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EVIDENCIAS EN
INMUNOSUPRESIÓN
RECHAZO AGUDO
Manuel Arias
Servicio de Nefrología
Hospital Universitario Valdecilla
ATOS
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
• 1980: Universidad de McMaster, Ontario. Canadá
• 1992: Nacimiento del término MBE
• 1996: Definición del Prof. David Sackett:
“La utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia
científica clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado
de cada paciente”
ATOS
ESCALA DE COOK DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA
• I. Estudios aleatorizados con muestra grande y
riesgo de error tipo I y II pequeños.
• II. Estudios aleatorizados con muestra pequeña y
riesgo medio-alto de error tipo I y II.
• III. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con
controles concurrentes.
• IV. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con
controles históricos (incluyen registros de
trasplantes).
• V. Series de casos.
ATOS
GRADO A
GRADO B
GRADO C
CLASIFICACIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SEGÚN EL RIGOR
CIENTÍFICO
(TOMADO DE GOODMAN C)
1. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra grande.
2. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra pequeña.
3. Ensayo NO aleatorizado con controles concurrentes.
4. Ensayo NO aleatorizado con controles históricos.
5. Estudios de cohortes.
6. Estudios de casos y controles.
7. Estudios transversales.
8. Vigilancia epidemiológica (bases de datos o registros).
9. Series consecutivas de casos.
10. Notificación de un caso aislado (anécdota).
ATOS
THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE
IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES
Journal of Nephrology , 13. 43-45, 2000
Quality is Evidence Based medicine, founded on the solid principles of
Clinical Epidemiology. A fundamental tenet of this science is that a
terapeutic decision should be based on randomised clinical trials
whenever such information is available.
ATOS
THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY
AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES
Journal of Nephrology , 13. 43-45, 20000
ATOS
THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE
IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES
Journal of Nephrology , 13. 43-45, 2000
Analysis of large databases is now emerging as a powerful, althoug still
controversial source of information.
ATOS
NEFROLOGÍA BASADA
EN LA EVIDENCIA
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN
TRASPLANTE RENAL
J. PASCUAL. Nefrología, vol. 18 (S.6),104-108. 1998.
¿Ciclosporina o Tacrolimus ?
ATOS
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
60
p < 0,001
40
CsA
FK
20
0
3
12
24
Meses
ATOS
48
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
Estudio multicéntrico renal EE.UU. 5 años
Pérdida del injerto/pérdida del injerto por rechazo (por intención de tratar).
28,6
30%
23,4
22,1
17,0
20%
p = 0.169
p = 0.299
10%
0%
Fallo injerto
Fallo injerto por rechazo
Tacrolimus
ATOS
CsA
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
Tac+Aza vs. CsA+MMF vs. Tac+MMF (EE.UU., 2 años)
RECHAZO AGUDO: RESUMEN
ATOS
Tacrolimus
+ MMF
N = 72
CsA-me
+ MMF
N = 75
Tacrolimus
+ AZA
N = 76
Rechazo agudo
(biopsia) (%)
12 (16,7)
17 (22,7)
14 (18,4)
Necesidad de Acs
para el tratamiento
del rechazo (%)
4 (5,6)
9 (12,0)
10 (13,2)
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE FOR IMMUNOSUPPRESSION IN RENAL
TRANSPLANTATION: META-ANALYSIS OF RANDOMISED TRIALS
Greg A. Knoll, Robert C. Bell British Medical Journal 18,1104-1117, April 1999
Key Messages:
• Cyclosporine is currently the most widely used an important immunosuppressive agent in renal
transplantation.
• The use of Tacrolimus, an alternative immunosuppressant to cyclosporine, has increased in recent
years.
• Treament with Tacrolimus resulted in a significant reduction in episodes of acute rejection compared
with cyclosporine.
• Follow up studies are required to se if Tacrolimus improves long term survival of kidney grafts.
ATOS
NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN
TRASPLANTE RENAL
J. Pascual. Nefrología, vol. 18 (S.6), pag. 104-108. 1998
¿Debemos utilizar micofenolato mofetil en inducción
inicial en trasplante renal?
ATOS
EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO
AGUDO
3 Ensayos randomizados y controlados.
1493 pacientes (1 año) 503 (3 años).
Rechazo agudo
Superv. injerto 1 año
Superv. injerto 3 años
Placebo o AZA = 40,8%
MMF 2 g/d = 19,8%
MMF 3 g/d = 16,5%
Placebo o AZA = 87,6%
MMF 2 g/d = 90,4%
MMF 3 g/d = 89,2%
Placebo o AZA = 80,2%
MMF 2 g/d = 81,9%
MMF 3 g/d = 84,6%
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS:
RECHAZO AGUDO
EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO
AGUDO
3 ensayos randomizados y controlados.
1493 pacientes (1 año).
503 (3 años).
