Download Confidencial

RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL
LABORATORIO WYETH, S.A.
Fecha de efectividad del LLD: 17-Noviembre-2014
Fecha de reemplazo del LLD: 06-Octubre-2014
RAPAMUNE
(SIROLIMUS)
VERSION 37.0
Confidencial
1
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
1.
17 NOV 2014
DESCRIPCIÓN
1.1. Principio Activo
Sirolimus.

Nombre Químico
(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-
9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4] oxaazacyclohentriacontine1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentone.

Estructura

Formula Molecular
C51H79NO13

Peso Molecular
914.2 g/mol

Características físicas
Sirolimus es un polvo de color blanco. Es insoluble en água pero, soluble en alcohol,
cloroformo, acetona y acetonitrilo.
1.2. Nombre del Producto Medicinal
Rapamune
1.3. Clase Farmacológica, Clase Terapéutica
Inmunosupresor.
ATC código: L04A A07
Confidencial
2
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
1.4. Formas de Dosificación y Vías de Administración Deseadas
Grageas de 1mg.
1.5. Composición Farmacéutica y Características
Rapamune está disponible como grageas que contienen 1mg de Sirolimus.
Excipientes: Lactosa monohidrato, polietilenglicol 8000, estereato de magnesio, talco, Macrogol
20000, alcohol desnaturalizado, monooleato de glicerilo, goma laca, sulfato de calcio anhidro,
celulosa microcristalina, sacarosa, agua pufificada, dioxido de titanio, poloxamer 188, povidona
K29/32, vitamina E, dioxido de titanio, cera carnauba, tinta roja Opacode S-1-15038.
1.6. Naturaleza y Contenido del Recipiente
Blíster de PVC-PE-ACLAR, contentivo de 30 y/o 100 grageas, en estuche de cartón.
2. INDICACIONES
Rapamune está indicado para la prevención del rechazo del órgano en pacientes que reciben
transplante renal.
En pacientes de bajo a moderado riesgo inmunológico, se recomienda que Rapamune se utilice
inicialmente en un régimen con Ciclosporina A (CsA) y corticosteroides. La CsA debe ser
retirada de 2 a 4 meses después del transplante y la dosis de Rapamune debe incrementarse para
alcanzar las concentraciones recomendadas en sangre (ver sección 3). La retirada de
ciclosporina no se ha estudiado en pacientes con rechazo de Banff 93 de grado III o rechazo
vascular agudo antes de la retirada de CsA, los que son dependiente de diálisis, o con creatinina
sérica >4,5mg/dl, pacientes afrodescendientes, los trasplantes renales múltiples, retrasplantes de
órganos o en pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos (ver sección 18). En pacientes de
alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de trasplante de raza afrodescendientes y/o
los receptores de re-trasplante renal que perdieron un aloinjerto previo por razones
inmunológicas y/o pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos (PRA; nivel máximo de
PRA> 80%), se recomienda que Rapamune se utilice en una combinación de tacrolimus y
corticosteroides o ciclosporina y corticosteroides para el primer año tras el trasplante (véase la
sección 3 y la sección 18). La seguridad y eficacia de estas combinaciones en pacientes de alto
riesgo sometidos a trasplante renal no se han estudiado más allá de un año. Por lo tanto, después
del primer año tras el trasplante, cualquier ajuste en el régimen inmunosupresor debe hacerse
sobre la base del estado clínico del paciente.
Confidencial
3
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
3. DOSIS Y ADMINISTRACION
3.1. Dosis
La biodisponibilidad no se ha determinado para las grageas después de haber sido trituradas,
masticadas o partidas y por lo tanto esto no puede ser recomendado.
Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y el manejo de los pacientes con
trasplante de órganos deben prescribir Rapamune. Los pacientes que reciban el fármaco deben
ser manejados en instalaciones equipadas y con el personal y recursos médicos de soporte y de
laboratorios adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe tener la
información completa necesaria para el seguimiento del paciente.
Pacientes de bajo a moderado riesgo inmunológico

Terapia de combinación de Rapamune y Ciclosporina:
Para los receptores de trasplante de novo, debe administrárseles una dosis inicial de Rapamune
correspondiente a 3 veces la dosis de mantenimiento. Se recomienda utilizar una dosis diaria de
mantenimiento de 2 mg, en pacientes con trasplante renal, con una dosis inicial de 6mg. Aunque
una dosis de mantenimiento de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, fue empleada en los
estudios clínicos y se demostró su seguridad y su eficacia, no pudo establecerse ninguna ventaja
en eficacia sobre la dosis de 2 mg en los pacientes con trasplante renal.
Se recomienda que Rapamune grageas sea utilizado inicialmente en un régimen con CsA y
corticosteroides. Debe retirarse la CsA de 2 a 4 meses después del trasplante renal en pacientes
con riesgo inmunológico bajo a moderado, y la dosis de Rapamune debe incrementarse para
alcanzar las concentraciones sanguíneas recomendadas.4 El retiro de la ciclosporina, no se ha
estudiado en pacientes con rechazo agudo Banff 93 de grado III o rechazo vascular antes de la
retirada de la ciclosporina, aquellos que son dependientes de diálisis o con creatinina sérica 
4,5 mg/dl, pacientes afrodescendientes, re trasplantados, trasplantes de órgano múltiples, o
pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos (ver sección 2 y la sección 18) .

Rapamune después de la retirada de CsA (se refiere como régimen de mantenimiento
con Rapamune, RMR):
Inicialmente, los pacientes deben recibir tratamiento combinado de Rapamune y ciclosporina. A
los 2 a 4 meses después del trasplante, la CsA debe descontinuarse progresivamente durante 4 a
8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener concentraciones mínimas en
sangre total entre los rangos de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) durante el primer año
posterior al trasplante. Posteriormente, las concentraciones recomendadas de sirolimus deben
ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). Las observaciones realizadas en el año 1 y 5 (ver
más abajo) resultaron cercanos a estos rangos (ver sección 3.2).5 La monitorización terapéutica
del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia con Rapamune. Debe prestarse
cuidadosa atención a los signos y síntomas clínicos, biopsia de tejidos y los parámetros de
laboratorio. La CsA inhibe el metabolismo y el transporte de sirolimus, y por consiguiente, las
concentraciones de sirolimus disminuirán cuando la CsA sea descontinuada, a menos que la
dosis de Rapamune se incremente. La dosis de Rapamune necesitará ser aproximadamente 4
veces mayor a la previa,
tanto por la ausencia de la interacción farmacocinética
(aproximadamente 2 veces mayor) como por el aumento de los requerimientos
inmunosupresores en ausencia de CsA (aproximadamente 2 veces mayor).
Confidencial
4
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Pacientes de alto riesgo inmunológico

