Download Descargar - Telmeds.org

Por: Franklin Castillero R.
Farmacología de la ICC
La insuficiencia cardiaca congestiva es la incapacidad del corazón de bombear
sangre de madera que se mantenga un flujo adecuado a los tejidos.
Existen dos sistemas fisiológicos que intervienen en esta patología para corregir el
fallo: el simpático y el SRAA, debido a que estos sistemas promueven una
vasoconstricción y una venoconstricción, sin embargo, a la vez promueven un
crecimiento del ventrículo, debido al proceso de remodelado cardiovascular
subyacente a los factores que son liberados debido a la activación de los dos
sistemas ya mencionados.
Este crecimiento del ventrículo, hace que el volumen de las cámaras cardiacas
disminuya y que los miocitos cardiacos pierdan eficiencia en su contracción, lo
que lleva a una mayor debilidad de contracción, un menor volumen de expulsión,
y por ende un menor gasto cardiaco, empeorando el flujo tisular.
La sintomatología de la ICC consiste en tos (debido al edema de pulmón
subyacente), fatiga, debilidad, disnea, taquicardia (debido al aumento del tono
simpático, lo cual puede llegar incluso a aleteo o fibrilación auricular)
Existen cuatro grados de ICC:
I.
II.
III.
Los síntomas se presentan en ejercicios fuertes
Los síntomas se dan en la actividad rutinaria.
Los síntomas se presentan en actividades de menor esfuerzo que las
rutinarias.
Los síntomas se dan en reposo.
IV.
Para disminuir los síntomas de la ICC:




↓ precarga: venodilatadores y/o diuréticos.
↓postcarga: vasodilatadores.
↑fuerza: inotrópicos + (digitálicos, no tan usados hoy)
↓disminución del remodelado.
Los mas importantes
Fármacos que disminuyen la precarga y postcarga:
 Precarga:
 Diuréticos de asa, tiazídicos, espironolactona, eplerenona (en la etapa más
grave).
 ↓SRAA (también ↓ la postcarga): IECA (Primera elección), ARAII, BB.
Siempre en
 Nitritos (también ↓ la postcarga): NG, dinitrato de isosorbide.
combinación
 Antagonistas de endotelina (también ↓ la postcarga): todos los fármacos
con sufijo – zentam (bozentam)
 Sólo la postcarga:
 Hidralazina: Único fármaco con acción solo en la postcarga, se le ha
demostrado un efecto inotrópico positivo.
 Antagonistas del calcio tipo DHP.
 Inotrópico positivo:
 Digitálicos (glucósidos cardiacos): Digoxina, digitoxina.
 Agonistas B1: Dopamina, Dobutamina (sólo uso en ICC IV, no se usan
crónicamente)
 Inodilatadores (inhibidores de la fosfodiesterasa, ↑AMPc, luego ↑Calcio):
Amrinona, Milrinona, Vesnarinona.
 Otros: Sensibilizador del Calcio: Levosimendan. Vasodilatador e
inodilatador. Se le conoce como sensibilizador del calcio debido a que ↑ la
utilización del calcio por la troponina, el efecto dilatador es debido a que
estimula canales de K – ATP. Su uso es solo parenteral y en ICC
descompensada.
Digitálicos:
Estos fármacos se usaban hace décadas para el edema, debido a que posee un
efecto diurético, ya que disminuye la actividad de la ATPasa de Na – K.
Hay una gran variedad, como la ouabaína, gitalín, cimarín, cimarol y su diferencia
radica en la farmacocinética. El más usado es la digoxina, por vía oral.
La estructura básica de los digitálicos es el anillo del
ciclopentanoperhidrofenantreno. Además poseen residuos de azúcar unidos a
una OH en e carbono 3, posición Beta, y también posee un anillo lactónico
insaturado en el carbono 17 en posición Beta, que es indispensable para la
cardioactividad.
A la porción esteroide más el anillo lactónico se le conoce como porción aglicona
o genina, que es indispensable para la actividad farmacológica. El azúcar le
concede sus propiedades farmacocinéticas específicas.
Farmacocinética:
A mayor liposolubilidad tendremos mayor absorción oral y mayor
biodisponibilidad, por lo que tendremos mayor biotransformación hepática.
