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Evaluación de
Causalidad en la
Epidemiología del Cáncer
Dana Loomis, PhD
Contenido
• Marco teórico: ideas de causalidad en
epidemiología
• Evaluación de causalidad en la practica
epidemiológica
• Evaluación de causalidad para las
monografías del CIIC
Teorías de Causalidad en
Epidemiología
¿Qué es una causa?
•(del latín): el fundamento o el origen de
algo
•algo que produce un efecto
•motivo o razón para obrar de una manera
determinada
¿Por qué es importante la causalidad
en epidemiología?
¿Por qué es importante la causalidad
en epidemiología?
• Epidemiología es una ciencia pragmática
• Queremos descubrir las causas del cáncer
para prevenir enfermedad y mejorar la
salud de la población
Primer Paso:
Causas Necesarias y Causas
Suficientes
Causa Necesaria y Suficiente
Exposure
Disease
Causa Necesaria pero no Suficiente
Efectivamente el modelo de Koch
para las enfermedades infecciosas.
P.ej. bacillus tuberculinum es
necesario para provocar tuberculosis,
pero la enfermedad también depende
de susceptibilidad y otros factores.
Causas ni Necesarias ni Suficientes
(Causalidad Múltiple)
Causalidad Múltiple
• Concepto desarrollado en el contexto de
investigación sobre enfermedades
cardiovasculares en los años 1950
– “Factores de riesgo” en vez de “causas”
• Relevante a otras enfermedades crónicas,
incluso el cáncer
• Modelos basados en causalidad múltiple
dominan en epidemiología moderna
Un Modelo Múlticausal: Cáncer del Estómago
Stolte M , and Meining A The Oncologist 1998;3:124-128
©1998 by AlphaMed Press
Causas Suficientes y Contribuyentes
Propuesta de Rothman (1976)
• Cada uno de los 3 “pasteles” comprende una causa suficiente
(et los 3 en conjunto son necesarios)
• Cada causa suficiente es una constelación de componentes o
factores de riesgo
• Ningún componente puede ser suficiente en si, pero un
componente puede ser necesario
A
A
A
Interpretación
•Factor A participa en todos las causas suficientes: de esto, A es necesario
(pero no suficiente);
•De esto, eliminar A evitaría completamente la enfermedad;
•Los otros factores son ni necesarios ni suficientes, pero…
•Eliminar cualquier factor evitaría la acción de las causas en las cuál ésta
participa;
•P.ej., al alejar factor C, se puede bloquear la acción de causas I y III;
•Lógicamente, la proporción de la enfermedad evitado por la supresión de
un componente depende de su prevalencia en la población.
Desarrollos Recientes
• Variables contrafactuales
• Métodos gráficos (Directed Acyclic
Graphs-DAGs)
• Modeles estructurales marginales
Contrafactuales
• La pregunta contrafactual:
– “¿cuál habría sido la experiencia de la población
expuesta si no hubieran estados expuestos?”
• Pero esto no es observable en realidad
– Entonces utilizamos un grupo no expuesto (control)
para simular la experiencia de los expuestos en la
ausencia de la exposición
– Esto implica asignación al azar o apareamiento para
asegurar que los grupos son parecidos excepto a la
exposición
Proposed causal structure (directed acyclic graph) to represent the association between use
of antibiotics and the risk of lung cancer.
Zhang H et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2008;17:1308-1315
©2008 by American Association for Cancer Research
Evaluación de Causalidad en la
Práctica Epidemiológica
Objetivos de inferencia causal
•Exclusión de mecanismos no causales debido
a errores sistemáticos (sesgo) y aleatorios
•Estimación valida de los efectos causales en
la población en estudio
•Inferencia valida sobre las causas en otras
poblaciones no estudiadas (generalización)
Errores Sistemáticos y Aleatorios
Impreciso, pero
no sesgado
Impreciso y
sesgado
Preciso y
sesgado
Preciso y
valido!
Para evaluar un estudio o un cuerpo de
investigación hay que preguntar:
• Si los resultados son validos
• Si pueden ser atribuidos al sesgo o al
azar (error aleatorio)
• Si son aplicables a otros contextos
Validez de Estudios
Epidemiológicos
• Un estudio tiene validez interna si refleja
relaciones verdaderas en la población de
estudio, sin distorción (sesgo).
• Un estudio tiene validez externa si los
resultados se aplican generalmente, a otras
poblaciónes.
– Notar que la validez externa depende de que existe la
validez interna!