Terapia de combinación de Rapamune:
Se recomienda que Rapamune se utilice en una combinación de tacrolimus y corticosteroides o
ciclosporina y corticosteroides durante el primer año posterior al trasplante en pacientes con alto
riesgo inmunológico (definidos como receptores de trasplante de raza afrodescendientes y/o
receptores a repetición de trasplante renal que perdieron un aloinjerto previo por razones
inmunológicas y/o pacientes con un alto panel reactivo de anticuerpos [PRA, por sus siglas en
inglés; nivel máximo de PRA> 80%]) (ver sección 18). La seguridad y eficacia de estas
combinaciones en pacientes de alto riesgo no se han estudiado más allá de un año. Por lo tanto,
después del primer año posterior al trasplante, cualquier ajuste en el régimen inmunosupresor
debe ser considerado basándose en el estado clínico del paciente.
Para los pacientes que recibieron Rapamune con tacrolimus, la terapia con Rapamune debe
iniciarse con una dosis de carga de hasta 10 mg en los días 1 y 2 post-trasplante. A partir del día
3, se debería dar una dosis de mantenimiento inicial de 5 mg /día. Un nivel valle debe obtenerse
entre los días 5 y 7, y la dosis diaria de Rapamune posteriormente debe ajustarse para lograr que
la concentración mínima de sirolimus en la sangre sea de 10-15 ng/mL.
Para los pacientes que recibieron Rapamune con ciclosporina, la terapia con Rapamune debe
iniciarse con una dosis de carga de hasta 15 mg en el día 1 post-trasplante. A partir del día 2, se
debe dar una dosis de mantenimiento inicial de 5 mg/día. Un nivel valle debe obtenerse entre los
días 5 y 7, y la dosis diaria de Rapamune posteriormente debe ajustarse para lograr que la
concentración mínima de sirolimus en la sangre sea de 10-15 ng/mL.
La dosis inicial de tacrolimus debería ser de hasta 0,2 mg / kg / día en dosis divididas y la dosis
debe ser ajustada para alcanzar concentraciones valle en sangre total de 10-15 ng / ml durante
14 días, 5-10 ng / ml del día 15 al final de la semana 26, y 3-5 ng / ml desde la semana 27 al
final de la semana 52. La prednisona se debe administrar a un mínimo de 5 mg/día.
La dosis inicial de ciclosporina deberá ser de hasta 7 mg/kg/día en dosis divididas y,
posteriormente, la dosis deberá ajustarse para alcanzar concentraciones mínimas en sangre total
de 200-300 ng/ml durante 14 días, 150-200 ng/ml desde el día 15 hasta el final de la semana 26,
y 100-150 ng/ml desde la semana 27 hasta el final de la semana 52. Prednisona se deberá
administrar a un mínimo de 5 mg/día.
La terapia de inducción de anticuerpos puede ser utilizada. (Ver sección 18).
Uso de Rapamune en todos los receptores de aloinjertos renales:
La dosis inicial de Rapamune debe administrarse tan pronto como sea posible después del
trasplante. Ajustes frecuentes de las dosis de Rapamune basadas en concentraciones de
sirolimus en un estado de no equilibrio, pueden conducir a una sobredosis o a una dosis menor,
ya que el sirolimus tiene una vida media larga. Una vez que la dosis de mantenimiento de
Rapamune está ajustada, los pacientes deben permanecer en la nueva dosis de mantenimiento
por lo menos durante 7 a 14 días antes de una futura modificación en su dosis con el monitoreo
de la concentración.
Confidencial
5
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
En la mayoría de los pacientes, el ajuste de la dosis puede basarse en una simple proporción:
nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada / concentración actual). Una
dosis de carga se debe considerar, además de una nueva dosis de mantenimiento cuando sea
necesario incrementar considerablemente las concentraciones mínimas de sirolimus: dosis de
Rapamune de carga = 3 x (nueva dosis de mantenimiento - la dosis de mantenimiento actual).
La dosis máxima de Rapamune diaria no debe superar los 40mg. Si una dosis diaria estimada
excede los 40 mg, debido a la adición de una dosis de carga, la dosis de carga se debe
administrar en más de 2 días. Las concentraciones valle de sirolimus deben ser monitoreadas
por lo menos de 3 a 4 días después de la dosis de carga.
Para minimizar la variabilidad de la exposición a Rapamune, este medicamento debe ser tomado
consistentemente con o sin alimentos. El jugo de toronja reduce el metabolismo de drogas
mediado por CYP3A4 y potencialmente aumenta el contra-transporte de la droga, mediado por
la glicoproteína-P (P-gp) desde los enterocitos del intestino delgado. Por lo tanto, el jugo de
toronja no debe ser administrado con Rapamune, ni ser utilizado para su dilución.
Es recomendable que Rapamune sea tomado 4 horas después de la administración de
ciclosporina en micro-emulsión. (Ver sección 11).
Uso en niños
La seguridad y eficacia de Rapamune en pacientes pediátricos menores de 13 años no se han
establecido. (Véase la sección 9).
La información sobre seguridad y eficacia de un estudio clínico controlado en pacientes
pediátricos y adolescentes (menores de 18 años de edad) receptores de trasplante renal
considerados de alto riesgo inmunológico, definidos como una historia de uno o más episodios
de rechazo agudo y/o la presencia de nefropatía de aloinjerto crónica, no respalda el uso crónico
de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides, debido al
riesgo aumentado de anomalías lipídicas y al deterioro de la función renal asociado a estos
regímenes inmunosupresores, sin aumentar el beneficio con respecto al rechazo agudo, la
supervivencia del injerto o la supervivencia del paciente (ver sección 18).
La seguridad y eficacia de Rapamune han sido estudiadas en niños de 13 o más años de edad,
considerados de riesgo inmunológico bajo a moderado. El uso de Rapamune en esta subpoblación de niños de 13 años o más es apoyado por la evidencia de estudios adecuados y bien
controlados de Rapamune en adultos con datos farmacocinéticos adicionales en niños receptores
de trasplante renal (ver sección 19).
Uso en Ancianos
No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos (ver sección 10).
Los pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda que la dosis de mantenimiento de
Rapamune sea reducida en aproximadamente de un tercio a la mitad. No es necesario modificar
la dosis de carga de Rapamune.
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorear los niveles en sangre total de
sirolimus.
Los pacientes con insuficiencia Renal
Confidencial
6
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Basado en los datos clínicos farmacocinéticos, la dosis de Rapamune no necesita ser ajustada a
causa de una función renal deteriorada.
3.2. Monitoreo de los niveles valle de Sirolimus en sangre total
Los niveles valle en sangre de sirolimus deben ser monitorizados: (Vea la sección Metodología
de ensayo).
- En los pacientes recibiendo Rapamune controlado por concentración
- En los pacientes pediátricos.
- En pacientes con insuficiencia hepática.
-Durante la administración simultánea de inhibidores e inductores de la CYP3A4 y la
glicoproteína-P (P-gp).
- Si la dosis de CsA se reduce notablemente, o si se interrumpe la CsA.
La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia con
sirolimus. También se debe prestar atención cuidadosa a los signos y síntomas clínicos,
biopsias tisulares y parámetros de laboratorio.
En ensayos clínicos controlados con ciclosporina concomitante, los niveles valle promedio en
sangre total de sirolimus, durante el mes 6 posterior al trasplante, expresado como valor de
ensayo cromatográfico, fueron de aproximadamente 7,2 ng / ml (rango 3,6 a 11 ng / mL
[percentil 10 al 90]) para el grupo de tratamiento de 2 mg / día (n = 226), y 14 ng / ml (rango
entre 8,0 a 22 ng / mL [percentil 10 al 90]) para la dosis de 5 mg / día (n = 219, los valores se
obtuvieron usando un inmunoensayo de investigación, pero son expresados como valores
equivalentes cromatográficos, lo que representa el sesgo del inmunoensayo).
En el ensayo clínico controlado con el retiro de la CsA, el promedio de las concentraciones de
sirolimus en sangre total durante el periodo de 4 a 12 meses después del trasplante, según lo
medido por cromatografía, fue de 8,6 ng/ml (rango 5,0 a 12,7 ng/ml [percentil 10 al 90]) en el
grupo de tratamiento concomitante de Rapamune y CsA (n = 205) y 18,6 ng/ml (rango 13,6 a
22,4 ng / ml [percentil 10 al 90]) en el grupo de tratamiento del retiro de CsA (n = 201). Para el
mes 60, la media de concentraciones valle de sirolimus en sangre total se mantuvieron estables
en el grupo concomitante de Rapamune y ciclosporina (n = 71) de 9,1 ng / ml (rango 5,4 a 13,9
ng / ml [percentil 10 al 90]). Para el grupo de retiro de la CsA (n = 104) para el mes 60, la
concentración valle de sirolimus en sangre total se había disminuido a 16,3ng / ml (rango de
11,2 a 21,9ng / ml [percentil 10 al 90]).
En un ensayo clínico de control de la concentración, en pacientes adultos de alto riesgo, la
media de las concentraciones valle de sirolimus en sangre total, durante los meses 9 hasta los 12
meses después del trasplante, según lo medido por cromatografía, en el grupo sirolimus /
tacrolimus, fueron 10,7 ng / ml (rango 5,6 a 15,1 ng / ml [percentil 10 al 90]) (n = 117), y las
concentraciones valle en sangre total de tacrolimus fue de 5,3 ng / ml (rango 3,0 a 8,6 ng / ml
[percentil 10 al 90]). Adicionalmente, la media de las concentraciones valle de sirolimus en
sangre total en el grupo sirolimus / ciclosporina fueron 11,2 ng / ml (rango 6,8 a 15,9ng / ml
[percentil 10 al 90]) (n = 127), y la media de las concentraciones valle de ciclosporina en sangre
total fue 133 ng / ml (rango 54 a 215 ng / ml [percentil 10 al 90]).
Confidencial
7
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Metodología del ensayo
Los rangos de concentración valle de 24 horas recomendados para sirolimus se basan en
métodos cromatográficos. Diversas metodologías de ensayo se han utilizado para medir las
concentraciones en sangre total de sirolimus. Actualmente en la práctica clínica, las
concentraciones de sirolimus en sangre total se miden por cromatografía y metodologías de
inmunoensayo. Los valores de las concentraciones obtenidas por estas diferentes metodologías
no son intercambiables. Los ajustes al rango en cuestión deben realizarse de acuerdo con el
ensayo que se utiliza para determinar la concentración valle de sirolimus.28 Dado que los
resultados son dependientes del ensayo y del laboratorio, los resultados pueden cambiar con el
tiempo, el ajuste al rango terapéutico objetivo debe ser hecho con un detallado conocimiento de
la prueba específica y del sitio usado para el ensayo. Una discusión de los diferentes métodos de
ensayo se encuentra en la Clínica Terapéutica 2000; 22 Suppl B: B1-B132.
3.3. Modo de Administración
Rapamune está destinado al uso oral solamente. Rapamune® debe tomarse siempre de la misma
manera, ya sea con o sin alimentos para minimizar la variación en la absorción del fármaco.
4. CONTRAINDICACIONES
Rapamune está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sirolimus, sus derivados o
cualquiera de los excipientes de la formulación.
5. ADVERTENCIAS ESPECIALES
La inmunosupresión incrementa la susceptibilidad a infecciones y el desarrollo de linfomas y
otros procesos malignos, particularmente en la piel (ver sección 6 y sección 15). La supresión
excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones
oportunistas, sepsis e infecciones fatales.
Se
han
asociado
reacciones
de
hipersensibilidad,
incluyendo
reacciones
anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por
hipersensibilidad, con la administración de sirolimus (ver Reacciones Adversas).
La seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora no se han establecido en
pacientes con trasplante de hígado o de pulmón, y por lo tanto, dicho uso no se recomienda.
Trasplante de Hígado - Aumento de mortalidad, pérdida del injerto y trombosis arterial
hepática (HAT): El uso de Rapamune en combinación con tacrolimus se asoció con un
aumento de mortalidad y pérdida del injerto en un estudio en receptores de trasplante de novo
del hígado. Muchos de estos pacientes tuvieron evidencia de infección en el momento o cerca al
momento de la muerte. En ese y otro estudio en receptores de trasplantes hepáticos de novo, el
uso de Rapamune en combinación con ciclosporina o tacrolimus fue asociado con una mayor
incidencia de trombosis hepática arterial (HAT, por sus siglas en inglés); la mayoría de los
casos de HAT se produjeron dentro de los 30 días posteriores al trasplante y en la mayor parte
derivó en pérdida del injerto o muerte.
Confidencial
8
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Un estudio clínico randomizado en pacientes con trasplante de hígado para conversión a un
régimen basado en sirolimus versus la continuación de un régimen basado en un inhibidor de
calcineurina (CNI) entre los 6 a 144 meses después del trasplante hepático, demostró un
aumento en el número de muertes en el grupo de conversión de sirolimus comparado con el
grupo que continuó con la CNI, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa
(véase la farmacodinamia, Eficacia clínica).
Trasplante de pulmón - dehiscencia anastomótica bronquial: Se han reportado casos de
dehiscencia anastomótica bronquial, la mayoría fatales, en pacientes con trasplantes de pulmón
de novo, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un esquema inmunosupresor.
No se recomienda la administración concomitante de Rapamune con inhibidores potentes de
CYP3A4 y / o P-gp (por ejemplo, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o
claritromicina) o inductores potentes de CYP3A4 y / o P-gp (tales como rifampicina o
rifabutina). Sirolimus es ampliamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared
intestinal y en el hígado. Los inhibidores del CYP3A4 disminuyen el metabolismo e
incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 aumentan el metabolismo y
disminuyen los niveles de sirolimus (ver Interacciones).
6. PRECAUCIONES

Cicatrización de heridas y acumulación de líquido
.Se han reportado casos de deterioro o retardo en la cicatrización de las heridas en pacientes que
recibieron Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. El linfocele, una
complicación quirúrgica conocida del trasplante renal, ocurrió con una frecuencia
significativamente mayor y en una forma relacionada con la dosis, en pacientes tratados con
Rapamune. Deben considerarse medidas postquirúrgicas apropiadas para minimizar esta
complicación. Pacientes con un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2 pueden estar en
mayor riesgo de cicatrización anormal basado en la información de la literatura médica (véase
la Sección 15, Reacciones adversas, Otra experiencia clínica).
También se ha reportado acumulación de líquidos, incluyendo edema periférico, linfedema,
derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos
en niños y adultos) 36, en pacientes que reciben Rapamune.

Tumores malignos de la piel
La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad para desarrollar linfomas y otros tumores
malignos, especialmente de la piel. Por lo tanto, los pacientes que tomen Rapamune deben
limitar su exposición a la luz solar y los rayos UV utilizando ropa protectora y un protector solar
con un alto factor de protección (véase las secciones 5 y 15).

Hiperlipidemia
El uso de Rapamune puede conducir a un aumento de colesterol y triglicéridos séricos lo cual
puede requerir tratamiento. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la
hiperlipidemia.

Rabdomiólisis
Confidencial
9
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
En los estudios clínicos llevados a cabo, la administración concomitante de Rapamune con
inhibidores de la HMG-CoA reductasa y / o fibratos fue bien tolerada. Durante el tratamiento
con sirolimus con o sin ciclosporina, los pacientes deben ser monitorizados para detectar niveles
elevados de lípidos, y los pacientes tratados con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o
fibratos deben ser monitorizados por el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos
adversos descritos en la etiqueta correspondiente de estos agentes.

La función renal
Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune tuvieron niveles más altos de creatinina
sérica y tasas más bajas de filtración glomerular en comparación con los pacientes del grupo
control tratados con ciclosporina y placebo o azatioprina.
La tasa de disminución de la función renal fue mayor en los pacientes tratados con Rapamune y
ciclosporina en comparación con las terapias de control (véase la farmacodinamia, Eficacia
clínica). Por lo tanto, la función renal debe ser monitoreada durante la administración
concomitante de Rapamune con ciclosporina. La función renal también debe ser estrechamente
vigilada durante la co-administración de sirolimus con tacrolimus. Los ajustes apropiados del
régimen inmunosupresor, incluida la descontinuación de Rapamune y/o ciclosporina y/o
tacrolimus, debe ser considerada en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica.