Adicionalmente habrá mayor tiempo de vida media y mayor latencia (osea que a
mayor liposolubilidad aumenta todo).
Liposolubilidad:
 Digoxina: 50%
 Ouabaína: 0%
 Digitoxina: 90%
La digoxina
afecta los 4
parámetros
del
automatismo:
pendiente de
fase 4, DPA,
PDM, umbral
de exitación
La digoxina tiene una
biodisponibilidad muy variable, que
depende del preparado
farmacológico (es el fármaco que
mayor variación en la F posee)
Con respecto a los otros patrones de la digoxina, posee una biotransformación
hepática del 20%, y una excresión renal del 75%. Cabe mencionar también que su
latencia es prolongada, ya que si se administra V.O, la misma puede ir de 1,5 a 6
horas, si se administra i.v., puede ser d hasta 30 minutos. Sutiempo de vida media
es de 36 – 40 horas.
Con respecto a los otros efectos cardiacos, los digitálicos poseen efecto
batmotrópico – (↓ umbral de exitación), cronotrópico - , dromotrópico -,
↑automatismo y ↑postdespolarizaciones (pudiendo originar arritmias, lo cual es
su principal inconveniente)
Mecanismo de acción:
Principalmente es el bloqueo de la ATPasa de Na – K en la subunidad alfa. Este
bloqueo es específico, saturable y de elevada afinidad, siendo además el mismo
dependiente de la dosis.
¿cómo se une a la subunidad alfa?
Mediante la fosforilación del ácido aspártico en la cara citoplasmática de la
ATPasa, lo que permite que el digitálico se una en la cara externa.
Cabe destacar que el K disminuye la fosforilación (igual el Mg), por ende, una
disminución del K potencia el efecto del digitálico. Asu vez, un aumento del Ca++
posee el mismo efecto.
¿qué pasa al inhibir la ATPasa? ↑Na intracelular y ↓el K; además, normalmente
hay un intercambio de entrada de Na y de salida de Ca, por ende, al ↑el Na IC, no
sale el Ca ypromueve entonces la salida de calcio de depósitos y su entrada por
los canales L, llegando entonces el Ca a la troponina, y por ende ↑ la fuerza de
contracción.
Se produce entonces un PDM más + debido al ↑ de la concentración IC, lo que
causa una hipopolarización.
Los digitálicos ↓ la frecuencia cardiaca por dos mecanismos: uno directo y uno
indirecto.
El mecanismo indirecto se debe al ↑ de la actividad parasimpática, que se da por:




Estímulo de núcleos vagales
↑tráfico en el seno carotídeo
↑sensibilidad de barorreceptores.
↑sensibilidad del NSA a la Ach
Mecanismo directo:
 ↓pendiente de la fase 4 en NSA (a dosis terapéuticas)
 Recordar que puede ↑frecuencia cardiaca (ya que a dosis altas altera los 4
parámetros de la automaticidad normal)
 A dosis terapéuticas sumado a una hipokaliemia o una hipercalcemia puede
inducir extraestímulos por postdespolarizaciones tardías.
Se describe además que los digitálicos poseen actividad antiadrenérgica, debido al
aumento del tráfico de los barorreceptores y al mejoramiento de la función
cardiaca. Sin embargo, si tenemospresente que el los pacientes con ICC el
simpático está aumentado, si damos una dosis elevada de digoxina, provocará un
aumento del Ca IC, lo que, a nivel de las neuronas simpáticas provocará un
aumento de la liberación de noradrenalina, por lo que podríamos también
potenciar la actividad adrenérgica con el uso de estos fármacos.
Dromotropismo –
Es dosis dependiente. Siempre ↓ aunque aumente la dosis. La ↓ de la velocidad
de conducción AV es por:
 Aumento de PS
 Mecanismo directo
 Mecanismo antiadrenérgico
En dosis altas puede bloquear la conducción.
↑Automatismo:
Es debido a:




↑fase 4
↓umbral de exitación
↓DPA
Hace más positivo el PDM
Usos: sólo 2:
I.
II.
ICC crónica, no es de primera elección.
Preventivo en aleteo o fibrilación auricular
La eficiencia en ICC depende del daño cardiaco.
