y 56 en
fragmentos de banda con patrones bien reconocidos Tabla 1) en gel de
poliacrilamida al 12 %(19:1). El procedimiento realizado fue el siguiente
Se recuperó del gel de poliacrilamida al 6% la banda de 188 pb. Con la hoja de
bisturí se hizo un corte sobre la banda aproximadamente de 1 ml.
El fragmento recuperado se introdujo en un tubo vial de 0.5 ml, y se agregó 50
? l solución recuperadora (10 mM Tris hidrocloruro, pH 9.0, 50 mM de cloruro
de potasio, 1.5 mM de cloruro de magnesio y Triton X-100 al 0.1%). Luego se
incubo en el termociclador por 20 minutos a 95 °C. Terminado este paso,
inmediatamente se recuperó toda la mezcla del tubo vial y de esta, se tomaron
7 ?l para reamplificar el fragmento en una mezcla de volumen final de 20 ? l y
siguiendo las mismas de la RCP anteriormente expuesta.
Diez ?l del producto reamplificado se utilizaron para corroborar la segunda
amplificación. Una vez constatada la positividad a ADN de VPH, se procedió a
la digestión con la enzima Rsa I, bajo las condiciones recomendadas por el
fabricante (Gibco BRL; Life Technologies, Gaithersburg, MD, EUA). La mezcla
para un volumen total de 15 ? l, se preparó con 0.5 ? l de la enzima (5
Unidades), 1.5 ?l de buffer 10X y 5 ? l de agua estéril y del amplificado 7 ?l.
Luego se incubó a 37 ?C por 12 horas. Finalmente, se agrego 5 ? l de
solución stock (buffer cargador) con el fin de suspender la digestión.
El producto de esta reacción se visualizó por electrofóresis en gel de
poliacrilamida al 12% (19:1) en buffer TBE 1X, con el fin de observar las
bandas resultantes de la digestión del fragmento original de 188 pb. Se
utilizaron como marcadores de peso molecular las escaleras de ADN de 10 pb,
25 pb y 100 pb, aplicados en pares en el centro y ambos extremos del gel para
estimar con precisión los pesos moleculares de los fragmentos resultantes y
comparar los patrones de bandas obtenidos con los mapas de restricción
esperados para cada tipo viral.
El gel se corrió en la cámara vertical para electrofóresis a 120 voltios por 10
minutos y luego a 160 voltios por 4.5 horas. Luego se procedió al revelado del
gel, siguiendo las indicaciones antes expuestas. Por último se guardó en una
bolsa transparente de polietileno para luego ser interpretado..
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
154
Lucía Stella Tamayo Acevedo
TABLA 1. ANEXO 4. Sitios de Corte del fragmento de 188 pb de la región
E1 del VPH para algunos tipos, con la Enzima de Digestión Rsa I
21pb
57pb
1748
1804
110pb
57pb
21pb
1747
VPH 6a
1826
1803
110pb
1935
193
1825
VPH 6b
4
43p
b
35pb
110pb
VPH 11
1747
1781
1824
30pb
1776
117pb
23pb
18pb
VPH 16
1805
1922
170pb
1945
2016
52pb
1963
18pb
1847
1714
1934
118pb
1765
18pb
1883
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
155
2034
1901
VPH 18
VPH 31
Lucía Stella Tamayo Acevedo
83pb
7pb
1770
1852
30 pb
80pb
18pb
1859
1939
140pb
30 pb
1744
1957
18pb
174
9
1720
VPH 33
1889
117pb
VPH 35
1907
41pb
43pb
1773
1890
VPH 51
1931
Secuencia de Nucleótidos y sitios de corte de la Enzima de Restricción
Rsa I para alguno tipos de ADN de VPH:
VPH 6a.
atgttaatagagccaccaaaaatacaaagtggtgttgcagccctgtattggtttcgtacaggtatatcaaatgc
c agtacagttataggggaagcaccagaatggataacacgccaaactgttattgaacatgggttggcagacag
tcagtttaaattaacagaaatggtgcagtgggcatatgataa
Nucleótido de inicio
1748
Nucleótido final
1935
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1804, 1826
57, 21 y 110 pb.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
156
Lucía Stella Tamayo Acevedo
VPH 6b.
atgttaatagagccaccaaaaatacaaagtggtgttgcagccctgtattggtttcgtacaggtatatcaaatgc
c agtacagttataggggaagcaccagaatggataacacgccaaacagttattgaacacgggttggcagaca
gtcagtttaaattaacagaaatggtgcagtgggcgtatgataa
Nucleótido de inicio
1747
Nucleótido final
1934
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1803, 1825
57, 21 y 110 pb.
VPH 11.
atgttaattgagcctcctaaaatacaaagtggcgtacgagccctgtattggtttaggacaggcatttcaaatgc
aagtacagttataggggaggcgccggaatggataacgcgccagaccgttattgaacatagtttggctgacagt
caatttaaattaactgaaatggtgcagtgggcatatgataa
Nucleótido de inicio
1747
Nucleótido final
1934
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1781, 1824
35, 43 y 110 pb.
VPH 16.
atgatgatagagcctccaaaattgcgtagtacagcagcagcattatattggtataaaacaggtatatcaaat
attagtgaagtgtatggagacacgccagaatggatacaaagacaaacagtattacaacatagttttaatgattg
tacatttgaattatcacagatggtacaatgggcctacgataa
Nucleótido de inicio
1776
Nucleótido final
1963
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1805, 1922, 1945
30, 117, 23 y 18 pb.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
157
Lucía Stella Tamayo Acevedo
VPH 18.
atgttaattcaaccaccaaaattgcgaagtagtgttgcagcactatattggtatagaacaggaatatcaaatat
tagtgaagtaatgggagacacacctgagtggatacaaagacttactattatacaacatggaatagatgatagc
aattttgatttgtcagaaatggtacaatgggcatttgataa
Nucleótido de inicio
1847
Nucleótido final
2034
Sitios de corte
Fragmentos esperados
2016
170 y 18 pb.
VPH 31.
atgttaattcagccacccaaattacgtagcacagctgcagcattatattggtacagaacaggaatgtcaaac
attagcgatgtatatggtgaaacaccagaatggatagaaagacaaacagtattacagcatagttttaatgaca
caacatttgatttgtcccaaatggtacaatgggcatatgacaa
Nucleótido de inicio
1714
Nucleótido final
1901
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1765, 1883
52, 118 y 18 pb.
VPH 33.
atggttatagagccaccaaaattacggagccaaacatgtgcattgtattggtttagaacagcaatgtcaaac
attagtgatgtac aaggtacaacacctgaatggatagatagactaactgttttacaacatagctttaatgataata
tatttgatttaagtgaaatggtacagtgggcatatgataa
Nucleótido de inicio
1770
Nucleótido final
1957
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
158
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1852, 1859, 1939
83, 7, 80 y 18 pb.
VPH 35.
atgctaatacaaccaccaaaattacgtagtaccccagctgcgttatattggtttaaaacagcaatgtcaaatat
tagtgaggttgatggagaaacaccagaatggattcaaagacaaacagtattacagcatagttttaatgatgca
atatttgacctatctgaaatggtacaatgggcatatgacaa
Nucleótido de inicio
1720
Nucleótido final
1907
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1749, 1889
30, 140 y 18 pb.
VPH 51.
atgtttatagaaccaccaaaattacgtagtac acctgtggcattatatttttatagaacaggcatatcaaacatt
agcaatacatatggagagacacctgaatggattacacgacaaacgcaactacaacatagttttgaggatagt
acctttgaattatcacaaatggtgcaatgggcatttgacca
Nucleótido de inicio
1744
Nucleótido final
1931
Sitios de corte
Fragmentos esperados
1773, 1890
30, 117 y 41 pb
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
159
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 5
CODIFICACIÓN DE LAS VARIABLES
VARIABLE
Tipo (variable
dependiente)
Edad
Institución
NOMBRE
EN LA
BASE DE
DATOS
tipo
NIVEL DE OPERACIONALIZACION CODIFICA
MEDICIÓN
CIÓN
Nominal
Edad
razón
Dependenc Nominal
Municipio
Municipio
Nominal
Ocupación
Ocupación
Nominal
Estado civil
Estadocilv
Nominal
Síntomas
Síntomas
Nominal
Dolor pélvico
Dpelvico
Nominal
Hemorragia genital Hgenital
Nominal
Hemorragia coital
Hcoital
Nominal
Flujo
Flujo
Nominal
Disapareunia
Dispareu
Nominal
Presencia de flujo
Pflujo
Nominal
Caso
Control
15 - 78 años
IMSS
SSA
Colima
Manzanillo
Villa de Alvaréz
Tecoman
Coquimatlan
Coauchtecmo
Armería
Comala
Minatitlan
Ixtlahucan
Estudiantes
Ama de casa
Empl. no técnica
Empl. Técnica
Empl. Servicio domestico
Empleada profesional
Jubilada
Vendedora independiente
Oficios varios
Sin dato
Soltera
Casada
Separada/divorciada
Viuda
Unión libre
Si
No
Si
No
Si
No
Si
No
Si
No
Si
No
Si
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
160
1
2
15.....78
1
2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
4
5
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Presencia infección Infvagina
vaginal
(Diagnóstico
realizado por
Papanicolaou)
Nominal
Diagnóstico de
infección por VPH
por Papanicolaou
Diagnóstico de
VPH por biopsia
Pvhpap
Nominal
Pvhbx
Nominal
Diagnóstico por
Colposcopía
Dxcolpos
Nominal
Diagnóstico VPH
por RCP
Procedencia
Dxpvhpcr
Nominal
Escolaridad
Escolarida
Razón
No
Sano
Inflamatorio/congestivo
Ectropión
Hemorragia
Otro
Sin lesión
NIC I
NIC II
NIC III
Cáncer in situ
Cáncer invasor
Sin lesión
NIC I
NIC II
NIC III
Cáncer in situ
Cáncer invasor
Infección VPH
Sin dato
Presente
Ausente
Sin dato
Sin infección
Gardnerella vaginalis
Infección VPH
Tricomonas
Infección gonococcica
Chlamidia trachomatis
Candidiasis
Otra
Herpex virus
Presente
Ausente
Sin dato
Presente
Ausente
Sin dato
Normal
VPH
NIC
Cáncer cervicouterino
Metaplasia
VPH y NIC
Sin dato
Positivo
Negativo
Urbano
Rural
0 ....17 años
Edad de inicio de
relaciones
sexuales
Eirs
Razón
10......50 años
Aspecto del cuello
Cuello
Nominal
Clasificación de la
lesión del cuello
cervical
Tiponic
Nominal
Clasificación de la
lesión cervical por
Papanicolaou
Dxpap
ordinal
Cervicitis
Cerviciti
Nominal
Procedenci Nominal
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
161
2
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
7
9
1
0
9 sin dato
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1
0
9
1
2
9
1
2
3
4
5
6
9
1
0
1
2
0....17
10 ....50
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Parejas sexuales
durante la vida
Parejas sexuales
en el último año
Frecuencia de
relaciones
sexuales
Ncompsex Razón
1 .....n
1......n
Csexulta
Razón
0......n
0......n
Frsexul
Ordinal
Número de
embarazos
Número de abortos
Número de partos
Edad del primer
parto
Uso de
anticonceptivos
durante la vida
reproductiva
Embarazos Razón
Diario
Día por medio
2 o 3 veces por semana
Cada 8 días
Cada 15 días
Cada mes
Ocasional
Sin relaciones
0.....n
1
2
3
4
5
6
7
8
0......n
0.....n
0.....n
12.......50 años
No pertinente
Ninguno
Hormonales
DIU
Métodos de barrera
Salpingoclasia
Vasectomía
Otro
Ninguno
Hormonales
DIU
Métodos de barrera
Salpingoclasia
Vasectomía
Otro
0.......n
0.......n
0......0
99
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
Abortos
Partos
Ephijo
Razón
Razón
Razón
Anticonc
Nominal
Anticonceptivo
actual
Anticonac
Nominal
Tiempo uso
anticonceptivo
hormonal
Tiempo uso del
DIU
Antecedentes de
ETS
Antincon01 Razón
0.......n meses
0.....n
DIU
Razón
0 ......n meses
0......n
Aets
Razón
Antecedentes
familiares de
cáncer
cervicouterino
Antcacu
Nominal
Ninguna
Infección VPH
Infección gonococcica
Tricomoniasis
Chlamidya Trachomatis
Sífilis
Vaginosis bacteriana
No sabe
Candiadiasis
VIH/SIDA
Ninguno
Madre
Abuela
Hermana
Tía
Prima
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
162
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3
4
5
6
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Antecedentes
familiares de
cáncer
Hábito de cigarrillo
Número de
citologías
realizadas durante
la vida
Resultado de la
última citología
realizada, anterior
a la consulta
actual.