Rapamune después de la retirada de ciclosporina
En un estudio que comparó un régimen de Rapamune y ciclosporina en la cual la CsA fue
retirada de 2-4 meses post-trasplante, aquellos pacientes en los cuales la CsA no fue retirada
tuvieron niveles de creatinina en suero significativamente mayor y la tasa de filtración
glomerular significativamente menor desde los 12 hasta los 60 meses y la supervivencia del
injerto fue significativamente inferior a los 48 meses, momento en el cual el patrocinador
decidió descontinuar a los sujetos de la terapia asignada en el brazo de Rapamune y la CsA.
Cuando se modificó el protocolo todos los sujetos habían llegado a 48 meses y algunos
completaron los 60 meses del estudio.
En pacientes de bajo a moderado riesgo inmunológico, la continuación de la terapia de
combinación con CsA por más de 4 meses después del trasplante sólo debe considerarse cuando
los beneficios superan los riesgos de esta combinación para los pacientes en forma individual
(ver Precauciones).
En pacientes con función retardada del injerto, el sirolimus puede retrasar la recuperación de la
función renal.

Proteinuria
Confidencial
10
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Se recomienda el monitoreo periódico cuantitativo de la excreción urinaria de proteínas. En un
estudio de evaluación de la conversión de inhibidores de la calcineurina (CNI) a Rapamune en
pacientes en mantenimiento con trasplante renal, 6 - 120 meses post-trasplante, el aumento de la
excreción urinaria de proteínas se ha observado frecuentemente de 6 a 24 meses después de la
conversión a Rapamune en comparación con la continuación de la CNI (23,6% frente al 12,8%,
respectivamente) [véase Reacciones adversas y la eficacia clínica]. Los pacientes en el cuartil
más alto de la excreción urinaria de proteínas antes de su conversión a Rapamune (proteínas en
orina de creatinina  0,27) fueron aquellos pacientes que tuvieron un aumento en la excreción
de proteínas después de la conversión. También en este estudio se informó nefrosis de inicio
reciente (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes. Una reducción en el grado de excreción
urinaria de proteínas fue observada en pacientes individuales después de la descontinuación de
Rapamune. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de
calcineurina a sirolimus en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.

Conversión a Rapamune en pacientes con tasa de filtración glomerular <40 ml / min
En un estudio de evaluación de la conversión de inhibidores de la calcineurina (CNI) a
Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal 6-120 meses post-trasplante (ver
la eficacia clínica), en el brazo del grupo de tratamiento con Rapamune con una tasa de
filtración glomerular calculada menor a 40 ml / min, hubo una mayor tasa de eventos adversos
graves, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y la muerte. No se ha
establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune
en el mantenimiento de los pacientes con trasplante renal.

Uso de novo sin inhibidor de la calcineurina (CNI)
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de novo de Rapamune sin un inhibidor de la
calcineurina (CNI) en pacientes sometidos a trasplante renal. En dos estudios clínicos multicéntricos, pacientes de trasplante renal de novo tratados con Rapamune, MMF, esteroides, y un
antagonista del receptor de IL-2 presentaron tasas de rechazo agudo significativamente más
altas y numéricamente mayores tasas de mortalidad en comparación con los pacientes tratados
con un inhibidor de la calcineurina, MMF, esteroides, y la IL-2 antagonista del receptor. Un
beneficio, en términos de mejor función renal, no fue aparente en los brazos de tratamiento con
el uso de novo de Rapamune sin CNI. Cabe señalar que en uno de los estudios se empleo un
esquema abreviado de administración de daclizumab se empleó en uno de los estudios.

Síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica /
microangiopatía trombótica (SHU / PTT / MAT) inducidos por el inhibidor de la
calcineurina
El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el
riesgo de SHU / PTT / MAT inducidos por los inhibidores de la calcineurina.

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
(IECA)
La administración concomitante de sirolimus e inhibidores de la ECA se ha traducido en
reacciones tipo edema angioneurótico.

Enfermedad pulmonar intersticial
Confidencial
11
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis e infrecuentemente
bronquitis obliterante con neumonía organizada [BOOP] y fibrosis pulmonar), algunos de ellos
fatales, con etiología infecciosa desconocida, han ocurrido en pacientes que reciben tratamientos
inmunosupresores, incluyendo Rapamune. En algunos casos, la enfermedad pulmonar
intersticial se resolvió con la interrupción o la reducción de la dosis de Rapamune. El riesgo
puede aumentar a medida que aumentan los niveles de sirolimus. (Ver Reacciones adversas,
enfermedad pulmonar intersticial).

Infecciones virales latentes
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se encuentran en mayor
riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo la activación de infecciones virales latentes.
Entre estas condiciones están la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía
multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones suelen estar relacionadas
con una elevada carga inmunosupresora total, y pueden conducir a resultados graves o fatales,
incluyendo la pérdida del injerto. Los médicos deben considerar las infecciones virales latentes
en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos, con deterioro de la función renal o
síntomas neurológicos (ver Reacciones adversas, infecciones virales latentes).

Profilaxis antimicrobiana
Profilaxis antimicrobiana para Pneumocystis carinii debe ser administrada durante 1 año depués
del trasplante.
Se recomienda la profilaxis contra el citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del
trasplante, en especial para los pacientes con mayor riesgo de infección por CMV.

Anticoncepción
Debe iniciarse un método anticonceptivo efectivo antes de administrar la terapia con Rapamune,
y debe mantenerse durante el tratamiento con Rapamune y durante 12 semanas después de que
la terapia con Rapamune se ha detenido.

Uso en pacientes de alto riesgo
No han sido adecuadamente estudiadas, la seguridad y eficacia de la retirada de la CsA en
pacientes de alto riesgo sometidos a trasplante renal y en consecuencia tal uso no es
recomendado. Esto incluye pacientes con rechazo agudo de Banff 93 grado III o rechazo
vascular antes de la retirada de CsA, pacientes dependientes de diálisis o con creatinina sérica 
4,5 mg /dl, pacientes afrodescendientes, pacientes con re-trasplante renal, con trasplantes
multiorgánicos, y pacientes con un alto panel de anticuerpos reactivos (ver Indicaciones y ver
farmacodinamia, Eficacia clínica).
7. EMBARAZO
No hay estudios sobre el uso de Rapamune en mujeres embarazadas. En estudios con animales,
la toxicidad embrión/fetal, se manifestó como mortalidad y la reducción de peso de los fetos
(con retrasos asociados en la osificación esquelética) (ver sección 20).
Rapamune debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo
potencial para el embrión o feto (ver sección 6)
Confidencial
12
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
[Necesidad de un método anticonceptivo eficaz: ver Sección 6 Precauciones, arriba.]
8. LACTANCIA
El sirolimus se excreta en pequeñas cantidades en la leche en ratas lactantes. No se sabe si
sirolimus se excreta en la leche humana. Debe tomarse la decisión sobre si interrumpir la
lactancia materna o suspender el tratamiento con Rapamune.
9. USO PEDIATRICO
No han sido establecidas, la seguridad y eficacia de Rapamune en pacientes pediátricos menores
de 13 años. Se recomienda monitorear los niveles de sirolimus en sangre total si se utiliza en
pacientes pediátricos  13 años de edad.
En pacientes ≥13 años que pesen menos de 40 Kg., la dosis inicial de carga deberá ser de 3
mg/m2. La dosis de mantenimiento deberá ajustarse según el área de superficie corporal a 1
mg/m2/día.
10. USO GERIATRICO
Los estudios clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de
65 años para determinar si la seguridad y eficacia difieren en esta población con respecto a
pacientes más jóvenes. Los datos sobre las concentraciones sanguíneas de sirolimus en 35
pacientes de 65 años de edad, con trasplante renal, fueron similares a los de la población adulta
(n=822) de 18 a 65 años de edad (ver sección 3.1).
11. INTERACCIONES
11.1. Inhibidores e inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la P-glicoproteína (Pgp)
No se recomienda la administración concomitante de Rapamune con inhibidores potentes de
CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o
inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina o rifabutina). Sirolimus es extensamente
metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado y se somete a contratransporte desde los enterocitos del intestino delgado mediante la bomba de contra-flujo de
drogas de la glicoproteína-P (P-gp). Por lo tanto, la absorción y la posterior eliminación de
sirolimus sistémicamente absorbido pueden estar influenciadas por las drogas que afectan a
estas proteínas. Los inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp pueden incrementar los niveles de
sirolimus. Los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden disminuir los niveles de sirolimus. En
pacientes en los cuales este indicado los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y la Pgp, debe considerarse agentes terapéuticos alternativos con menor potencial de inhibición o
inducción de CYP3A4 y P-gp.
Confidencial
13
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Sustancias que inhiben la CYP3A4 incluyen pero no están limitadas a:

Bloqueadores de canales de calcio: diltiazem, nicardipina, verapamilo.

Agentes antimicóticos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol.

Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrointestinales: cisapride, metoclopramida.

Otros fármacos: bromocriptina, cimetidina, CsA, danazol, inhibidores de la proteasa (p.
ej. para VIH y hepatitis C que incluyen fármacos tales como ritonavir, indinavir,
boceprevir y telaprevir).

Jugo de toronja
Sustancias que inducen CYP3A4 incluyen pero no están limitados a:

Los Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.

Preparados de plantas: Hierba de San Juan (Hypericum perforatum, hipericina)
La interacción farmacocinética entre sirolimus y los medicamentos administrados de forma
concomitante se analiza a continuación. Se han realizado estudios de interacción con los
siguientes fármacos:

Diltiazem
Diltiazem es un sustrato e inhibidor del CYP3A4y de la P-gp. Los niveles de sirolimus deben
ser monitoreados y puede ser necesaria la reducción de la dosis si se co-administra con
diltiazem.

Verapamilo
El verapamilo es un inhibidor de la CYP3A4. Los niveles de sirolimus deben ser monitoreados
y deben ser consideradas reducciones de dosis adecuadas de ambos medicamentos.

Eritromicina
La eritromicina es un inhibidor de la CYP3A4. Los niveles de sirolimus deben ser monitoreados
y debe ser considerada una reducción de dosis adecuadas para ambos medicamentos.

Ketoconazol
El ketoconazol es un fuerte inhibidor de la CYP3A4 y la P-gp. No se recomienda La
administración concomitante de Rapamune y ketoconazol.
Confidencial
14
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
La administración de dosis múltiples de ketoconazol afectó significativamente la tasa y el grado
de absorción y exposición de sirolimus, como se reflejó en aumentos en los valores de Cmax, tmax,
y ABC de sirolimus de 4,4 veces; 1,4, y 10,9 veces, respectivamente. Sin embargo, el t1 /2
terminal de sirolimus no cambió. Dosis únicas de Rapamune® no afectaron las
concentraciones plasmáticas de ketoconazol en estado de equilibrio de 12 horas.

