Download MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE

INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO
EN EL TRASPLANTE CARDIACO
María G. Crespo Leiro
Servicio de Cardiología.
Complejo Hospitalario Juan Canalejo
ATOS
RESPUESTA INMUNE AL INJERTO.
INTERACCIONES CELULARES
Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091.
ATOS
ACTIVACIÓN CÉLULA T
NIVEL DE ACTUACIÓN DE INMUNOSUPRESORES
Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091.
ATOS
INTERACCIONES ENTRE CÉLULA T Y
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENO
SEÑALES COESTIMULADORAS
Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091.
ATOS
EVOLUCIÓN INMUNOSUPRESIÓN EN
TRASPLANTE CARDIACO
Décadas
ATOS
1969-1979
Azatioprina + esteroides
1980-1990
+ Ciclosporina
1990-1999
MMF vs Aza / tacrolimus
vs. CsA
> 2000
MMF + tacrolimus
INTRODUCCIÓN DE CsA
SUPERVIVENCIA CON /SIN CsA
120
100
80
60
40
20
0
0
1
2
Sin CsA
3
Con CsA
Shumway SJ, Kaye MP, ISHLT Registry 1988.
ATOS
4
5
INTRODUCCIÓN DE CsA
AUMENTO EN Nº CENTROS DE TC EE.UU.
147
1990
1982 3
0
50
100
1982
UNOS, 1990.
ATOS
1990
150
CICLOSPORINA.
EFECTOS SECUNDARIOS
•
•
•
•
•
•
HTA.
Insuficiencia renal .
Hiperlipidemia.
Hipertrofia gingival.
Hipertricosis.
Neurológicos: temblor, parestesias,
cefalea, convulsiones.
• Hiperpotasemia.
• Hipomagnesemia.
ATOS
TACROLIMUS.
EFECTOS SECUNDARIOS
•
•
•
•
•
•
ATOS
Insuficiencia renal .
Neurológicos: temblor, parestesias, cefalea, convulsiones.
Alopecia.
HTA.
Hiperpotasemia.
Hipomagnesemia.
AZATIOPRINA.
EFECTOS SECUNDARIOS
• Mielosupresión
– Leucopenia
– Trombopenia
– Anemia
• Hepatopatía
• Pancreatitis
ATOS
MMF.
EFECTOS SECUNDARIOS
• Mielosupresión
– Leucopenia
– Trombopenia
– Anemia
• Alteraciones gastrointestinales
– Diarrea
– Dispepsia
ATOS
RAPAMICINA.
EFECTOS SECUNDARIOS
• Hiperlipidemia
• Trombocitopenia
ATOS
ESTEROIDES.
EFECTOS SECUNDARIOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATOS
Osteoporosis
HTA
Obesidad
Hiperlipidemia
Intolerancia glucosa
Retención Na
Miopatías
Colelitiasis
Cataratas
MMF VS. AZATIOPRINA
EN TRASPLANTE CARDIACO
Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años
CsA + corticoides
+
Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs MMF (3 g/d)
n: 650 TC (Feb 94-Julio/95).
Objetivo:
- RA en BEM con compromiso hemodinámico
- Muerte o re-TC en 1 año
Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.
ATOS
MMF VS. AZATIOPRINA
EN TRASPLANTE CARDIACO
N: 650
En pacientes tratados (MMF n: 289; aza n: 289)
MMF comparado con AZA
- < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031
- < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026
- Tendencia a menor RA >3A
- Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG
Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.
ATOS
MMF VS. AZATIOPRINA
EN TRASPLANTE CARDIACO
%
SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
MMF
AZA
p=0.039
0
2
Kobashigawa, Transplantation 1998.
ATOS
4
6
8
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO.
SUPERVIVENCIA 1 AÑO
105
MMF
AZA
100
%
95
90
85
p=0,031
80
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Meses post-TC
Kobashigawa, Transplantation 1998.
ATOS
9
10 11 12 13
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
RESULTADOS ANGIOGRÁFICOS EN PACIENTES TRATADOS
Estudio basal y
a 12 meses
Nº Pts con EVI
nueva o
progresión de
previa
Cambio medio en
diámetro vascular
(mm)
ATOS
Azatioprina
(N=183)
MMF (N=193)
p
9(5%)
6(3%)
0,341
-0,10 + 0,02
-0,12 + 0,02
0,624
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
ENFERMEDAD CORONARIA DEL INJERTO OBJETIVO COMBINADO DURANTE EL 1º AÑO POST-TC EN
PACIENTES TRATADOS
AZA (N=289)
MMF (N=289)
Evidencia angiográfica de
EVI estenosis >50%
0
1
EFVI <30%
6
2
IAM
3
3
Re-TC
0
0
Muerte
32
18
Total
41
24*
Endpoints combinados
*p=0,019
ATOS
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS
0,5
*
Alteración media en el área luminal
0
ATOS
AZA
-0,5
MMF
-1
-1,5
* p=0,007
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
IVUS. RESULTADOS EN PACIENTES TRATADOS
LA (mm2)
MIT (mm)
II
IA(mm2)
ATOS
Basal
12 m
Cambio
AZA
MMF
12,3+0,4 12,2+0,4
11,4+0,4 12,5+0,4
0,81+0,29 0,33+0,30
p=0,007
Basal
12 m
Cambio
0,12+0,02
0,19+0,02
0,07+0,01
0,10+0,02
0,17+0,02
0,07+0,02
p=0,768
Basal
12 m
Cambio
0,05+0,01
0,08+0,01
0,03+0,01
0,04+0,10
0,07+0,01
0,03+0,01
p=0,617
Basal
12 m
Cambio
0,77+0,12
1,16+0,15
0,41+0,11
0,58+0,13
1,06+0,15
0,46+0,11
p=0,762
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES TRATADOS*
Efecto adverso
Nausea*
Vómitos*
Diarrea
Esofagitis
Gastritis*
Hemoptisis*
Leucopenia
Anormal PFH*
* NS
ATOS
AZA (N=289)
157 (54%)
MMF (N=289)
156 (54%)
82 (28%)
98 (34%)
99 (34%)
131 (45%)
8 (3%)
21 (7%)
10 (4%)
19 (7%)
2 (1%)
13 (5%)
113 (39%)
88 (30%)
37 (13%)
28 (10%)
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
ANÁLISIS DE LOS PACIENTES TRATADOS.