Antcance
Nominal
Fuma
Ncitotol
Razón
Razón
Rdoultc
Nominal
Escolaridad del
Escespos
esposo
Antecedentes de
aetsespos
infecciones de ITS
en la pareja sexual
Razón
circuncisión
Circunsin
Nominal
Nivel
socioeconómico
Nivelsoc
Ordinal
Tipos de VPH
VPH 6
NVPH
VPH 6
Razón
Nominal
VPH 11
VPH 11
Nominal
VPH 16
VPH 16
Nominal
VPH 18
VPH 18
Nominal
VPH 31
VPH 31
Nominal
VPH 33
VPH 33
Nominal
VPH 35
VPH 35
Nominal
VPH 39
VPH 39
Nominal
VPH 51
VPH 51
Nominal
Nominal
Sobrina
Otra familiar
No sabe
Si
No
No sabe
0.....n cigarrillos/día
0.....n
Normal
Infección cérvico-vaginal
(No incluye VPH)
Infección por VPH
NIC
Otro
No se realizó citología
0 ......n años
3
4
5
9
0.....n
Ninguna
Infección VPH
Infección Gonococcica
Tricomoniasis
Chlamidya trachomatis
Sífilis
Sida
Otra
No sabe
Presente
Ausente
No sabe
Bajo
Medio
Alto
0.....n
Presente
Ausente
Presente
Ausente
Presente
Ausente
Presente
Ausente
Presente
Ausente
Presente
Ausente
Prese nte
Ausente
Presente
Ausente
Presente
Ausente
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
0
1
2
0.....n
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
163
7
8
9
1
2
9
0.......n
0.......n
1
2
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Continuación...
ANEXO 5
VARIABLES RECODIFICADAS
VARIABLE
ORIGINAL
Tipo (variables
dependiente)
infvagina
RECODIFICA NIVEL DE
CIÓN
MEDICIÓN
tiporeco
Nominal
rinfvagina
Nominal
ncompsex
rncompse
ordinal
ephijo
rephijo
Razón
anticonc
ranticon
Nominal
anticonac
ranticac
Nominal
aets
raets
Nominal
antcance
rantcanc
Nominal
cinrunsin
rcircuns
Nominal
aetsespos
raetsesp
Nominal
Nivelsoc
Nsez1
Nsez2
Tipo123
Nominal
Tiponic (variable
dependiente)
Ordinal
OPERACIONALIZ
ACIÓN
Caso
Control
Con infección
Sin infección
CODÍGO
1-2 parejas
3-5 parejas
6-50 parejas
13....n años
No pertinente (sin
hijos)
Sin factor de
riesgo
DIU y
anticonceptivo
hormonal
Sin factor de
riesgo
DIU y
anticonceptivo
hormonal
Sin infección
Con infección
No sabe
Sin antecedentes
Con antecedentes
No sabe
Con circuncisión
Sin circuncisión
No sabe
Sin antecedentes
Con antecedentes
No sabe
Variables dummy
1
2
3
13....50
51
Control
LIE de bajo grado
LIE de alto grado
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
164
1
0
1
0
0
1
0
1
0
1
Missing
0
1
Missing
0
1
1
0
1
1
0
1
1
2
3
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 6
CONSTRUCCIÓN DEL ÍNDICE DE NIVEL SOCIOECONÓMICO
En la construcción del índice de Nivel Socioeconómico (INSE) se siguieron los
siguientes pasos:
1. Categorización de las variables incluidas en la encuesta para la
construcción del índice.
2. Construcción de la escala de medición para el INSE.
3. Selección de las variables estadísticamente correlacionadas con el INSE,
considerando un nivel de significanc ia estadística par el coeficiente Gamma
<0.05.
4. Determinación del INSE con las variables seleccionadas.
5. Validación interna del INSE con cada una de las variables incluidas.
Las variables indagadas en la encuesta se agruparon en las siguientes
dimensiones.
Dimensión Social
Hacinamiento
Escolaridad de la pareja sexual de la participante
Escolaridad de la participante
Niños menores de 7 años en el hogar
Niños de 5-14 años estudiando en el hogar
Dependencia económica de la señora
Dimensión Económica
Personas que laboran en la vivienda
Ingreso familiar en pesos mexicanos
Tipo de empleo de la persona cabeza de familia
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
165
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Dimensión Tenencia de bienes
Tenencia de la vivienda
Servicios públicos en la vivienda y tenencia de bienes
Estas variables permiten valorar, dependencia económica de la familia, nivel
de ingresos, escolaridad y bienestar social.
Categorización de las variables
Cada una de las variables se convirtió al nivel ordinal, indicando 0 puntos para
la condición deficiente, 1 punto para la condición regular y 2 puntos para la
condición favorable (Tabla 1. Anexo 6). De manera que las once variables en
medición aportaron para la construcción del índice un máximo de 22 puntos y
un mínimo de 0 punto. De acuerdo al número de puntos, se construyó la
s iguiente escala, valorada así:
2: Condición buena: 80%-100% de los puntos (18-22 puntos)
1: Condición intermedia: 60%-79% de los puntos (13-17 puntos)
0: Condición deteriorada: 0-59% de los puntos (0 -12 puntos)
Tabla 1. Anexo 6. CATEGORIZACIÓN DE LAS VARIABLES INDAGADAS
EN LA ENCUESTA. Colima, 2002.
NRO
.
1
2
3
4
5
6
7
8
VARIABLES
SITUACIÓN BUENA
(2 PUNTOS)
SITUACIÓN
INTERMEDIA
(1 PUNTO)
Hacinamiento
1 -1.5 personas/hab
1.6-2.5
personas/habitación
Escolaridad de la Secundaria completa Primaría completa a
participante
y más
secundaria incompleta
Escolaridad
del Secundaria completa Primaría completa a
esposo
en adelante
secundaria incompleta
Niños menores de 7 0-1 niño
2 niños
años en el hogar
Niños de 5-14 años 0-1 niño
2 niños
estudiando en el
hogar
Personas
que 3 o más personas
2 personas
laboran
en
la
vivienda
Ingreso familiar en Más de $2.399
$1.201-$2.400
pesos mexicanos
Tenencia
de
la Propia
Prestada
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
166
SITUACIÓN
DETERIORADA
(0 PUNTOS)
>2.5
personas
por
habitación
Analfabeta a primaria
incompleta
Analfabeta a primaria
incompleta
Más de 2 niños
Más de 2 niños
0-1 personas
0-$1200
Arrendada/vecindad
Lucía Stella Tamayo Acevedo
9
10
11
vivienda
Servicios
públicos 5-6 servicios
en la vivienda y
tenencia de bienes
Tipos de empleo de De base
la persona cabeza
de familia
Dependencia
Ninguna
económica de la
señora
4 servicios
0-3 servicios
Ocasional/subempleo,
Autoempleo
Desempleo
Parcialmente
Totalmente
A cada una de las 11 variables, se le aplicó el
estadístico Gamma para
observar que tan representada estaba en el INSE (124). Las variables tenencia
de la vivienda y dependencia económica de la señora se eliminaron
del
indicador por los bajos coeficientes de correlación y no ser significativas
estadística (Tabla 2. Anexo 6).
Tabla 2. Anexo 6. CORRELACIÓN ENTRE EL INSE Y CADA UNA DE LAS
11 VARIABLES INCLUIDAS. Colima, 2002.
NRO.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
VARIABLES
Hacinamiento
Escolaridad de la participante
Escolaridad del esposo
Niños menores de 7 años en el
hogar
Niños de 5-14 años estudiando
en el hogar
Personas que laboran en la
vivienda
Ingreso
familiar
en
pesos
mexicanos
Tenencia de la vivienda
Servicios públicos en la vivienda
y tenencia de bienes
Tipos de empleo de la persona
cabeza de familia
Dependencia económica de la
señora
COEFICIENTE
GAMMA
0.620
0.757
0.721
0.466
ERROR
ESTÁNDAR
0.062
0.041
0.053
0.095
NIVEL DE
SIGNIFICANCIA 95%
0.000
0.000
0.000
0.000
0.447
0.085
0.000
0.304
0.083
0.000
0.750
0.049
0.000
0.121
0.767
0.094
0.058
0.202
0.000
0.578
0.076
0.000
0.141
0.102
0.171
Con las 9 va riables que mostraron coeficientes de correlación estadísticamente
significativos con el INSE, se procedió a calcular nuevamente el estadístico
Gamma, observando un incremento en los coeficientes de correlación y en el
nivel de significancia; por lo tanto se aceptó este índice (Tabla 3. Anexo 6).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
167
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 3. Anexo 6. COEFICIENTE GAMMA DE INSE Y CADA UNA DE LAS
9 VARIABLES. Colima, 2002.
NRO
.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
VARIABLES
COEFICIENTE
GAMMA
Hacinamiento
Escolaridad de la participante
Escolaridad del esposo
Niños menores de 7 años en el
hogar
Niños de 5-14 años estudiando
en el hogar
Personas que laboran en la
vivienda
Ingreso
familiar
en
pesos
mexicanos
Servicios públicos en la vivienda
y tenencia de bienes
Tipos de empleo de la persona
cabeza de familia
ERROR
ESTÁNDAR
0.584
0.778
0.758
0.486
0.061
0.038
0.043
0.089
NIVEL DE
SIGNIFICANCIA
95%
0.000
0.000
0.000
0.000
0.431
0.081
0.000
0.345
0.075
0.000
0.747
0.044
0.000
0.749
0.058
0.000
0.591
0.069
0.000
TABLAS DE 2 X 2 EN LA VALIDACIÓN DE CADA UNA DE LAS VARIABLES
CON EL INSE
INSE vs escolaridad
Escolaridad
0
1
2
Total
INSE
0
1
2
Total
42
39
2
83
28
50
12
90
3
41
70
114
73
130
84
287
INSE vs hacinamiento
0
Hacinamiento
INSE
0
1
2
Total
42
39
4
85
1
18
62
32
112
2
13
29
48
90
Total
73
130
84
287
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
168
Lucía Stella Tamayo Acevedo
INSE vs menores de 7 años en la vivienda
<7 años
0
1
2
Total
INSE
0
1
2
Total
10
6
3
19
20
26
5
51
43
98
76
217
73
130
84
287
INSE vs estudiantes entre 5 y 14 años
estudiantes
0
1
2
Total
INSE
0
1
2
Total
17
14
3
34
20
28
12
60
36
88
69
193
73
130
84
287
INSE vs personas que trabajan en el hogar
0
Trabajadores
INSE
0
1
2
Total
50
82
31
163
1
20
27
39
86
2
3
21
14
38
Total
73
130
84
287
INSE vs salarios
Salario
0
1
2
33
57
12
102
11
55
72
138
Total
INSE
0
1
2
Total
28
18
46
72
130
84
286
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
169
Lucía Stella Tamayo Acevedo
INSE vs servicios en la vivienda
Servicios
0
1
2
Total
INSE
0
20
21
32
73
1
4
22
104
130
4
80
84
47
216
287
2
Total
24
INSE vs escolaridad de la pareja
Esc. pareja
0
1
2
Total
INSE
0
34
26
9
69
1
25
47
58
130
2
1
10
73
84
60
83
140
283
Total
INSE vs tipo de trabajo de la persona cabeza de familia
Tipo trabajo
0
1
2
Total
INSE
0
5
50
16
71
1
2
59
68
129
22
62
84
131
146
284
2
Total
7
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
170
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 7
TABLAS DE RESULTADOS DEL ANÁLISIS EN LA REGRESIÓN LOGÍSTICA
Tabla 1a. Modelo 1. Variables en el Modelo
PASO
FACTORES
B
S.E.
W
NIVEL
EXP(B)
IC95% DE
A SIGNIFICANCI
RD
EXPONENTE (B)
L
A.
LIMITE
LIMITE
D
INFERIOR SUPERIOR
20,300
,000 11,181
3,912
31,958
Paso VPH
2,414
,536
1
CONSTANTE
-2,545
,519 24,034
,000
Paso VPH
2,439
,544 20,115
,000
2
INFECCIÓN
1,293
,286 20,429
,000
CERVICOVAGIN
AL
CONSTANTE
-3,395
,570 35,506
,000
Paso VPH
2,407
,555 18,803
,000
3
INFECCIÓN
1,280
,297 18,590
,000
CERVICOVAGIN
AL
ANTECEDENTE
1,152
,284 16,481
,000
ITS PAREJA
CONSTANTE
-3,817
,603 40,009
,000
Paso VPH
2,680
,588 20,784
,000
4
INFECCIÓN
1,496
,319 22,061
,000
CERVICOVAGIN
AL
NSE BAJO
1,240
,346 12,849
,000
ANTECEDENTE
1,076
,291 13,700
,000
ITS PAREJA
CONSTANTE
-4,502
,678 44,060
,000
a Variable(s) entran en paso 1: VPH.
b Variable(s) entran en paso 2: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
c Variable(s) entran en paso 3: ANTECEDENTE ITS PAREJA.
d Variable(s) entran en paso 4: NSE BAJO.
,078
11,462
3,948
33,279
3,643
2,080
6,382
,034
11,103
3,740
32,958
3,596
2,010
6,434
3,165
1,815
5,520
,022
14,581
4,607
46,146
4,464
2,391
8,334
3,454
2,932
1,754
1,659
6,803
5,181
,011
Tabla 1b. Modelo 1. Resumen del Modelo
PASO
-2 LOG DE LA
VEROSIMILITUD
1
2
3
4
R CUADRADO DE COX Y
SNELL
345,148
323,071
305,975
292,226
,116
,182
,230
,266
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
171
R CUADRADO DE
NAGELKERKE
,157
,246
,311
,361
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 1c. Modelo 1. Prueba de Omnibus sobre los Coeficientes del
Modelo
Paso 1
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso 2
Paso 3
Paso 4
CHI-CUADRADO GL
34,915
34,915
34,915
22,077
56,991
56,991
17,096
74,087
74,087
13,749
87,837
87,837
NIVEL SIGNIFICANCIA.