Evaluación de Error Aleatorio
• Efectivamente el papel del estadístico, a
través de la evaluación de precisión:
– Pruebas de hipótesis
– Intervalos de confianza
Evaluación de Sesgo
• Sesgo: Distorsión de una asociación
exposición-enfermedad relativo a su valor
verdadero
– Una asociación sesgada falta validez
• Sesgo tiene dirección tal y como magnitud
– Una asociación sesgada puede aparecer mas fuerte
(exagerada) o mas débil (atenuada) respecto al valor
verdadero
• En símbolos, se puede postular λ=β’/β
– Sesgo es presente cuando λ≠1
Ejemplos de Sesgo en Estudios
Epidemiológicos
• El riesgo relativo (RR) del cáncer del pulmón
entre los hombres que consumen alcohol es 1.1,
pero un estudio observa un RR de 2.0. El riesgo
está exagerado por (2.0/1.1)=1.8 (λ>1).
• El RR de mortalidad observado entre los
trabajadores de una fabrica de plaguicidas es
0.80, pero en realidad no hay efecto proctector
de la exposición. El riesgo está atenuado (λ<1).
Los Tres Sesgos Epidemiológicos
• Confusión
• Sesgo de información (error de medición)
• Sesgo de selección
Confusión
• Sesgo provacado por un tercer factor lo
que es una causa de la enfermedad y que
se asocia con la exposición
• En otras palabras, un sesgo resultante de
la mezcla de los efectos de la exposición y
un otro factor
Factores de Confusíon
Características de un confusor
1. Una causa independiente de enfermedad
(entre los no expuestos)
2. Asociado con exposición, pero...
3. Sin relación causal con exposición (ni
causa ni consecuencia de exposición)
A
Exposicion
Enfermedad
A = Factor de Confusión
A
Exposicion
Enfermedad
A ≠ Factor de Confusión
Sesgo de Información
• Distorción de los resultados debida a los
errores de medición de variables
• Puede resultar de malamedición de
enfermedad, exposición, o covariables
• Cuestion de validez interna
Sesgo de Información
Clasificación correcta
Enfermos
Expuestos
Sanos
Expuestos
Enfermos
No expuestos
Sanos
No expuestos
Casos
Controles
Exp.
Los datos en el
estudio no son
correctos
No Exp.
Muestra del estudio
Fuente: Szklo y Nieto 2000
Sesgo de Información
Ejemplos
• Sesgo diagnóstico
• Sesgo de memoria
• Error de instrumentos de monitoreo
Clases de Error de Medición de
Exposición
• No-Diferencial
– Errores de medir exposición son independientes de
enfermedad
• Diferencial
– Errores de medir exposición dependientes de
enfermedad (desiguales entre casos y no-casos)
• Los dos pueden ser aleatorios o sistemáticos
A notar que los errores de medición de exposición son los mas
frecuentes y importantes. No obstante, errores parecidos existen
respecto al nivel de exposición: los errores de medir la enfermedad
pueden ser igual o desigual según exposición.
Errores de Medición: Ejemplos
Malaclasificación no-diferencial
•Un estudio de cohortes utiliza entrevistas para medir la
dieta al comienzo del seguimiento. La clasificación es
imperfecto, per igual entre todos los participantes.
Malaclasificación diferencial
•En entrevistas para un estudio casos-controles, la
memoria del uso de plaguicidas es mas valida entre las
madres de niños con cáncer que entre las madres de los
controles.