MMF COMPARADO CON AZA DEMOSTRÓ:
• Beneficio en la supervivencia al año
• Mejor supervivencia libre de rechazo a 6 meses
• Menor nº de pacientes con rechazo tratable incluyendo:
- Rechazo > grado 3A
- Rechazo que requiere tratamiento con OKT3/ATG
- Rechazo con compromiso hemodinámico
ATOS
CsA VS. TACROLIMUS EN TRASPLANTE CARDIACO
n
Resultados
Seguim.
Meiser
(Munich)
73
(1:1)
Sup 83/98 NS
RA 70 / 100 NS
27 m
Reichart
(Europa)
82
(2:1)
Sup 79,6 / 92,9 NS
RA 26,3 / 18,5 NS
12 m
Taylor
(EEUU)
85
(1:1)
Sup NS
RA NS
12 m
Ensayo
Meiser, JACC 1997; 29 (Suppl A): 61-2; 2) Reichart, J Heart Lung Transplant 1998; 17: 77581; 3) Taylor J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-45.
ATOS
TACROLIMUS VS. CsA EN TC
Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345
Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado
N: 85 TC
tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46)
+ aza + prednisona + OKT3 (18%)
• Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT.
• Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto.
ATOS
TACROLIMUS VS. CsA EN TC
Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345.
Variables de seguridad
• HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción
hepática, infección y efectos adversos.
Resultados
• No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns).
Tacrolimus SUPERIOR a CsA
en menor incidencia de HTA y dislipemia
ATOS
TACROLIMUS VS. CsA EN TC
Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345
Limitaciones
- Utilización de ciclosporina A Sandimmune® en vez de Neoral®.
- Escaso número de pacientes.
ATOS
NIVELES CsA/TACROLIMUS EN TC
CsA (ng/ml)
TDx
1º mes: 250 - 400
2º-6º mes: 200 -300
6-12 mes: 150 - 250
> 1 año: 100 - 200
ATOS
Tacrolimus (ng/ml)
IMX Abbott
1º mes: 10-20
2º-6º mes: 10-15
6-12 mes: 5-10
> 1 año: 5-10
MMF Y TACROLIMUS EN TC
45 TC; 15 fase I y 30 fase II
tacrolimus (niveles 10-15 ng/ml)
MMF:
Fase I: 2g/día
Fase II: según niveles (2,5 - 4,5 mcg/ml) esteroides
Meiser, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 143-9.
ATOS
MMF Y TACROLIMUS EN TC
Fase I
Nº RA/pac
n
Niv MMF
0
5
13,8  1,1
3,6  0,4
1-2
7
14  1,3
2,2  0,4
3
3
15  0,8
1,4  0,2
MMF: 2,5 - 4,5 mcg/ml.
Meiser, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 143-9.
ATOS
Niv Tac
FACTORES RESPONSABLES DEL GRADO DE INMUNOSUPRESIÓN
POST TRASPLANTE
•
•
•
•
•
•
•
Tratamiento Inmunosupresor: dosis, duración y secuencia temporal.
Déficit inmune subyacente.
Integridad barrera mucocutánea (catéteres, heridas).
Tejidos desvitalizados, colecciones líquidas.
Neutropenia, linfopenia.
Alt. metabólicas (uremia, malnutrición, diabetes...).
Infección con virus inmunomoduladores:
CMV, VEB, VHB, VHC, VIH.
ATOS
MANEJO DEL PACIENTE CON TC
El tratamiento óptimo tiene 2 componentes:
1. Tratamiento inmunosupresor para prevenir y tratar el rechazo.
2. “Estrategia” antimicrobiana individualizada para cada paciente y al
grado/tipo de inmunosupresión.
Fishman JA, NEJM, 1998; 338: 1741-51.
ATOS
MANEJO DEL PACIENTE CON TC
Direcciones futuras
A medida que se incorporen nuevos inmunosupresores serán necesarios nuevos
programas antimicrobianos.
Es necesario:
1. Mejorar el diagnóstico precoz de la infección.
2. Monitorizar la respuesta inmune.
3. Manejo de las resistencias al tratamiento antimicrobiano.
Fishman JA, NEJM, 1998; 338: 1741-51.
ATOS