1
1
1
1
2
2
1
3
3
1
4
4
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
Tabla 1d. Modelo 1. Tabla de Clasificación
ESPERADO
OBSERVADO
Paso 1
Control
PORCENTAJE CORRECTO
Control
Caso
Caso
173
111
Control
Caso
113
29
60
82
Control
Caso
152
71
21
40
Control
Caso
143
51
30
60
0
0
100,0
,0
60,9
65,3
73,9
68,7
87,9
36,0
67,6
82,7
54,1
71,5
Porcentaje global
Paso 2
Porcentaje global
Paso 3
Porcentaje global
Paso 4
Porcentaje global
a El valor de corte es 0,500
Modelo 2
Tabla 2a. Modelo 2. Variables en la ecuación
PASOS
FACTORES
Paso 1 VPH
CONSTANTE
Paso 2 VPH
INFECCIÓN
CERVICOVAGINAL
CONSTANTE
Paso 3 VPH
ANTECEDENTE ITS
PAREJA
INFECCIÓN
B
S.E. WALD
NIVEL
EXP(B)
SIGNIFICANCIA.
RD
IC:95% EXP(B)
19,941
23,627
19,931
20,350
,000
,000
,000
,000
LIMITE
LIMITE
INFERIOR SUPERIOR
10,962
3,832
31,354
,080
11,357
3,908
33,003
3,636
2,075
6,370
-3,385 ,571 35,156
2,388 ,556 18,436
1,155 ,284 16,555
,000
,000
,000
,034
10,892
3,173
3,662
1,819
32,397
5,533
1,275 ,297 18,428
,000
3,580
2,000
6,408
2,394
-2,526
2,430
1,291
,536
,520
,544
,286
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
172
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CERVICOVAGINAL
Continuación...
a
b
c
d
CONSTANTE
-3,796 ,605 39,356
,000
Paso 4 VPH
2,649 ,589 20,205
,000
ANTECEDENTE ITS 1,079 ,291 13,796
,000
PAREJA
NSE BAJO
1,243 ,346 12,933
,000
INFECCIÓN
1,489 ,319 21,821
,000
CERVICOVAGINAL
CONSTANTE
-4,469 ,680 43,221
,000
Variable(s) entran en paso 1: VPH.
Variable(s) entran en paso 2: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
Variable(s) entran en paso 3: ANTECEDENTE ITS PAREJA.
Variable(s) entran en paso 4: NSE BAJO.
,022
14,136
2,942
4,454
1,665
44,865
5,199
3,465
4,433
1,760
2,373
6,821
8,281
,011
Tabla 2b. Modelo 2. Resumen de los Modelos
PASO -2 LOG DE LA
R CUADRADO DE COX Y SNELL R CUADRADO DE NAGELKERKE
VEROSIMILITUD
1
344,996
,113
,154
2
323,005
,180
,244
3
305,839
,228
,309
4
292,010
,265
,359
Tabla 2c. Modelo 2. Pruebas de Omnibus sobre los coeficientes del
Modelo
lNIVEL SIGNIFICANCIA.
CHI-CUADRADO
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Paso 4
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
34,073
34,073
34,073
21,991
56,064
56,064
17,166
73,230
73,230
13,830
87,060
87,060
1
1
1
1
2
2
1
3
3
1
4
4
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
Tabla 2d. Modelo 2. Tabla de clasificación de casos
ESPERADO
Control Caso
OBSERVAD
O
Paso 1
PORCENTAJE CORRECTO
Control
Caso
172
111
0
0
Control
Caso
112
29
60
82
Control
151
21
Porcentaje global
Paso 2
Porcentaje global
Paso 3
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
173
100,0
,0
60,8
65,1
73,9
68,6
87,8
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Caso
71
40
142
51
30
60
36,0
67,5
82,6
54,1
71,4
Porcentaje global
Paso 4
Control
Caso
Porcentaje global
a El valor de corte es 0,500
Modelo 3
Tabla 3a. Modelo 3. Variables in la ecuación
PASO
S
FACTORES
B
S.E. WALD
NIVEL
EXP(B)
SIGNIFICANCIA. RD
IC:95,0% EXP(B)
LIMITE
LIMITE
INFERIOR SUPERIO
R
4,002
2,217
7,223
Paso 1 INFECCIÓN
1,387 ,301 21,185
,000
CERVICOVAGINAL
CONSTANTE
-1,425 ,256 31,101
,000
,241
Paso 2 VPH
2,198 ,550 15,942
,000 9,003
INFECCIÓN
1,405 ,312 20,272
,000 4,075
CERVICOVAGINAL
CONSTANTE
-3,349 ,585 32,774
,000
,035
Paso 3 VPH
2,422 ,573 17,887
,000 11,273
INFECCIÓN
1,585 ,332 22,766
,000 4,878
CERVICOVAGINAL
NSE BAJO
1,252 ,361 12,032
,001 3,497
CONSTANTE
-3,975 ,647 37,761
,000
,019
Paso 4 VPH
2,444 ,598 16,705
,000 11,520
ANTECEDENTE
,995 ,306 10,601
,001 2,705
ITS PAREJA
INFECCIÓN
1,504 ,339 19,649
,000 4,501
CERVICOVAGINAL
NSE BAJO
1,212 ,364 11,086
,001 3,362
CONSTANTE
-4,320 ,694 38,708
,000
,013
a Variable(s) entran en paso 1: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
b Variable(s) entran en paso 2: VPH.
c Variable(s) entran en paso 3: NSE BAJO.
d Variable(s) entran en paso 4: ANTECEDENTE ITS PAREJA.
3,061
2,211
26,478
7,511
3,669
2,544
34,641
9,354
1,724
7,095
3,568
1,486
37,196
4,924
2,314
8,753
1,647
6,864
Tabla 3b. Modelo 3. Pruebas Omnibus sobre los coeficientes del Modelo
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Paso 4
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
CHIGL
CUADRADO
23,795
23,795
23,795
24,541
48,336
48,336
12,849
61,185
61,185
10,823
72,008
NIVEL SIGNIFICANCIA.
1
1
1
1
2
2
1
3
3
1
4
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
174
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,001
,000
Lucía Stella Tamayo Acevedo
MODELO
72,008
4
,000
Tabla 3c. Modelo 3. Resumen de los Modelos
PASO
-2 LOG DE LA R CUADRADO DE COX Y
VEROSIMILITUD SNELL
1
2
3
4
313,983
289,442
276,593
265,770
R CUADRADO DE NAGELK ERKE
,089
,173
,213
,246
,121
,235
,291
,335
Tabla 3d. Modelo 3. Tabla de c lasificación
ESPERADO
Control
OBSERVA
DO
Paso 1
PORCENTAJE CORRECTO
Caso
Control
Caso
159
96
0
0
Control
Caso
101
23
58
73
Control
Caso
101
23
58
73
Control
Caso
131
45
28
51
100,0
,0
62,4
63,5
76,0
68,2
63,5
76,0
68,2
82,4
53,1
71,4
Porcentaje global
Paso 2
Porcentaje global
Paso 3
Porcentaje global
Paso 4
Porcentaje global
a El valor de corte es 0,500
Modelo 4
Tabla 4a. Modelo 4. Variables en la ecuación.
PASO
FACTORES
B
Paso 1 VPH 16
1,898
CONSTANTE
-1,475
Paso 2 INFECCIÓN
1,207
CERVICOVAGINA
L
VPH 16
1,859
CONSTANTE
-2,229
Paso 3 ANTECEDENTE
1,126
ITS PAREJA
INFECCIÓN
1,194
CERVICOVAGINA
L
VPH 16
1,817
S.E. WALD
NIVEL
EXP(B)
SIGNIFICANCIA
RD
.
IC 95,0% EXP(B)
LIMITE
INFERIOR
3,894
LIMITE
SUPERIOR
11,441
1,866
5,993
,275 47,667
,213 47,792
,298 16,456
,000
,000
,000
6,674
,229
3,344
,284 42,807
,305 53,386
,292 14,810
,000
,000
,000
6,417
,108
3,082
3,677
11,199
1,737
5,467
,308 15,009
,000
3,301
1,804
6,039
,293 38,366
,000
6,155
3,463
10,938
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
175
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CONSTANTE
-2,646
Paso 4 ANTECEDENTE
1,026
ITS PAREJA
INFECCIÓN
1,402
CERVICOVAGINA
L
NSE BAJO
1,115
VPH 16
1,891
CONSTANTE
-3,096
,346 58,430
,299 11,801
,000
,001
,071
2,790
1,554
5,010
,329 18,196
,000
4,063
2,133
7,737
,343 10,562
,304 38,615
,397 60,871
,001
,000
,000
3,049
6,628
,045
1,557
3,650
5,973
12,036
,623 7,938
,304 11,419
,005
,001
5,786
2,792
1,706
1,539
19,621
5,065
,334 18,882
,000
4,270
2,218
8,217
,357 12,198
,329 18,635
,683 42,297
,000
,000
,000
3,482
4,146
,012
1,729
2,174
7,014
7,907
Continua...
Paso 5 VPH
1,755
ANTECEDENTE
1,027
ITS PAREJA
INFECCIÓN
1,452
CERVICOVAGINA
L
NSE BAJO
1,248
VPH 16
1,422
CONSTANTE
-4,445
a
b
c
d
e
Variable(s) entran en paso 1: VPH 16.
Variable(s) entran en paso 2: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
Variable(s) entran en paso 3: ANTECEDENTE ITS PAREJA.
Variable(s) entran en paso 4: NSE BAJO.
Variable(s) entran en paso 5: VPH.
Modelo 4b. Modelo 4. Resumen de los Modelos
PASO -2 LOG DE LA
R CUADRADO DE COX Y
VEROSIMILITUD SNELL
1
325,996
2
308,422
3
293,172
4
282,146
5
272,169
R CUADRADO DE NAGELK ERKE
,173
,223
,264
,292
,316
,235
,302
,357
,395
,428
Tabla 4c. Modelo 4. Pruebas Omnibus sobre los coeficientes del Modelo.
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Paso 4
Paso 5
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
Paso
Bloque
MODELO
CHI-CUADRADO
54,067
54,067
54,067
17,574
71,641
71,641
15,250
86,891
86,891
11,025
97,916
97,916
9,978
107,894
107,894
GL
1
1
1
1
2
2
1
3
3
1
4
4
1
5
5
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
176
NIVEL SIGNIFICANCIA.
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,001
,000
,000
,002
,000
,000
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 4d. Modelo 4. Tabla de Clasificación
PORCENTAJE CORRECTO
ESPERADO
Control
Caso
Control
Caso
118
27
55
84
68,2
75,7
71,1
Control
Caso
144
46
29
65
83,2
58,6
73,6
Control
Caso
137
34
36
77
79,2
69,4
75,4
Control
Caso
138
32
35
79
79,8
71,2
76,4
Control
Caso
138
31
35
80
79,8
72,1
76,8
OBSERVADO
Paso 1
Porcentaje
global
Paso 2
Porcentaje
global
Paso 3
Porcentaje
global
Paso 4
Porcentaje
global
Paso 5
Porcentaje
global
a El valor del corte es 0,500
Modelos en LIE de alto grado-cáncer invasor
Modelo 5a. LIE de alto grado-cáncer invasor. Variables en el Modelo
PASO
FACTORES
B
S.E.
WALD
SIGNIFICA EXP(B)
NCIA.
RD
IC95% PARA EXP(B)
LIMITE
INFERIOR
Paso 1 INFECCIÓN VPH
CONSTANTE
Paso 2 INFECCIÓN VPH
ITS PAREJA
CONSTANTE
Paso 3 INFECCIÓN VPH
ITS PAREJA
INFECCIÓN
CERVICOVAGINA
L
CONSTANTE
Paso 4 INFECCIÓN VPH
EIRS
ITS PAREJA
INFECCIÓN
CERVICOVAGINA
L
CONSTANTE
LIMITE
SUPERIO
R
3.485 190.774
3.250
3.911
3.093
1.133
4.220
3.136
1.099
.940
1.021
1.009
10.128
15.013
.001
.000
25.783
.020
1.025
.320
1.020
9.100
12.568
17.119
.003
.000
.000
22.038
3.105
.015
2.955
1.660
164.387
5.809
1.029
.327
.340
9.285
11.329
7.646
.002
.001
.006
23.002
3.002
2.560
3.061
1.583
1.315
172.843
5.694
4.986
4.820
3.336
-.174
1.044
1.066
1.056
20.845
.000
.008
1.044
.059
.335
.353
10.206
8.562
9.697
9.097
.001
.003
.002
.003
28.099
.840
2.841
2.904
3.630
.748
1.472
1.453
217.497
.944
5.480
5.806
-
1.407
1.913
.167
.143
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
177
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.946
Paso 5 INFECCIÓN VPH 3.420
1.062
10.367
.001
30.578
EIRS
-.161
.060
7.288
.007
.851
NSE BAJO
.975
.398
6.007
.014
2.650
ITS PAREJA
.956
.342
7.842
.005
2.602
INFECCIÓN
1.241
.373
11.067
.001
3.460
CERVICOVAGINA
L
CONSTANTE
1.442
3.201
.074
.076
2.579
a Variable(s) introducida(s) en el Paso 1: INFECCIÓN VPH.
b Variable(s) introducida(s) en el Paso 2: ITS PAREJA.
c Variable(s) introducida(s) en el Paso 3: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
d Variable(s) introducida(s) en el Paso 4: EIRS.
e Variable(s) introducida(s) en el Paso 5: NSE BAJO .
