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Taller práctico sobre Actividad de Renina Plasmática (ARP) y Concentración Plasmática de Renina Laura Sánchez Nefrología El sistema renina-angiotensina representa el mecanismo más importante de regulación fisiológica de la homeostasis cardiovascular. Desarrollado para defender al organismo frente a una pérdida volémica, ha ido adquiriendo un creciente interés en los últimos años como uno de los principales implicados en la aparición y progresión de la enfermedad arteriosclerótica. 2 Sistema renina-angiotensina (SRA) IDR Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Retroalimentación negativa IECA Ang II Receptor AT1 Retención de Na+/H2O 3 ARA II Vasoconstricción Hipertensión Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006. ANGIOTENSINA II Se une al receptor AT1: Aumenta tono de la fibra muscular lisa: vasoconstricción Sobre receptores centrales y renales: Promueve retención hidrosalina Es un mediador de acciones inflamatorias, proliferativas, oxidativas, proagregantes y procoagulantes: importante en la formación de placa de ateroma, disfunción endotelial y proliferación vascular 4 IECA (años 70) Impiden el paso de angiotensina I a angiotensina II (la inhibición de la formación de A. II no es completa ni específica). Hay un aumento de angiotensina I. La ECA interviene en la degradación de bradicinina: los IECA incrementan la vida media plasmática de la bradicinina, pudiendo causar tos o angioedema. La A II se puede formar a través de otras enzimas como la cimasa y catepsina, cuya actividad se incrementa en situaciones patológicas o uso de IECA (fenómeno de escape de la A II, que puede contrarrestar en parte sus efectos farmacológicos). 5 6 ARA 2 (años 90) Son antagonistas de los receptores AT1 de la A II, que median la mayoría de sus acciones vasculares. Es una interrupción del SRA más específica al actuar sobre el efector final de la cascada. No hay aumento de kininas, por lo que no producen tos pero pierden el efecto adicional vasodilatador. Aumentan los valores de A II, que se unen al receptor AT2, cuya estimulación da lugar a vasodilatación (quizá cause algunos de los efectos de los ARA 2). 7 Se desconoce el efecto de la A II sobre los receptores AT 2, AT3 y AT 4. Al disminuir la producción de angiotensina II, los IECA reducen el efecto sobre los receptores AT 1 y AT2. La producción de angiotensina II por medio de otras enzimas distintas de la de la ECA, es inhibida por los ARA2 pero no por los IECA. 8 9 INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA Reduce la formación de angiotensina I y angiotensina II sin afectar al metabolismo de las cininas y sin fenómeno de escape de la A II. Produce un bloqueo más completo del SRA en general y muy especialmente intrarrenal. Hay receptores específicos para renina en región mesangial y subendotelial, cuyo estímulo por A II, inducen un estado procoagulante y proliferación de células lisas. Podría tener un mayor efecto para impedir la progresión de la nefropatía. El aliskiren se une al sitio activo de la renina impidiendo su unión al angiotensinógeno. Reduce la ARP y la concentración de A I, A II y aldosterona y incrementa la renina (mejor marcador de inhibición del eje SRA). 10 11 Aliskiren inhibe la renina directamente Renina Aliskiren Angiotensinógeno Adaptado de Wood JM, et al. 2003. 12 Aliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición del angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina ¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática (ARP)? 13 ¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática (ARP)? La ARP mide la capacidad de la renina plasmática para producir angiotensina angiotensinógeno. I a partir de Es la forma habitual de medir la actividad del SRA, de forma que valores altos significan que el SRA está activado. 14 Sistema renina-angiotensina-aldosterona Angiotensinógeno Renina ARP Ang I ECA Retroalimentación negativa Ang II Aldosterona Receptor AT1 Retención de Na+/H2O 15 Vasoconstricción Hipertensión Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006. ¿Es lo mismo concentración plasmática de renina (CPR) que actividad de renina plasmática (ARP)? ¿Qué relación existe entre ellas? 16 La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas. CPR Mide la concentración de renina circulante en plasma La medida se expresa en pg/mL o ng/L 17 ARP Mide la cantidad de Angiotensina I generada por unidad de tiempo La medida incluye el tiempo y se expresa en ng/mL/hr La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP) Toda la renina circulante es activa y existe relación directa entre CPR y ARP. El incremento de la secreción de renina, con independencia de la causa que lo produzca, provoca un aumento de la ARP. La hipotensión arterial y la baja ingesta de sodio son desencadenantes de la secreción de renina y por tanto aumentan la CPR y la ARP. 18 ¿Existe relación entre ARP y enfermedad cardiovascular? 19 ARP e infarto agudo de miocardio 16 IAM por 1000 por año 14 12 10 8 ARP Alta 6 ARP Media 4 2 ARP Baja 0 PAS < 130 mmHg PAS 130-148 mmHg PAS > 148 mmHg ARP Baja (< 572 pmol/l/h) ARP Media (572-1016 pmol/l/h) ARP Alta (> 1016 pmol/l/h) 20 Alderman MH. Heart 1996; 76 (Supplement 3): 18-22 ARP y Mortalidad en insuficiencia cardiaca Supervivencia acumulada 1,0 0,8 n= 517 ARP <5,48 nmol/l/h 0,6 0,4 p <0,001 ARP >5,48 nmol/l/h n= 147 699 pacientes (fracción de eyección <50%) Tratamiento óptimo Seguimiento medio 22,3 meses (BB 76%; IECA/ARA II 81%; espironolactona 54%) 0,2 0 Seguimiento (días) Vergaro G, et al. Eur Heart J. 2008; 29 Supl: 393. 