50% Rechazo agudo
ATOS
=
Superv. injerto
¿Debemos utilizar rapamicina en inducción inicial en
trasplante renal?
ATOS
Estudio 310
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO A
1AÑO
Grupo A
(SRL+CsA)
n=215
Grupo B
(SRL)
n=215
Todos
n=525
Supervivencia
Injerto (%)
95,8
97,7
89,3
Supervivencia
Paciente (%)
97,2
98,1
94,9
*Incluidos 95 pacientes no randomizados
ATOS
INCIDENCIA DE 1º RECHAZO AGUDO PROBADO POR
BIOPSIA
40
%
30
P = 0,131
P = 0,093
20
17,2
20
11,6
13,5
10
0
6º Mes
ATOS
12º Mes
Grupo A
Grupo B
RAPA + CsA (Phase III)
RECHAZO AGUDO A 6 MESES
ATOS
Estudio
2 mg
5 mg
301-US
14,8%
10,6%
302-GL
19,4%
11,0%
JTB 16 Apr 98
Placebo
AZA
24,2%
29,6%
RAPA + CsA (Phase III)
SUPERVIVENCIA A 1 AÑO
Estudio 2 mg
5 mg
Control
95,8%
94,5%
96,3%
302
96,5%
94,5%
93,9%
301
93,7%
91,6%
91,9%
302
89,9%
90,9%
86,9%
Paciente 301
Injerto
ATOS
JTB 16 Apr 98
ENSAYOS CLÍNICOS:
RECHAZO AGUDO
MMF
Menor incidencia de rechazo
Tacrolimus
agudo sin beneficio
Anti-IL2R
Rapamicina
Otros
ATOS
significativo en la supervivencia
del injerto a corto plazo
ENSAYOS CLÍNICOS
End-points
para nuevos
inmunosupresores
Hechos bien definidos o datos
que reflejen la seguridad y
eficacia del fármaco.
- Comprensible
- Reproducible
- Verificable con un razonable nº de pacientes
- En un periodo corto de tiempo
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS:
RECHAZO AGUDO
Inmunosupresión profiláctica
Rechazo agudo
Linfo T
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS: ESTUDIOS INICIALES
Azatioprina (n=5)
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE
Y DEL INJERTO
 5 receptores de trasplantes de cadáver recibieron azatioprina
(1961-63).
 1 sobrevivió 365 días, siendo el 1º trasplante de cadáver con
éxito.
Murray, et al. New Engl J Med 1963; 268:1315.
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS: SUPERVIVENCIA DEL
INJERTO
Ciclosporina A (1970s)
Mejoría de la supervivencia del injerto
¿corto plazo?
European Multicentre Study1983
Canadian Multicentre Study1986
Superv. injerto 1º año: 52 a 72%
(p<0,001)
Superv. injerto 3º año: 58 a 69%
(p=0,05)
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
End-point atractivo
 Relativamente frecuente
 Precoz después del trasplante
 Nº de pacientes necesarios razonable
 Seguimiento limitado a 6 meses post-trasplante
ATOS
RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO
AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
A
Rechazo
agudo
Rechazo
crónico
ATOS
Disparidad
inmunológica
B
Disparidad inmunológica
Rechazo agudo
Rechazo crónico
RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO
AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
- No todos los rechazos agudos causan fracaso del Injerto, y éstos son los más
fácilmente tratables.
- Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar toxicidad a largo
plazo y muertes con injerto funcionante.
- La nefropatía crónica del injerto puede no modificarse por la prevención del RA.
- Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar daño renal y
fracaso del injerto a largo plazo.
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
HIPÓTESIS DE ENSAYO CLÍNICO
DE PREVENCIÓN DE R.A.
Grupo control
(incidencia RA)
40%
20%
20%
Kasiske,1995
ATOS
Grupo tratamiento
Tamaño
(incidencia RA)
muestra
20%
10%
15%
266
702
2987
Nº de Pacientes necesarios (diferencias = p<0,05)
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
- Superv. injerto
Fallo injerto muy infrecuente
- Rechazo agudo
Disminuyendo. No correlación
con supervivencia del injerto
- Descenso función renal
Se necesitan más estudios
- Daño histológico
Marcador prometedor
ATOS
CLINICAL TRIAL
“ ... What we really need is a comparison of 5 and 10-year patient and graft survivals,
whereas pharmaceutical companies, which sponsor most of the studies, focus on the
short-term results required for drug registration.”
D. Mayer
ATOS
ENSAYOS CLÍNICOS
A LARGO PLAZO
Tx
6m
Endpoint primario: Rechazo agudo
Presunción de evidencia para
eficacia a largo plazo
Licencia inicial
ATOS
5-10 años
End-points secundarios:
• Superv. paciente & injerto
• Calidad de vida
• Costos
+
Datos de los registros
Decisión final sobre
eficacia & seguridad