La indicación más importante, por ende, será en ICC con fibrilación auricular o
taquicardia.
A una ICC más progresada, mayor será el efecto digitálico.
Los digitálicos tienen acción deficiente en ICC asociada a anemia, tirotoxicosis,
disminución severa de tiamina, miocarditis bacteriana, remodelado en
cardiopatías avanzadas. Además es importante destacar que estos fármacos no
disminuyen la mortalidad, ya que no aminoran el remodelado cardiovascular.
 Ventajas de los digitalicos:
Uso V.O., Presenta poca incidencia de reacciones de sensibilidad, se da solo una
dosis al día.
 Desventajas:
Precipita arritmias, interaccion con muchos fármacos, posee estrecho margen
terapéutico (la concentración terapéutica es 1/3 la concentración tóxica), la
concentración preferida es 1ng/ml, 80% de los pacientes presenta efectos tóxicos.
 Efectos tóxicos:
Bradi o taquicardia, arritmias ventriculares y auriculares, bloqueo AV,
bigeminismo (aparición de extraestímulo ventricular después de cada complejo;
representa el inicio de la taquicardia ventricular que puede progresar hasta una
fibrilación ventricular)
En el EKG, a dosis tóxicas: aumenta el intervalo PQ, disminuye el intervalo QT,
aumenta la meseta de PA y acelera la repolarización; el segmento ST puede
aumentar o disminuir, la onda T puede disminuir o se invierte.
A nivel central: anorexia, vómito (estímulo del centro del vómito), , fatiga,
desorientación, convulsiones, neuralgias del trigémino.
Otros efectos: Ginecomastia y galactorrea (por su semejanza a los estrógenos)
 Interacciones de los digitálicos:
Si aumenta el Calcio, se potencia su efecto al igual que si disminuye el magnesio,
ya que aumenta l afinidad a la enzima. Por ende, hay que tener precaución con el
uso concomitante de diuréticos tiazídicos (aumentan Ca, disminuyen K y Mg), de
asa y osmóticos (ambos disminuyen K y Mg). Además hay que tener cuidado con
el uso con insulina, SCC (succinilcolina), glucosa, laxantes, corticoides, agonistas
B2, anfotericina B.
Fármacos que aumentan la toxicidad arritmogénica:
Agonistas adrenérgicos, amrinona, milrinona (↓ PDE ↑Ca Intracelular),
reserpina(precipita rritmias y bloqueo AV), guanetidina, bretilio, guanfacina,
guanabenz.
Bradicardizantes  potencian bloqueo AV:
Antiarritmicos, simpaticolíticos, ag. Muscarínicos, ag. Alfa2, Beta bloqueantes,
antagonistas del Ca.
Alteraciones farmacocinéticas:
 Absorción:
1. ↓: colestiramina y colestipol, antiácidos, fibra, neomicina, caolín,
pectina(antidiarreicos), ácid paraaminosalicílico (tuberculostático).
2. ↑: tetraciclina (↓flora bacteriana aumenta la biodisponibilidad de
digoxina en 30%)
Lo que se hace es dar primero digoxina y se espera luego 2horas para dar otros
fármacos.
 Biotransformación: Estimulantes o inhibidores del metabolismo hepático
(recordar que el 20% de la digoxina se metabolizan a nivel hepático).
 Eliminación: quinidina (desplaza a digital de su unión a proteínas),
verapamilo, diltiazem, nifedipina, espironolactona, Amiloride, Triamtereno
(todo antagonista del clacio y retenedor de potasio disminuye la excresión
renal).
NO DAR DIGITÁLICOS EN PACIENTE CON IAM RECIENTE, POR LA SUSCEPTIBILIDAD
A ARRITMIAS.
 Intoxicación por digitálicos:
Se vigila al paciente y se observa el K, si las concentraciones están ↓ dar sales
de K. En caso de arritmias dar hidantoína, lidocaína, sulfato de magnesio, NUNCA
QUINIDINA .
Existe un antídoto para la digoxina: fragmentos FAB (suero de carnero
inmunizado), sólo se puede dar una vez y el precio es muy elevado.
 Contraindicaciones:
Enfermedad del seno, miocarditis grave, EPOC, no en cardiopatías obstructivas,
insuficiencia renal, síndrome de WPW ni el bloqueo AV.