Rifampicina
La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 y de la P-gp. No se recomienda la
administración concomitante de Rapamune y rifampicina.
11.2.
No Interacciones
No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre los fármacos,
en estudios llevados a cabo con los siguientes medicamentos: aciclovir, atorvastatina, digoxina,
glibenclamida (gliburida), nifedipina, norgestrel 0.3 mg / etinilestradiol 0,03 mg
metilprednisolona, trimetoprim/ sulfametoxazol y el tacrolimus.
11.3.
Ciclosporina A (CsA)
La CsA es un sustrato e inhibidor de la CYP3A4, y P-gp.
Los pacientes a los que se administró CsA con sirolimus deben ser monitorizados por el
desarrollo de rabdomiólisis (ver sección 6).

La ciclosporina en microemulsión [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]
Se recomienda que la administración de Rapamune sea 4 horas después de la administración de
ciclosporina en microemulsión [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Confidencial
15
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
11.4.
17 NOV 2014
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Fibratos
Se debe monitorizar a los pacientes que se les ha administrado Rapamune con inhibidores de la
HMG-CoA reductasa y/o fibratos por el posible desarrollo o la aparición de rabdomiólisis (ver
sección 6).
11.5.
Inhibidores de la Calcineurina
Se ha reportado síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica /
microangiopatía trombótica (SHU / PTT / MAT) inducidos por inhibidor de calcineurina en
pacientes tratados con sirolimus y un inhibidor de la calcineurina (ver sección 6).
11.6.
Vacunaciones
Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con
inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos eficaz. El uso de
vacunas vivas debe evitarse durante el tratamiento con Rapamune.
11.7.
Alimentos
La biodisponibilidad de sirolimus se ve afectada por la ingesta simultánea de alimentos después
de la administración de Rapamune. Rapamune debe tomarse consistentemente con o sin
alimentos para minimizar la variabilidad de sus niveles en sangre.
El jugo de toronja reduce el metabolismo mediado por CYP3A4 de drogas y aumenta
potencialmente el co-transporte de drogas desde los enterocitos del intestino delgado, mediado
por la P-gp. Este jugo no debe ser tomado con Rapamune (ver sección 3.3).
12. INTERFERENCIA
DIAGNÓSTICAS
CON
EL
LABORATORIO
Y
OTRAS
PRUEBAS
No Aplica.
13. EFECTOS EN EL DESARROLLO DE ACTIVIDADES QUE REQUIEREN
CONCENTRACION Y RENDIMIENTO
No hay estudios realizados sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar
maquinarias.
14. ABUSO Y DEPENDENCIA
Rapamune no tiene potencial para el abuso. No hay evidencia de la dependencia de Rapamune.
15. REACCIONES ADVERSAS
La frecuencia de reacciones adversas señaladas a continuación, incluye las reacciones
observadas en pacientes tratados con regímenes basados en Rapamune.
En general, los eventos adversos relacionados con la administración de Rapamune dependieron
de la dosis/concentración.
Las reacciones adversas en la tabla a continuación se enumeran en las categorías de frecuencia
de MedDRA.
Confidencial
16
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
Sistema de
clasificación de
órganos
17 NOV 2014
Muy Común
Común
Poco frecuentes
Raras
≥ 1/10
≥ 1/100
≥ 1/1 000 a
<1/100
≥ 1/10 000 a
a < 1/10
Trastornos de la
sangre y del
sistema linfático
Trombocitopenia;
Anemia;
Leucopenia
Síndrome
urémico
hemolítico;
Neutropenia
Trastornos
cardíacos
Taquicardia
Derrame
pericárdico
Trastornos
gastrointestinales
Dolor abdominal;
Pancreatitis;
Estreñimiento;
Estomatitis;
Diarrea;
Ascitis
<1/1 000
Pancitopenia;
Púrpura
Trombocitopénica
trombótica
Náusea
Trastornos
generales y
condiciones del
lugar de
administración
Edema;
Edema periférico;
Pirexia;
Dolor;
Alteración de la
cicatrización
Trastornos del
sistema
inmunológico
Hipersensibilida
d (incluyendo
angioedema,
reacción
anafiláctica,
yreacción
anafilactoíde).
Confidencial
17
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
Muy
Raras
Frecuencia
desconocida
< 1/10 000
(No puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
Sistema de
clasificación de
órganos
17 NOV 2014
Muy Común
Común
Poco frecuentes
Raras
≥ 1/10
≥ 1/100
≥ 1/1 000 a
<1/100
≥ 1/10 000 a
a < 1/10
Infecciones e
infestaciones
Neumonía;
Sepsis;
Infección fúngica;
Pielonefritis;
Infección viral;
Infección bacteriana;
Infección por
citomegalovirus
;
Herpes simple;
Herpes zoster
<1/1 000
Infección por
micobacterias
(incluyendo
tuberculosis);
Infección por el
virus de EpsteinBarr
Infección del tracto
urinario
Investigaciones
Aumento de lactato
deshidrogenasa en
sangre;
Aumento de
creatinina en sangre;
Trastornos
metabólicos y
nutricionales
Pruebas de
funcionamiento
hepático anormales
(incluyendo aumento
de alanina
aminotransferasa y
aspartato
aminotransferasa).
Hipopotasemia;
Hipofosfatemia;
Hiperlipidemia
(incluyendo
hipercolesterolemia);
Hiperglucemia;
Hipertrigliceridemia;
Retención de
líquidos;
Diabetes mellitus
Confidencial
18
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
Muy
Raras
Frecuencia
desconocida
< 1/10 000
(No puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
Sistema de
clasificación de
órganos
17 NOV 2014
Muy Común
Común
Poco frecuentes
Raras
≥ 1/10
≥ 1/100
≥ 1/1 000 a
<1/100
≥ 1/10 000 a
a < 1/10
Trastornos
musculoesqueléti
cos, del tejido
conectivo y óseos
Artralgia
Carcinoma de
células basales
Trastornos del
sistema nervioso
Dolor de cabeza
Trastornos
renales y
urinarios
Proteinuria
Trastornos del
sistema
reproductivo y de
la mama
Trastorno menstrual
(incluyendo
amenorrea y
menorragia)
< 1/10 000
(No puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
Linfoma;
Desorden
linfoproliferativo
post-trasplante;
Melanoma
maligno.
Sindrome
posterior de
encefalopatía
reversible
Síndrome
nefrótico;
Glomeruloesclero
sis focal y
segmentaria
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuencia
desconocida
Osteonecrosis
Carcinoma de
células
escamosas de la
piel;
Neoplasias
benignas,
malignas y no
especificadas
(incluyendo
quistes y pólipos)
<1/1 000
Muy
Raras
Quiste de ovario
Embolia
pulmonar;
Neumonitis;
Derrrame
pleural;
Hemorragia
pulmonar
Alveolar
proteinosis
Epistaxis
Confidencial
19
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
Sistema de
clasificación de
órganos
17 NOV 2014
Muy Común
Común
Poco frecuentes
Raras
≥ 1/10
≥ 1/100
≥ 1/1 000 a
<1/100
≥ 1/10 000 a
a < 1/10
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo
Erupción cutánea;
Trastornos
vasculares
Hipertensión;
Dermatitis
exfoliativa
acné
Linfocele
Trombosis
venosa
(incluyendo
trombosis
venosa
profunda)
<1/1 000
Vasculitis
por
hipersensibilidad
Linfedema
Confidencial
20
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
Muy
Raras
Frecuencia
desconocida
< 1/10 000
(No puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Sirolimus después de la suspensión de CsA: La incidencia de reacciones adversas se
determinó durante 60 meses en un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado y controlado en el
que 215 pacientes con trasplante renal recibieron Rapamune como tratamiento de
mantenimiento después de la retirada de CsA, y 215 pacientes recibieron Rapamune con la
terapia de CsA. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad
antes de la aleatorización (inicio de la suspensión de CsA) fue similar a la de los grupos con 2mg de Rapamune en estudios de Rapamune en combinación con CsA. A continuación se
realizó la asignación al azar (a los 3 meses). Los pacientes que habían eliminado CsA de su
terapia experimentaron incidencias significativamente más altas de aumento de AST / SGOT y
el aumento de ALT / SGPT, daño al hígado, hipocalemia, trombocitopenia, cicatrización
anormal, acné, íleo, y trastorno de la articulación. Por el contrario, la incidencia de la acidosis,
la hipertensión, la toxicidad de CsA, aumento de la creatinina, de la función renal anormal,
nefropatía tóxica, edema, hiperuricemia, gota, y la hiperplasia gingival fue significativamente
mayor en los pacientes que permanecieron en ciclosporina que aquellos que habían retirado CsA
de la terapia. La media de presión arterial sistólica y diastólica mejoró significativamente
después del retiro de CsA.
Tras la suspensión de CsA, (a los 60 meses), la incidencia de infección por herpes zoster fue
significativamente menor en los pacientes que recibieron Rapamune posterior al retiro de CsA,
en comparación con los pacientes que siguieron recibiendo Rapamune y CsA.
La incidencia de enfermedades malignas posterior a la retirada de CsA, basado en las distintas
categorías, está presente en la tabla siguiente. La incidencia de enfermedad linfoproliferativa /
linfoma fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia global de cáncer, basada
en el número de pacientes que tenían uno o más tumores malignos, fue menor en los pacientes
que habían retirado la CsA que en los pacientes que recibieron Rapamune más CsA (10,7%
frente a 15,8%, respectivamente).
INCIDENCIA (%) DE LAS NEOPLASIAS A LOS 60 MESES DESPUES DEL
TRANSPLANTE.
Malignidadd
No aleatorizadob
(n = 95)
Terapia de Rapamune
combinado con CsAb
(n = 215)
Rapamune posterior
al retiro de CsAc
(n = 215)
1.1
1.4
0.5
Linfoma/Enfermedad
linfoproliferativa
Carcinoma de Piel
5.3
0.0
No-melanoma, carcinoma de piel.
Melanoma.
Otra malignidad.
5.3
8.8
0.5
7.0
Confidencial
21
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
7.0
0.5
3.3
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
a: Incluye a los pacientes que descontinuaron prematuramente el tratamiento.
b: Los pacientes recibieron sirolimus, ciclosporina y corticosteroides.
c: Los pacientes recibieron sirolimus y corticosteroides.
d: Los pacientes pueden ser contados en más de una categoría.
A los 60 meses, la incidencia de enfermedades malignas diferentes a las de la piel (enfermedad
linfoproliferativa / linfoma maligno, más otra de la tabla anterior), fue significativamente mayor
en el grupo que siguió la CsA en comparación con la cohorte que había retirado la CsA (8,4%
vs 3,8%, respectivamente). Para el cáncer de piel, la mediana del tiempo hasta la primera
aparición se retrasó de forma significativa (491 vs 1126 días) y si se tiene en cuenta que un
paciente puede tener múltiples tipos de cáncer de piel, el riesgo relativo (RR = 0,346) para el
desarrollo de cáncer de piel se redujo significativamente en el grupo donde se retiró la CSA en
comparación con el grupo que continuó la CsA.
Se evaluó la seguridad en un estudio clínico controlado (ver sección 18) que involucraba a 448
pacientes que recibieron, al menos, una dosis del fármaco de estudio (población de seguridad):
224 pacientes recibieron, al menos, una dosis de sirolimus con tacrolimus, y 224 pacientes
recibieron, al menos, una dosis de sirolimus con ciclosporina. En general, la incidencia y la
naturaleza de los eventos adversos fueron similares a los observados en estudios anteriores
combinados con Rapamune. La diarrea y el herpes simplex fueron significativamente más
frecuentes en los pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus, mientras que hipertensión,
cardiomegalia, linfocele, aumento de la creatinina, acné, trastorno del tracto urinario, quistes
ováricos y toxicidad por inhibidor de la calcineurina ocurrieron con una frecuencia
significativamente mayor en los pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina. La incidencia
de los tumores malignos fue baja (1,3% en cada grupo).
Se evaluó la seguridad en un estudio clínico controlado en pacientes pediátricos (<18 años) con
trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico, definido como antecedentes de uno o
más episodios de rechazo agudo y/o presencia de nefropatía crónica por aloinjerto en una
biopsia renal (véase sección 18). Se asoció el empleo de Rapamune en combinación con
inhibidores de la calcineurina y corticosteroides con un mayor riesgo de deterioro de la función
renal, anormalidades en lípidos séricos (que incluyeron pero sin limitarse a aumento de
colesterol y triglicéridos séricos) e infecciones urinarias.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a
Rapamune® en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal. En un estudio en curso que
evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a Rapamune®
(niveles deseados de sirolimus de 12-20 ng/ml por ensayo cromatográfico) en el mantenimiento
de pacientes con trasplante renal, se suspendió el ingreso al estudio en el subgrupo de pacientes
(n=90) con índice de filtración glomerular basal inferior a 40 mL/min. Se observó una mayor
incidencia de eventos adversos serios, tales como neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto
y muerte en este brazo de tratamiento con Rapamune® (n=60, tiempo promedio postrasplante 36
meses)
La administración concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede
aumentar el riesgo de síndrome hemolítico urémico /púrpura trombocitopénica
trombótica/microangiopatía trombótica (SHU/PTT/MAT) inducidos por los inhibidores de la
calcineurina (ver sección 6)
En pacientes con función de injerto demorada, Rapamune puede demorar en recuperar la
función renal (ver Precauciones, función Renal).
Confidencial
22
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0