3.812
.757
1.216
1.332
1.665
245.265
.957
5.779
5.082
7.189
Tabla 5b. Modelo 5. LIE de alto grado Resumen de los Modelos
PASO -2 LOG DE LA
R CUADRADO DE COX Y SNELL
R CUADRADO DE
VEROSIMILITUD
NAGELKERKE
1
T247.159
.114
2
234.343
.161
3
226.302
.189
4
215.872
.224
5
209.790
.244
.166
.234
.275
.326
.354
Tabla 5c. Modelo 5. LIE de alto grado. Tabla de Clasificación
ESPERADO
Control
PORCENTAJE CORRECTO
Caso
OBSERVADO
Paso 1
Control
Caso
172
64
0
0
Control
Caso
138
29
34
35
Control
Caso
151
42
21
22
Control
Caso
151
41
21
23
Control
Caso
152
39
20
25
100.0
.0
72.9
80.2
54.7
73.3
87.8
34.4
73.3
87.8
35.9
73.7
88.4
39.1
75.0
Porcentaje Global
Paso 2
Porcentaje Global
Paso 3
Porcentaje Global
Paso 4
Porcentaje Global
Paso 5
Porcentaje Global
a El valor del corte es 0,500
Tabla 5d. Modelo 5. LIE de alto grado.
coeficientes del Modelo
Pruebas Omnibus sobre los
CHI-CUADRADO
SIGNIFICANCIA
GL
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
178
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Paso 1
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso 2
Paso 3
Paso 4
Paso 5
28.694
28.694
28.694
12.816
41.510
41.510
8.042
49.552
49.552
10.429
59.981
59.981
6.082
66.063
66.063
1
1
1
1
2
2
1
3
3
1
4
4
1
5
5
.000
.000
.000
.000
.000
.000
.005
.000
.000
.001
.000
.000
.014
.000
.000
Modelo 6
Tabla 6a. Modelo 6. LIE de alto grado-cáncer invasor. Variables en la ecuación
PASO
FACTORES
B
S.E.
WALD
EXP(B)
IC:95.0% EXP(B)
LIMITE
LIMITE
INFERIOR
SUPERIOR
Paso VPH 16
1.780
.327
29.688
5.932
1
CONSTANTE
-1.937
.259
55.779
.144
Paso ITS PAREJA
1.174
.329
12.724
3.234
2
VPH 16
1.720
.336
26.150
5.582
CONSTANTE
-2.368
.305
60.161
.094
Paso INFECCIÓN VPH
2.377
1.052
5.110
10.775
3
ITS PAREJA
1.109
.333
11.118
3.031
VPH 16
1.255
.352
12.693
3.509
CONSTANTE
-4.253
1.021
17.358
.014
Paso INFECCIÓN VPH
2.407
1.056
5.197
11.098
4
ITS PAREJA
1.094
.339
10.430
2.987
INFECCIÓN
.902
.352
6.559
2.465
CERVICOVAGINAL
VPH 16
1.226
.359
11.623
3.406
CONSTANTE
-4.814
1.057
20.745
.008
Paso INFECCIÓN VPH
2.535
1.065
5.661
12.610
5
NSE BAJO
1.056
.402
6.891
2.876
ITS PAREJA
.993
.346
8.234
2.698
INFECCIÓN
1.115
.376
8.793
3.049
CERVICOVAGINAL
VPH 16
1.210
.367
10.860
3.353
CONSTANTE
-5.295
1.094
23.441
.005
a Variable(s) introducida(s) en el Paso 1: VPH 16.
b Variable(s) introducida(s) en el Paso 2: ITS PAREJA.
c Variable(s) introducida(s) en el Paso 3: INFECCIÓN VPH.
d Variable(s) introducida(s) en el Paso 4: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
e Variable(s) introducida(s) en el Paso 5: NSE BAJO
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
179
3.126
11.253
1.697
6.164
2.888
10.790
1.372
84.633
1.580
1.759
5.818
6.999
1.401
87.883
1.537
1.236
5.803
4.917
1.684
6.891
1.563
101.738
1.307
1.370
1.459
6.330
5.316
6.371
1.633
6.886
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 6b. Modelo 6. LIE de alto grado-cáncer invasor. Resumen de los Modelos
PASO
-2 LOG DE LA
CUADRADO DE COX Y SNELL
CUADRADO DE NAGELKERKE
VEROSIMILITUD
1
242.987
.132
.191
2
230.057
.178
.258
3
220.683
.210
.305
4
213.826
.232
.337
5
206.825
.255
.370
Tabla 6c. Modelo 6. LIE de alto grado -cáncer invasor. Tabla de Clasificación
ESPERADO
Control
Caso
PORCENTAJE CORRECTO
Control
Caso
173
64
0
0
100.0
.0
73.0
Control
Caso
157
38
16
26
90.8
40.6
77.2
Control
Caso
157
38
16
26
90.8
40.6
77.2
Control
Caso
164
47
9
17
94.8
26.6
76.4
Control
Caso
157
35
16
29
90.8
45.3
78.5
OBSERVADO
Paso 1
Porcentaje
global
Paso 2
Porcentaje
global
Paso 3
Porcentaje
global
Paso 4
Porcentaje
global
Paso 5
Porcentaje
global
a El punto de corte es 0,500
Tabla 6d. Modelo 6. LIE alto grado -cáncer invasor. Pruebas Omnibus de los
coeficientes del Modelo
CHI-CUADRADO
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Paso 4
Paso 5
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
Modelo
Paso
Bloque
GL
33.497
33.497
33.497
12.931
46.428
46.428
9.373
55.801
55.801
6.857
62 .658
62.658
7.001
69.660
SIGNIFICANCIA.
1
1
1
1
2
2
1
3
3
1
4
4
1
5
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
180
.000
.000
.000
.000
.000
.000
.002
.000
.000
.009
.000
.000
.008
.000
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Modelo
69.660
5
.000
LIE de bajo grado
Tabla 7a. Modelo 7. LIE de bajo grado. Variables en la ecuación
PASO
Paso
1
Paso
2
Paso
3
FACTORES
B
S.E. WALD SIGNIFICANCIA
.
EXP(B)
RD
IC:95.0% EXP(B)
1.778 .437 16.545
.000
LIMITE
LIMITE
INFERIOR SUPERIO
R
5.915
2.512
13.930
-2.531 .393 41.552
1.826 .630 8.399
.000
.004
.080
6.210
1.806
21.355
1.787 .444 16.231
.000
5.971
2.503
14.242
-4.078 .709 33.076
2.067 .655 9.946
.000
.002
.017
7.900
2.187
28.544
2.935
18.432
1.632
9.054
-2 LOG DE LA
R CUADRADO DE COX Y SNELL
R CUADRADO DE
VEROSIMILITUD
NAGELKERKE
1
206.700
.093
2
194.319
.143
3
184.628
.180
.144
.221
.279
INFECCIÓN
CERVICOVAGIN
AL
CONSTANTE
INFECCIÓN VPH
INFECCIÓN
CERVICOVAGIN
AL
CONSTANTE
INFECCIÓN VPH
INFECCIÓN
1.995 .469 18.123
.000
7.355
CERVICOVAGIN
AL
NSE BAJO
1.346 .437 9.485
.002
3.843
CONSTANTE
-4.775 .792 36.350
.000
.008
a Variable(s) introducida(s) en el Paso 1: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
b Variable(s) introducida(s) en el Paso 2: INFECCIÓN VPH.
c Variable(s) introducida(s) en el Paso 3: NSE BAJO
Tabla 7b. Modelo 7. LIE de bajo grado. Resumen de los Modelos
PASO
Tabla 7c. Modelo 7. LIE de bajo grado. Pruebas de Omnibus de los
coeficientes del Modelo
CHI- CUADRADO
Paso 1 Paso
Bloque
Modelo
Paso 2 Paso
Bloque
Modelo
Paso 3 Paso
Bloque
Modelo
GL
21.543
21.543
21.543
12.381
33.924
33.924
9.691
43.616
43.616
SIGNIFICANCIA.
1
1
1
1
2
2
1
3
3
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
181
.000
.000
.000
.000
.000
.000
.002
.000
.000
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 7d. Modelo 7. LIE de bajo grado. Tabla de Clasificación
PRONOSTICADOS
PORCENTAJE CORRECTO
Control
Caso
OBSERVADO
Paso
1
Control
Caso
173
0
100.0
47
0
.0
78.6
173
0
100.0
47
0
.0
78.6
166
7
96.0
37
10
21.3
80.0
Porcentaje
global
Paso
2
Control
Caso
Porcentaje
global
Paso
3
Control
Caso
Porcentaje
global
a El punto de corte es 0,500
Modelo 8
Tabla 8a. Modelo 8. LIE bajo grado. Variables en la ecuación
PASO
FACTORES
B
S.E.
WALD SIGNIFICANCI EXP(B 95.0% C.I.FOR EXP(B)
A.
)
LIMITE LIMITE
INFERIO SUPERIOR
R
.392 27.926
.000 7.938
3.681
17.115
.329 56.156
.000 .085
.459 13.906
.000 5.539
2.253
13.619
Paso 1 VPH 16
2.072
CONSTANTE
-2.468
Paso 2 INFECCIÓN
1.712
CERVICOVAGINA
L
VPH 16
2.022
.406 24.833
.000 7.553
CONSTANTE
-3.624
.504 51.625
.000 .027
Paso 3 INFECCIÓN
2.020
.500 16.304
.000 7.537
CERVICOVAGINA
L
NSE BAJO
1.428
.464
9.452
.002 4.170
VPH 16
2.204
.434 25.843
.000 9.060
CONSTANTE
-4.343
.623 48.604
.000 .013
a Variable(s) introducida(s) en el Paso 1: VPH 16.
b Variable(s) introducida(s) en el Paso 2: INFECCIÓN CERVICOVAGINAL.
c Variable(s) introducida(s) en el Paso 3: NSE BAJO.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
182
3.410
16.729
2.827
20.089
1.678
3.874
10.363
21.192
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 8b. Modelo 8. LIE bajo grado. Resumen de los Modelos
PASO -2 LOG DE LA
VEROSIMILITUD
CUADRADO R DE COX Y
SNELL
CUADRADO R DE NAGELKERKE
1
194.181
.143
.222
2
177.011
.208
.322
3
167.193
.242
.375
Tabla 8c. Modelo 8. LIE bajo grado. Pruebas de Ómnibus de los coeficientes
del Modelo.
CHI-CUADRADO
Paso 1
Paso 2
Paso 3
GL
SIGNIFICANCIA.
Paso
34.062
1
.000
Bloque
34.062
1
.000
Modelo
34.062
1
.000
Paso
17.170
1
.000
Bloque
51.233
2
.000
Modelo
51.233
2
.000
9.817
1
.002
Bloque
61.050
3
.000
Modelo
61.050
3
.000
Paso
Tabla 8d. Modelo 8. LIE bajo grado. Tabla de Clasificación.
ESPERADOS
Control
PORCENTAJE
CORRECTO
Caso
OBSERVADO
Paso 1
Control
Caso
173
0
47
0
Porcentaje
global
Paso 2
.0
78.6
Control
Caso
144
29
83.2
16
31
66.0
Porcentaje
global
Paso 3
100.0
79.5
Control
Caso
170
3
98.3
40
7
14.9
Porcentaje
global
80.5
a El punto de corte es 0,500
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
183
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ANEXO 8
TABLAS DE RESULTADOS DEL ANÁLISIS DISCRIMINANTE
Tabla 1a. Modelo 1 Análisis Discriminante. Variables Introducidas/Eliminadas
VARIABLES INTRODUCIDAS
1VPH 16
2INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
3ESCOLARIDAD
4NSE BAJO
5ITS PAREJA SEXUAL
LAMBDA
F EXACTAa
DE WILKS
Estadístico.
Estadístico
.823
.779
.740
.708
.683
26.176
16.198
13.115
11.343
10.078
SIGNIFICANCIA
2
4
6
8
10
244.000
486.000
484.000
482.000
480.000
.000
.000
.000
.000
.000
En cada paso se introduce la variable que minimiza la Lambda de Wilks global.
a. Número Máximo de pasos es 10.
b La F parcial mínima para entrar es 3.84.
c La F parcial máxima para remover es 2.71.
d El nivel F, la tolerancia o el VIN son insuficientes para continuar los cálculos.
Tabla 1b. Modelo 1 Análisis Discriminante. Variables en el análisis
PASO
VARIABLES TOLERANCIA
F DE ELIMINAR LAMBDA WILKS
1 VPH 16
1.000
26.176
2 VPH 16
1.000
24.000
.932
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
1.000
6.988
.823
3 VPH 16
.998
23.808
.885
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
.941
9.406
.797
ESCOLARIDAD
.939
6.330
.779
4 VPH 16
.998
22.800
.842
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
.904
11.779
.777
ESCOLAR IDAD
.908
7.837
.754
NSE BAJO
.942
5.381
.740
5 VPH 16
.997
20.993
.803
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
.900
10.505
.743
ESCOLARIDAD
.899
6.276
.719
NSE BAJO
.942
5.183
.713
ITS PAREJA SEXUAL
.987
4.422
.708
Tabla 1c. Modelo 1. Análisis Discriminate. Variables no incluidas en el análisis
PASO
VARIABLE TOLERANCIA TOLERANCIA F DE
LAMBDA
MÍNIMA
ENTRADA
WILKS
0ITS PAREJA SEXUAL
1.000
1.000
8.980
INFECCIÓN
1.000
1.000
8.851
CERVICOVAGINAL
NSE
1.000
1.000
3.655
VPH 16
1.000
1.000
26.176
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
184
DE
.931
.932
.971
.823
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Continuación...
