Download Taller práctico sobre renina plasmática y actividad de renina

Taller práctico sobre Actividad
de Renina Plasmática (ARP) y
Concentración Plasmática de
Renina
Laura Sánchez
Nefrología

El sistema renina-angiotensina representa el
mecanismo más importante de regulación fisiológica
de la homeostasis cardiovascular.
Desarrollado para defender al organismo frente a
una pérdida volémica, ha ido adquiriendo un
creciente interés en los últimos años como uno de
los principales implicados en la aparición y
progresión de la enfermedad arteriosclerótica.
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Sistema renina-angiotensina (SRA)
IDR
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
Retroalimentación
negativa
IECA
Ang II
Receptor AT1
Retención de Na+/H2O
3
ARA II
Vasoconstricción
Hipertensión
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
ANGIOTENSINA II
 Se une al receptor AT1: Aumenta tono de la fibra
muscular lisa: vasoconstricción
 Sobre receptores centrales y renales: Promueve
retención hidrosalina
 Es
un
mediador
de
acciones
inflamatorias,
proliferativas,
oxidativas,
proagregantes
y
procoagulantes: importante en la formación de placa
de ateroma, disfunción endotelial y proliferación
vascular
4
IECA (años 70)
 Impiden el paso de angiotensina I a angiotensina II (la
inhibición de la formación de A. II no es completa ni
específica).
 Hay un aumento de angiotensina I.
 La ECA interviene en la degradación de bradicinina: los
IECA incrementan la vida media plasmática de la
bradicinina, pudiendo causar tos o angioedema.
 La A II se puede formar a través de otras enzimas
como la cimasa y catepsina, cuya actividad se
incrementa en situaciones patológicas o uso de IECA
(fenómeno de escape de la A II, que puede
contrarrestar en parte sus efectos farmacológicos).
5
6
ARA 2 (años 90)
 Son antagonistas de los receptores AT1 de la A II, que
median la mayoría de sus acciones vasculares.
 Es una interrupción del SRA más específica al actuar
sobre el efector final de la cascada.
 No hay aumento de kininas, por lo que no producen tos
pero pierden el efecto adicional vasodilatador.
 Aumentan los valores de A II, que se unen al receptor
AT2, cuya estimulación da lugar a vasodilatación
(quizá cause algunos de los efectos de los ARA 2).
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 Se desconoce el efecto de la A II sobre los receptores
AT 2, AT3 y AT 4.
 Al disminuir la producción de angiotensina II, los IECA
reducen el efecto sobre los receptores AT 1 y AT2.
 La producción de angiotensina II por medio de otras
enzimas distintas de la de la ECA, es inhibida por los
ARA2 pero no por los IECA.
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9
INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA
 Reduce la formación de angiotensina I y angiotensina II sin
afectar al metabolismo de las cininas y sin fenómeno de
escape de la A II.
 Produce un bloqueo más completo del SRA en general y
muy especialmente intrarrenal. Hay receptores específicos
para renina en región mesangial y subendotelial, cuyo
estímulo por A II, inducen un estado procoagulante y
proliferación de células lisas. Podría tener un mayor efecto
para impedir la progresión de la nefropatía.
 El aliskiren se une al sitio activo de la renina impidiendo su
unión al angiotensinógeno.
 Reduce la ARP y la concentración de A I, A II y aldosterona
y incrementa la renina (mejor marcador de inhibición del eje
SRA).
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11
Aliskiren inhibe la renina directamente
Renina
Aliskiren
Angiotensinógeno
Adaptado de Wood JM, et al. 2003.
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Aliskiren se une al sitio de unión de la
molécula de renina, bloqueando la
descomposición del angiotensinógeno en
angiotensina I, inhibiendo así el sistema
renina
¿Qué se entiende por actividad
de renina plasmática (ARP)?
13
¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática
(ARP)?
 La ARP mide la capacidad de la renina plasmática
para producir angiotensina
angiotensinógeno.
I
a
partir
de
 Es la forma habitual de medir la actividad del SRA,
de forma que valores altos significan que el SRA está
activado.