17 NOV 2014
Enfermedad pulmonar intersticial
Los casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y bronquiolitis
obliterante con poca frecuencia con neumonía organizada [BOOP] y fibrosis pulmonar), algunos
de ellos fatales, con etiología infecciosa desconocida ha ocurrido en pacientes que reciben
tratamientos inmunosupresores, incluyendo Rapamune. En algunos casos, la enfermedad
pulmonar intersticial se resolvió con la interrupción o la reducción de la dosis de Rapamune. El
riesgo puede aumentar a medida que aumentan los niveles valle de sirolimus. (Ver
Precauciones, enfermedad pulmonar intersticial).

Infecciones virales latentes
La nefropatía asociada al virus BK y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) se han
observado en pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune. Estas
infecciones pueden estar asociadas con resultados graves o fatales, incluyendo la pérdida del
injerto renal (ver Precauciones, las infecciones virales latentes).

Hepatotoxicidad
La hepatotoxicidad que se ha reportado, incluyendo necrosis hepática fatal con elevados niveles
de sirolimus (es decir, superior a los niveles terapéuticos).

Cicatrización Anormal
La cicatrización anormal después de la cirugía de trasplante que se ha reportado, incluyendo
dehiscencia fascial, hernia incisional y la interrupción de la anastomosis (por ejemplo, de
heridas, vascular, las vías respiratorias, uretral, biliar).