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
NSE
NSE BAJO
1ITS PAREJA SEXUAL
INFECCIÓN
CERVICOVAGINAL
NSE
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
NSE
NSE BAJO
2ITS PAREJA SEXUAL
NSE
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
NSE
NSE BAJO
3ITS PAREJA SEXUAL
NSE
INFECCIÓN VPH
EIRS
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
NSE
NSE BAJO
4ITS PAREJA SEXUAL
NSE
INFECCIÓN VPH
EIRS
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
NSE
5NSE
INFECCIÓN VPH
EIRS
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
NSE
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
.999
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
.999
1.000
13.760
3.789
3.551
1.677
.214
2.241
2.159
2.962
6.705
6.988
.899
.970
.972
.986
.998
.982
.983
.976
.780
.779
.997
.856
.998
1.000
1.000
.999
.989
.996
1.000
.997
.960
.856
.939
.997
.962
.992
.989
.982
.975
.987
.842
.853
.918
.727
.988
.984
.709
.942
.987
.520
.848
.918
.718
.988
.983
.709
.519
.844
.915
.717
.988
.944
.709
.997
.856
.998
1.000
1.000
.999
.989
.996
1.000
.9 97
.960
.856
.939
.997
.961
.992
.989
.982
.975
.930
.824
.853
.865
.710
.936
.935
.678
.904
.899
.520
.848
.839
.702
.899
.904
.660
.519
.844
.833
.694
.895
.893
.657
3.880
3.320
3.957
3.522
1.533
.090
1.687
2.585
2.545
5.999
5.899
3.306
6.330
3.681
2.232
.022
1.686
3.287
3.894
4.616
2.729
3.672
2.036
.359
.081
1.875
.391
5.381
4.422
.376
4.118
2.030
.325
.066
1.908
.376
.325
3.424
1.781
.402
.065
1.532
.325
.798
.801
.797
.800
.813
.823
.812
.806
.806
.742
.742
.758
.740
.756
.764
.778
.768
.758
.754
.713
.723
.718
.728
.738
.739
.729
.737
.708
.683
.706
.685
.696
.706
.708
.697
.706
.681
.664
.673
.681
.683
.674
.681
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
185
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 1d. Modelo 1 Análisis Discriminante. Autovalores
FUNCIÓN
AUTOVALOR % DE VARIANZA % ACUMULADO CORRELACIÓN CANONICAL
1
.436
95.7
95.7
.551
2
.020
4.3
100.0
.139
a Se han empleado las dos funciones discriminante canónicas en el análisis
Tabla 1e. Modelo 1 Análisis Discriminante. Lambda de Wilks
CONTRASTE DE LAS LAMBDA DE
CHIGL
FUNCIONES
WILKS
CUADRADO
1 a la 2
.683
92.242
2
.981
4.690
SIGNIFICANCIA.
10
4
.000
.321
Tabla 1f. Modelo 1 Análisis Discriminante. Coeficientes estandarizados de las
funciones discriminantes canónicas.
VARIABLES
ITS PAREJA SEXUAL
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
VPH 16
ESCOLARIDAD
NSE BAJO
FUNCIÓN
1
.321
.526
.701
-.419
-.354
2
.495
-.532
.074
-.324
.557
Tabla 1g. Modelo 1 Análisis Discriminante Probabilidades previas para los
grupos
PREVIAS
GRUPO
1 SIN LIE
2 LIE BAJO GRADO
3 LIE ALTO GRADO CACU
Total
CASOS UTILIZADOS EN EL ANÁLISIS
No ponderados
.611
.166
.223
1.000
Ponderados
151
41
55
247
151.000
41.000
55.000
247.000
Tabla 1h. Modelo 1 Análisis Discriminante. Estadísticos por casos
GRUPO GRUPO MAYOR
SEGUNDO GRUPO
PUNTUACIONES
ACTUAL
DISCRIMINANTES
Grupo P(D> P(G=g | DMCC Grupo P(G=g | DMCC. Función 1 Función 2
# del
pronost d/G=gD=d)
D=d)
caso
icado )
p
P
16
1
2 .702
.451
.707
3
.398
1.544
1.797
-.376
39
3
3 .853
.428
.319
2
.303
.424
1.250
.353
41
3
1 .284
.785 2.516
2
.112
3.806
-.428
-1.597
43
2
3 .575
.499 1.108
2
.275
1.710
1.403
.999
49
1
1 .769
.908
.525
3
.062
3.858
-1.209
-.237
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
186
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Continuación...
81
2
99
2
123
3
131
3
154
1
261
1
285
1
DMCC=Distancia de
2 .584
.487 1.076
3
.335
1 .085
.585 4.934
2
.257
3 .788
.446
.477
2
.313
3 .906
.409
.197
1
.299
1 .361
.429 2.040
3
.377
2 .575
.497 1.108
3
.345
1 .206
.967 3.164
3
.027
Mahalanobis al cuadrado hasta el centroide
2.409
3.972
.600
2.844
.275
2.424
8.330
1.644
.256
1.357
1.143
.696
1.751
-2.137
-1.021
-2.096
.436
.270
.737
-.939
.725
Tabla 1i. Modelo 1 Análisis Discriminante. Resultados de la clasificación
Casos
Seleccionados
OriginalNro
%
Casos no
seleccionados
OriginalNro
%
GRUPO DE PERTENENCIA
PRONOSTICO
GRUPO
1
2
1
135
7
TOTAL
3
10
152
2
3
1
2
3
1
18
27
88.8
43.9
49.1
18
14
11
4.6
34.1
20.0
3
9
17
6.6
22.0
30.9
0
41
55
100.0
100.0
100.0
21
2
3
1
2
3
2
3
85.7
33.3
33.3
2
4
14.3
33.3
44.4
2
2
.0
33.3
22.2
6
9
100.0
100.0
100.0
a Clasificados correctamente el 66.9% de los casos agrupados originales seleccionados.
b Clasificados correctamente 61.1% de los casos agrupados originales no seleccionados
Modelo 1. Predicción
Tabla 1i. Modelo 1. Análisis Discriminante. Predicción. Coeficientes
estandarizados discriminantes canónicas.
FuncIóN
VARIABLE
1
.361
.530
.687
-.337
-.313
ITS PAREJA SEXUAL
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
VPH 16
ESCOLARIDAD
NSE BAJO
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
187
2
.467
-.614
.207
-.180
.575
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 1 k. Modelo 1. Análisis Discriminante. Predicción. Resultados de
la clasificación.
GRUPO
Original Nro
%
GRUPO DE PERTENENCIA
TOTAL
PRONOSTICADO
1
2
3
1
152
9
12
2
21
15
11
3
34
11
19
1
87.9
5.2
6.9
2
44.7
31.9
23.4
3
53.1
17.2
29.7
173
47
64
100.0
100.0
100.0
Modelo 2. Análisis Discriminante
Tabla 2a. Modelo 2. Análisis Discriminante. Variables Introducidas/Eliminadas
INTRODUCIDASLAMBDA
F Exacta
WILKS
Estadístico Estadístico gl1
gl2
1VPH 16
.812
26.957
2
233.000
INFECCIÓN
.761
16.962
4
464.000
2CERVICOVAGINAL
3NSE
.720
13.751
6
462.000
4ITS PAREJA SEXUAL
.692
11.628
8
460.000
En cada paso se introducidas la variables que minimiza la Lambda de Wilks global.
a. Número Máximo de pasos es 10.
b La F parcial mínima para entrar es 3.84.
c La F parcial máxima para eliminar es 2.71.
d El nivel F, la tolerancia o el VIN son insuficientes para continuar los cálculos.
Sig.
.000
.000
.000
.000
Tabla 2b. Modelo 2. Análisis Discriminante. Variables en el análisis
PASO
TOLERANCIA
F DE ELIMINAR
LAMBDA WILKS
1 VPH 16
1.000
26.957
2 VPH 16
1.000
24.614
.923
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
1.000
7.766
.812
3 VPH 16
.991
25.725
.880
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
.987
8.945
.776
NSE
.979
6.614
.761
4 VPH 16
.990
23.233
.832
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
.983
7.633
.738
NSE
.978
6.049
.728
ITS PAREJA SEXUAL
.993
4.661
.720
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
188
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 2c .
análisis.
Modelo 2.
Análisis Discriminante. Variables no incluidas en el
PASO VARIABLES
TOLERANC IA
0EDAD
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PAREJAS ULTIMO AÑO
FREC. RELACIÓN SEXUAL
EMBARAZO
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
VPH 16
VPH 18
VPH 11
VPH 6
NSE
NSE BAJO
NSE
PAREJAS EN LA VIDA
DIU/ANTIC.HORMONAL
ANTECEDENTE ITS
NO CIRCUNCISIÓN
ITS PAREJA SEXUAL
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
EDAD PRIMER PARTO
ANTECEDENTE CACU
ANTIC. HORMONAL
DIU
ANTECEDENTES FAMILIARES DE
CÁNCER
1 EDAD
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PAREJAS ULTIMO AÑO
FCIA RELACIÓN SEXUAL
EMBARAZO
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
VPH 18
VPH 11
VPH 6
NSE
NSE BAJO
NSE
PAREJAS EN LA VIDA
DIU/ANTIC.HORMONAL
ANTECEDENTE ITS
NO CIRCUNCISIÓN
ITS PAREJA SEXUAL
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
EDAD PRIMER PARTO
ANTECEDENTE CACU
MÍNIMA
F DE
LAMBDA
TOLERANCIA ENTRADA
WILKS
1.000
1.000
.945
1.000
1.000
11.078
1.000
1.000
2.777
1.000
1.000
3.547
1.000
1.000
.073
1.000
1.000
.554
1.000
1.000
1.322
1.000
1.000
1.875
1.000
1.000
2.047
1.000
1.000
1.685
1.000
1.000
26.957
1.000
1.000
3.524
1.000
1.000
1.680
1.000
1.000
1.774
1.000
1.000
2.132
1.000
1.000
2.685
1.000
1.000
4.421
1.000
1.000
.721
1.000
1.000
.192
1.000
1.000
.087
1.000
1.000
.147
1.000
1.000
9.111
1.000
1.000
9.768
1.000
1.000
2.611
1.000
1.000
.373
1.000
1.000
1.561
1.000
1.000
.519
1.000
1.000
2.324
.992
.913
.977
.970
.999
.995
.989
.984
.983
.986
.812
.971
.986
.985
.982
.977
.963
.994
.998
.999
.999
.927
.923
.978
.997
.987
.996
.980
1.000
.844
.999
.998
1.000
.998
.999
1.000
1.000
.982
.967
1.000
.943
.996
.996
.991
.999
.980
1.000
1.000
.998
1.000
.990
.995
.806
.798
.794
.786
.812
.808
.804
.801
.799
.802
.805
.804
.811
.794
.791
.776
.809
.811
.812
.811
.769
.761
.787
.808
1.000
.844
.999
.998
1.000
.998
.999
1.000
1.000
.982
.967
1.000
.943
.996
.996
.991
.999
.980
1.000
1.000
.998
1.000
.990
.995
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
189
.854
2.086
2.662
3.796
.072
.602
1.133
1.564
1.906
1.499
.999
1.230
.109
2.594
3.165
5.448
.476
.216
.074
.136
6.422
7.766
3.666
.628
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Continuación...