Efectos de Errores de Medición
• Errores de medición son siempre
presentes en cualquier estudio
• Normalmente, los errores no-diferenciales
inducen sesgo hacia nulidad: el efecto es
atenuado
• El sesgo debido de errores diferenciales
es difícil de predecir: el efecto puede ser
exagerado o atenuado
Sesgo de Selección
• Distorción de los resultados debida a la falta de
comparabilidad de los poblaciónes en estudio
• Puede resultar de:
– Los procedimientos usados para seleccionar a los
sujetos del estudio
– Alteraciones en el curso del estudio
• Cuestion de validez externa tal y como interna
Sesgo de selección
Población de referencia
Enfermos
Expuestos
Sanos
Expuestos
Enfermos
No expuestos
Sanos
No expuestos
La muestra
no representa
a la población
blanco
Muestra del estudio
Fuente: Szklo y Nieto 2000
Sesgo de Selección
Debido a la formación de la poblacion en estudio
•Selección de una población de estudio que no representa la
población blanco
•Selección de controles sesgados (estudios casos-controles)
•Sesgo de no respuesta
•Sesgo de autoselección o de volontarios
Debido a alteraciones en el curso del estudio
•Pérdida sesgada de sujetos durante el seguimiento
(estudios de cohortes)
Evaluación de las Causas
del Cáncer:
las Monografías del CIIC
Dana Loomis, PhD
Las Monografías del CIIC
(http://monographs.iarc.fr/indexfr.php)
• Evalúan los factores que puedan aumentar el riesgo de
cáncer en los seres humanos
– Exposiciones ocupacionales y ambientales
– Agentes químicos, físicos y biológicos
• Más de 900 agentes evaluados desde 1971
– >100 cancerígenos para el hombre
– >300 posiblemente o probablemente cancerígenos
• Los gobiernos y las organizaciones de salud usan las
monografías:
– Para la toma de decisiones respecto a los cancerígenos
– Para apoyar normas y medidas de prevención
Criterios de Evaluación
Los criterios para la evaluación
de causalidad son explicados
en el Preambulo (Preamble) de
los Monografías:
•Criterios para la revisión de
evidencia en humanos y
animales y sobre los
mecanismos de cáncer
•Procesos y reglas de
decisiones para las
evaluaciones
•Actualización según evolución
del conocimiento científico
(ultima en 2006)
Las Clasificaciones de IARC
Human and Animal Evidence
Overall Evaluations
Sufficient
Group 1- Carcinogenic to humans
Limited
Group 2A – Probably carcinogenic
to humans
Group 2B – Possibly carcinogenic
to humans
Inadequate
Group 3 – Not classifiable as to
carcinogenicity to humans
Suggesting lack of carcinogenicity
Group 4 – Probably not
carcinogenic to humans
Las evaluaciones son realizados por Grupos de
Trabajo que comprenden expertos invitados: >1000
científicos de >50 países han participados
Proceso de Identificación de Riesgos
Review of
all relevant
studies
• Cancer in humans
• Cancer in animals
Weight of
the
Evidence
Review of
Mechanisms
of Cancer
Review of
Exposure
Data
• Working Group:
discussion & debate
Final
• Consensus
Evaluation
Revisión de los Datos Epidemiológicos
• Selección de estudios
– Estudios deben ser publicados y accesibles al publico
• Cualidad de estudios
–
–
–
–
–
Definición clara de la población
Cualidad de la evaluación de exposición
Control adecuado de confusión y de otros sesgos
Cualidad del análisis
Presentación adecuado de los métodos y los
resultados
Evaluación de Causalidad
• Efectivamente la aplicación de los postulados de
Hill a la totalidad de la evidencia
– Fuerza de la asociación
– Consistencia y coherencia entre estudios
– Secuencia temporal
– Plausibilidad biológica
– Efecto exposición-respuesta
– Precisión estadística
Evaluación de los Datos Humanos
Cáncer en los
humanos
— Preamble Part B, Section 6(a)
Cáncer en los
animales de
laboratorio
Otros datos
relevantes sobre
los mecanísmos del
cáncer
Sufficient evidence
Causal relationship has been established
Chance, bias, and confounding could be ruled out with
reasonable confidence
Limited evidence
Causal interpretation is credible
Chance, bias, or confounding could not be ruled out
Inadequate evidence
Studies permit no conclusion about a causal association
Several adequate studies covering the full range of
exposure levels are mutually consistent in not showing a
Evidence suggesting
positive association at any observed level of exposure
lack of carcinogenicity
Conclusion is limited to cancer sites and conditions studied
Evaluación por Peso de la Evidencia
Overall Evaluation
Cancer in humans
Cancer in animals
• Sufficient evidence
• Limited evidence
• Inadequate evidence
• Evidence suggesting
lack of carcinogenicity
• Sufficient evidence
• Limited evidence
• Inadequate evidence
• Evidence suggesting
lack of carcinogenicity
Mechanisms
Carcinogenic
to humans
•1.
Strong,
moderate or
weak Probably
mechanistic data
2A.
carcinogenic
• Mechanism likely to
2B.
Possibly
carcinogenic
operate
in humans?