Otras experiencias clínicas
La azoospermia se ha reportado con el uso de Rapamune y en la mayoría de los casos ha sido
reversible al descontinuar el uso de Rapamune (véase la sección 20, Datos preclínicos sobre
seguridad).
Se ha informado de Enterocolitis por Clostridium difficile en pacientes tratados con sirolimus.
Confidencial
23
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
16. SOBREDOSIS
Existe una experiencia limitada con la sobredosis. En general, los efectos adversos de la
sobredosis son coherentes con los contemplados en la sección Reacciones adversas. Las medidas
de soporte se deben seguir en todos los casos de sobredosis. En base a la pobre solubilidad
acuosa y a la alta unión de sirolimus a eritrocitos y a proteínas plasmáticas, se entiende que
Rapamune no es dializable en ningún grado significativo. En ratones y ratas, la DL50 oral aguda
es mayor que 800 mg / kg.
17. MECANISMO DE ACCIÓN
Sirolimus inhibe la activación y la proliferación de los linfocitos T que ocurre en respuesta a la
estimulación por antígenos y citoquinas (interleucina [IL] -2, IL-4 e IL-15), por un mecanismo
que es diferente al de otros inmunosupresores. Sirolimus también inhibe la producción de
anticuerpos. En las células, sirolimus se une a la inmunofilina, la proteína fijadora FK-12
(FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor. El complejo rapamicina: FKBP-12 no
tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina. Este complejo se une e inhibe la
activación del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa reguladora clave.
Esta inhibición suprime la proliferación de células T dirigida por citoquinas, inhibiendo la
progresión de la G1 a la fase S del ciclo celular.
Los estudios en modelos experimentales muestran que el sirolimus prolonga la sobrevivencia
del injerto (de riñón, corazón, piel, islotes, intestino delgado, pancreático-duodenal, o la médula
ósea) en ratones, ratas, cerdos, perros, y / o los primates. Sirolimus revierte el rechazo agudo de
aloinjertos de corazón y riñón en ratas y prolonga la supervivencia del injerto en ratas presensibilizadas. En algunos estudios, el efecto inmunosupresor de sirolimus puede durar hasta 6
meses después de la descontinuación de la terapia. Este efecto es de tolerancia aloantígeno
específico.
En modelos de roedores de la enfermedad autoinmune, el sirolimus suprime la inmunidad
mediada por los acontecimientos relacionados con el lupus eritematoso sistémico, artritis
inducida por colágeno, diabetes tipo I autoinmune, miocarditis autoinmune, encefalomielitis
alérgica experimental, la enfermedad de injerto contra huésped, y uveorretinitis autoinmunes.
18. FARMACODINAMIA, EFICACIA CLÍNICA
La seguridad y eficacia de Rapamune para la prevención del rechazo de órganos después del
trasplante renal se evaluó en dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego,
multicéntricos.
Estos estudios compararon dos niveles de dosis de Rapamune (2 mg y 5 mg una vez al día) con
azatioprina o placebo cuando se administra en combinación con ciclosporina y corticosteroides.
El estudio de Rapamune (2 mg y 5 mg, una vez al día) en comparación con azatioprina se llevó
a cabo en los Estados Unidos en 38 sitios. Setecientos diecinueve (719) pacientes fueron
reclutados en este ensayo y después de un trasplante al azar, 284 fueron aleatorizados para
recibir Rapamune 2 mg / día, 274 fueron aleatorizados para recibir Rapamune 5 mg / día, y 161
para recibir azatioprina 2-3 mg / kg / día. El estudio de Rapamune (2 mg y 5 mg una vez al día)
en comparación con control de placebo se llevó a cabo en Australia, Canadá, Europa y los
Estados Unidos, en un total de 34 sitios. Quinientos setenta y seis (576) pacientes fueron
reclutados en este ensayo aleatorizado y antes del trasplante, 227 fueron aleatorizados para
recibir Rapamune 2 mg / día, 219 fueron aleatorizados para recibir Rapamune 5 mg / día, y 130
a recibir placebo. La falta de eficacia fue definida como la primera aparición de un episodio de
rechazo agudo (confirmado por biopsia), pérdida del injerto, o muerte.
Confidencial
24
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Los análisis primarios de eficacia de estas pruebas determinó que Rapamune, a dosis de 2 mg /
día y 5 mg / día, redujo significativamente la incidencia de fallo de eficacia a los 6 meses
después del trasplante, tanto en comparación con azatioprina como con placebo. La reducción
en la incidencia de los primeros episodios de rechazo agudo, confirmados por biopsia, en los
pacientes tratados con sirolimus en comparación con los grupos de control incluyó una
reducción en todos los grados de rechazo.
Las tasas de supervivencia del injerto y del paciente, lo cual es el objetivo principal de los
estudios, fue similar en los pacientes tratados con Rapamune en comparación con aquellos
tratados con la terapia comparativa, durante el primer año.
Las siguientes tablas resumen los resultados de los análisis primarios de eficacia de estos
ensayos.
En el estudio de Rapamune (2 mg y 5 mg una vez al día) con el comparador azatioprina, que era
de forma prospectiva estratificado por raza dentro del centro, la falta de eficacia fue similar para
Rapamune 2 mg / día e inferior a Rapamune 5 mg / día en comparación con azatioprina en
pacientes afrodescendientes. En el estudio controlado con placebo de Rapamune (2 mg y 5 mg
una vez al día), que no fue prospectivamente estratificado por raza, la falta de eficacia fue
similar para ambas dosis de Rapamune en comparación con placebo en pacientes
afrodescendientes.
PORCENTAJE DE FALLA DE EFICACIA SOBRE LA RAZA A 6 MESESa
Rapamune
2mg/día
Rapamune
5mg/día
Azatioprina
23mg/kg/día
Placebo
Comparación de Rapamune (2mg y 5mg, una vez al día) vs. Azatioprina
Afrodescendientes
(n=166)
34.9(n=63)
18.0(n=61)
33.3(n=42)
No Afrodescendientes
(n=553)
14.0(n=221)
16.4(n=213)
31.9(n=119)
Comparación de Rapamune (2mg y 5mg, una vez al día) vs. Placebo
Afrodescendientes
(n=66)
30.8(n=26)
33.7(n=27)
38.5(n=13)
No Afrodescendientes
(n=510)
29.9(n=201)
24.5(n=192)
48.7(n=117)
a: Todos los pacientes recibieron CsA y corticosteroides.
La media de las tasas de filtración glomerular (TFG) a un año se calcularon post-trasplante
usando la ecuación Nankivell para todos los sujetos en cada estudio que tenían creatinina sérica
a los 12 meses. En ambos estudios, la media de la TFG al año fue menor en los pacientes
tratados con ciclosporina y sirolimus en comparación con aquellos tratados con ciclosporina y la
azatioprina respectivamente o de control con placebo. Dentro de cada grupo de tratamiento en
ambos estudios, la media de la TFG de un trasplante después de años fue menor en los pacientes
que experimentaron al menos un episodio de la biopsia de rechazo agudo comprobado, en
comparación con aquellos que lo no lo hicieron.
Confidencial
25
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
La seguridad y eficacia de Rapamune como un régimen de mantenimiento fueron evaluadas
después de la retirada de CsA en 3 a 4 meses después del trasplante renal. En un estudio
aleatorizado, multicéntrico y controlado, realizado en 57 centros en Australia, Canadá y Europa,
quinientos veinticinco (525) pacientes fueron estudiados. Todos los pacientes en este estudio
recibieron la formulación en comprimidos. Este estudio comparó los pacientes que se les
administró Rapamune, la CsA y corticosteroides de forma continua, con los pacientes que
recibieron la terapia estándar para la misma, los primeros 3 meses después del trasplante (antes
de la aleatorización), seguido de la retirada de la CsA. Durante la retirada de la CsA, las dosis
de Rapamune se ajustaron para lograr los rangos de concentración mínima deseada de sirolimus
en sangre total (de 16 a 24 ng / mL hasta 12 meses, entonces de 12 a 20 ng / ml a partir de
entonces hasta el mes 60). A los 3 meses, 430 pacientes fueron igualmente asignados al azar a
Rapamune con la terapia con CsA, o Rapamune como un esquema de mantenimiento posterior
al retiro de CsA. El derecho a la asignación al azar no incluía Banff Grado 3, episodio de
rechazo agudo o rechazo vascular en las 4 semanas antes de la asignación aleatoria, la creatinina
sérica  4,5 mg / dl, y una función renal adecuada para justificar la retirada de CsA (en opinión
del investigador). El criterio de valoración principal de eficacia fue la supervivencia del injerto a
los 12 meses después del trasplante.
Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de biopsia que confirmaba el rechazo agudo,
la supervivencia del paciente, la incidencia de fallo de eficacia (definida como la primera
aparición de cualquiera de las siguientes: rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del
injerto o muerte), y el fracaso del tratamiento (definido como la ocurrencia por primera vez de
uno de los siguientes; descontinuación, el rechazo agudo, pérdida del injerto o muerte).
Basado en el análisis de los datos de 36 meses y más, la cual mostró una diferencia cada vez
mayor en la supervivencia del injerto y la función renal, así como la presión sanguínea
significativamente más baja en el grupo de retiro de CsA, el patrocinante decidió que los sujetos
del grupo de Rapamune con ciclosporina descontinúen el estudio. Cuando se modificó el
protocolo todos los sujetos habían llegado a 48 meses y algunos completaron los 60 meses
siguientes al estudio. La siguiente tabla resume el injerto resultante y la supervivencia del
paciente a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses para esta prueba. A los 48 meses, hubo una diferencia
estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto entre los dos grupos para ambos
análisis (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento).
Supervivencia del injerto y paciente (%): tras el retiro de CSA.a
Parámetros
La supervivencia del injerto
12b Meses
24 Meses
36e Meses
48 Meses
60 Meses
La supervivencia del paciente
12 Meses
24 Meses
36e Meses
48 Meses
Terapia de Rapamune
combinada con
CsA
(n = 215)
Rapamune posterior al retiro
de la CsA
95.3c [95.3]d
91.6 [91.6]
87.0 [88.4]
75.3 [84.2]
67.9 [83.3]
97.2 [97.2]
94.0 [94.0]
91.6 [92.6]
86.0 [91.2]
80.0 [88.4]
97.2 [97.2]
94.4 [94.9]
91.6 [94.4]
78.6 [91.6]
98.1 [98.1]
95.8 [96.3]
94.0 [96.3]
86.5 [95.3]
Confidencial
26
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
(n = 215)
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
60 Meses
17 NOV 2014
68.8 [90.2]
80.9 [93.0]
a: Incluye a los pacientes que descontinuaron prematuramente el tratamiento.
b: variable principal de eficacia.
c: la supervivencia, incluyendo pérdidas durante el seguimiento como un evento.
d: La supervivencia excluyendo pérdidas durante el seguimiento como un evento.
e: duración inicial prevista del estudio.
La siguiente tabla resume los resultados del primer rechazo agudo confirmado por biopsia a los
12 y 60 meses. Hubo una diferencia significativa en el primer rechazo comprobado por biopsia
entre los dos grupos al azar durante 12 meses. Sin embargo en el mes 60, la diferencia entre los
dos grupos no fue significativa (6,5% frente a 10,2%, respectivamente). La mayoría de los
rechazos agudos después de la aleatorización se produjeron en los primeros 3 meses después de
la aleatorización.
INCIDENCIA DEL PRIMER RECHAZO AGUDO COMPROBADO POR BIOPSIA (%) por
grupo de tratamiento a los 60 meses: después del RETIRO de ciclosporina a,b
Periodo
Pre-asignación al azar c
Después de la aleatorización hasta los 12
meses c
Después de la aleatorización desde los
12 hasta los 60 meses
Después de la aleatorización hasta los
60 meses
Total hasta los 60 meses
Terapia de Rapamune
combinada con CsA
(n = 215)
9.3
4.2
Rapamune posterior al
retiro de la CsA
(n = 215)
10.2
9.8
2.3
0.4
6.5
10.2
15.8
20.5
a: Incluye a los pacientes que descontinuaron prematuramente el tratamiento.
b: Todos los pacientes recibieron corticoides.
c: La aleatorización se produjo a los 3 meses ± 2 semanas.
La siguiente tabla resume la media del TFG calculada después del retiro de CSA.
Tasas de filtración glomerular calculada (ml / min) por la ecuación de Nankivell a los12, 24, 36,
48 y 60 meses: Postrasplante: después del RETIRO de ciclosporina. b, c
Parámetros
12 Meses
Promedio  SEM
24 Meses
Promedio  SEM
36 Meses
Promedio  SEM
Terapia de Rapamune
combinada con CsA
Rapamune posterior al retiro
de CsA
53.2  1.5
n = 208
59.3  1.5
n = 203
48.4  1.7
n = 203
58.4  1.6
n = 201
47.0  1.8
58.5  1.9
Confidencial
27
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
48 Meses
Promedio  SEM
60 Meses
Promedio  SEM
(n = 196)
(n = 199)
43.5  2.0
n = 185
58.1  2.0
(n = 187)
42.7  2.2
n = 176
58.0  2.1
n = 193
a: Incluye a los pacientes que descontinuaron prematuramente el tratamiento.
b: Los pacientes que tuvieron una pérdida del injerto se incluyeron en el análisis y la TFG se había
ajustado a 0,0.
c: Todos los pacientes recibieron corticoides.
La media de la TFG a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses, calculada por la ecuación Nankivell, fue
significativamente mayor en los pacientes que recibieron régimen de mantenimiento de
Rapamune posterior a la retirada de CsA que para aquellos en el grupo de tratamiento de
Rapamune con ciclosporina. En 60 meses, los pacientes con rechazo agudo, en cualquier
momento después del trasplante, tuvieron una tasa de filtración glomerular calculada,
significativamente mayor para los pacientes que recibieron Rapamune como régimen de
mantenimiento posterior al retiro de CsA que para los del grupo con la terapia de Rapamune
con ciclosporina.
La seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina (CNI) a Rapamune
fueron evaluadas en pacientes en mantenimiento con trasplante renal. Este estudio fue un ensayo
aleatorizado, multicéntrico y controlado, realizado en 111 centros de todo el mundo, incluyendo
EE.UU. y Europa. Ochocientos treinta (830) pacientes fueron inscritos y se estratificó por línea
de base calculada, la tasa de filtración glomerular (TFG, 20 40 ml / min vs superior a 40 ml /
min). La inscripción en el estrato de pacientes cuya TFG fue inferior a 40 ml / min se suspendió
debido a un desequilibrio en los eventos de seguridad (véanse las secciones 6 y 15).
Este estudio comparó los pacientes con trasplante renal (6 a 120 meses después del trasplante)
que fueron convertidos a partir de inhibidores de calcineurina a Rapamune, con los pacientes
que siguieron recibiendo inhibidores de la calcineurina. Concomitantemente los medicamentos
inmunosupresores incluyeron micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA), y los
corticosteroides. Rapamune se inició con una dosis de carga única de 12-20 mg, después de lo
cual se ajustó la dosis para lograr un objetivo de concentración de sirolimus en la sangre, de 8 a
20 ng / ml (método cromatográfico). La variable primaria de eficacia fue el cálculo de la TFG a
los 12 meses después de la aleatorización. Los objetivos secundarios incluyeron el rechazo
agudo confirmado mediante biopsia, pérdida del injerto, y la muerte. La inscripción en el estrato
de pacientes cuya TFG fue inferior a 40 ml / min se suspendió debido a un desequilibrio en los
eventos de seguridad (véanse las secciones 6 y 15). Los hallazgos en el estrato de pacientes
cuya TFG calculada fue superior a 40 ml / min (Conversión a Rapamune, n = 497; continuación
CNI, n = 246) se resumen a continuación: No hubo mejoría clínica, ni estadísticamente
significativa en la tasa de filtración glomerular Nankivell respecto a la basal.
FUNCIÓN RENAL ESTABLE en pacientes con trasplante renal EN PACIENTES CON TFG
BASE > 40 ml / min. ESTUDIO de conversión a Rapamune (ESTUDIO 5)
Parámetros
Conversión
aRapamune
Continuación de CNI
N=245
Confidencial
28
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
Diferencia (95%
CI)
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
N=496
TFG mL/min (Nankivell)
en 1 año
59.0
57.7
1.3 (-1.1, 3.7)
TFG mL/min (Nankivell)
en 2 años
53.7
52.1
1.6 (-1.4, 4.6)
En el estrato de pacientes cuya TFG calculada fue superior a 40 ml / min (Conversión a
Rapamune, n = 497; continuación de la CNI, n = 246), la función renal y las tasas de rechazo
agudo, pérdida del injerto y muerte fueron similares a los 1 y 2 años. Los efectos adversos
derivados del tratamiento fueron más frecuentes durante los primeros 6 meses después de la
conversión a Rapamune. Las tasas de neumonía fueron significativamente mayores para el
grupo de conversión a sirolimus.
Mientras que los valores de media y la mediana de proteínas en orina y de creatinina fueron
similares entre los grupos de tratamiento al inicio del estudio, niveles significativamente más
altos de media y mediana de la excreción urinaria de proteínas se observaron en el grupo de
conversión a Rapamune en 1 año y a los 2 años, como se muestra en la tabla a continuación.
Además, en comparación con los pacientes que siguieron recibiendo inhibidores de la
calcineurina, un mayor porcentaje de los pacientes tenía proteínas en orina, relación de
creatinina > 1 a los 1 y 2 años después de la conversión a sirolimus. Esta diferencia se observa
en pacientes que tenían una creatinina ≤ 1 y los que tenían una creatinina> 1 al inicio del
estudio. Más pacientes en el grupo de conversión a sirolimus desarrolló proteinuria en rango
nefrótico, tal como se define por una creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] frente a 9/239 [3,8%]),
incluso cuando los pacientes con un rango de referencia nefrótico con proteinuria fueron
excluidos. La tasa de proteinuria en rango nefrótico fue significativamente mayor en el grupo de
conversión a sirolimus en comparación con el grupo que continuó con inhibidor de la
calcineurina con la proteína de referencia urinaria de creatinina> 1 (13/29 vs 1/14), excluidos
los pacientes con proteinuria en rango nefrótico en la línea de base.
Significado y valores medios para proteínas urinarias con un radio de creatinina (mg/ml) entre
los grupos de tratamiento al inicio, al 1er año y al 2do año en el estrato de pacientes
cuya TFG> 40ml/min
Periodo de
Estudio
Línea de Base
Conversión a Sirolimus
Continuación de CNI
N
Media ±
SD
Mediana
N
Media ±
SD
Mediana
Valor de
p
410
0.35 ±
0.76
0.13
207
0.28 ±
0.61
0.11
0.381
Confidencial
29
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
1 año
423
0.88 ±
1.61
0.31
203
0.37 ±
0.88
0.14
<0.001
2 años
373
0.86 ±
1.48
0.32
190
0.47 ±
0.98
0.13
<0.001
La información anterior debe tenerse en cuenta al considerar la conversión de inhibidores de
calcineurina a Rapamune en pacientes estables con trasplante renal debido a la falta de pruebas
que demuestran que mejora la función renal tras la conversión, y el hallazgo de un mayor
incremento en la excreción urinaria de proteínas, y el aumento de un incidencia de tratamiento
emergente de proteinuria en rango nefrótico después de la conversión a Rapamune. Esto fue
particularmente cierto en los pacientes con excreción anormal existentes de proteínas en orina
antes de la conversión.
En el estrato de pacientes cuya TFG fue superior a 40 ml / min, los valores de la media y la
mediana de la proteína urinaria de creatinina fueron similares entre los grupos de tratamiento al
inicio del estudio (media: 0,35 y 0,28; media: 0,13 y 0,11 para la conversión a Rapamune y los
grupos de continuación de CNI, respectivamente). A los 24 meses, la media y la mediana de
ratios de creatinina fueron significativamente mayores en el grupo de conversión a Rapamune
comparado con los del grupo de continuidad (CNI) (media: 0,87 y 0,48, p <0,002; mediana:
0,33 y 0,13, p <0,001, para la conversión a Rapamune y los grupos de continuación de la CNI,
respectivamente) [véase la sección 6]. Un nuevo ataque de nefrosis (síndrome nefrótico)
también se informó (ver sección 15).
A los 2 años, la tasa de tumores malignos de piel no melanoma fue significativamente menor en
el grupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con la CNI (1,8% y
6,9%, respectivamente, p <0,001).
Esta diferencia en las tasas de tumores malignos de la piel persiste después de la exclusión de
los pacientes con antecedentes de tumores malignos de la piel (0,7% y 4,1% para la conversión
de Rapamune y los grupos con continuación de CNI, respectivamente, p <0,002). Cabe señalar
que el Estudio 4 no fue diseñado para tener en cuenta factores de riesgo de malignidad o la
pantalla de malignidad de forma sistemática.
En un subgrupo de pacientes del estudio con una TFG inicial superior a 40 ml / min y la
excreción urinaria normal de la proteína, la TFG calculada fue mayor a 1 y 2 años en pacientes
convertidos a Rapamune (n = 197) que en el subgrupo correspondiente de pacientes con
continuación de la CNI (n = 102). Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte
fueron similares, pero la excreción urinaria de proteínas fue mayor en el grupo de tratamiento
con Rapamune del subconjunto.
Rapamune se estudió en un año, en un ensayo clínico controlado, aleatorio, de etiqueta abierta,
en pacientes de alto riesgo que fueron definidos como receptores de trasplante afrodescendientes
y / o receptores de trasplante renal de repetición que perdieron un aloinjerto previo por razones
inmunológicas y/o pacientes con paneles de anticuerpos reactivos altos (PRA; nivel máximo de
PRA> 80%). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para control de la concentración de
sirolimus y tacrolimus o control de la concentración de sirolimus y ciclosporina (modificada), y
ambos grupos recibieron corticosteroides por la práctica local. La inducción de anticuerpos fue
Confidencial
30
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
permitida por el protocolo definido prospectivamente, como en cada centro de trasplantes, y se
utilizó en el 85,3% de los pacientes. El estudio se realizó en 35 centros en los Estados Unidos.
La demografía de línea de base estaba bien equilibrada en ambos grupos, el 77,7% de los que
recibieron sirolimus y tacrolimus fueron afrodescendientes, y el 77,2% de los que recibieron
sirolimus y ciclosporina fueron afrodescendientes. La población evaluable por intención de
tratar (que se define como todos los pacientes que fueron randomizados y recibieron un
trasplante, y por lo menos una dosis de la medicación del estudio) incluyó 224 pacientes que
recibieron sirolimus y tacrolimus, y 224 pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina. Los
objetivos co-primarios, todos medidos en 12 meses en la población evaluable con intención de
tratar fueron el fallo de eficacia (definida como la primera aparición de rechazo agudo
confirmado por biopsia), pérdida del injerto o muerte, y función renal medida por la TFG
calculada utilizando la fórmula Nankivell. La siguiente tabla resume los objetivos co-primarios.
Las tasas globales de fallo de eficacia y de la primera aparición de la pérdida del injerto o
muerte fueron similares en ambos grupos.
Co-primario: variables de fallo de eficacia, pérdida del injerto o muerte del mismo y cálculo de
las tasas de la función glomerular (ml / min) por la ecuación Nankivell a los 12 meses después
del trasplante (ESTUDIO 5).
Rapamune con
Tacrolimus,
Corticosteroides
(n = 224)
21.9
10.3
54.5 ± 1.7
(n = 224)
Parámetros
Falta de Eficacia (%)
Pérdida o muerte del injerto (%)
Función Renal (media  SEM)a, b
Rapamune con
Ciclosporina,
Corticosteroides
(n = 224)
23.2
9.8
52.6 ± 1.6
(n = 222)
a: Se calcula la tasa de filtración glomerular mediante la ecuación Nankivell
b: Los pacientes que tuvieron pérdida del injerto se incluyeron en este análisis con la tasa de filtración
glomerular a 0.
La supervivencia del paciente a los 12 meses fue del 95,1% en los pacientes que recibieron
sirolimus y tacrolimus vs 94,6% en los pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina. La
incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue del 13,8% en los pacientes que
recibieron sirolimus y tacrolimus frente al 17,4% en los pacientes que recibieron sirolimus y
ciclosporina. A pesar del rechazo agudo, éste fue numéricamente inferior en pacientes que
recibieron sirolimus y tacrolimus, la gravedad del rechazo fue estadísticamente mayor en
comparación con aquellos que recibieron sirolimus y ciclosporina. La función renal fue
consistentemente mayor en los pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus en comparación
con los pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina.
Un estudio clínico en pacientes con trasplante hepático con asignación al azar de conversión de
un régimen basado en CNI a un régimen basado en sirolimus versus la continuación de un
régimen basado en CNI, 6-144 meses después del trasplante de hígado no logró demostrar la
superioridad de la línea de base ajustada por tasa de filtración glomerular a los 12 meses 4,45 ml
/ min y -3,07 ml / min, respectivamente. El estudio tampoco pudo demostrar la no inferioridad
de la tasa de pérdida del injerto combinado, faltan los datos de supervivencia, o la muerte para
Confidencial
31
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
el grupo de conversión a sirolimus en comparación con el grupo que continuó con la CNI. El
número de muertes en el grupo de conversión a sirolimus fue mayor que el grupo que continuó
con la CNI, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las tasas de interrupción
prematura del estudio, los eventos adversos en general (y las infecciones, en particular), y el
rechazo agudo probado por biopsia del injerto hepático a los 12 meses fueron significativamente
mayores en el grupo de conversión a sirolimus en comparación con la continuación del grupo
CNI.
Rapamune se evaluó en un periodo de 36 meses de duración, de etiquetado abierto, aleatorizado
y controlado clínicamente en 14 centros norteamericanos de pediatría (en niños de 3 a  18
años) en receptores de trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico para el
desarrollo de nefropatía crónica del injerto, que se define como una historia de uno o más
episodios agudos de rechazo de aloinjertos y/o la presencia de nefropatía crónica del injerto en
una biopsia renal. Setenta y ocho (78) sujetos fueron asignados aleatoriamente en una
proporción de 2:1 a Rapamune (concentraciones de sirolimus objetivo de 5 a 15 ng/ml, por el
método cromatográfico, n = 53) en combinación con un inhibidor de la calcineurina y
corticosteroides o para continuar la calcineurina basado en inhibidores de la terapia
inmunosupresora (n = 25). El punto final primario del estudio fue el fallo de eficacia según la
definición de la primera aparición de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto
o la muerte. El ensayo fue diseñado para demostrar la superioridad de Rapamune agregado a un
régimen inmunosupresor de calcineurina basado en inhibidores comparado con un régimen de
calcineurina basado en inhibidores. La incidencia acumulada de fallo de eficacia de hasta 36
meses fue de 45,3% en el grupo de sirolimus en comparación con el 44,0% en el grupo control,
y no demostró la superioridad. Hubo una muerte en cada grupo. El uso de Rapamune en
combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un mayor riesgo
de deterioro de la función renal, anormalidades de lípidos en suero (incluyendo pero no limitado
a un aumento de triglicéridos en suero y el colesterol), e infecciones del tracto urinario.
Este estudio no es compatible con la adición de Rapamune a la calcineurina-basado en
inhibidores de la terapia inmunosupresora en esta subpoblación de pacientes pediátricos con
trasplante renal (ver secciones 3.1 y 19).
19. FARMACOCINÉTICA