ANTIC HORMONAL
DIU
ANTECEDENTES FAMILIARES DE
CÁNCER
2 EDAD
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PAREJAS ULTIMO AÑO
FCIA RELACIÓN SEXUAL
EMBARAZO
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
VPH 18
VPH 11
VPH 6
NSE
NSE BAJO
NSE
PAREJAS EN LA VIDA
DIU/ANTI. HORMONAL
ANTECEDENTE ITS
NO CIRCUNCISIÓN
ITS PAREJA SEXUAL
EDAD PRIMER PARTO
ANTECEDENTE CACU
ANTICON HORMONAL
DIU
ANTECEDENTES FAMILIARES DE
CÁNCER
3 EDAD
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PAREJAS ULTIMO AÑO
FCIA RELACIÓN SEXUAL
EMBARAZO
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
VPH 18
VPH 11
VPH 6
NSE
NSE BAJO
PAREJAS EN LA VIDA
DIU/ANTIC HORMONAL
ANTECEDENTE ITS
NO CIRCUNCISIÓN
ITS PAREJA SEXUAL
EDAD PRIMER PARTO
ANTECEDENTE CACU
ANTICONC HORMONAL
DIU
ANTECEDENTES FAMILIARES DE
CÁNCER
4 EDAD
.998
.991
.999
.998
.991
.999
1.075
.771
2.415
.805
.807
.796
.935
.842
.967
.994
.993
.972
.980
.970
.984
.982
.966
.999
.933
.995
.974
.979
.999
.970
.999
1.000
.994
.990
.994
.983
.990
.999
.935
.842
.967
.994
.993
.972
.980
.970
.984
.982
.966
.999
.933
.995
.974
.979
.999
.970
.999
1.000
.994
.990
.994
.983
.990
.999
.102
2.288
4.377
4.095
.203
.875
1.464
2.360
1.845
1.501
1.035
.996
.191
2.667
4.445
6.614
.525
.125
.124
.150
5.213
3.526
.533
1.685
.848
2.225
.760
.746
.733
.735
.760
.755
.752
.746
.749
.751
.754
.755
.760
.744
.733
.720
.758
.760
.760
.760
.728
.739
.758
.750
.756
.747
.925
.837
.831
.977
.988
.968
.918
.908
.973
.957
.941
.999
.923
.342
.727
.997
.970
.999
1.000
.993
.957
.984
.982
.988
.985
.925
.837
.831
.962
.973
.964
.917
.908
.968
.955
.941
.979
.923
.337
.727
.977
.970
.979
.979
.978
.946
.969
.972
.977
.965
.274
2.624
1.554
3.462
.096
.780
1.423
1.780
2.062
2.152
1.935
.917
.436
1.122
1.122
.451
.124
.131
.151
4.661
2.302
.705
1.833
.996
1.351
.718
.704
.710
.699
.719
.715
.711
.709
.707
.707
.708
.714
.717
.713
.713
.717
.719
.719
.719
.692
.706
.716
.709
.714
.712
.924
.924
.228
.690
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
190
Lucía Stella Tamayo Acevedo
INFECCIÓN VPH
ESCOLARIDAD
EIRS
PAREJAS ULTIMO AÑO
FCIA RELACIÓN SEXUAL
EMBARAZO
PARTOS
FUMA
# CITOLOGÍAS
VPH 18
VPH 11
VPH 6
NSE
NSE BAJO
PAREJAS EN LA VIDA
DIU/ANTIC. HORMONAL
ANTECEDENTE ITS
NO CIRCUNCISIÓN
EDAD PRIMER PARTO
ANTECEDENTE CACU
ANTICON. HORMONAL
DIU
ANTECEDENTES FAMILIARES DE
CÁNCER
.834
.826
.974
.985
.958
.918
.908
.968
.925
.937
.992
.910
.341
.723
.997
.969
.944
.988
.957
.983
.976
.987
.982
.834
.826
.962
.973
.957
.916
.908
.965
.925
.937
.978
.910
.336
.723
.976
.969
.939
.978
.945
.968
.966
.976
.965
2.159
1.116
3.062
.047
.589
1.404
1.695
2.076
2.742
1.612
.602
.283
1.273
1.273
.457
.146
.752
.054
2.217
.616
1.514
.881
1.075
.679
.685
.674
.692
.688
.683
.682
.680
.676
.682
.688
.690
.684
.684
.689
.691
.687
.692
.679
.688
.683
.687
.685
Tabla 2d. Modelo 2. Análisis Discriminantes. Autovalores
FUNCIÓN AUTOVALOR % DE VARIANZA % ACUMULADO CORRELACIÓN CANONICAL
1
.435
98.4
98.4
.551
2
.007
1.6
100.0
.085
a Las primeras dos funciones discriminantes canonicas fueron usadas en el análisis:
Tabla 2e. Modelo 2. Análisis Discriminante. Lambda de Wilks
CONTRASTE DE LAS LAMBDA DE WILKS
CHIGL
FUNCIONES
CUADRADO
1 al 2
.692
85.275
2
.993
1.676
SIG.
8
3
.000
.642
Tabla 2f. Modelo 2. Análisis Discriminante. Coeficientes estandarizados
de las funciones canónicas.
Funcion
VARIABLES
1
.746
.392
.356
.453
VPH 16
NSE
ITS PAREJA SEXUAL
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
191
2
-.368
.792
-.321
.418
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 2g. Modelo 2. Análisis Discriminante. Probabilidades previas para
los grupos.
PREVIAS
GRUPO
1
2
3
Total
CASOS UTILIZADOS EN EL ANÁLISIS
No ponderados
Ponderados
.627
148
.157
37
.216
51
1.000
236
148.000
37.000
51.000
236.000
Tabla 2h. Modelo 2. Análisis Discriminante. Estadísticas por casos
# DEL GRU PRIMER GRUPO
SEGUNDO GRUPO
PUNTUACIÓN
CASO PO
DISCRIMINANTE
REAL
Grupo
P(D>d | P(G=g | DMCC Group P(G=g | DMCCFunción 1 Función 2
pronostica
G=g)
D=d)
D=d)
do
16
1
3
.497
39
3
1
.434
41
3
1
.808
43
2
3
.497
49
1
1
.378
81
2
2
.278
99
2
1
.434
23
3
1
.434
131
3
1
.434
154
1
1
.099
261
1
2
.278
285
1
1
.378
DMCC=Distancia de Mahalanobis al
.463 1.398
.437 1.668
.875
.426
.463 1.398
.957 1.944
.493 2.560
.437 1.668
.437 1.668
.437 1.668
.478 4.624
.493 2.560
.957 1.944
cuadrado hasta el
2
.323
3
.342
3
.086
2
.323
3
.034
3
.327
3
.342
3
.342
3
.342
3
.375
3
.327
3
.034
centroide
1.477
.026
2.946
1.477
6.485
4.024
.026
.026
.026
2.975
4.024
6.485
1.527
.760
-.889
1.527
-1.845
1.692
.760
.760
.760
.571
1.692
-1.845
-.971
-.280
.534
-.971
-.351
1.604
-.280
-.280
-.280
-1.855
1.604
-.351
Tabla 2i. Modelo 2. Análisis Discriminante. Resultados de la clasificación
Casos
seleccionados
GRUPO DE PERTENENCIA
PRONOSTICADO
GRUPO 1
2
3
Nro
1
147
3
Original
%
Casos no
seleccionados
OriginalNro
%
TOTAL
10
160
2
3
1
2
3
1
22
35
91.9
53.7
59.3
12
7
7
1.9
17.1
11.9
0
12
17
6.3
29.3
28.8
1
41
59
100.0
100.0
100.0
13
2
3
1
2
3
3
2
92.3
50.0
40.0
0
1
.0
.0
20.0
3
2
7.7
50.0
40.0
6
5
100.0
100.0
100.0
Continuación...
a Clasificados correctamente el 65.8% de los casos agrupados originales seleccionados.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
192
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b Clasificados correctamente el 58.3% de los casos agrupados originales no seleccionados.
Predicción
Tabla 2j. Modelo 2. Análisis Discriminante. Predicción. Coeficientes
estandarizados de las funciones discriminantes canónicas.
FUNCIÓN
1
2
ITS PAREJA SEXUAL
.381
-.553
INFECCIÓN CERVICOVAGINAL
.486
.815
NSE
.358
-.092
VPH 16
.710
-.136
Tabla 2k. Modelo 2. Análisis Discriminante. Predicción. Resultado de la
clasificación.
GRUPO DE PERTENENCIA P RONOSTICADO
GRUPO
Original
Nro
%
TOTAL
1
2
3
1
159
3
11
173
2
25
4
18
47
3
37
3
24
64
1
91.9
1.7
6.4
100.0
2
53.2
8.5
38.3
100.0
3
57.8
4.7
37.5
100.0
a Clasificados correctamente el 65.8% de los caos agrupados originalmente.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
193
Lucía Stella Tamayo Acevedo
BIBLIOGRAFÍA
(1)
Martínez MO, Granados MR, Gónsalez SJ, Cortes AH, Escudero RP.
Programa para la vigilancia, prevención, diagnóstico, tratamiento y control del
cáncer cérvico uterino.
Modulo Guía para el diagnóstico y tratamiento de
displasias y cáncer cérvico uterino. Dirección de Prestaciones Médicas. IMSS
(Seguridad y Solidaridad Social); 1998.p. 7-8.
(2)
Organización Mundial de la Salud/ Organización Panamericana de la
Salud. Enfermedades y daños. La salud de la Américas. Washington DC,
Edición 1.998;1:180.
(3) Restrepo EH. Epidemiología y control del cáncer de la mujer en América
Latina y el Caribe. editors OMS. Género, Mujer y Salud en las Américas. OMS
Washington DC. Publicación Científica Nro. 541, 1993. p98-112.
(4) Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the wordwide incidence of
eighteen major cancers in 1993. Int J Cancer 1995; 54:594-606.
(5) Lazcano EP, Nájera P, Alonso de Ruíz P, et al. Programa de detección
oportuna del cáncer cervicouterino en México I. Diagnóstico situacional. Rev
Inst Nal Cancerol (Mex) 1996;42:123-140.
(6) Lazcano EP, Rascon PR, Lozano RA, Velasco HM. Mortality from Cervical
Carcinoma in Mexico, Impact of Screening, 1980-1990.
Acta Cytol may-jun
1996; 40(3):506-512.
(7)
Secretaría de Salud. Subsecretaría de Prevención y Control de
enfermedades, Coordinación de Vigilancia Epidemiológica, Dirección General
de
Epidemiología.
Registro Histopatológico de Neoplasia Malignas.
Compendio Mortalidad y Morbilidad 1998 (CD).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
195
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(8) Hill AB. Enviroment and disease asociation of causation? Proc R Soc Med.
1965;58:295-300.
(9)
Shiffman MH, Briton LA. The epidemiology of cervical carcinogenesis.
Cancer 1995;76:1888-1901.
(10) Krebs B.
Hitos en la investigación del Papiloma Virus Humano. Clín
Obstét y Ginecol. 1.989; 1.
(11).
Muñoz N, Bosch F, De San José S, Viladiu P, Tormo J, Moreo P,
Ascunce N, Gonzalez LC, Aristizabal N, Santamaría M, Alonso de Ruiz P &
Shah KV. El Virus del Papiloma Humano en la etiología del cáncer cérvico
uterino. PAHO Bulletin 1992;115(4): 301-308.
(12) Roble CS, Write F, Peruga A. Tendencias de la mortalidad por cáncer
de cuello de útero en las Américas. Bol Ofic. Sanit Panam 1.996;121: 478 -488.
(13) Vicandi B, Viguer JM. Infección por PVH, lesiones precancerosas del
aparato genital femenino. Carcinoma epidermoide. Adenoma carcinoma y otros
tumores del cérvix. En: Viguer JM, García DM, editors. Laboratorio y Atlas de
Citología. Barcelona: Interamericana MC Graw -Hill; 1.992. p.78-102.
(14) Stone K. Aspectos Epidemiológicos de la infección genital por Papiloma
Virus Humano. Clín Obstet Ginecol 1.989;1(1):111-114.
(15)
De Schryver A, Meheus A. Epidemiología de las enfermedades de
transmisión sexual: Panorama Mundial. Bol Ofic Sanit Panam 1.993; 114(1):117.
(16)
Melchers WJG, Herbrink P, Walboomers JMM, Meijer CJLM, Drift H,
Lindeman J, Quint WGV. Optimization of human Papillomavirus genotype
detection in cervical scrapes by a modified filter in situ hibridazation test. J Clin.
Microb. 1989; 27:106-110.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
196
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(17) Margall N, Matias-Guiu X, Chillon M, Coll P, Alejo M, Nunes V, Quilez M,
Rabella N, Prats G, Prat J. Detection of human papillomavirus 16 and 18 DNA
in epithelial lesions of the lower genital tract by in situ hibridization and
polymerase chain reaction: Cervical scrapes are not substitutes for biopses. J
Clin Microb 1993; 31:924-930.
(18) Gregoire L, Arella M, Campione-Piccardo J, Lancanter WD. Am plification
of human papillomavirus DNA sequences by usin conseerved primers. J Clin
Microb 1989; 27:2660-2665.
(19) Ritchat RM. Screening. Cancer 1995;76:1919-1926.
(20) Vosden KH, Farrel PJ. Viruses and human Cancer British Medical Bulletin
994;5 0:560-581.
(21)
Bosch
FX,
Manos MM, Muñoz N, Sherman N, Jansen AM, Peto J,
Schiffaman MH, Moreno V, Kurman R, Shah KV, & the IBSCC study gruop,
Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer woldwide perspective. J
Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802.
(22) De Palo G, Stefanon GB, Pilotti. Infección por el virus de papiloma. En
De Palo G, editors. Colposcopia y Patología del Tracto Genital Inferior.
Bogotá, Médica Panamericana; 1992.p.135-208.
(23) Gissmann L. Relación de papilomavirus humano con el cáncer. Clín obstet
ginecol 1.989;1(1):137- 140.
(24) Brinton LA. Epidemiology of cervical cancer overview. In:
Muñoz M;
Bosch FX, Sshah KV, Meheus A, editors. The epidemiology of cervical cancer
and human papillomavirus. Lyon: Internactional Agency for Research on
Cancer. IARC, Publ Nro. 119. 1992. p 3-26.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
197
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(25)
Alonso de Ruiz P.
International Agency for Research on Cancer.
Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans.
Human papillomaviruses. Lyon. IARC 1995;64.
(26) Ngelangel C, Muñoz N, Bosch FX, Limson MG, Festin RM, Deacon J,
Jacobs VM, Santamaría M, . Meijer CJLM, Walboomers MMJ. Causes of
cervical cancer in the Fhilippines: a Case-Control Study. J Natl Cancer Inst
January 7, 1998;90(1): 43-49.
(27)
Chaouki N, Bosh FX, Muñoz N, Meijer CJLM, Gueddari, Ghazi EA,
Deacon J, Castellsagué X and Walboomers MMJ. The viral origin of cervical
cancer in Rabat, Morocco. Int J Cancer 1998;75:546-554.
(28) Rolón AP, Smith SJ, Muñoz M, Klug SJ, Herrero R, Bosch X, Llamosas F,
Mejer CJLM and
Valbomers JMM.