Otros fármacos usados en ICC:
Los sistemas: RAA, simpático y arginina - vasopresina, son los que causan las
anormalidades fisiológicas de la ICC.
 Inhibidores de SRAA:
ECA, quimasa,
IECA, ARAII, ant. Aldosterona, BB �renina)
catepsina G,
Es importante recordar la vía de la renina:
tonina
Prorenina  ReninaAngiotensinogeno  Ang. I  Ang.II Ald.
Kalicreína,
plamina, tonina,
elastasa, tPa,
cetepsina B
Quimasa: puede también catalizar la Ang I a Ang II, además está implicada
en el remodelado cardiaco.
De los IECA, recordar que captopril y lisinopril no son profármacos. Además
el único IECa de duración de acción corta es el captopril, los demás duran
de 12 a 24 horas.
IECAs:
↑bradicinina ↑PGI y NO  provoca vasodilatación y natriuresis 
↓precarga y postcarga  ↓ICC e HTA. Esto además de ↓ Ang II y
aldosterona y sus efectos adversos.
Los efectos benéficos de los IECAS tienden a ↓ con el tiempo, debido a las
ya mencionadas rutas alternas de producción de Ang II y aldosterona.
Ramipril: uso en diabetes II, ha demostrado mayor eficacia que otros
fármacos antihipertensivos para ↓nefropatías.
Ef. Adversos IECAs: relacionados con el ↑bradicinina.
Tos, edema, disgeusia, hipercalemia, proteinuria, fotosensibilidad, edema
angioneurótico, neutropenia.
Pueden producir hipotensión, por lo que se debe iniciar el tratamiento a
dosis bajas. Además resulta lógico pensar que antes del tratamiento se
debe medir los niveles de K, Mg, Ca, Na, urea, creatinina.
Contraindicaciones:
Insuficiencia renal, estenosis renal bilateral, pacientes monorenos (ya que
la angII juega un papel importante en el mantenimiento de la perfusión
renal en estos pacientes), embarazadas (oligodramnios, retardo del
crecimiento)
ARAII:
Bloquean el receptor AT1 vasodilatación, ↓aldosterona, sed y ADH,
↓remodelado y formación de trombos, todo esto sin afectar los niveles de
bradicinina  no tos ni edema.
↑ la concentración de AngII libre en plasma, por lo que sobreestimulan los
receptores de angiotensina II tipo 2, 3, 4.
El RAT 2 está involucrado en la vasodilatación, ↓crecimiento celular y
apoptosis.
No se usan ampliamente en ICC, sí en HTA cuando se hace intolerable los
efectos adversos de los IECA.
Recordar que los ARA II tienen efecto antifibrinolítico (contraproducente),
ya que ↑ la concentración del inhibidor del activador del fibrinógeno y ↓ el
tPA (activador del plasminógeno); sin embargo, los IECa hacen todo lo
contrario, por ende los IECA tienen efecto profibrinolítico.
Contraindicaciones: embarazo, estenosis bilateral de arteria renal,
monorenos, hiperpotasemia, etc.
Datos generales:
1. Ibersartán es el de mayor biodisponibilidad oral.
2. Cardesartán es profármaco.
3. Telmisartám es de mayor vida media que los demás.
4. Losartán posee un metabolito activo.
UN EFECTO ALEATORIO E IMPORTANTE PARA EL EXÁMEN ES QUE ADEMÁS DEL
BLOQUEO DE RATII, ↓ LIBERACIÓN DE NA.
La aldosterona:
Aumenta al simpático y disminuye al parasimpático, además está muy relacionada
con la fibrosis miocárdica vascular, de aquí el interés en el uso de inhibidores de la
aldosterona.
Efectos patológicos de la Aldosterona:








Retención de Na edema.
Efecto protrombótico.
Daño, inflamación vascular.
Fibrosis miocárdica.
Potencia catecolaminas.
↑presión arterial centralmente.
Disfunción endotelial.
Pérdida de K y Mg arritmias cardiacas.
Antagonistas de la Aldosterona:
Se recomiendan en ICC III, en donde →fibrosis y depósito de colágeno, ↓arritmias
y Fc, ↓acción cardiaca de catecolaminas.