Absorción
Después de la administración de Rapamune, sirolimus se absorbe con un tiempo de tmax de
aproximadamente 3 horas después de dosis únicas en voluntarios sanos y de dosis múltiples en
pacientes con trasplante renal.
Las concentraciones de sirolimus en pacientes con trasplante renal estable son proporcionales a
la dosis entre 5 y 40 mg después de la administración de Rapamune en voluntarios sanos.

Distribución
La relación promedio (+ DS) de las concentraciones de sirolimus en sangre con respecto al
plasma fue de 36 (± 17.9) en receptores estables de aloinjerto renal tras la administración de
sirolimus, lo que indica que sirolimus se distribuye ampliamente en elementos formes de la
Confidencial
32
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
sangre. Sirolimus se une ampliamente (aproximadamente el 92%) a proteínas plasmáticas
humanas.
En toda la sangre humana, la unión de la rapamicina se muestra principalmente a estar asociada
con albúmina de suero (97%), * 1-glicoproteína ácida, y lipoproteínas.

Metabolismo
Sirolimus es un sustrato de CYP3A4 y P-glicoproteína. Sirolimus es extensamente
metabolizado por O-desmetilación y/o hidroxilación. Siete metabolitos principales, incluyendo
hidroxi, desmetil- e hidroxidesmetil, son identificables en sangre total. Algunos de estos
metabolitos también son detectables en el plasma, heces y orina. Los conjugados glucurónido y
sulfato no están presentes en cualquiera de las matrices biológicas. Sirolimus es el componente
principal en la sangre total humana y contribuye a más del 90% de la actividad
inmunosupresora.

Eliminación
Después de una dosis única de [14C] sirolimus en voluntarios sanos, la mayoría (91%) de la
radiactividad se recuperó en las heces, y sólo una pequeña cantidad (2,2%) se excreta en la
orina. La media  SD del tiempo de vida media de eliminación terminal (t1/2) de sirolimus tras
la administración múltiple de Rapamune en pacientes estables con trasplante renal se estimó en
alrededor del 62  16 horas.

Efecto de los alimentos
Rapamune debe tomarse consistentemente con o sin alimentos para minimizar la variabilidad de
los niveles en sangre. Las pruebas de bioequivalencia basada en el AUC y la Cmax mostraron
que Rapamune administrado con jugo de naranja es equivalente a la administración de agua. El
jugo de toronja reduce el metabolismo mediado por CYP3A4 de drogas y potencialmente
aumenta la P-gp mediada por drogas contra el transporte desde los enterocitos del intestino
delgado y no debe ser utilizado para tomarlo con Rapamune (ver sección 11).

Los pacientes con trasplante renal
Después de la administración diaria de Rapamune en pacientes con trasplante renal, las
estimaciones de la Cmax, AUC, y la CL / F no parecen ser diferentes, pero la Tmax fue
significativamente diferente.
El promedio de la concentración mínima de sirolimus en sangre total, en pacientes que
recibieron Rapamune con una dosis de carga de tres veces la dosis de mantenimiento, lograron
concentraciones en estado estacionario entre las 24 horas después de haber comenzado la
administración de las dosis.