Human Papillomavirus infection and
invasive cervical cancer in Paraguay. Int J Cancer 2000;85:486-491.
(29) Chichareon S, Herrero R, Muñoz M, Bosch FX, Jacobs VM, Deacon J,
Santamaria M, Chongsuvivatwong V, Meijer CJLM, Walboomers JMM. Risk
Factor for Cervical Cancer in Thailand: a Case-Contro Study. J Natl Cancer Inst
January 7, 1998;90 (1):50-57.
(30) Bosch FX, Muñoz N, De Sanjosé S, Navarro C, Ascunce N, et al. Human
Papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia grader III/carcinoma in situ.
A case control study in Colombia and Spain. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 1993;2:415-422.
(31)
Becker TM, Wheeler CM, McGough NS, Parmenter CA, Jordan SW,
Stidley CA et al. Sexually transmited diseases and other risk factor for cervical
dysplasia among southwestern Hispanic and non -Hispanic white women. J Am
Med Assoc 1994; 271:1181-1188.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
198
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(32) Oslen AO, Gjoen K, Sauer T, Osterstavik I, Naess O, Kjrulf K et al.
Human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia grade II-III: A
population-based case-control study. Int J Cancer 1995;61:312-315.
(33) Liaw KL, Hsing AW, Chen CJ, Schiffman MH, Zhang TY, Hsieh CY et al.
Human papillomavirus and cervical neoplasia:
A case-control study.
Int J
Cancer 1995;62:565-571.
(34) Eluf-Neto J, Booth M, Muñoz N, Bosch FX, Meijer CJLM, Walboomers
JMM.
Human papillomavirus and invasive cervical cancer in Brazil.
Br J
Cancer 1994;69:114-119.
(35) Schiffman M, Bauer HM, Hoover RN, Glass AG, Cadell DM, Rush BB,
Scott DR, Sherman ME, Kurman RJ, Wachoder S, Stanton CK, Manos M.
Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes
most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst. 1993;85:958-964.
(36) Kanda T, Teshina H, Katase K. Et al. Occurrence of the antibody against
Human Papilloma virus type 16 Virion Protein L2 in Patients with cervical
Cancer And Dysplasia. Intervirology 1.995;338:187-191.
(37) Moscicki A, Palefsky J, Smith G, et al. Variabilty of human Papilloma virus
DNA Testing in And Longitudinal cohort of Young Woman. Obstet Gynecol
1.993;83: 578-585.
(38) Fairley CK, Chen S, Ugony A, Tabrizi S, Andrew F, Garland S. Human
Papillomavirus infection and its relationship to recent and distant sexual
partners. Obstet and Gynecol 1.994; 84:755-759.
(39) Burk Rk, HO G, Beardsley L. Sexual Behavior and partner characteristics
are the predominant Risk Factors for Genital Human Papillomavirus Infection in
Young women. J infection Diseases 1.996; 174: 679 -689.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
199
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(40) Linares S y Sánchez MV. Una propuesta de fundamentación para la
enseñanza de la Geometría: El modelo de Van Hiele. En Teoría y practica de la
educación matemática. Sevilla: Alfar;1990.p.299-301.
(41) Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Barros -Dios X, Parkin D.
International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and
adenosquamous cell carcinomass. Int J Cancer 1998; 75 (4):536-545.
(42) Boyle P. Global burden of cancer. Lancet 1997; 349; suppl II:23-26.
(43) Ferlay J, Bray F, Pisan P, Parkin DM. Globocan 2000. Cancer Incidence,
Mortality and Prevalence Wordwide. Versión 1.0. IARC. Cancerbase Nro. 5.
Lyon, IARC Press, 2001.
(44) Lazcano PE, Alonso de Ruiz P, Salmeron J, Cisneros C, Hernández AM.
Cervical Cancer Screening in Deveolping Countries: Why is it ineffective? Te
case of México. Arch Med Research 1999; 30:240-250.
(45) Peters R, Thomas D, Mack T, Henderson B. Risk factors for invasive
cervical cancer among latinas and nonlatinas in Los Angeles county. JNCI
1986;77:1063-77.
(46) Secretaría de Salud. Tumores México, DF:SSA, Series Monográficas.
Perfiles Estadísticos, núm. 7, 1993.
(47) Secretaría de Salud. Compendio de información sobre morbilidad por
cáncer cervicouterino 1972-1992.
México DF: Dirección General de
Epidemiología, 1993.
(48) Secretaría de Salud. Cáncer: un encuentro con el futuro epidemiológico.
Los retos de la transición. México DF:SSA, Cuadernos de Salud 1994;36:42.
(49) Secretaría de Salud.
Princ ipales resultados de la estadística sobre
mortalidad en México, 1996. Salud Pública Méx 1997;39(5):486-490.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
200
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(50) Torroella KM, Treviño VS. ¿Qué factores originan el cáncer? Factores
exogénos y endógenos. En: Instituto Nacional de Cancerología, editors. Bases
Genéticas del Cáncer. México:Fondo de Cultura Económica;1998. p. 21-41.
(51) Alonso de Ruiz P, Lazcano PE, Hernández AM. Carcinoma Invasor. En:
Alonso RP, Lazcano PE, Hernández AM, editors. Cáncer cérvico uterino:
Diagnóstico, prevención y tratamiento.
Editorial Médica Panamericana.
Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México;2000. p. 8390.
(52) Richart RM, Barron BA. A follow-up estudy of patients with cervicouterino
dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1969;105:386-93.
(53) Koss LG. Diagnostic cytology and its histopathologic bases. Philadelphia.
JB Lippincoltt Co., 1992.
(54) Nassiel K, Nasiell M, Vaclavinkova V. Behavior of moderate dysplasia
during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983;61:609-614.
(55) Nasiell K, Roger B, Nasiell M. Behavior of mild cervicouterino dysplasia
during a long-ter follow up. Obstet Gynecol 1986; 67:665-669.
(56) Ruiz MJA, García GR. Papel de la colposcopia en el diagnóstico de la
neoplasia intraepitelial del cérvix. Ginecol Obs tet 1985;53:115-118.
(57) Shiffman MH, Bauer HM, Hoover RN. Epidemilogic evidence showing that
human papilloma virus infection causes most cervical intraepitthelial neoplasia.
J Natl Cancer Inst 1993;85:958-964.
(58) Richat RM. Cervicouterino intraepithelial neoplasia. Path Ann. New York:
Appleton Century Croft 1973;301-328.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
201
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(59) Cairns J. Mutation selection and the natural history of cancer. Nature,
1975;255:197-200.
(60) National Cancer Institute Workshop. The Bethesda system for reporting
c ervical/vaginal cytological diagnoses. JAMA 1989; 262:931-934.
(61) Alonso de Ruiz P. Lesiones precursoras del carcinoma cervicouterino.
En: Alonso de Ruíz P, Lazcano PE, Hernández AM, editors. Cáncer
cervicouterino:
Panamericana.
Diagnóstico,
prevención
y
tratamiento.
Editorial
Médica
Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de
México. México;2000. p. 71-81.
(62) Buckley CH, Fox H. Pathology of clinical invasive carcinoma of the cervix.
En: Coppleson M, Monaghan JM, Morrow CP, Tattersall MHN, editors. Gynecol
Oncol Edinburgh. 2ª. ed. Churchill Livingstone, 1992.
(63) Maier RC, Norris HJ. Coexistence of cervical intraepithelial neoplasia with
primary adenocarcinoma of the endocervix. Obstet Gynecol 1980;56:361-364.
(64) Wylczynski SP, Walker J, Liao SY, Bergen S, Berman M. Adenocarcinoma
of the cervix associated with human papillomavirus. Cancer 1988;2:228-232.
(65)
Márquez MH, Morales CJ, Montaño JG. Carcinoma cervicouterino.
Estudios anatomoclínico de 260 casos. Rev Med Hosp Gral Méx 1964; 27:669711.
(66) Montaño IG, López Márquez G. Características clinicopatológicas de 2390
casos de carcinoma cervicouterino de la unidad de Cancerología del Hospital
General. Ginec Obstet Méx 1970;27:13-29.
(67)
Romero GMB.
El carcinoma cervicouterino avanzado en 202
exenteraciones pélvicas. Tesis. Fac Med UMAN 1991; México, D.F.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
202
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(68) Alcocer GJM, Madri VM, GuzmánLG. Perspectivas para el desarrollo de
vacunas e inmunoterapia contra cáncer cervicouterino. Salud Pública Méx.
1998;40:38-46.
(69)
De Villier EM.
Cancer. In:
epidemiology
Hibridazation methods other than PCR: An upadate.
Muñoz M;
of
Bosch FX, Sshah KV, Meheus A, editors.
cervical
cancer
and
human
papillomavirus.
The
Lyon:
Internactional Agency for Research on Cancer. IARC, Pub Nro. 119. 1992. p.
3-26.
(70) Urdaneta H, Calderón O, Amorteguí A. Prevalencia de los genotipos del
Virus del Papiloma Humano en neoplasia intraepitelial cervical y cáncer de
cuello uterino en Bogotá. Revista Colombiana de Obstet y Ginecol
1.994;
45(31):219-220.
(71) Lungu O, WeiX, Felix J, et al. Relationship of Human Papillomavirus type
to grade of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 1.992; 267(18): 2493-2496.
(72) McMurray HR, Nguyen D, Westbrook TF and DJ Mcance. Viruses and
Cancer Biology of human papillomaviruses. Int J Experiml Pahol, Octubre 2000,
82:15-33.
(73)
Smotkin D. Virología del Papiloma Virus. Clin Obstet y Ginecol
1.989;1(1):117-122.
(74) Alvárez SL, López BE. Regulación genética del Papilomavirus humano
genital. Salud Pública Méx 1995;37(3):240-247.
(75) Bergeron C, Ferenzy A.
Molecular Techniques. Bibbo M, editors.
Comprehensive Cytopathology. Second ed. Philadelphia-Pennsylvania;1997.
p.1075-1084.
(76) Betancur L, Ossa J. Asociación molecular entre los Papilomavirus y el
cáncer de cérvix. Iatreía 1.996;19(4):177-182.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
203
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(77)
Poljak M, Seme K, Gale N.
Dectetion of Human Papillomaviruses in
Tissue Specimens. Advances in Anatomic Pathology 1998;5(4):216-234.
(78)
Tang YW, Procop GW, Persing KH. Diagnóstico molecular de las
enfermedades infecciosas. Clin Chem 1997;43:2021-2038.
(79) Bauer HM, Manos MM. PCR Detection of Genital Human Papilomavirus.
Persing DH, Smith TF, Tenover FC, Writite TJ, editors. Diagnostic Molecular
Mirobiology: Princ iples and Aplications. Washigton;1993. p. 407-41.
(80) Walz CM, Anisi TR, Schlehofer JR, Gissmann L, Schnerider A, Müller M.
Detection of Infectious Adeno-Associated Virus Particles in Human Cervical
Biopsies. Virology 1998;247:97-105.
(81) Peñaloza PM, Montoya FH, Flores MSE, et al. Molecular identification of
7 human papillomavirus types in recurrent respiratory papillomatosis. Arch Otol
Head Neck Surg 2000;126:1119-1123.
(82) López LE, Sánchez CJ, Montoya FH, et al. Human papillomavirus in
tonsillar and nasopharyngeal carcinoma: Isolation of HPV subtype 31. Ear
Nose & Throat J 2000;79: 942-944.
(83)
Montoya FH, Suárez RAE, Ramírez MMP, et al: Detección de
papilomavirus humano tipos 16, 18, 35 y 58 en cáncer cervicouterino y
lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado en el occidente de México:
Correlación clínico-molecular. Ginecol Obstet Mex 2001;69:137-142.
(84) Ausebel FM, Brent R, Kingston RE, Moore DD, Seidman JG, Smith JA,
Struhl. Short Protocols in molecular biology. Fourth ed. Wiley. Publised by John
Wiley &Sons; Inc; 1999. p. 3,2-3,4.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
204
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(85)
Huibregtse JM, Scheffnert M. Mechanism of tumor suppresor protein
inactivation by the human papillomavirus E6 and E7 oncoproteins. Virology
1994;5:357-367.
(86) Harmsel BT, Smedts F, Kuhpers J, Muyden RV, Oosterhuis W, Quint W.
Relationship Between Human Papillomavirus type 16 in the cervix and
intraepithelial neoplasia. Obstet and gynecol 1999;93(1):46-49.
(87)
Apgar B.
Changes in Strategies
for Human Papillomavirus Genital
Disease. American Family Physician 1.997;l;55(5):1-5.
(88) Katase K, Feshima H, Hirai Y, et al. Natural history of cervical Human
Papillomavirus lesions. Intervirology 1995;38:192-194.
(89)
Burger MP, Hollema H; Gouw AS, Pieters WJ, Quint WG.. Cigarette
smoking and human papillomavirus in patients with reporte cervical cytological
aabnormality. BMJ 1993;306:749-752.
(90)
Lemine A, Paavonen J, Vesterinen E, Wahlstrom T, Rantalea I, and
Lehtinen M. Human Papillomavirus Types 16 and 18 in Adenocarcinoma of the
Uterine Cervix. Am J Clin Pathol Mayo 1991; 95(5): 647-652.
(91) Bosch FX. Epidemiology of cervical cancer and PVH infections. In:
Muñoz M; Bosch FX, Sshah KV, Meheus A, editors. The epidemiology of
cervical cancer and human papillomavirus. Lyon:, Internactional Agency for
Research on Cancer. IARC, Publicación Nro. 119. 1992. p 53-56.