Eplerenona: inhibidor selesctivo de receptor de aldosterona; al no actuar en el
receptor androgénico, posee menos efectos adversos que la espironolactona.
Bloqueadores Beta:
A pesar de tener un efecto inotrópico negativo, ↑ la contracción cardiaca, ya que:





↑ el número de rceptores Beta2 y su participación en inotropismo positivo.
Reajustan los barorreceptores ↓ el tono simpático.
↓remodelado cardiovascular
↓SRAA
↓frecuencia cardiaca↓consumo de Oxígeno↓colágeno de la matriz
extracelular.
 ↓hiperfosforilación del RA↓fuerza y retrasa la relajación
Metoprolol: < riesgo de muerte o necesidad de transplante.
Carvedinol: ↓mortalidad en un 65%-->primer BB para elñ tratamiento de ICccccc
sintomática.
Se prefieron los BB con efecto vasodilatador y con estudios probados en ICC
(carvedinol, metoprolol, bisoprolol, bupindolol)
Al inicio del tratamiento disminuye la función sistólica, a los meses restaura la
función ventricular y hasta se aumenta.
Sólo se recomiendan en ICC II y III, y hay que recordar que inicialmente pueden
empeorar la ICC; además, por el efecto rebote que pueden presentar, no deben
retirarse bruscamente esto medicamentos.
Otros vasodilatadores:
NG, isosorbide, nitroprusiato de sodio.
Su efecto es principalmente venoso, aunque también posee efecto arterial y
arteriolar, ya que aumental la disponibilidad de NO.
Al vasodilatar, ↓ la pre y postcarga.
Se usan en combinación con hidralazina, IECA.
Vasodilatadores arteriolares:
Tenemos la hidralazina y las dihidropiridinas, estas ultimsa ya muy poco usadas.
Hidralazina: hiperpolariza por ↑conducción al K.




↓RPT y pulmonar.
Efecto inotrópico + moderado.
↓ R renal y ↑flujo renal preferido en ICC con fallo renal
En fallo cardiaco avanzado: IECA + hidralazina + digital + diurético
Inhibidores de endotelina E1:
Bozentam, Tesozentam: inhiben los receptores ET – A y ET – B.
El bozentam ↑ el índice cardiaco, ↓ presiones de llenado ventricular,
↓remodelado cardiovascular, ↓ R arterial y venosa.
Hay poca respuesta cardiaca refleja; su principal uso es en HIPERTENSIÓN
PULMONAR. El bozentam ha demostrado producir trastornos hepáticos.
Otros:
 Agonistas BI: Dopamina, dobutamina: sólo uso en ICC aguda y por corto
tiempo debido a la tolerancia que se desarrolla a este tipo de fármacos.
 Inodilatadores: Inhibidores de la PDE: Amrinona, Milrinona, Vesnarinona.
 Levosimendan
Inodilatadores: al ↓ la PDE ↑AMPc↑Ca↑inotropismo
Además, al provocar vaso y venodilatación ↓ pre y postcarga
También aceleran la relajación miocárdica, efecto que se conoce como
lusitropismo positivo.
Usos:
ICC grave refractaria a tratamiento  ↑ Gasto cardiaco.
Milrinona es 20 veces más potente que amrinona, por lo que es la mas usada.
Efectos adversos:







Arritmias por ↑ Ca.
↑mortalidad.
Hipotensión
Tolerancia
Trombosis (amrinona)
Hepatotoxicidad.
Rxs de sensibilidad.
No exponer a la luz ni a la glucosa, vigilar plaquetas, equilibrio del K, función renal
y hepática.
Levosimendan:
Es un inodilatador, que sensibiliza la troponina C al calcio↑efecto de ión sobre
los miofilamentos en sístole; además abre canales de K sensibles al
ATPvasodilata↑gasto cardiaco sin ↑demanda de O2.
Provoca menos arritmias.
Solo hay presentación parenteral.
Es útil en ICC crónica con bajo gasto cardiaco. Ha demostrado más efectividad que
dobutamina en severo deterioro cardiaco.
Su uso concomitante con NA ↑fracción de eyección en pacientes con shock y
disfunción del ventrículo izquierdo.