Los pacientes de alto riesgo
La dosis promedio de Rapamune y las concentraciones mínimas de sirolimus en sangre total,
para las grageas administradas diariamente en combinación con ciclosporina o tacrolimus y
Confidencial
33
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
corticosteroides en pacientes de alto riesgo sometidos a trasplante renal (ver sección 18) se
resumen en la tabla a continuación.
Dosis promedio de Rapamune y las concentraciones mínimas de sirolimus
(MEDIA  SD). En pacientes con alto riego de trasplante renal después de la administración de
dosis múltiples en grageas.
Terapia de Rapamune
con Tacrolimus
Terapia de Rapamune con
Ciclosporina
6.5  3.0
6.5  3.0
5.1  2.4
5.0  2.3
11.5  6.2
10.7  3.6
11.8  4.2
11.2  3.8
Dosis de Rapamune (mg/día)
De 3 a 6 mesesa
De 9 a 12 mesesb
Sirolimus Cmin (ng/ml)c
De 3 a 6 meses
De 9 a 12 meses
a: n = 110 en Rapamune / Tacrolimus, n = 109 en Rapamune / grupo de ciclosporina
b: n = 117 en Rapamune / Tacrolimus, n = 127 en Rapamune / grupo de ciclosporina
c: Expresado por cromatografía.
Los pacientes tratados con la combinación de sirolimus y tacrolimus requieren de grandes dosis
de Rapamune para alcanzar el punto de las concentraciones de sirolimus que poseen los
pacientes tratados con la combinación de Rapamune y ciclosporina.
Las concentraciones de sirolimus (Equivalente cromatográfico) observadas en ensayos de
fase 3
Las siguientes concentraciones de sirolimus (equivalente cromatográfico) fueron observadas en
ensayos de fase 3 (véase la Eficacia Clínica, Farmacodinamia).
Concentraciones mínimas observadas de sirolimus en sangre total en pacientes con trasplante
renal en ensayos de estudios fase 3
Población de
pacientes
Tratamiento
1er Año
Media
(ng/ml)
percentiles
Rapamune (2 mg/día)
+ CsA
7.2
Rapamune (5 mg/día)
+ CsA
Rapamune + CsA
(Número de
Estudio)
(Estudios 1 y 2)
De bajo a
3er Año
Media
(ng/ml)
percentiles
3.6 – 11
–
–
14
8 – 22
–
–
8.6
5 – 13a
9.1
5.4 – 14
10 – 90
(ng/mL)
Confidencial
34
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
10 – 90
(ng/ml)
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
19
14 – 22a
Alto riesgo
15.7
5.4 – 27.3b
(Estudio 4)
11.8
6.2 – 16.9c
11.5
6.3 – 17.3d
moderado riesgo
Solo Rapamune
16
11 – 22
–
–
(Estudio 3)
Rapamune + CsA
a: Entre 4 y 12 meses.
b: Hasta la semana 2; se observó la Cmin de CsA estaba en 217 (56 – 432) ng/ml
c: De la semana 2 a la semana 26; se observó la Cmin de CsA en un rango de 174 (71 – 288) ng/ml
d: De la semana 26 a la semana 52; se observó la Cmin de CsA estaba en 136 (54.5 – 218) ng/ml
Para la retirada de los aumentos concurrentes de ciclosporina y las concentraciones mínimas de
sirolimus en el estado de equilibrio se requiere de aproximadamente 6 semanas. Tras la retirada
de la ciclosporina, se requiere de grandes dosis de Rapamune debido a la ausencia de la
inhibición del metabolismo de sirolimus y el transporte por la ciclosporina y para lograr
mayores concentraciones mínimas de sirolimus durante la administración controlada de la
concentración.

Los pacientes con insuficiencia renal
Hay una excreción renal mínima del fármaco o sus metabolitos. La farmacocinética del
sirolimus es muy similar en diversas poblaciones con función renal que van en un rango de
normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).

Los pacientes con insuficiencia hepática
Rapamune (15 mg) se administró en una dosis oral única de solución oral a pacientes con
función hepática normal y en pacientes con insuficiencia hepática primaria Child-Pugh A (leve),
B (moderado) o C (grave). En comparación con los valores en el grupo de función hepática
normal, los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y severa tenían un 43%, 94% y
189% mayores promedios de sirolimus AUC y t1/2 y tenían menores valores medios de
sirolimus CL / F. La velocidad de absorción de sirolimus no se vio alterada por la enfermedad
hepática, como lo demuestra ningún cambio en los valores de Cmax y tmax. La dosis de
mantenimiento de Rapamune debe ser reducida en aproximadamente un tercio de los pacientes
con insuficiencia hepática leve a moderada y aproximadamente a la mitad en pacientes con
insuficiencia hepática grave sobre la base de una disminución del aclaramiento (ver sección 3).
En pacientes con insuficiencia hepática, es necesario que los niveles valle de sirolimus en
sangre sean monitoreados.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, se debe considerar la monitorización de cada 5 a
7 días para un período más largo de tiempo después de ajustar la dosis o después de la dosis de
carga debido a la demora en alcanzar el estado de equilibrio debido a la prolongada vida media.
Confidencial
35
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0

17 NOV 2014
En niños
Los datos farmacocinéticos de sirolimus fueron recogidos en estudios clínicos con
concentraciones controladas en pacientes pediátricos con trasplante renal que también estaban
recibiendo ciclosporina y corticosteroides. Los intervalos de referencia para las concentraciones
mínimas fueron 10-20 ng / ml para los 21 niños que recibieron grageas. Los niños de 6-11 años
(n = 8) recibieron dosis media  SD de 1,75  0,71 mg / día (0,064  0,018 mg / kg, 1,65  0,43
mg/m2). Los niños de 12-18 años (n = 14) recibieron dosis media  SD de 2,79  1,25 mg / día
(0,053  0,0150 mg / kg, 1,86  0,61 mg/m2). En el momento de tomar muestras de sangre para
sirolimus para la evaluación farmacocinética, la mayoría (80%) de estos pacientes pediátricos
recibieron la dosis de sirolimus a las 16 horas después de la dosis diaria y única de ciclosporina.
Parámetros farmacocineticos de Sirolimus (Media ± SD) en pacientes pediátricos con trasplante renal.
(Dosis múltiples de concentración controlada) a,b
Edad
N Peso
Cmax,ss
tmax,ss
Cmin,ss
CL/Fc
CL/Fc
AUC,ss
(Años)
Corporal (ng/ml)
(horas)
(ng/ml)
(ml/h/kg)
(L/h/m2)
(ngh/ml)
(kg)
6-11
8
27  10
22.1  8.9
5.88  4.05 10.6  4.3 356  127 214  129 5.4  2.8
12-18
14 52  15
34.5  12.2 2.7  1.5
14.7  8.6 466  236 136  57
4.7  1.9
a: Co-administración de Sirolimus con ciclosporina (Modificado) (e.j., Neoral Solución oral) y/o ciclosporina en
capsulas (Modificado) (e.j., Neoral Capsulas blandas).
b: Si se mide por método espectrométrico de cromatografía liquida/masa tándem (LC/MS/MS).
c: Dosis orales ajustadas por peso corporal (kg) o por superficie corporal (m2).

En Ancianos
Los estudios clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes  65 años
de edad para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes.

Género
La depuración de la dosis oral de Rapamune en los hombres fue 12% menor que en las mujeres,
los hombres tenían una t1/2 significativamente mayor que los sujetos de sexo femenino (72,3
horas frente a 61,3 horas). Estas diferencias farmacocinéticas no requieren ajustes en la dosis en
función del género.

Raza
En los grandes ensayos clínicos de fase III con Rapamune y ciclosporina microemulsión
[(ciclosporina, USP) MODIFICADA], no hubo diferencias significativas en las concentraciones
mínimas medias de sirolimus o las AUC en el tiempo entre los pacientes afrodescendientes (n =
139) y no afrodescendientes (n = 724) durante los primeros 6 meses después del trasplante, a
dosis de Rapamune de 2 mg/día y 5mg/día.
20. DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad
Confidencial
36
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratones y ratas. En un estudio de 86
semanas en ratones hembras en 4 dosis que eran aproximadamente de 16 a 135 veces las dosis
clínicas (ajustada por superficie corporal) hubo un aumento estadísticamente significativo en
linfomas malignos en todos los niveles de dosis en comparación con los controles. En un
segundo estudio realizado con ratones, en dosis que eran aproximadamente de 3 a 16 veces las
dosis clínicas (ajustada por superficie corporal), adenoma hepatocelular y carcinoma (machos)
se consideraron relacionados con sirolimus. En el estudio en ratas, con duración de 104
semanas, a dosis que eran aproximadamente 0,4 a 1 veces las dosis clínicas (ajustada para el
área de superficie corporal), hubo una incidencia estadísticamente significativa de aumento de
adenoma testicular en el grupo de dosis más alta.

Mutagenicidad
Sirolimus no fue genotóxico en el ensayo in vitro, de mutación bacteriana inversa, el ensayo de
aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, el ensayo de mutación
prospectivo en células de linfoma de ratón, ni el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Toxicología Reproductiva
El sirolimus fue tóxico en embriones/fetos de ratas a dosis de 0,1 mg/kg y superiores
(aproximadamente 0,2 a 0,5 las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). La
toxicidad del embrión/feto se manifestó como mortalidad y disminución de peso fetal (con
retrasos asociados en la osificación esquelética). Sin embargo, la no teratogénesis era evidente.
En combinación con CsA, provocó un aumento en la mortalidad embrionaria/fetal en
comparación con las ratas que recibieron sirolimus únicamente. No se observaron efectos sobre
el desarrollo del conejo a una dosis tóxica para la madre de 0,05 mg / kg (aproximadamente 0,3
a 0,8 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).
No hubo ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas hembras tras la administración de
sirolimus a dosis de hasta 0,5 mg / kg (aproximadamente de 1 a 3 veces la dosis clínica ajustada
por el área de superficie corporal). En ratas macho, se produjo una ligera reducción de la
fertilidad en comparación con la de las ratas control en un estudio con una dosis de 2 mg / kg
(aproximadamente de 4 a 11 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).
Un segundo estudio no pudo confirmar estos hallazgos. Las reducciones en el peso testicular y/o
lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células tubulares gigantes) se observaron en
ratas después de la ingesta de dosis de 0,65 mg/kg y más (aproximadamente de 1 a 3 veces la
dosis clínica ajustada por área de superficie corporal) y en un estudio con monos a dosis de 0,1
mg/kg (aproximadamente 0,4 a 1 veces las dosis clínicas ajustadas por el área de superficie
corporal) y por encima. El conteo de esperma se redujo en las ratas macho tras la administración
de sirolimus durante 13 semanas a una dosis de 6 mg/kg (aproximadamente de 12 a 32 veces la
dosis clínica ajustada por el área de superficie corporal), pero mostraron una mejoría a los 3
meses posteriores a la suspensión del tratamiento.
21. COMPATIBILIDADES E INCOMPATIBILIDADES
No tiene.
22. ALMACENAMIENTO Y VIDA UTIL
Confidencial
37
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015
RAPAMUNE* (SIROLIMUS)
CDS Versión 37.0
17 NOV 2014
Periodo de validez de 24 meses y se almacena a no más de 30°C, protegido de la luz.
Confidencial
38
LLD_Ven_CDSv37.0_17Nov2014_Aprobado por Resol. 15-0002_10Feb2015