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Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Angiotensinógeno
Renina
ARP
Ang I
ECA
Retroalimentación
negativa
Ang II
Aldosterona
Receptor AT1
Retención de Na+/H2O
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Vasoconstricción
Hipertensión
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
¿Es lo mismo
concentración plasmática de renina
(CPR) que actividad
de renina plasmática (ARP)?
¿Qué relación existe entre ellas?
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La renina es una enzima y puede medirse su concentración
(CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas
medidas.
CPR
 Mide la concentración de renina
circulante en plasma
 La medida se expresa en pg/mL o
ng/L
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ARP
 Mide la cantidad de Angiotensina
I generada por unidad de tiempo
 La medida incluye el tiempo y se
expresa en ng/mL/hr
La renina es una enzima y puede medirse su concentración
(CRP) y su actividad (ARP)
 Toda la renina circulante es activa y existe relación
directa entre CPR y ARP.
 El incremento de la secreción de renina, con
independencia de la causa que lo produzca, provoca
un aumento de la ARP.
 La hipotensión arterial y la baja ingesta de sodio son
desencadenantes de la secreción de renina y por tanto
aumentan la CPR y la ARP.
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¿Existe relación entre ARP
y enfermedad cardiovascular?
19
ARP e infarto agudo de miocardio
16
IAM por 1000 por año
14
12
10
8
ARP Alta
6
ARP Media
4
2
ARP Baja
0
PAS < 130 mmHg
PAS 130-148 mmHg
PAS > 148 mmHg
ARP Baja (< 572 pmol/l/h)
ARP Media (572-1016 pmol/l/h)
ARP Alta (> 1016 pmol/l/h)
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Alderman MH. Heart 1996; 76 (Supplement 3): 18-22
ARP y Mortalidad en insuficiencia cardiaca
Supervivencia acumulada
1,0
0,8
n= 517
ARP <5,48 nmol/l/h
0,6
0,4
p <0,001
ARP >5,48 nmol/l/h
n= 147
699 pacientes (fracción de
eyección <50%)
Tratamiento óptimo
Seguimiento medio 22,3 meses
(BB 76%; IECA/ARA II 81%;
espironolactona 54%)
0,2
0
Seguimiento (días)
Vergaro G, et al. Eur Heart J. 2008; 29 Supl: 393.
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ARP y albuminuria
90 hipertensos no tratados
67 H/23 M; 51,4 + 6,2 años
Sin otros FRCV
120 nmol NaCl
Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999; 56: 1.499-1.504.
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¿Hay diferencias,
en cuanto al efecto sobre la ARP,
entre los IDR
y otros inhibidores del SRA?
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Bloqueo del SRA con IECA
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
ARP
IECA
Vías no ECA
Ang II
Receptor AT1
Efectos biológicos
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Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Bloqueo del SRA con ARA II
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
ARP
Ang II
Receptor AT1
ARA II
Efectos biológicos
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Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Bloqueo del SRA con IDR
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ARP
ECA
Ang II
Receptor AT1
Efectos biológicos
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Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de
la renina sobre los componentes del sistema renina
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
Vías no ECA
ECA
IECA
Ciclo de retroalimentación
Ang II
ARA
Receptor AT1
IECA
ARA II
Aliskiren
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Ang I
Ang II
Renina
ARP
↑
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↓
Efectos sobre los componentes del SRA
Ang I
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Ang II
Renina
ARP
IECA
↑
↓
↑
↑
ARA II
↑
↑
↑
↑
Aliskiren
↓
↓
↓
La renina es una enzima y puede medirse su concentración
(CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas
medidas.
CPR
 Mide la concentración de renina
circulante en plasma
 La medida se expresa en pg/mL o ng/L
ARP
 Mide la cantidad de Angiotensina I
generada por unidad de tiempo
 La medida incluye el tiempo y se
expresa en ng/mL/hr
Existe relación directa entre CPR y ARP
Durante el tratamiento con IDR no existe relación
directa entre CPR y ARP porque CPR mide la renina
inactiva (bloqueada por aliskiren) como la activa (no
bloqueada).
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Conclusiones
 La ARP (actividad) y la CPR (cantidad) no son lo
mismo aunque existe relación directa entre ellas.
 La ARP puede ser un factor de riesgo independiente
o, al menos, un marcador o predictor de riesgo
cardiovascular.