21 ARP y albuminuria 90 hipertensos no tratados 67 H/23 M; 51,4 + 6,2 años Sin otros FRCV 120 nmol NaCl Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999; 56: 1.499-1.504. 22 ¿Hay diferencias, en cuanto al efecto sobre la ARP, entre los IDR y otros inhibidores del SRA? 23 Bloqueo del SRA con IECA Angiotensinógeno Renina Ang I ECA ARP IECA Vías no ECA Ang II Receptor AT1 Efectos biológicos 24 Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006. Bloqueo del SRA con ARA II Angiotensinógeno Renina Ang I ECA ARP Ang II Receptor AT1 ARA II Efectos biológicos 25 Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006. Bloqueo del SRA con IDR Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I ARP ECA Ang II Receptor AT1 Efectos biológicos 26 Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006. Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I Vías no ECA ECA IECA Ciclo de retroalimentación Ang II ARA Receptor AT1 IECA ARA II Aliskiren 27 Ang I Ang II Renina ARP ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ Efectos sobre los componentes del SRA Ang I 28 Ang II Renina ARP IECA ↑ ↓ ↑ ↑ ARA II ↑ ↑ ↑ ↑ Aliskiren ↓ ↓ ↓ La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas. CPR Mide la concentración de renina circulante en plasma La medida se expresa en pg/mL o ng/L ARP Mide la cantidad de Angiotensina I generada por unidad de tiempo La medida incluye el tiempo y se expresa en ng/mL/hr Existe relación directa entre CPR y ARP Durante el tratamiento con IDR no existe relación directa entre CPR y ARP porque CPR mide la renina inactiva (bloqueada por aliskiren) como la activa (no bloqueada). 29 Conclusiones La ARP (actividad) y la CPR (cantidad) no son lo mismo aunque existe relación directa entre ellas. La ARP puede ser un factor de riesgo independiente o, al menos, un marcador o predictor de riesgo cardiovascular. Todos los antihipertensivos, excepto los bloqueadores beta adrenérgicos, incrementan la ARP. Los inhibidores directos de la renina disminuyen la ARP. En presencia de inhibidores directos de la renina no hay relación entre concentración de renina y ARP. 30 31 Perfil farmacocinético de aliskiren Vida media de aproximadamente 40 horas • apoya la posología de una dosis diaria Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis Vía principal de eliminación: • • • • • • La mayor parte de su eliminación es fecal Cociente de extracción hepática ~12% Eliminación renal <10% El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con disfunción renal o hepática No necesario ajuste dosis en > 65 años Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98 Vaidyanathan S, et al. 2006 32 Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos: • warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino • los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren) 33 Aliskiren, eficacia en combinación •Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista •Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA •Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR) 34 Hiperaldosteronismo Primario. Screening. No a todo paciente HTA. Recomendaciones: • Pacientes HTA con una o más de los siguientes: - Hipokaliemia, incluidos los pacientes en tratamiento con diuréticos tiazídicos a bajs dosis. - HTA severa grado 2 o 3 o resistente al tratamiento. (HTA secundaria) - Incidentaloma suprarrenal, especialmente si existe HTA. - Historia Familiar de HTA en edades tempranas o ACV en <40 años. - Evidencia de lesión de órgano diana (LOD): HVI, microalbuminuria, aterosclerosis carotídea, disfunción endotelial. - Familiares hipertensos de pacientes con hiperaldosteronismo primario. 35 Hiperaldosteronismo Primario. Screening. Enfoque Inicial: • Ante pacientes con HTA e Hipokaliemia: - Niveles de potasio plasmático: baja especificidad - Iniciamos con medida de ARP y [Ald]p. - ARP: • En pacientes con exceso mineralocorticoide: <1ng/mL/h • En HTA+Hipokaliemia: ARP, puede deberse a tratamiento con diuréticos, enf renovascular o HTA maligna, o más infrecuente tumor secretor de renina. - Cociente [Ald]/ARP. • Guía de la Sociedad de Endocrino de 2008, recomiendan el uso del cociente [Ald]/ARP para la detección del Hiperaldosteronismo primario. 36 Hiperaldosteronismo Primario. Screening. Cociente [Ald]/ARP. • Los niveles de potasio deben ser NORMALES (hipopotasemia disminuye aldosterona). • Es dependiente de denominador (ARP) • Influenciado por fármacos - Espironolactona/eplerenona y diuréticos (falsos -) - IECAS y ARAII (falsos -) - Betabloqueantes (falsos +) • Modificado por otros factores: edad, raza, postura, potasemia, ritmo circadiano MEJOR TEST DE SCREENING. • Requiere: Aldosterona plasmatica >15 ng/dl + ARP< 1ng/ml/h+ Ratio Aldo/ARP Incrementado>30. 37 Efecto de antihipertensivos en ALD y Renina. 38 Hiperaldosteronismo Primario. Screening. Para realizar cociente [Ald]/ARP: • Dieta libre en sodio • Corregir hipopotasemia • Considerar la influencia de fármacos • Extracción a la misma hora y tras un tiempo postural idéntico (por la mañana (9-10), 1-2 horas en bipedestación) • Nivel de corte > 20-30 ng/dl por ng/ml.h + aldosterona > 15-20 ng/dl • Establecer valores normales de cada laboratorio. • Cociente >100 se consideran diagnósticos. 39 Hiperaldosteronismo Primario. Screening. • ARP está suprimida. • [Ald] está anormalmente aumentada • [Ald]/ARP elevado. Hiperaldosteronismo Primario • Ambas (ARP y [Ald] están aumentadas. • [Ald]/ARP <10 Hiperaldosteronismo Secundario • Ambas (ARP y [Ald] están suprimidas. Estimulación del receptor Mineralocorticoide por otras sustancias 40