3. Not classifiable as to carcinogenicity
4. Probably not carcinogenic
Reglas de Decisión para la Evaluación Global
EVIDENCE IN EXPERIMENTAL ANIMALS
Sufficient
Limited
Inadequate
ESLC
Sufficient
Group 1 (carcinogenic to humans)
Group 2A
Limited
(probably
carcinogenic)
Group 2B (possibly carcinogenic)
(exceptionally, Group 2A)
EVIDENCE IN
HUMANS
Group 2B
Inadequate
(possibly
carcinogenic)
ESLC
Group 3 (not classifiable)
Group 4
Mechanistic data can be pivotal when the
human data are not conclusive
EVIDENCE IN EXPERIMENTAL ANIMALS
Sufficient
Limited
Inadequate
ESLC
Sufficient Group 1
1 strong evidence in 2A belongs to a mechanistic class where other members are
Limited
EVIDENCE
IN HUMANS
Inadequate
exposed humans
Group 2A
classified in Groups 1 or 2A
Group 2B (exceptionally, Group 2A)
1 strong evidence in 2A belongs to a
exposed humans
mechanistic class
2A belongs to a
mechanistic class
2A strong evidence 2B with supporting 2B with strong
… mechanism also
operates in humans
evidence from
mechanistic and
other relevant data
Group 2B
Group 3
3 strong evidence
… mechanism does
not operate in
humans
ESLC Group 3
evidence from
mechanistic and
other relevant data
Group 3
Group 3
4 consistently and
strongly supported
by a broad range of
mechanistic and
other relevant data
Group 4
Cancerogenícidad de
Contaminación Atmosférica
Monografías del CIIC, Vol. 109
Lyon, Francia: 8-15 octubre 2013
Centre international de Recherche sur le Cancer
Lyon, France
Evaluaciones
• La contaminación del aire exterior es
cancerígeno para el hombre (Grupo 1)
• La contaminación partículada del aire
exterior es cancerígeno para el hombre
(Grupo 1)
Datos de Exposición
La contaminación atmosférica es global y altamente variable
Source: Brauer et al. (2012). Environ Sci Technol 46:652-60
Estudios Epidemiológicos
• Se evaluaron todos los estudios disponibles
sobre el cáncer y la contaminación atmosférica
• De 200 estudios sobre el cáncer del pulmón, 14
son los más importantes:
• Estudios de cohortes con millones de personas en
Europa, Asia y Norteamérica
• Evaluación cuantitativa de los niveles de exposición
• Control adecuado de los factores de confusión,
notablemente el tabaquismo
RR de cáncer del pulmón por 10 µg/m3 PM-2.5
RR cáncer del pulmon, NO2 y marcadores de la exposición a la
circulación
RRs for Lung Cancer and Air Pollution: Non Smokers
Evaluación: Cáncer en los Humanos
• Hay evidencia suficiente en humanos de la
carcinogenicidad de la contaminación del aire exterior.
La contaminación del aire causa cáncer del pulmón. Una
asociación positiva ha estado observado para el cáncer
de la vejiga urinaria.
• Hay evidencia suficiente en humanos de la
carcinogenicidad de las partículas en la contaminación
del aire exterior. Las partículas en la contaminación del
aire causan cáncer del pulmón.
Cáncer en los animales de laboratorio
Tres evaluaciones sobre la base de estudios sobre
el cáncer en los animales de laboratorio:
Los índices de carcinogenicidad en animales son
suficientes para:
•Los productos extraídos de las partículas recogidas
del aire exterior contaminado
•Las partículas en la contaminación del aire exterior
•Los emisiones de motores diesel
•La contaminación del aire exterior
•Promoción de tumores en los ratones expuestos al aire
contaminado
•Actualización de evaluaciones precedentes del CIIC, incluso:
combustión de carbón y de leña, emisiones de motores diesel
Otros datos relevantes
• Revisión de 100s de estudios en los humanos,
animales y sistemas experimentales
• Fuerte apoyo mecanistico: la exposición a la
contaminación del aire exterior o las partículas
en el aire exterior contaminada se asocia con
un aumento en daños genéticos los que son
predictivos del riesgo de cáncer en los seres
humanos
Cytogenic effects in humans exposed to polluted
outdoor air
Loomis et al., Chin J Cancer; 2014; Vol. 33 Issue 4
www.cjcsysu.com
Elementos de Causalidad en la Evaluación
de Contaminación Atmosférica
En su totalidad, los datos sobre contaminación
atmosférica y cáncer cumplen con los criterios de:
•Exclusión de sesgo de selección
•Exclusión de confusión
•Exclusión del azar
•Consistencia
•Coherencia
•Efecto exposición-respuesta
•Plausibilidad biológica
¡Gracias por su atención!
Referencias
Causalidad
Greenland S et al. Causal Diagrams for Epidemiologic Research.
Epidemiology, 1999;10: 37-48.
Hernández-Avila M, et al. Sesgos en estudios epidemiológicos. Sal Pub
Mex 2000;42:438-446.
Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R
Soc Med 1965;58:295–300.
Holland PW. Statistics and causal inference. J Am Statistical Assoc
1986;81:945-70.
Rothman KJ. Causes. Am J Epidemiol 1976;104:587–92
Evaluaciones del IARC
IARC. Preamble: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic
Risks to Humans. IARC. Lyon, France: 2006.
Loomis D, et al. The carcinogenicity of outdoor air pollution. Lancet Oncol,
2013;14:1262-1263.