 Todos
los
antihipertensivos,
excepto
los
bloqueadores beta adrenérgicos, incrementan la
ARP.
 Los inhibidores directos de la renina disminuyen la
ARP.
 En presencia de inhibidores directos de la renina no
hay relación entre concentración de renina y ARP.
30
31
Perfil farmacocinético de aliskiren
 Vida media de aproximadamente 40 horas
•
apoya la posología de una dosis diaria
 Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis
 Vía principal de eliminación:
•
•
•
•
•
•
La mayor parte de su eliminación es fecal
Cociente de extracción hepática ~12%
Eliminación renal <10%
El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con disfunción renal o
hepática
No necesario ajuste dosis en > 65 años
Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98
Vaidyanathan S, et al. 2006
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Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas
con otras medicaciones utilizadas de forma habitual
 Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún
efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP
 No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que
consumen los siguientes medicamentos:
• warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina,
ramipril, valsartán, metformina y amlodipino
• los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la
infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)
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Aliskiren, eficacia en combinación
•Aliskiren se puede combinar con las principales clases
antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y
calcioantagonista
•Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción
adicional de la PA
•Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea /
Hiperpotasemia en IR)
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Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
 No a todo paciente HTA.
 Recomendaciones:
• Pacientes HTA con una o más de los siguientes:
- Hipokaliemia, incluidos los pacientes en tratamiento con diuréticos tiazídicos a bajs
dosis.
- HTA severa grado 2 o 3 o resistente al tratamiento. (HTA secundaria)
- Incidentaloma suprarrenal, especialmente si existe HTA.
- Historia Familiar de HTA en edades tempranas o ACV en <40
años.
- Evidencia de lesión de órgano diana (LOD): HVI,
microalbuminuria, aterosclerosis carotídea, disfunción endotelial.
- Familiares hipertensos de pacientes con hiperaldosteronismo
primario.
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Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
 Enfoque Inicial:
• Ante pacientes con HTA e Hipokaliemia:
- Niveles de potasio plasmático: baja especificidad
- Iniciamos con medida de ARP y [Ald]p.
- ARP:
• En pacientes con exceso mineralocorticoide: <1ng/mL/h
• En HTA+Hipokaliemia: ARP, puede deberse a tratamiento con diuréticos, enf renovascular o
HTA maligna, o más infrecuente tumor secretor de renina.
- Cociente [Ald]/ARP.
• Guía de la Sociedad de Endocrino de 2008, recomiendan el uso del cociente [Ald]/ARP para la
detección del Hiperaldosteronismo primario.
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Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
 Cociente [Ald]/ARP.
• Los niveles de potasio deben ser NORMALES (hipopotasemia disminuye
aldosterona).
• Es dependiente de denominador (ARP)
• Influenciado por fármacos
- Espironolactona/eplerenona y diuréticos (falsos -)
- IECAS y ARAII (falsos -)
- Betabloqueantes (falsos +)
• Modificado por otros factores: edad, raza, postura, potasemia, ritmo circadiano
 MEJOR TEST DE SCREENING.
• Requiere: Aldosterona plasmatica >15 ng/dl + ARP< 1ng/ml/h+ Ratio Aldo/ARP
Incrementado>30.
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Efecto de antihipertensivos en
ALD y Renina.
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Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
 Para realizar cociente [Ald]/ARP:
• Dieta libre en sodio
• Corregir hipopotasemia
• Considerar la influencia de fármacos
• Extracción a la misma hora y tras un tiempo postural idéntico (por la
mañana (9-10), 1-2 horas en bipedestación)
• Nivel de corte > 20-30 ng/dl por ng/ml.h + aldosterona > 15-20 ng/dl
• Establecer valores normales de cada laboratorio.
• Cociente >100 se consideran diagnósticos.
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Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
• ARP está suprimida.
• [Ald] está anormalmente aumentada
• [Ald]/ARP elevado.
Hiperaldosteronismo
Primario
• Ambas (ARP y [Ald] están aumentadas.
• [Ald]/ARP <10
Hiperaldosteronismo
Secundario
• Ambas (ARP y [Ald] están suprimidas.
Estimulación del
receptor
Mineralocorticoide
por otras sustancias
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