(92) Paavonen J. Pathophysiologic aspects of human papillomavirus infection
Current Opinion Infection Diseases. 1.993; 6 :21-26.
(93) Hamsinkowa E, Novák J, Hofmannova, Muñoz N, Bosch FX, Sanjosé de
S, Roth, Vohk V. Presence of Antibodies to seven Human Papillomavirus type
16 Derived Peptides in cervical cancer patients an healthy controls. JID
1994;170:1424-1431.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
205
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(94) Hernández-AM, Lazcano PC, Berumen CJ, Cruz VA, Alonso de Ruiz P,
Gonzalez LG. Human Papiloma Virus 16-18 Infection and Cervical Cancer in
México: A Case-Control Study. Arch Med Research 1997; 28(2): 265-271.
(95)
Riegelman RK, Hirsch RP-
Cómo estudiar un estudio y probar una
prueba: Lectura critica de la literatura médica.
Washington: OPS: Publ
científica ·# 531;1992. p. 27-32.
(96) Muñoz N, Bosch FX, De Sanjosé, Tafur L, Izarzugaza I, Gili M, et al. The
causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: A
population-based case-control study in Colombia and Spain. Int J Cancer
1992;52:743-749.
(97)
Koutsky LA, Holmes KK, Crichlow CW, Stevens CE, Pavoneen J,
Beckmann AM et al. A cohort study of the risk of cervical intraepiteli neoplasia
grade 2 or 3 in relaticon to papillomavirus infection.
N Engl J Med 1992;
327:272-278.
(98) Liu T, Soong SJ, Alvarez RD, Butterworth CE. A longitudinal analysis of
human papillomavirus 16 infection, nutritional status, and cervical dysplasia
progression. Cancer Epidemiol B iomarkers Prev 1995,4:373-380.
(99)
Ho GYF, Burk
RD, Klein S, Kadish AS, Chang CJ, Palan P et. Al.
Persistent genital human papillomavirus infection as risk factors for persistent
cervical dysplasia. J Natl Cancer Inst 1995;87:1365-1371.
(100)
Remmink AJ, Walboomers JMM, Helmer-Horts TJM, Voorhorst FJ,
Rozendaal L, Risse EKJ. The presence of persistent high-risk HPV genotypes
in dysplastic cervival lesiones is assocciated with progressive disease:Natural
history up to 36 months. Int J Cancer 1995,61:306-311.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
206
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(101)
Woodman CBJ, Rollason T, Ellis J, Tierney R, Wilson S, Young L.
Human Papillomavirus infection and risk of pregression of epithelial
abnormalities of the cervix. Br J Cancer 1996;73:553-556.
(102)
Chua KL, Hjerpe A.
Persistence of human papillomavirus (HPV)
infections preceding cervical carcinoma. Cancer 1996;73:553-556.
(103) Snhneider A, Shah K. The role of vitamins in the etiology of cervical
neoplasia: An epidemiologiccal review. Arch Gynecol Obstet. 1989;246:1-13.
(104) Butterworth CEJr, Hatch Kd, Macaluso M, Cole P, Sauberlich HE, Soong
SJ. Borst M, Baker VV.
Folate deficiency an cervical dysplasia.
JAMA
1992;267:528-553.
(105) Butterworth CEJ, Hatch Kd, Soong SJ, Cole P, Tamura T, Sauberlich
HE,
Borst M,
Macaluso M, Baker V. Oral folic acid supplementation for
cervical dysplasia: A clinical intervention trial.
Am J Obstet Gynecol;
1992;166:803. 809
(106) Ley C, Bauer HM, Reingold A, Shiffman Mh, Chambers JC, Tashiro CJ,
Manos MM. Determinants of genital human papillomavirus infection in young
women, J Natl Cancer Inst 1991;83:997-1003.
(107)
Schneider A. Natural History of genital papillomaviurss infections.
Intervirology 1994;37:201-214.
(108) Lorincz AT, Reid R, Jenson AB, et al. Human papillomavirus infection of
the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types. Obstet
Gynecol 1992;79:328-37.
(109)
Hernández AP, Lazcano PE, Alonso RP, Cruz VA, Meneses GF,
Hernández AM. Análisis costo beneficio del Programa Detección Oportuna del
Cáncer Cervicouterino. Salud Pública Méx 1997; 39 (4): 379-387.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
207
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(110) Lazcano PE, Nájera AP, Alonso RP, Buiatti E, Hernández AM, Kuri P,
Cantoral L. The cervical caner screening program in México: problems with
access an covarage. Cancer Cauces Control 1997;8(5):698.
(111) Lazcano PE, Castro R, Allen B, Nájera P, Alonso de Ruíz P, Hernández
AM. Barriers to Early Detection fo Cervical-Uterine Cancer in Mexico. Journal of
Women's Health 1999; 8 (3):399-407.
(112)
Muñoz N, Crawford L, Coursaget P.
HPV vaccines for cervical
neoplasia. Lancet 1995;345:249.
(113) Family Care International, Acción para el siglo XXI, salud y derechos
reproductivos para todos. New York, 1994.
(114)
Poncare H.
El azar. En: Newman JR, editors. El mundo de las
matemáticas. Probabilidad estadística en ciencias sociales. Barcelona:Grijalbo;
1997. p. 69-82.
(115) Nagel E. Las leyes de la probabilidad. En. Newman JR, editors. El
mundo de las matemáticas.
Probabilidad estadística en ciencias sociales.
Barcelona:Grijalb o; 1997. p. 83-85.
(116) Instituto Nacional de Estadística, Geografía e informática.
Aspectos
sociodemográficos. Colima. http//www.inegi.gob.mx.
(117) Romero JM. En Breve historia de Colima. Serie Breves Historias de los
Estados de la República Mexicana. Primera ed. México: El Colegio de México,
Fidecomiso Historia de las Américas, Fondo de Cultura Económica;1994. p.
192-205.
(118)
Epi-Info 6 [computer program] WHO -CDC]. 6.04. Geneva, Atlanta:
WHO, CDC; 1994.
(119) Schelesselman
JJ. Case-Control Studies Design, Conduct, Analysis.
New York: Oxford University Press; 1982. 1p.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
208
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(120) Tieben LM, Ter Schegget J, Minnaar RP, Bouwes BJN, Berkhout RJ,
Vermeer BJ. Detection of cutaneous and genital HPV types in clinical samples
by PCR using consensus primer. J Virol Methods 1993;42:265-279.
(121)
Daniel WW.
Biostatistics:
a foundation for analysis in the health
sciences. 5th. de. New York: Wiley: 1991. 1p.
(122) Mervyn S. Conceptos y estrategias en Epidemiología. El pensamiento
causal de las ciencias de la salud. Serie Métodos. Biblioteca de la salud.
Secretaría de Salud. Fondo de Cultura económica de México, 1991.p. 98.
(123)
Brofman M, Guiscafré H, Castro V, Gutiérrez G. II. Medición de la
desigualdad: una estrategia metodológica.
Anális is de las características
socioeconómicas de la muestra. Arc Invest Med 1988; 19:351-60
(124) Krieger AM, P. Zhang. Generalized Gamma convolutions. In: Kotz S,
Read CB, Banks DL. Editors.
Enciclopedia of Statistical sciences. Update
Volume1. Wiley Interscience. United State of America, 1997. p 272-275.
(125) Hair JF, Anderson RE, Tatham RL, Black CW. Análisis discriminante
múltiple y regresión logística. En: Análisis Multivariante, quinta ed. España:
Prentice Hall; 1999. p. 249-344.
(126) Schneid er V. Diagnóstico microscópico de infección por Papiloma Virus
Humano. Clin Obstret Ginecol 1989;1(1):143-150.
(127) Rothblat IP, Dunigan SM, Smith RC, Cunnane ME. Koilocytes versus
“soft criterio” in the diagnosis of human Papillomavirus infections. Abstract. 41
st Annual Scientific meeting ASC. Act. Cytol 1993;37:769.
(128) Nindl I, Lotz B, Kuhne-Heid R, Endisch U, Schneider A. Distribution of 14
high risk HPV types in cervical intraepithelial neoplasia detected by a nonradioactive general primer PCR mediated enzyme immunoassay.
Pathol 1999;52(1):17-22.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
209
J Clinic
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(129) Ponce LE, Alonso de Ruiz P, Martínez AC, Murguía RL. Concordancia
diagnóstica en citología ginecológica. Rev. Invest Clin.,
49(2)Marzo abril
1997:111-116.
(130) Lazcano PE, Alonso RP, López CL, Vázques MME, Hernández AM.
Indice de Calidad en Citología en una Muestra Probabilística en el CD. de
México. Patol 1992;30(4):201-203.
(131) Tham KM, Chow VTK, Singh MBBSP, Tock EPC, Ching KC,
Lim-Tan
SK, Path MRC, Sing ITY, Bernard HU. Diagnostic Sensitivity of Polymerase
Chain Reaction and Southern Blot Hybridization for the Detección of Human
Papillomavirus DNA in Biopsy Specimens from Cervical Lesions. Am J. Clin
Pathol 1991;95(5):638-646.
(132) Nubia Muñoz, F. Xavier Bosch.
Cervical cancer and human
papillomavirus: Epidemiological evidence and perspectives for prevention.
Salud Pública Méx 1997; 39(4):274:282.
(133) Peng H, Liu S, Mann V, Rohan T, Rawls W. Human Papillomavirus types
16 and 33, herpes simplex virus type 2 and other risk factors for cervical cance
in Siichuan Province, China. Int J Cancer 1991;47:711-716.
(134) Juárez FL, Wheeler Cosett M, Uribe SFJ, Conde GCJ, Zamilpa ML,
Garcia CS, Hernández AM.
Human papillomavirus: a highly prevalent STD
agent in femele sex workers fron México City.
Sex Trans Dis. 2001,
aug;77(4):265-271.
(135) Brisson J, Bairati I, Morin C, Fortier M, Bouchard C, Christen A, Bernard
P, Roy M, and Meisels M. Determinants of Persistent Detection of Human
Papillomavirus DNA in the Uterine Cervix. JIF 1996,173 (april):794-799.
(136) Shah KV; Daniel RW; Tennant MK; Shah N; McKee KT Jr; Gaydos CA;
Gaydos JC; Rompalo A .Diagnosis of human papillomavirus infection by dry
vaginal swabs in military women. Sex-Transm-Infect 2001 Aug;77(4):260-4.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
210
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(137)
Berumen J, Ordonez RM, Madrigal de la Campa A. Asian-American
variants of human papillomavirus 16 and risk for cervical cancer: a case-control
study. J Natl Cancer Inst 2001;93(17):1325-1330.
(138) Sasagawa T, Dong Y, Saihoh, et. Al.
Human Papillomavirus infection
and risk determinants for squamous intraepithelial lesion and cervical cancer in
Japan. Japanese J Cancer Research 1997;88(4):376-38.
(139) Castañeda I, Toledo CR, Aguilera D. Factores de riesgo para cáncer
cervicouterino en mujeres Zacatecas. Salud Pública Méx 1998;40(4):330-338.
(140) Lazcano PE, Hernández AM, López CM, Alonso de Ruíz P, Torres AL,
Gónzalez -LGira, Romieu I. Factores de riesgo reproductivo e historia de vida
sexual asociados a cáncer cervical en México. Rev Invest Clin 1995; 47
(5):377-385.
(141) Schlecht NF, Franco EL, Rohan TE, Kjaer SK, Schiffman MH, Moscicki
AB, Duffy SW, Marsh International Collaborative Group. Repeatability of sexual
history in longitudinal studies on HPV infection and cervical neoplasia:
determinants of reporting error at follow -up interviews. J Epidemiol Biostat
2001;6(5):393-407.
(142) Lazcano PE, Buiatti E, Nájera AP, Alonso de Ruíz P, Hernández AM.
Evaluation model of Mexican national program for early cervical cancer
detection and proposal for new aporoach. Cancer Causes Control 1998;9:241251.
(143)
Lazcano PE,
Alonso de Ruiz P, López CL, Nájera AP,
Avila CR;
Escandon RC, Cisneros MT, Hernández AM. Validity and Preproducibility of
Cytologic Diagnosis in a Sample of Cervical Cancer Screening Centers in
Mexico. Act Cytol 1997;41(2).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
211
Lucía Stella Tamayo Acevedo
(144)
Hernández AM, Lazcano PE, Alonso RP, López CL, Rojas RM.
Evaluación del programa de detección oportuna del cáncer de cuello uterino en
la Ciudad de México. Un estudio epidemiológico de casos y controles con base
poblacional. Gaceta Med Mex 1994;130(4):201-209.
(145) EakerS, Adami HO, SparenP. Reasons women do not attend screening
for cervical cancer: a population-based study in Sweden.
Prev Med 2001
Jun;32(6): 482-491.
(146) Fischer U, Raptis G, Horn LC. Bedeutung der Familienanamnese beim
Zervixkarzinom.
[Significance of family anamnesis in cervix carcinoma]
Zentralb l-Gynakol 2001 May;123(5):302-7
(147) Moreno M, Muñoz N, Bosch NM. Sanjosé S, Gonzalez LC, Tafur L, Gili
M, Izaraugaza I, Navarro C, Vergara A, Viladiu P, Ascunce NS. Risk Factors
for progression of CIN III to invasive cervical cancer. Cancer Epidemiol;
Biomarkers & Prev (in press).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
212